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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 益肾清利活血法治疗 慢性原发性肾小球肾炎临床疗效观察 研究生 指导教师 钱蕾蕾 孙伟教授 所在专业中医学 ( 本硕连读 ) 所在学科 所在学院 毕业时间 中医内科学 第一临床医学院 2012 年 06 月

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3 Observation on the Therapeutic Effect of Tonifying Kidney and clearing and Moving Blood Treatment on Chronic Primary Glomerulonephritis A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Qian Leilei Adviser:Prof. Sun Wei Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

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5 学号 : 硕士学位论文 益肾清利活血法治疗慢性原发性肾小球肾炎临床疗效观察 作者姓名钱蕾蕾申请学位级别临床医学硕士学位指导教师姓名孙伟职称教授 主任医师学科专业中医学 ( 本硕连读 ) 研究方向中医肾脏病学习时间自 2005 年 09 月 13 日起至 2012 年 06 月 24 日止 论文提交日期 2011 年 04 月 06 日 论文答辩日期 2011 年 05 月 25 日 学位授予单位南京中医药大学学位类型临床医学专业硕士学位

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7 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 1

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9 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘 要... iii Abstract... v 前言... 1 第一部分理论研究 中医对慢性肾小球肾炎的研究进展 病名 病因病机 辨证论治 对症治疗 其它疗法 西医对慢性肾小球肾炎的研究进展 慢性肾小球肾炎的定义及分类 慢性肾小球肾炎的诊断 慢性肾小球肾炎的病因及发病机制 慢性肾小球肾炎的治疗 小结 第二部分临床回顾性研究 临床资料 病例来源 病例选择 研究方法 治疗方案 观察指标 疗效判定标准 统计方法 结果 中医临床症状积分统计 治疗前后各时间点尿蛋白定量变化 i

10 目录 3.3 治疗前后尿红细胞计数的变化 治疗前后安全性指标比较 结论 第三部分临床前瞻性研究 临床资料 病例来源 病例选择 研究方法 治疗方案 观察指标 疗效判定标准 不良事件与安全性评价 统计方法 结果 治疗后总疗效观察 疗效指标观察 安全性指标观察 结论 讨论 孙伟教授益肾清利活血法立论依据 孙伟教授运用益肾清利活血法治疗慢性肾脏病经验 不足 展望 参考文献 附录 攻读硕士学位期间取得的学术成果 致谢 ii

11 南京中医药大学硕士学位论文 摘 要 目的 : 评价中医 益肾清利活血 法治疗慢性原发性肾小球肾炎的临床疗效 方法 : 本论文采用回顾性与前瞻性相结合的方法, 观察经 益肾清利活血 法治疗后实验室指标的变化 首先回顾性研究了 60 例在江苏省中医院肾内科诊治的确诊为慢性原发性肾小球肾炎的患者, 治疗时间为 1 年, 分别收集患者治疗前后 24 小时尿蛋白定量 (UTP) 尿蛋白定性 尿红细胞计数(URBC) 等数据以及中医临床症状变化进行回顾性研究分析 再随机选取 24 例慢性原发性肾小球肾炎的患者, 治疗时间为 1 个月, 收集患者治疗前后 24 小时尿蛋白定量 (UTP) 尿蛋白定性 尿隐血 (BLD) 尿红细胞计数(URBC) 等数据进行分析 结果 : 1. 回顾性研究表明 : 1) 临床总疗效 : 经 益肾清利活血 法配合基础治疗后,60 例慢性肾小球肾炎患者的总有效率为 85.6% 2) 对中医临床症状的影响 :60 例慢性肾小球肾炎患者经治疗 1 年 (12 月 ) 后中医临床症状除面色晦暗或黧黑外, 如腰脊酸痛 疲倦乏力 浮肿 食少纳呆 胃脘胀满 口干咽燥 夜尿多等明显改善, 中医症状临床积分差异具有显著统计学意义 (P<0.01) 3) 对实验室检查指标的影响 :60 例慢慢性肾小球肾炎患者经治疗后 UTP 尿蛋白定性呈明显好转趋势, 随着治疗时间的延长,UTP 持续下降, 各时间点与治疗前相比差异有高度统计学意义 (P<0.01) 安全性指标 ALT Scr Plt WBC 治疗前后比较无明显统计学意义 (P>0.05) 2. 前瞻性研究表明 : 1) 临床总疗效 : 经 益肾清利活血法 配合基础治疗后,24 例慢性原发性肾小球肾炎患者的总有效率为 83.3% 2) 对实验室指标的影响 : 经 4 周治疗后患者 Pro 治疗前后比较有高度统计学意义 (P<0.01); 患者经治疗后 4 周 UTP 明显下降, 较治疗前相比组内差异有高度统计学意义 ( P<0.01), 说明 UTP 于治疗第四周即出现明显下降, 其中加用雷公藤多苷片治疗的患者 UTP 下降更明显, 组间差异有统计学意义 (P<0.05), 另外正常血压组与高血压组间患者 UTP 变化的组间比较, 差异无统计学意义 ( P > 0. 05); 经 4 周的治疗 URBC BLD 改善不明显, 较治疗前组内相比差异无统计学 iii

12 中文摘要 意义 (P>0.05) 安全性指标血常规及肝肾功能治疗前后比较均无明显统计学意义 (P>0.05) 结论 : 1. 益肾清利活血法 配合基础治疗慢性原发性肾小球肾炎是有效的, 可降低患者的 Pro 及 UTP, 从而延缓疾病进展 2. UTP>1.5g/24h 患者加用雷公藤可以提高降蛋白的疗效 ; 高血压患者控制血压达标后不影响治疗后蛋白尿的变化 3. 益肾清利活血法 可以改善患者临床症状, 如腰脊酸痛 疲倦乏力 浮肿 食少纳呆 胃脘胀满 口干咽燥 夜尿多等, 提高患者生活质量 4. 益肾清利活血 法无明显副作用, 对血常规及肝肾功能无明显影响, 疗效安全 关键词 : 慢性原发性肾小球肾炎, 益肾清利活血, 中医药疗法, 临床疗效观察 iv

13 南京中医药大学硕士学位论文 Abstract Objective: To evaluate the therapeutic effect of tonifying kidney, clearing away the damp-heat, and moving blood treatment on chronic primary glomerulonephrit. Methods: The integration of retrospective and prospective studies was carried out to observe the laboratory examination results of the patients treated by onifying kidney, clearing away the damp-heat, and moving blood. In the first place, 60 cases diagnosed as chronic glomerulonephritis in Nephropathy Department of Jiangsu Provincial Hospital of TCM were treated for 1 year to detect their quantitative and qualitative tests for urinary protein 24h before and after treatment, urinary red blood cells (URBC) to undertake analysis in consideration with the changes of TCM clinical symptoms. Afterwards, 24 cases were randomly selected to collect and analyze the above indexes after 1 month treatment. Results: 1. The retrospective study showed: 1)Overall therapeutic effect: the total effective rate of the 60 cases with chronic primary glomerulonephritis was 85.6% after treated by tonifying kidney, clearing away the damp-heat, and moving blood accompanied by basic therapy. 2)The changes of TCM clinical symptoms: there were improvements of symptoms like aching pain along spinal column, weariness, hypodynamia, edema, poor appetite, tumescence in stomach, dry mouth and throat, frequent nocturia except dark and gloomy complexion, with statistic significance in clinical grading difference (P<0.01). 3)The effect on laboratory examination results: there was a improving trend of quantitative and qualitative tests for urinary protein of the 60 cases after treatment, and their UTP kept going downward as treatment prolonged, with an obvious statistic significance (P<0.01). Compared with the indexes before treatment, ALT, Scr, Plt and WBC did not show a significant difference. 2. The prospective study showed: 1) Overall therapeutic effect: the total effective rate of the 24 cases with chronic primary glomerulonephritis was 83.3% after treated by tonifying kidney, clearing away the damp-heat, and moving blood accompanied by basic therapy. 2) The effect on laboratory examination results: there was statistic obvious significance in Pro of patients after 4 weeks treatment(p<0.01). UTP greatly decreased, showing significant difference if compared with before treatment (P<0.01); moreover, the decrease of UTP of the patients given Tripterysium Glucosides tablets was more apparent, with statistic significance (P<0.05). But, no statistic significance was exhibited between the UTP of patients in hypertension v

14 Abstract group and normal blood pressure group (P>0.05). Also, compared with before treatment, there was no great improvement in URBC and BLD, without statistic significance(p>0.05). Conclusion: 1. The therapy of tonifying kidney, clearing away the damp-heat, and moving blood accompanied by basic treatment is effective on chronic primary glomerulonephritis by lowering Pro and UTP to postpone the development of this disease. 2. The therapeutic effect of protein decrease can be enhanced by adding Tripterysium Glucosides according to the specific condition of each patient; and the urinary protein of patients with hypertension will not be influenced after treatment if their blood pressure is under control. 3. The therapy of tonifying kidney, clearing away the damp-heat, and moving blood can improve clinical symptoms like aching pain along spinal column, weariness, hypodynamia, edema, poor appetite, tumescence in stomach, dry mouth and throat, dark and gloomy complexion, frequent nocturia to improve patients life quality. 4. There is not side effect of this therapy without clear effect on blood routine examination and the function of liver and kidney, showing therapeutic safety. Keywords: chronic primary glomerulonephritis; tonifying kidney, clearing away the damp-heat, and moving blood; TCM treatment; observation on therapeutic effect vi

15 南京中医药大学硕士学位论文 前言 慢性肾小球肾炎是指以蛋白尿 血尿 高血压 水肿为基本临床表现, 可伴有肾功能不同程度减退, 病情迁延, 病变逐渐进展并最终发展为慢性肾衰竭的肾小球疾病 中华肾脏病学会于 2010 年开展的 1 万余例慢性肾脏病住院病人的流行调查工作, 初步的明确了我国慢性肾脏病住院患者的病因及诊断治疗现状 目前在我国, 原发性肾小球疾病仍然是主要病因, 占半数以上 而慢性肾小球肾炎的临床表现则呈多样化, 起病方式也各有不同, 且多数起病隐袭 缓慢, 病程常持续数年甚至数十年, 最终至慢性肾衰竭, 严重危害人类健康, 给家庭 社会带来了巨大的经济及精神负担 早期预警 早期诊断及有效治疗是防治的关键 目前西医的治疗主要针对病理类型给予相应治疗, 抑制免疫介导炎症, 抑制细胞增生, 减轻肾脏硬化, 改善临床症状及防治并发症 主要包括 : 控制饮食 糖皮质激素和细胞毒药物的应用 控制血压 减少尿蛋白 避免加重肾损害的因素 抗凝 降脂等 随着二十世纪 50 年代经皮肾穿刺活检术的开展, 使得人们对肾脏病的认识有了极大地推进, 但目前对慢性肾炎的诊断仍始终停留在组织形态学的水平, 缺少病因性及非创伤性的诊断手段, 在很大程度上制约了慢性肾炎的治疗, 在临床实践中根据病理形态学特点进行诊断的局限性也越来越凸显 同时糖皮质激素等的广泛应用, 常可导致包括感染 糖尿病 骨质疏松症 消化性溃疡 向心性肥胖等一众不良反应 中医药治疗慢性肾炎, 古人和现代都有很多的认识和论述 近代医家基本认同慢性肾炎的病机为本虚标实, 主要体现在 肾虚 及 湿热 两个方面, 主要的治则治法有补益法 清利法 祛风法 活血化瘀法等, 治疗以辨证分型为主, 也有采用单方验方或复方加减等 随着中医对本病的认识不断提高, 各医家潜心研究, 逐渐形成了自身独特的学术思想和治疗经验, 极大地丰富了本病的治疗 多年的临床实践也证明, 中医药治疗慢性肾小球肾炎在维持疾病的长期完全缓解 降低患者的并发症 减轻西医副作用 提高患者远期存活率和肾脏存活率方面卓有疗效 江苏省中医院肾内科是全国重点专科, 导师从多年的临床中积累了丰富的治疗慢性肾炎的临床经验并潜心研究, 认为 肾虚湿瘀 是慢性肾小球肾炎的基本病机, 并确立了 益肾清利活血 的基本治疗大法, 在临床治疗中取得了比较好的效果 本课题通过回顾性结合前瞻性研究的方法观察 益肾清利活血法 治疗慢性肾小球肾炎的成效, 总结精华及讨论, 以进一步提高治疗慢性肾炎的临床效果, 发挥中医药在维持疾病的长期完全缓解 降低患者的并发症 减轻西医副作用 缓解临床症状 提高患者远期存活率和肾脏存活率的优势 1

16 第一部分理论研究 第一部分 理论研究 慢性肾小球肾炎是指以蛋白尿 血尿 高血压 水肿为基本临床表现, 可伴有肾功能不同程度减退, 病情迁延, 病变逐渐进展并最终发展为慢性肾衰竭的肾小球疾病 中华肾脏病学会于 2010 年开展的 1 万余例慢性肾脏病住院病人的流行调查工作, 初步的明确了目前在我国, 原发性肾小球疾病仍然是主要病因, 占半数以上 而慢性肾小球肾炎的临床表现则呈多样化, 起病方式也各有不同, 且多数起病隐袭 缓慢, 病程常持续数年甚至数十年, 最终至慢性肾衰竭, 严重危害人类健康, 给家庭 社会带来了巨大的经济及精神负担 由于疾病谱的特点, 有关肾小球疾病的研究是目前国内研究的一个重点领域, 进展亦很快 因此, 就有必要从中西医各方面对慢性肾小球肾炎的病因病机及治疗进行更深入的了解 1. 中医对慢性肾小球肾炎的研究进展在祖国医学古典文献中没有慢性肾炎的记载, 但根据其不同的临床症状, 当归属于祖国医学的 水肿 腰痛 血尿 虚劳 慢肾风 等病范围 1.1 病名水肿, 祖国医学对 水肿 的认识在 内经 中就曾有记载, 并称之为水病, 水气, 素问 水热穴论 云 : 故水病下为肘肿大腹, 上为喘呼, 不得卧者, 标本俱病 素问 评热病论 云 : 诸水病者, 故不得卧, 卧则惊, 惊则咳甚也 古人还将水病进行分类, 有 风水 石水 正水 风水肤胀 等 如 素问 水热穴论 云 : 肾汗逢于风而肘肿者, 本之于肾, 名曰风水 灵枢 论疾诊尺篇 云 : 目案上微肿, 按其手足上合而不起者, 又称为风水肤胀 灵枢 邪气藏腑病形篇 曰 : 脐以下至小腹睡睡然, 上至胃脱, 死不治, 名曰石水 而汉代张仲景对水气病的分类较 内经 则更加详细, 在 金匾要略 水气病脉证并治 中以上下表里为纲, 将水气病分为风水 皮水 石水 正水 黄汗五种类型 ; 同时他还根据五脏的证候及发病机制, 将水肿分为心水 肝水 脾水 肺水 肾水 如有关 正水, 石水, 金匾要略 中这样描述 : 石水, 其脉自沉, 外证腹满不喘 ; 正水, 其脉沉迟, 外证自喘 后世医家朱丹溪在他的 丹溪心法 水肿 篇中则进一步引申出水肿可分为为 阳水 与 阴水 的思想 他认为 若遍身肿, 烦渴, 小便赤涩, 大便闭, 此属阳水 若遍身肿, 不烦渴, 大便塘, 小便少, 不涩赤, 此属阴水 一般认为阳水属热, 属实, 部位偏于表, 而阴水属寒, 属虚, 部位偏于里 2

17 南京中医药大学硕士学位论文 肾风, 肾受风邪导致的疾患, 主要表现为面部浮肿 色黑 腰痛等 素问 风论 : 以冬壬癸中于邪者为肾风 素问 灵枢合注 亦指出 肾风乃风邪干肾, 水气上升所致 ; 素问 奇病论 指出 : 有病庞然如有水状, 切其脉大紧, 身无痛者, 形不瘦, 不能食, 食少 病生在肾, 名为肾风 肾风而不能食, 善惊, 惊已, 心气萎死 类似于慢性肾炎患者急性发作时的水肿, 病情不断发展, 导致肾功能衰竭伴水电解质紊乱及酸碱失衡, 临床表现为周身水肿 腰酸背痛 身重 不能进食, 最终出现惊悸等水气上犯 水邪凌心 心气衰败之候而致死亡 腰痛, 是指因为外感 内伤或闪挫使得腰部气血不畅, 或者失于濡养, 导致腰部疼痛的一种病证 素问 脉要精微论 指出 腰者, 肾之府, 转摇不能, 肾将惫矣 诸病源候论 腰背病诸侯 指出, 腰痛责之于 肾经虚, 风冷乘之, 劳损于肾, 动伤经络, 又为风冷所侵, 血气相搏, 故腰痛也, 从病因方面强调了肾虚 风寒留着 劳役伤肾等因素, 强调了本虚标实发病机制, 与现代的中医药研究结果基本符合 血尿, 祖国医学对此早有记载 素问 气厥论 载 : 胞移热于膀肤, 则疮, 溺血 素问 四时刺逆从论 曰 : 少阳有余, 涩则病积, 波血 即认为血尿是热郁膀肤而来 诸病源候论 云 : 心主于血而与小肠合, 若心家有热, 结于小肠故小便血也 认为血尿的原因是心有热而移热于小肠所致 张景岳曰 : 盖脾统血, 脾气虚则不能收摄, 脾化血, 脾气虚则不能运行, 是皆血无所主, 因而脱陷妄行 他认为血尿主要是因为脾虚而失于统摄而致 三因极一病证方论 指出 : 病者小便出血, 多因心肾气结所致, 或因忧劳房室过度, 此乃得之虚寒 提出了虚寒也可导致尿血学说 1.2 病因病机 病机虚实慢性肾小球肾炎根据其临床表现多归属于祖国医学的 虚劳 腰痛 水肿 慢肾风 等范畴 本病的病因病机十分复杂, 历代医家对此论述颇详, 但总的发病原因不约乎内 外因两方面, 内因主要是指人的肾气, 外因是外感六淫 疮毒之邪, 以及肾毒之物 素问 热病论 载 邪之所凑, 其气必虚, 正气虚弱之体, 在外感六淫与疮毒等侵袭下, 病邪乘虚而入容易导致肾炎的发生 景岳全书 载 : 凡水肿等证, 乃脾肺肾三脏相干之病, 盖水为至阴, 故其本在肾, 水化于气, 故其标在肺, 水惟畏土, 故其制在脾 今肺虚则气不化精而化水, 脾虚则土不制水而反克, 肾虚则水无所主而妄行 水不归经, 则逆而上泛, 故传入于脾而肌肉浮肿 ; 传入于肺则气息喘急 ; 虽分而言之, 而三脏各有所主, 然合而言之, 则总由阴胜之害, 而病本皆归于肾 大多数学者基本认同 3

18 第一部分理论研究 慢性肾炎总属本虚标实之证, 在本虚的基础上, 实邪为患 其中本虚主要责之于肺 脾 肾三脏功能失调 ; 标实主要是指外感 湿热 淤血 水湿 热毒等, [1] 是疾病的诱发因素和病理产物, 可在整个病程中兼夹出现 周健伟指出慢性肾小球肾炎病因病机为脾肾不足, 风湿毒邪侵袭致湿热内阻, 本虚标实 ; 陈继 [2] 红等指出, 孙伟认为慢性肾脏病的发病机制当以肾虚湿瘀立论, 肾虚是指以肾气虚为主, 湿为湿热之邪, 瘀为瘀血 其中肾虚为发病之根, 湿热为进展之 [3] 基, 瘀血为疾病之果 ; 金劲松认为本病多因禀赋不足 久病体虚 脏腑虚弱或饮食不节 内伤七情 劳倦伤肾, 从而导致正气亏虚, 肺脾肾功能失调, 感受六淫而发病 临床辨证施治应辨明虚损病位在于肺肾与脾肾的不同 ; 戴京璋 [4] 主张以虚邪贼风作为外邪, 本虚以肾为主, 涉及肝 脾 在此基础上, 另有学者提出 实邪为患 的不同观点, 完善丰富了慢性肾炎 [5] 的病因病机学内容 如郑建功提出热郁血分 湿阻不化 脉络瘀阻是本病的基 [6] 本病机, 其属实非虚, 多热多瘀是其病机特征 ; 陈明等认为慢性肾炎以隐蔽的 [7] 方式起病, 肾功以隐蔽的方式减退, 恐与 伏邪发病 有关 ; 檀金川等指出肾络瘀阻是贯穿慢性肾炎始终的基本病机, 同时亦是导致慢性肾炎进展和加重的根本病机 病理因素 灵枢 腑病形篇 说 : 若醉入房, 汗出当风, 则伤脾 若入房过度, 汗出浴水, 则伤肾 医学入门 杂病湿类 指出 : 阳水多外因, 涉水冒雨, 或兼风寒暑气而见阳证 ; 阴水多内因, 饮水及茶酒过多, 或饥饱劳役房憨而见阴证 诸病源候论 载 风邪入于少阴则尿血 金匾要略 指出: 热之所过, 血为之凝滞, 血癖经脉, 亦久而生热, 热附血而愈觉缠绵, 血得热而愈形胶固 历代医家基本认同风邪 湿浊 瘀血等是慢性肾炎进展和加重的重要病理因素 现代医家根据自己的临床经验, 潜心研究, 也提出了各自的不同 [8] 见解 如余承惠根据其临床经验, 将病理产物分为湿热 瘀滞 痰浊 风毒四类, 并认为贯穿疾病始终 风为百病之长, 其性轻扬, 善行数变, 易与它邪兼夹为患, 临床上也常将现代医学的急性肾炎称为 急性肾风, 因而认为风 [9] 邪是慢性肾炎的一个主要致病原因 ; 郭立中等认为风邪在蛋白尿的发展中起着重要作用, 临床上采用祛风药治疗, 可以收到良好效果 医方考 载 下焦之病, 责之湿热, 因湿性粘滞, 郁久极易化热, 故慢性肾炎每每湿热兼夹 [10] 为病, 缠绵难愈, 所以湿热是诱发和加重病情的重要因素, 如熊宁宁认为湿热是慢性肾炎最主要的病理产物, 湿热长期不去是慢性肾炎的一个基本病理特点, 根据其统计, 湿热证在临床的出现率高达 65.9% 另外众多医家也认为瘀 [11] 血在慢性肾小球肾炎的发病环节中占有重要因素, 如章继东结合现代医学研 4

19 南京中医药大学硕士学位论文 究, 提出免疫反应引起肾小球毛细血管内凝血符合 瘀血 的概念, 故大力提 [12] 倡 瘀血 观 ; 蒋希勇根据 血水同源, 血不利为水 的理论, 推测认为 瘀血 与 水湿 是主要病理产物 1.3 辨证论治 辨证分型慢性肾小球肾炎大多病情迁延, 病变缓慢进展, 久病则本虚标实夹杂, 再者激素 免疫抑制剂 利尿剂等药物的使用, 使得本病的辩证分型变化多端, 各不相同 目前对慢性肾小球肾炎的辩证分型大多采用 1986 年第 2 次全国中医肾病学术交流会所制定的方案, 将本病分为本虚证 4 型 : 肺肾气虚型, 气阴两虚型, 脾肾阳虚型, 肝肾阴虚型 ; 标实证 3 型 : 水湿内停型, 湿热内蕴型, 瘀血阻滞型 [13] 但各医家亦从不同角度阐述了自己的看法 : 陈氏等治疗慢性肾炎 40 例, 将本病分为 7 型 : 阴虚湿热型, 气阴两虚型, 脾虚湿滞型, 肾水泛滥型, 阴虚阳亢型, [14] 虚劳型, 风水型 姜卓将本病分为脾肾阳虚 肝肾阴虚 脾肾衰败三型 刘氏 [15] 治疗慢性肾炎 208 例, 根据症状不同分为 9 型 : 阳虚寒湿内蕴型, 阴血不足型, 肺脾两虚型, 脾肾阳虚湿热留滞型, 气阴两虚型, 肾虚血热型, 肾阳虚型, 肝脾 [16] 两虚 湿毒内蕴型及脾肾阳虚型 刘氏等按正虚类型为主进行治疗, 分为肺脾 [17] 两虚型, 脾肾阳虚型, 肝肾阴虚型等 3 型 赵氏等采用中西医结合方法将慢性 [18] 肾炎分为肝肾阴虚 气阴两虚 脾肾气虚 脾肾阳虚 4 型 盖云将慢性肾小球肾炎分为气阴两虚 脾肾阳虚 肝肾阴虚 湿热 血瘀和湿浊六型 分型论治 [19] 从以上多种分类的分型看出, 慢性肾炎的治疗也将多种多样 陈祥珍对慢性肾炎采取辨证治疗, 辨为脾阳虚弱, 水湿逗留型患者用黄芪建中汤加减 ; 对肝肾阴亏, 肝阳上亢则用地黄饮子加减 ; 脾肾衰败, 浊阴内盛型以温脾汤加减 共治疗 136 例, 显效 69 例, 有效 45 例, 总有效率 % [14] 姜卓以温补脾肾法治疗脾肾阳虚型, 方药为实脾饮合真武汤加减 ; 以滋养肝肾法治疗肝肾阴虚型, 方药为杞菊地黄丸加减 ; 以扶正泄浊法治疗脾肾衰败型, 方用温脾汤加减 [20] 刘君将慢性肾炎分为脾肾阳虚 脾虚湿浊 肝肾阴虚三型, 相对应地用健脾益肾 健脾化湿 滋养肝肾的方法治疗 50 例, 完全缓解 19 例, 基本缓解 15 例, 好转 10 例, 无效 6 例, 总有效率为 88% [21] 陆长青治疗本病常用 4 法 清热利湿法治疗湿热证候者, 方以麻黄连翘赤小豆汤化裁 ; 活血化瘀法治疗临床有气滞血瘀证候者, 方以黄芪 党参 莪术 益母草 牛膝 当归 川芎 赤芍 丹参为基本方加味 ; 益肾健脾法治疗脾肾气虚证候者, 方以参芪地黄汤加味 ; 收敛固涩法为治标之法, 此法多贯穿于其它治法之 5

20 第一部分理论研究 中, 常用金樱子 芡实 五味子 龙骨 牡蛎 乌梅 桑螵蛸等 [22] 叶传蕙教授认为慢性肾炎的病机特点包括本虚标实两个方面, 内脏虚损 阴阳失调是病机重点, 水湿内停 瘀水互结是病机关键, 治疗上辨证施治, 对肺脾气虚证用益气补肾汤加减, 脾肾阳虚证用真武汤加减, 肝肾阴虚证用知柏地黄汤加减, 气阴两虚证用参芪地黄汤加减, 并且重视宏观与微观辨证的结合 补虚与泻实治法的结合, 强调活血化瘀法在慢性肾炎临床上的运用, 取得较满意的疗效 [23] 周仲瑛从肾炎水肿气 血 水三者在病理上的因果关系, 提出治气 治水 治血的理论依据, 认为治血实非活血化瘀一个方面, 必须在 审证求机 的原则下, 辨清血热 血溢 血瘀 血虚, 审其虚实, 从而采用相应的治法, 同时他提出了凉血止血 清热凉血 祛瘀利水 泻下通瘀 化瘀泄浊 调气和血 补肾活血等七法的临证要点及证候方药 专方化裁 [24] 邓启源以四妙散为主方, 风水相搏型加泡麻黄 益母草 土茯苓 ; 水湿停滞型加炙麻黄 桂枝尖 茯苓皮 土茯苓 ; 风水泛滥型加益母草 建泽泻 土茯苓 茯苓皮 ; 瘀血阻滞型加紫丹参 赤芍 益母草 ; 脾肾阳虚型加泡附片 桂枝 [25] 尖 土茯苓 其治疗肾小球肾炎 96 例, 全部有效 刘明德治本病用家传验方五肾煎 : 黄芪 30 g, 芡实 10 g, 蛇床子 15 g, 复盆子 20 g, 赤石脂 10 g 蝎子 10 g, 桂枝 6 g, 牡丹皮 30 g, 山茱萸 30 g, 西洋参 10g( 切片 ), 桑寄生 10 g, 鳖甲 15 g( 捣, [26] 另包 ), 随症加减治疗慢性肾炎蛋白尿患者数百例, 取得明显临床效果 周茂鲁用自拟益肾汤治疗慢性肾炎 90 例, 选用黄芪 茯苓 巴戟 菟丝子 女贞子 丹参 川芎 益母草 泽泻 淫羊藿等药, 辨证加减治疗, 结果完全缓解 39 例, 基 [27] 本缓解 22 例, 部分缓解 17 例, 无效 12 例, 总有效率为 82% 常文治用自拟温肾健脾汤 : 生黄芪 30 g, 生白术 15 g, 茯苓 30 g, 薏苡仁 30 g, 山药 30 g, 仙茅 15 g, 淫羊藿 15 g, 菟丝子 15 g, 金樱子 2 g, 桂枝 6 g, 当归 20 g, 泽兰 15 g 治疗慢性肾炎 50 例, 经 3~6 月的治疗, 50 例患者中, 显效 38 例, 有效 7 例, 无效 5 例, 有效率 90% 1.4 对症治疗血尿 蛋白尿 高血压 水肿是慢性肾小球肾炎的基本临床表现, 很多医家对这些病症的治疗积累了丰富经验, 有不少学者亦专门对此进行了很多研究 叶 [28] 竟华指出慢性肾病的血尿是因脾肾亏虚 脾不统血 肾虚不固, 精血不能循常 [29] 道而外泄 郑平东则认为, 肾性血尿病位在肾和膀胱, 但肺脾两脏也与此密切相关 风邪外袭是诱发本病的因素, 气阴不复 瘀血阻络致使本病缠绵难愈 根据虚多邪少的病机特点临床可分为风热外袭 气阴两虚 肺肾气虚三型来论治, [30] 临床显效显著 李文海治疗慢性肾炎蛋白尿注重清热利湿, 惯用玉米须 石韦 6

21 南京中医药大学硕士学位论文 [31] 白茅根 牵牛子等既可清热又可淡渗利湿之品 方约生用牡蛎泽泻散加减 ( 牡蛎 泽泻 半枝莲 白花蛇舌草 天花粉 生黄芪 山药 苍术 海藻 葶苈子 ) 治疗慢性肾炎蛋白尿 53 例, 结果治愈 36 例, 有效 10 例, 无例 7 例, 总有效率 [32] 86. 8% 在实验研究方面, 龚学忠等研究发现加味参芪地黄汤对系膜增殖性肾小球肾炎兔具有明显的降低尿蛋白 增加 T 细胞数及淋转率, 增强红细胞免疫功 [33] 能, 减轻肾脏病理损害的作用 刘文军等方用防己黄芪汤配合当归芍药散治疗慢性肾炎高血压患者 22 例, 显效 14 例, 有效 5 例, 无效 3 例, 总有效率 86.36% 肖 [34] 相如总结时振声教授经验时指出水肿的基本病机为本虚标实 虚实夹杂, 在治疗上除采用宣肺 健脾 补肾等法外, 行气 活血 清法也应当重视 另外有实验研究证实中药利水药有抑制肾小管回吸收作用, 温肾与利水药合用, 既能使肾 [35] 小球滤过率增加, 又能使肾小管回吸收率降低, 两者相辅相成, 利尿作用显著 1.5 其它疗法 中药注射液疗法 [36] 杨氏指出运用黄芪注射液治疗慢性肾小球肾炎气虚血瘀证 黄芪注射液富含多种微量元素及氨基酸等, 具有益气健脾 利水消肿之功效 动物实验也表明其具有扩张血管 抗血小板聚集 改善肾脏微循环 增加肾血流量 清除过氧化脂质的作用 黄芪还可以抗氧化自由基, 从而保护肾脏细胞 [37] 蓝寿梅等曾报道灯盏花注射液用于治疗慢性肾小球肾炎 灯盏花性寒, 味甘, 具有活血化瘀 舒筋散寒等作用 已有动物实验及临床实践证明灯盏花注射液具有如下功能 : 扩张微动脉, 降低外周阻力, 改善微循环 ; 降低血粘度, 抗血小板聚集, 抗血栓形成, 从而改善血液流变性 ; 增加组织的血液灌注, 增进组织代谢 ; 清除有害自由基 针灸推拿疗法 [38] 陈继良报道用针刺疗法慢性肾小球肾炎取得较好疗效 主穴为关元, 气海, 中脘, 足三里, 百会, 三阴交, 肾俞 配穴为内关, 复溜, 照海, 阳陵泉, 列缺和中极 临床应用可随症加减, 并采用相应补泻手法, 留针 30 分钟, 每日一次, 一个月一疗程 [39] 张氏等运用推拿法治疗慢性肾小球肾炎 10 例, 采用捏, 拿, 滚, 抖等手法, 主要推拿足三里, 肩井穴, 气海, 天枢等穴以及督脉, 膀肤经 结果显示 10 患者蛋白尿消失 4 例, 蛋白尿减少 2 例 ; 肾功能恢复正常者为 4 例 ; 血压下降至正常为 3 例 他认为在治疗中, 主要是针对任督二脉与膀肤经, 通过推拿任督二脉, 可以有效地调整一身之阴阳平衡, 改善脏腑的生理功能 而推拿膀胱经则可以通全身之经脉, 通调全身气血, 有利于脏腑之调和, 有利于该病的治疗 7

22 第一部分理论研究 食疗法 [40] 窦国祥指出饮食治疗在慢性肾炎综合治疗措施之中占有重要影响 他认为对肾阳虚水肿型患者可服用玉米赤豆茶, 车前草粥等, 在水肿消退期可以服用黄芪粥 ( 黄芪, 粳米, 红糖 ); 高血压型患者可以服用菊花茶, 双耳汤等, 隐匿型则可服用黄芪炖乌骨鸡, 当归人参炖母鸡等 2 西医对慢性肾小球肾炎的研究进展 2.1 慢性肾小球肾炎的定义及分类 慢性肾小球肾炎的定义慢性肾小球肾炎是由多种不同病因及不同病理类型组成的一组原发性肾小球疾病 多数起病隐袭 缓慢, 临床表现为蛋白尿 血尿 高血压 水肿, 可伴有肾功能不同程度减退, 病情迁延, 病变逐渐进展并最终发展为慢性肾衰竭 慢性肾小球肾炎的病理分型与分级根据 1982 年和 1995 年世界卫生组织公布的肾小球疾病病理分类标准, 病理类型分类如下 : 1 微小病变 (MCD) 2 系膜增生性肾小球肾炎 (MsPGN) 3 IgA 肾病 (IgA ) 4 非 IgA 肾病 (non-iga) 5 膜性肾小球肾炎 (MN) 6 系膜毛细血管性肾炎 / 膜增生性肾小球肾炎 (MPGN) 7 局灶节段硬化性肾小球肾炎 / 局灶节段性肾小球硬化症 (FSGS) 慢性肾小球肾炎的病理改变可因病因 病程 类型的不同而异 除了肾小球病变外, 还可伴有不同程度不同肾间质炎症及纤维化 晚期肾皮质变薄 肾小球毛细血管袢萎缩, 发展为玻璃样变或纤维化, 残存肾小球可代偿性增大, 肾小管萎缩等 病变逐渐发展, 最终可导致肾组织严重毁坏, 形成终末期固缩肾 根据 1982 年 WHO 分级标准将组织学分为以下 5 级 : Ⅰ 级 : 光镜多数肾小球正常, 少数部位有轻度系膜增生伴 ( 不伴 ) 细胞增生, 称轻微病变, 无小管和间质的损害 Ⅱ 级 : 少于 50% 的肾小球有系膜增生, 罕有硬化 粘连和小新月体, 称不严重的变化, 无小管和间质的损害 Ⅲ 级 : 局灶节段乃至弥漫肾小球系膜增宽伴细胞增生, 偶有粘连和小新月体, 称局灶节段性肾小球肾炎 偶有局灶间质水肿和轻度浸润 Ⅳ 级 : 全部肾小球示明显的弥漫性系膜增生和硬化, 伴不规则分布的 不 8

23 南京中医药大学硕士学位论文 同程度的细胞增生, 经常可见到荒废的肾小球 少于 50% 的肾小球有粘连和新月体, 称弥漫性系膜增生性肾小球肾炎 有明显的小管萎缩和间质炎症 Ⅴ 级 : 与 Ⅳ 级相似但更严重, 节段和 ( 或 ) 球性硬化 玻璃样变 球囊粘连 50% 以上的肾小球有新月体, 称之为弥漫硬化性肾小球肾炎 小管和间质的损害较 Ⅳ 级更严重 2.2 慢性肾小球肾炎的诊断慢性肾小球肾炎的诊断并不完全依赖于病史的长短, 多数的慢性肾炎其病理类型决定其起病即为慢性病程 一般而言, 凡有尿检异常 ( 如蛋白尿 血尿 管型尿 ) 水肿及高血压病病史, 病程迁延, 无论有无肾功能损害均应考虑此病, 肾活检检查可以确诊并有利于指导该病治疗 慢性肾炎个体间差异比较大, 临床表现多种多样, 容易造成误诊 特别应注意当某一表现突出时, 如高血压突出者容易误诊为原发性高血压, 增生性肾炎 ( 例如 IgA 肾病 ) 感染后急性发作者容易误诊为急性肾炎, 都应该予以鉴别, 同时还要注意排除继发性肾小球肾炎和遗传性肾小球肾炎 [41] 2.3 慢性肾小球肾炎的病因及发病机制 慢性肾小球肾炎的病因慢性肾小球肾炎病因不明 多数患者起病前有上呼吸道感染或其他部位感染, 但只有少数慢性肾炎是由急性链球菌感染后肾炎迁延演变而来, 大部分的慢性肾炎并非由急性肾炎直接迁延而来, 而是由其他的原发性肾小球疾病直接发展形成, 患者起病即属慢性肾炎 因此慢性肾小球肾炎是由多种不同病因及不同病理类型组成的一组原发性肾小球疾病, 其发病机也各有不同 慢性肾小球肾炎的发病机制大部分慢性肾小球肾炎是免疫复合物疾病, 可由循环内可溶性的免疫复合物沉积于肾小球, 或者由肾小球原位的抗原 ( 内原或外原 ) 抗体形成, 进一步激活补体而引起组织损伤 也有不通过免疫复合物, 是由沉积在肾小球局部的细菌毒素 代谢产物等通过 旁路系统 来激活补体, 引起一系列的炎症反应 肾脏是补体异常活化最易受累的器官之一, 多种肾小球肾炎均可见异常补体活化的证据, 现在有关补体在肾脏病免疫炎症发病机制中的作用已经再次成为研究热点 在上述免疫机制中, 细胞免疫在慢性肾炎的发病中不可忽视, 其中巨噬细胞的作用尤为显著, 它是肾炎时的一种损伤介质, 是肾小球细胞数增多及新月体形成的一个主要原因, 慢性肾小球肾炎时肾组织的各种形态学改变几乎都与巨噬细胞的浸润和作用有关联 T 细胞作为特异性细胞免疫的诱导物, 它能释放巨噬细胞移动因子, 从而吸引巨噬细胞免疫的诱导物, 进一步吸引巨噬细胞 9

24 第一部分理论研究 浸润至肾小球内造成局部组织的损伤 除此以外, 非免疫介导的肾脏损害在慢性肾小球肾炎的发生与发展中也起着相当重要的作用 依据目前的研究结果, 这种非免疫机理包括如下几个方面 : 1. 肾小球内血流动力学改变 : 当多种因素导致肾小球硬化 肾实质减少后, 其健存肾单位开始代偿, 毛细血管内净水压升高, 单个肾小球滤过率上升, 形成过度滤过, 导致肾小球进一步硬化 2. 肾小球的系膜基质合成增加 : 肾小球内压的升高, 可导致系膜细胞机械性伸展的程度增加, 有实验研究表明把肾小球系膜细胞置于机械性伸展刺激装置下, 通过周期性的伸展刺激, 系膜细胞合成 I 型 II 型及 W 型胶原增加, 层粘连蛋白和纤维结合素也增加, 说明肾小球毛细血管压力的增加可以导致系膜细胞基质的改变, 从而形成肾小球硬化 3. 肾内动脉硬化 : 慢性肾小球肾炎时, 长期的高血压, 影响了肾小球毛细血管内静水压, 导致肾小球高滤过, 从而进一步导致并加速肾动脉硬化 而肾动脉的硬化可以进一步引起肾缺血, 加速肾损害 4. 脂质代谢异常 : 脂质代谢紊乱常存在于慢性肾小球肾炎患者中, 而近些年的研究也表明脂质代谢异常是肾小球硬化的重要机制之一 由此看出, 慢性肾小球肾炎病变迁延发展, 早期肾小球毛细血管逐级破坏, 系膜基质及纤维组织增生, 进一步导致肾小球纤维化 玻璃样变, 肾小管萎缩, 间质炎症细胞浸润及纤维化, 最终导致肾组织严重破坏, 形成终末性固缩肾 足细胞损伤的研究足细胞是一种终末分化的细胞, 它帖附于肾小球基底膜外, 参与构成了肾小球滤过屏障, 足细胞是众多肾小球疾病的主要病变部位, 近几年国外学者对足细胞的生理学功能进行了研究取得了一些进展, 该领域的相关研究成为目前探索肾小球疾病病因学的研究热点 2002 年 Pollak 首次使用 足细胞病 的概念来命名这类疾病, 即当患者肾小球疾病表现为肾小球足细胞的数量和 ( 或 ) 密度减少 GBM 增厚 肾小球的基质成 [42] 分改变以及足突融合为特征时称为足细胞病 以大量蛋白尿起病的肾小球疾病如微小病变肾病, 局灶节段性肾小球硬化及膜性肾病都突出地表现为足细胞的病变, 尤其是微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化可以说是足细胞病的代表 足细胞特异性分子 nephrin 位于足细胞裂孔的隔膜区,nephrin 在一定条件下可激活下游信号分子, 形成足细胞内特有的信号转导通路, 这个提示 nephrin 不仅具有机械屏障作用, 而且还具有信号转导功能 Neph1 是一种与 nephrin 相似的信号蛋白, 它与 nephrin 相互作用能够促使肌动蛋白聚合 已有研究证实, 破坏 nephrin 和 [43] Neph1 之间的正常结合一定程度上影响局灶节段性肾小球硬化的发展 膜性肾病的发病机制研究近几年取得了较大进展, 尤其是特发性膜性肾病患者中 M 型 10

25 南京中医药大学硕士学位论文 磷脂酶 A2 受体抗体的发现, 使得膜性肾病的诊断及治疗有望取得新的突破 依据目前对膜性肾病的发病机制认识, 认为膜性肾病是由抗足细胞表面抗原成分的抗体介导的一种自身免疫性肾脏病, 其上皮下原位免疫复合物形成, 导致补体活化和足细胞损伤, 这是膜性肾病产生大量蛋白尿的原因 然而有研究发现, 膜性肾病患者经过治疗蛋白尿缓解后, 相当长的一段时间内仍能观察到上皮侧免疫复合物的沉积, 提示膜性肾病蛋白尿的存在更多的原因还是足细胞活化的后果 近期有研究发现, 目前用于治疗足细胞病的一些药物具有直接的足细胞保护作用, 例如糖皮质激素, 钙神经蛋白抑制剂和雷公藤 它们能够稳定足细胞骨架结构从而达到保护足细胞避免受损伤和促进足细胞修复的作用 例如,Fau l 等发现环孢素 A 的抗蛋白尿作用并非是通过抑制 NFAT 信号通路来阻断 T 细胞活化, 而是直接作用于足细胞, 环孢素 A 抑制足细胞上 CaN 过度活化介导的细胞骨架分子蛋白 synaptopodin 的去磷酸化, 从而稳定细胞骨架结构, 能够促进足细胞的修复 上述药物在临床上长期以来作为免疫抑制剂应用, 当我们发现足细胞和免疫细胞共享一些药物的作用靶点时, 我们得重新审视, 对于这类疾病, 我们在其发病机制认识上存在的偏差, 以及在治疗策略上所存在的盲目性 [44] 有关足细胞的相关研究是目前的研究热点, 其具体致病机制等还需要进一步的研究 2.4 慢性肾小球肾炎的治疗慢性肾炎应该针对不同的病理类型给予相应治疗, 以抑制免疫介导炎症, 抑制细胞增生, 减轻肾脏硬化, 并且应该以防止或者延缓肾功能进行性恶化 缓解或者改善临床症状并且防治并发症为主要治疗目的 在治疗上首先要调整患者的生活及心理状况, 以积极的心态面对疾病, 并注意充分休息, 适当地参加锻炼, 以提高机体的抵抗力 [45] 临床上一般可采用以下综合性治疗措施: 1. 控制食物中蛋白及磷的摄入 : 一般提倡优质低蛋白和低磷饮食, 由此可以减轻肾小球高压力 高灌注及高滤过状态, 可以延缓肾小球硬化 一般建议每日蛋白摄入量在 0.6 一 1.0g/kg/day 左右, 如牛奶 鸡蛋 瘦肉等 但也应该注意要适当增加碳水化合物的摄入, 防止负氮平衡, 必要时可以加必须氨基酸来辅助治疗 伴有高血压 水肿和肾功能不全的病人, 要限制盐的摄入, 尽量地少食含钠高的, 例如腌制食品等, 建议每人每天不超 3 克 2. 积极控制高血压 : 控制高血压可以防止肾功能减退, 改善受损的肾功能, 并且防止心血管的并发症, 能够改善疾病的远期预后 一般要求保持降压平稳, 降压不宜过低或过快 目前一般认为在慢性肾炎综合征的高血压控制中, 一线的降压药物最好选用血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂除了降低全身性高血压外, 还具有一定的肾脏保护作用, 是因为该药可以降低肾小球内压, 从而减轻肾小球的高血流动力学, 减少尿蛋白, 减轻肾小球硬化, 11

26 第一部分理论研究 延缓肾功能的恶化 在使用血管紧张素转换酶抑制剂这类药物时, 注意要定期检测病人的血压 血钾及肾功能 钙离子拮抗剂除了被肯定的降压及延缓肾功能恶化外, 还能够减少氧消耗以及抗血小板凝聚的作用, 从而达到减轻肾损伤 稳定肾功能的作用 3. 避免加重肾损害的因素 : 感染 劳累 使用肾毒性药物等等各种因素均可能导致肾脏受损 因此积极预防及治疗感染性疾病, 可避免引起或加重肾功能的急骤恶化 避免或慎用肾毒性或者容易诱发肾功能损伤的药物, 如氨基甙类抗生素 非甾体抗炎药 含有马兜铃酸中药等, 同时应注意维持水电解质和酸碱平衡, 防止心衰等情况发生 4. 减少尿蛋白并延缓肾功能的减退 : 尿蛋白与肾脏功能密切相关, 应严格控制 临床上对尿蛋白的治疗要依据患者的具体情况进行相应处理 一般来说, 轻至中度的蛋白尿在经过对症治疗以及抗高血压治疗后可以减少, 如果仍然有较为明显的尿蛋白, 可以运用中药雷公藤制剂或者一些具有活血化瘀功效的中药复合制剂来进行治疗 [45] 5. 糖皮质激素和细胞毒药物的应用由于漫性肾小球肾炎的临床表现及病理类型多种多样, 个体之间病情程度差异较大, 因此一般应根据肾穿刺活检进行病理诊断后, 再根据不同的病理改变考虑这类药物的用量及用法 要注意的是, 如果患者出现严重的肾功能损伤或者病理改变时, 要慎用免疫抑制剂治疗 6. 抗凝和血小板解聚药物有研究表明, 抗凝和血小板解聚药物对某些类型的肾炎具有良好的保护肾功能并且减少肾脏病理损害的作用 当患者存在高凝状态, 或者当病理类型为容易引起高凝状态的类型时, 或者长期运用糖皮质激素治疗效果不佳时均可考虑用此类药 2.5 小结慢性肾小球肾炎是指以蛋白尿 血尿 高血压 水肿为基本临床表现, 可伴有肾功能不同程度减退, 病情迁延, 病变逐渐进展并最终发展为慢性肾衰竭的肾小球疾病 中华肾脏病学会于 2010 年开展的 1 万余例慢性肾脏病住院病人的流行调查工作, 初步的明确了我国慢性肾脏病住院患者的病因及诊断治疗现状 目前在我国, 原发性肾小球疾病仍然是主要病因, 占半数以上 而慢性肾小球肾炎的临床表现则呈多样化, 起病方式也各有不同, 且多数起病隐袭 缓慢, 病程常持续数年甚至数十年, 最终至慢性肾衰竭, 严重危害人类健康, 给家庭 社会带来了巨大的经济及精神负担 早期预警 早期诊断及有效治疗是防治的关键 12

27 南京中医药大学硕士学位论文 目前西医的治疗主要针对病理类型给予相应治疗, 抑制免疫介导炎症, 抑制细胞增生, 减轻肾脏硬化, 改善临床症状及防治并发症 但目前对慢性肾炎的诊断仍始终停留在组织形态学的水平, 缺少病因性及非创伤性的诊断手段, 在很大程度上制约了慢性肾炎的治疗, 在临床实践中根据病理形态学特点进行诊断的局限性也越来越凸显 同时糖皮质激素等的广泛应用, 常可导致包括感染 糖尿病 骨质疏松症 消化性溃疡 向心性肥胖等一众不良反应 随着现代中医对本病认识的不断提高, 临床诊断治疗经验的不断积累, 中医对本病的疗效正日益受到国内外的重视 目前对于慢性肾小球肾炎的辩证分型治疗, 临床各个医家依据自己的治疗经验对于慢性肾小球肾炎的辩证分型及治疗各有体会, 极大地丰富了本病的治疗 然而迄今为止, 对于本病中医辨治的普遍规律及其思维认识特点尚缺乏系统研究, 且本病呈动态发展的病理变化, 辩证分型不是固定不变的, 经验医学为主的中医辩证治疗体系的疗效判定和病例纳入的标准不统一, 其全面性 规范性有待于进一步的改进 13

28 第二部分临床回顾性研究 第二部分临床回顾性研究 1. 临床资料 1.1 病例来源南京中医药大学第一附属医院 ( 江苏省中医院 ) 肾内科门诊诊治的确诊为慢性原发性肾小球肾炎的患者 60 例, 主要选取临床表现为非肾综范围蛋白尿的患者 1.2 病例选择 西医诊断标准慢性原发性肾小球肾炎的西医诊断标准依照中华内科杂志编委会肾脏病专业组于 1992 年 6 月安徽太平举办的原发性肾小球疾病分型 治疗与诊断及疗效标准评定专题座谈会拟定标准 1 起病缓慢, 病情迁延, 临床表现可轻可重或时轻时重 随病情发展可有肾功能减退 贫血 电解质紊乱等情况出现 ; 2 可以有水肿 高血压 血尿 蛋白尿及管型尿等表现中的一种或数种 临床表现多种多样, 有时可伴有肾病综合征或重度高血压 ; 3 病程中可有肾炎急性发作, 常因感染 ( 如呼吸道感染 ) 诱发, 发作时有类似急性肾炎的表现 一些病例可自动缓解, 一些病例出现病情加重 慢性肾小球肾炎病情分级标准参照 中药新药临床研究指导原则 病情的轻重主要从蛋白尿, 肾功能, 水肿, 高血压等方面判断 1) 轻度 : 尿蛋白定性检查持续 + ++, 或尿蛋白定量持续 1g/24 小时以下, 肾功能正常 浮肿不明显, 血压正常 2) 中度 : 尿蛋白定性检查持续 ++ 一 +++, 蛋白或尿定量持续 1-2g/24 小时, 肾功能正常 肿可轻可重, 可有高血压 3) 重度 : 尿蛋白定性检查持续 , 蛋白或尿定量持续 g/24 小时 ( 血浆白蛋白 <<30 g/l), 肾功能异常, 明显浮肿及高血压 中医诊断标准根据 2002 年郑筱萸主编的 中药新药临床研究指导原则 提出的慢性肾炎证候分型标准本证 1) 脾肾气虚证主症 : 腰脊酸痛, 疲倦乏力, 或浮肿, 纳少或脘胀 次症 : 大便塘, 尿频或夜尿多, 舌质淡红, 舌有齿痕, 苔薄白, 脉细 2) 肺肾气虚证主症 : 颜面浮肿或肢体肿胀, 疲倦乏力, 少气懒言, 易感冒, 腰脊酸痛 次症 : 面色萎黄, 舌淡, 苔白润, 有齿印, 脉细弱 14

29 南京中医药大学硕士学位论文 3) 脾肾阳虚证主症 : 全身浮肿, 面色晄白, 畏寒肢冷, 腰脊冷痛 ( 腰脊酸痛 ), 纳少或便塘 ( 泄泻, 五更泄泻 ) 次症 : 精神萎靡, 性功能失常 ( 遗精, 阳痰, 早泄 ), 或月经不调, 苔白, 舌嫩淡胖, 有齿痕, 脉沉细或沉迟无力 4) 肝肾阴虚证主症 : 目睛干涩或视物模糊, 头晕耳鸣, 五心烦热或手足心热或口干咽燥, 腰脊酸痛 次症 : 遗精, 滑精, 或月经不调, 舌红少苔, 脉弦细或细数 5) 气阴两虚证主症 : 面色无华, 少气乏力, 或易感冒, 午后低热, 或手足心热, 腰痛或浮肿 次症 : 口干咽燥或咽部暗红, 咽痛, 舌质红或偏红, 少苔, 脉细或弱 标证 1) 水湿证主症 : 颜面或肢体浮肿 次症 : 舌苔白或白腻, 脉细或细沉 2) 湿热证主症 : 皮肤疖肿, 疮疡, 咽喉肿痛, 小便黄赤, 灼热或涩痛不利, 面目或肢体浮肿 次症 : 口苦或口干, 口粘, 脘闷或纳呆, 口干不欲饮, 苔黄腻, 脉濡数或滑数 3) 血瘀证主症 : 面色黛黑或晦暗, 腰痛固定或呈刺痛, 舌色紫暗或有瘀点, 瘀斑 次症 : 肌肤甲错或肢体麻木, 脉象细涩, 尿纤维蛋白降解产物 (FDP) 含量升高, 血液流变学检测全血, 血浆粘度升高 4) 湿浊证主症 : 纳呆, 恶心或呕吐, 口中粘腻, 舌苔腻, 血尿素氮, 肌配偏高 次症 : 院胀或腹胀, 身重困倦, 精神萎靡 中医的症状依据其程度的不同, 采用郑筱萸主编的 中药新药临床研究指导原则 进行中医证候分级 :1 重度 : 计 6 分 ;2 中度 : 计 4 分 ;3 轻度 : 计 2 分 ;4 无症状 : 计 0 分 纳入标准 1 符合慢性肾小球肾炎的诊断标准; 15

30 第二部分临床回顾性研究 2 血清肌酐 <176μmol/L,24 小时蛋白尿定量 <3.5g 3 年龄在 15 周岁至 70 周岁之间, 性别不限 ; 4 感染 高血压 高血脂能够有效控制 排除标准 1 各类继发性肾小球疾病; 2 尿蛋白定量 3.5g/24h; 3 血肌酐 176µmol/L; 4 合并有严重的心 脑 肝以及造血系统等严重疾病 过敏体质或对多种药物过敏者 ; 5 年龄在 15 周岁以下或 70 周岁以上 ; 6 妊娠或哺乳期妇女; 7 无法合作, 如精神病患者等 临床一般资料 60 例病患中, 男性 34 例, 女性 26 例, 年龄 岁, 平均年龄 49.6±16.7 岁 2. 研究方法 2.1 治疗方案 基础治疗 : (1) 一般治疗: 注意休息, 避免劳累, 予优质低蛋白 低盐 低磷 高热量饮食等 (2) 对症治疗: 控制血压, 控制高血脂, 利尿消肿, 控制感染, 纠正水电解质紊乱等 益肾清利活血 法治疗 : 益肾清利活血 基本方 : 生黄芪 30g, 太子参 15g, 炒白术 15g, 淮山药 15g, 石韦 20g, 车前草 15g, 泽兰 15g, 泽泻 15g, 虎杖 20g, 广郁金 15g, 川芎 15g, 杜仲 20g, 怀牛膝 15g 随证加减 : 偏肾阴虚 : 加细生地 山萸肉 肥玉竹 ; 偏肾气虚 : 加潞党参 川断肉 ; 偏肾阳虚 : 加仙灵脾 菟丝子 肉苁蓉 ; 偏重湿热 : 加蒲公英 蛇舌草 苦参 ; 偏重瘀血 : 加鬼箭羽 红花 赤芍 煎服方法 : 煎药前, 先将药物放入药锅内, 予冷水浸泡药物, 水面应超过药物约 3-5cm, 泡透以后再行煎煮, 以有利于有效成份的煎出 煎煮时, 先用大火将锅烧开后, 再用小火慢慢煎熬, 保持微沸状态约 30 分钟, 然后倒出药汁, 按照上述方法再加清水煎煮 最后将两次药汁合并后煮沸, 分三次, 早 中 晚饭后半小时至一小时服用效佳 16

31 南京中医药大学硕士学位论文 2.2 观察指标 疗效指标症状积分 尿蛋白定性 24 小时尿蛋白定量 尿红细胞计数等, 将时间间隔分为 : 初诊, 第 1 月, 第 3 月, 半年 (6 个月 ),1 年 (12 个月 ), 分别观察不同时间点的指标变化 安全性指标血常规 肝功能 肾功能 2.3 疗效判定标准 临床总疗效判定标准 1. 临床控制尿常规检查蛋白转阴性, 或 24 小时尿蛋白定量正常 ; 尿常规检查红细胞数正常, 或尿沉渣红细胞计数正常 ; 肾功能正常 2. 显效尿常规检查蛋白减少 2 个 +, 或 24 小时尿蛋白定量减少 40%;RBC 减少 3 个 /HP 或 2 个 +, 或尿沉渣 RBC 计数检查减少 40%; 肾功能正常或基本正常 ( 与正常值相差不超过 15%) 3. 有效尿常规检查蛋白减少 1 个 +, 或 24 小时尿蛋白定量减少 <40%; RBC 减少 <3 个 /HP 或 1 个 +, 或尿沉渣 RBC 计数检查减少 <40%; 肾功能正常或有改善 4. 无效临床表现与上述实验室检查均无改善或加重者 中医证候疗效判定标准 1. 临床痊愈 : 中医临床症状 体征消失或基本消失, 证候积分减少 95% 2. 显效 : 中医临床症状 体征明显改善, 证候积分减少 70% 3. 有效 : 中医临床症状 体征均有好转, 证候积分减少 30% 4. 无效 : 中医临床症状 体征均元明显改善, 甚或加重, 证候积分减少不足 30% 2.4 统计方法采用 SPSS Statistics 17.0 统计软件进行统计分析, 对服从正态分布的定量资料以 ( χ±s ) 表示, 各时间点数据的比较采用重复测量设计资料的方差分析 对不服从正态分布的定量资料用非参数检验 计数资料采用 X 2 检验 以 P<0.05 为差异有统计学意义,P<0.01 为差异有显著统计学意义 3. 结果 3.1 中医临床症状积分统计 60 例慢性慢性肾小球肾炎患者中医临床症状积分治疗 1 年 (12 月 ) 后较初诊明显下降, 经配对设计 t 检验统计, 治疗前后症状积分差异 ( 除面色黧黑或晦暗外 ) 均有显著统计学意义 (P<0.01), 见表 2-1 表 例慢性肾小球肾炎患者治疗前后的中医症状积分比较 17

32 第二部分临床回顾性研究 项目 例数 (n) 治疗前 治疗 12 月后 P 腰脊冷痛 <0.01 疲倦乏力 <0.01 浮肿 <0.01 食少纳呆 <0.01 胃脘胀满 <0.01 夜尿 <0.01 口干咽燥 <0.01 面色黧黑 晦暗 > 治疗前后各时间点尿蛋白定量变化 60 例患者尿蛋白定量在治疗后 1 月 3 月 6 月 12 月与治疗前相比, 差异有统计学意义 (P<0.01), 组内与前一观察时点比较差异有统计学意义 (P<0.01), 说明经治疗后 UTP 呈明显好转趋势, 并且随着治疗时间的延长,UTP 继续下降, 长期治疗疗效巩固, 见表 2-2, 图 2-1 表 2-2 治疗后尿蛋白定量不同时间点变化 ( χ±s) 项目例数 (n) UTP (g/24h) ± ± ± ± ±

33 南京中医药大学硕士学位论文 hU-TP(g/d) hU-TP 时间 ( 月 ) 图 2-1 治疗后尿蛋白定量不同时间点变化 3.3 治疗前后尿红细胞计数的变化 60 例患者治疗 12 月后 URBC 改善不明显, 较治疗前组内相比差异无统计学意义 (P>0.05) 考虑与入组的病人主要以蛋白尿表现较为明显有关联, 见表 2-3, 图 2-2 表 2-3 治疗前后尿红细胞计数比较 ( χ±s) 项目例数 (n) 0 12 P URBC( 个 μl) ± ± 尿 RBC 治疗前 治疗后 图 2-2 治疗前后尿红细胞计数比较 19

34 第二部分临床回顾性研究 3.4 治疗前后安全性指标比较 60 例患者治疗 12 月后 WBC PLT ALT Scr 与治疗前相比, 差别均无统计学意义 (P>0.05) 说明治疗对于血常规 肝肾功能影响不大, 安全性较好, 见表 2-4, 图 2-3, 图 2-4 表 2-4 治疗前后安全性指标比较 ( χ±s) 项目 例数 (n) 治疗前治疗后 t P WBC ( 10 9 /L) Plt ( 10 9 /L) Scr (umol/l) ALT (U/L) ± ± ± ± ± ± ± ± 治疗前治疗后 5 0 WBC ALT 图 2-3 治疗前后 WBC ALT 比较 20

35 南京中医药大学硕士学位论文 Plt Scr 治疗前治疗后 图 2-4 治疗前后 Plt Scr 比较 4. 结论 通过对 60 例慢性原发性肾小球肾炎患者的临床回顾研究, 初步结论如下 : 1)60 例慢性原发性肾小球肾炎患者经治疗后的总有效率为 85.6%, 益肾清利活血 法配合基础治疗是切实有效的 2) 益肾清利活血 法可以改善患者临床症状, 如腰脊酸痛 疲倦乏力 浮肿 食少纳呆 胃脘胀满 口干咽燥 夜尿多等, 提高患者生活质量 3)60 例慢慢性肾小球肾炎患者经治疗后 UTP 呈明显好转趋势, 并且随着治疗时间的延长,UTP 持续下降, 长期治疗疗效巩固 安全性指标治疗前后比较无明显统计学意义 (P>0.05), 疗效安全 21

36 第三部分临床前瞻性研究 第三部分临床前瞻性研究 1. 临床资料 1.1 病例来源 2011 年 4 月 2012 年 2 月南京中医药大学附属医院肾内科门诊或住院的诊断为慢性原发性肾小球疾病的患者 24 例 1.2 病例选择 纳入标准 1 符合慢性肾小球肾炎的诊断标准; 2 血清肌酐 <176μmol/L,24 小时蛋白尿定量 <3.5g 3 年龄在 15 周岁至 70 周岁之间, 性别不限 ; 4 感染 高血压 高血脂能够有效控制; 5. 入组前 3 月内未使用糖皮质激素 细胞毒药物及非甾体抗炎药等药物 排除标准 1 各类继发性肾小球疾病; 2 尿蛋白定量 3.5g/24h; 3 血肌酐 176µmol/L; 4 具有激素治疗适应症或入组前 3 月内曾使用糖皮质激素 细胞毒药物及非甾体抗炎药等 5 合并有严重的心 脑 肝以及造血系统等严重疾病 过敏体质或对多种药物过敏者 ; 6 年龄在 15 周岁以下或 70 周岁以上 ; 7 妊娠或哺乳期妇女; 8 无法合作, 如精神病患者等 试验病例的终止 1 出现过敏反应或严重不良反应, 根据专业知识应该退出试验的病例 ; 2 试验中病情持续加重, 根据判断应该退出改用其他治疗方法的病例 ; 3 在治疗方案进行过程中, 自由改为其他方案者 临床一般资料 24 例病患中, 男性 8 例, 女性 16 例, 年龄 岁, 平均年龄 (40.56± 13.33) 岁, 病程 个月, 平均病程 (21.04±32.30) 个月,24 例患者中伴高血压 4 例 14 例患者曾行肾活检, 其中系膜增生性肾炎 9 例,IgA 肾病 3 例, 膜性肾病 1 例, 局灶节段性肾小球硬化 1 例 22

37 南京中医药大学硕士学位论文 2. 研究方法 2.1 治疗方案 基础治疗 : (1) 一般治疗: 注意休息, 避免劳累, 予优质低蛋白 低盐 低磷 高热量饮食等 (2) 对症治疗: 控制血压, 控制高血脂, 利尿消肿, 控制感染, 纠正水电解质紊乱等 (3) 对于尿蛋白定量 > 1.5g /24h 者, 予雷公藤多苷片 10 ~ 20mg,2 ~ 3 次 /d 益肾清利活血 法治疗 : 益肾清利活血 基本方 : 生黄芪 30g, 太子参 15g, 炒白术 15g, 淮山药 15g, 石韦 20g, 车前草 15g, 泽兰 15g, 泽泻 15g, 虎杖 20g, 广郁金 15g, 川芎 15g, 杜仲 20g, 怀牛膝 15g 随证加减 : 偏肾阴虚 : 加细生地 山萸肉 肥玉竹 ; 偏重肾气虚 : 加潞党参 川断肉 ; 偏重肾阳虚 : 加仙灵脾 菟丝子 肉苁蓉 ; 偏重湿热 : 加蒲公英 蛇舌草 ; 偏重瘀血 : 加鬼箭羽 红花 赤芍 2.2 观察指标 疗效指标包括尿蛋白定性 尿隐血 24 小时尿蛋白定量 尿红细胞计数等 安全性指标血常规 肝功能 肾功能 4 周为观察时间点, 观察治疗 4 周后各项指标变化进行疗效评定 观察治疗 4 周后, 治疗前后各项指标, 观察判定疗效 2.3 疗效判定标准采用中国医药科技出版社,2002 版 中药新药临床研究指导原则 疗效标准 : 1. 临床控制尿常规检查蛋白转阴性, 或 24 小时尿蛋白定量正常 ; 尿常规检查红细胞数正常, 或尿沉渣红细胞计数正常 ; 肾功能正常 2. 显效尿常规检查蛋白减少 2 个 +, 或 24 小时尿蛋白定量减少 40%;RBC 减少 3 个 /HP 或 2 个 +, 或尿沉渣 RBC 计数检查减少 40%; 肾功能正常或基本正常 ( 与正常值相差不超过 15%) 3. 有效尿常规检查蛋白减少 1 个 +, 或 24 小时尿蛋白定量减少 <40%; RBC 减少 <3 个 /HP 或 1 个 +, 或尿沉渣 RBC 计数检查减少 <40%; 肾功能正常或有改善 4. 无效临床表现与上述实验室检查均无改善或加重者 23

38 第三部分临床前瞻性研究 2.4 不良事件与安全性评价不良反应以临床表现 ( 症状和体征 ) 及实验室指标 ( 血常规 肝功能 肾功能 ) 来判断是否有不良反应出现 临床表现每 2 周观察 1 次, 实验室指标在治疗 4 周后进行记录 对治疗过程中出现的不良反应, 如病情加重 服药后胃肠不适等进行如实记录, 并对其原因进行分析 2.5 统计方法采用 SPSS Statistics 17.0 统计软件进行统计分析, 对服从正态分布的定量资料以 ( χ±s ) 表示, 组间比较采用 t 检验 对不服从正态分布的定量资料用非参数检验 计数资料以例数 ( 百分率 ) 表示, 采用 X 2 检验 等级资料用 Ridit 检验 以 P<0.05 为差异有统计学意义,P<0.01 为差异有高度统计学意义 3. 结果 3.1 治疗后总疗效观察 32 例患者临床控制 7 例, 显效 9 例, 有效 11 例, 无效 5 例, 总有效率 84. 4, 见表 2-5, 图 2-5 表 2-5 治疗后患者总疗效 [ 例 (%)] 例数 (n) 临床疗效 临床控制显效有效无效 总有效率 24 3(12.5) 8(33.3) 9(37.5) 4(16.7) % 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 疗效 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 临床控制 显效 有效 无效 总有效率 图 2-5 治疗后患者总疗效 3.2 疗效指标观察 治疗后 BLD Pro 的变化治疗后 4 周患者 Pro 与治疗前相比, 差异有显著统计学意义 ( P<0.01); 经 4 周 24

39 南京中医药大学硕士学位论文 治疗后 BLD 改善不明显, 较治疗前组内相比差异无统计学意义 (P>0.05), 见表 2-6, 图 2-6 表 2-6 治疗前后 BLD Pro 变化比较 项目 例数 (n) 治疗前 治疗后 P BLD Pro % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% BLD Pro 治疗后 +++ 治疗后 ++ 治疗后 + 治疗后 治疗前 +++ 治疗前 ++ 治疗前 + 治疗前 图 2-6 治疗前后 BLD Pro 变化比较 治疗后 UTP URBC 的变化 4 周治疗后 UTP 明显下降, 较治疗前相比组内差异有高度统计学意义 ( P<0.01), 说明 UTP 于治疗第四周即出现明显下降 ; 经 4 周治疗 URBC 改善不明显, 较治疗前组内相比差异无统计学意义 (P>0.05), 见表 2-7, 图 2-7, 图 2-8 表 2-7 治疗后 UTP URBC 的变化 ( χ±s) 项目例数治疗前治疗后统计量 P UTP(g/24h) ± ± * URBC( 个 μl) ± ± ** *代表 t 值, **代表 z 值 25

40 第三部分临床前瞻性研究 UTP(g/24h) 治疗前 治疗后 治疗前治疗后 图 2-7 治疗后 UTP 的变化 URBC( 个 μl) 治疗前 治疗后 URBC( 个 μl) 图 2-8 治疗后 URBC 变化 加用雷公藤与未用雷公藤患者 UTP 变化的比较根据患者的临床具体情况,24 例患者中有 8 例患者加用雷公藤多苷片治疗, 与 16 例未加用雷公藤多苷片治疗的患者治疗后 UTP 的变化的比较提示, 未用雷公藤多苷片组 UTP 与治疗前相比, 差别有统计学意义 (P<0.05), 加用雷公藤多苷片组 UTP 与治疗前相比, 呈明显下降趋势, 差异有高度统计学意义 ( P<0.01) 其中加用雷公藤多苷片治疗的患者 UTP 下降更明显, 组间差异有统计学意义 (P<0.05), 说明一定程度上雷公藤可以提高疗效, 见表 2-8, 图

41 南京中医药大学硕士学位论文 表 2-8 加用雷公藤与未用雷公藤患者 UTP 变化的比较 (g/24h, χ±s) 组别例数治疗前治疗后 P 治疗前后差值 P 未用雷公藤组 ± ± ± 加用雷公藤组 ± ± ± 未用雷公藤组 加用雷公藤组 治疗前治疗后 图 2-9 加用雷公藤与未用雷公藤患者 UTP 变化的比较 正常血压与高血压患者 UTP 变化的比较按患者有无高血压分正常血压组与高血压组, 正常血压组患者 UTP 变化与治疗前相比, 差异有高度统计学意义 ( P<0.01), 高血压的患者血压控制达标后, 治疗前后 UTP 的差别无统计学意义 ( P > 0. 05) 两组 UTP 变化的组间比较, 差异无统计学意义 ( P > 0. 05), 见表 2-9, 图 2-10 表 2-9 血压正常与高血压患者 UTP 变化的比较 ( χ±s) 组别例数治疗前治疗后 P 治疗前后差值 P 正常血压组 ± ± ± 高血压组 ± ± ±

42 第三部分临床前瞻性研究 治疗前治疗后 正常血压组 高血压组 图 2-10 血压正常与高血压患者 UTP 变化的比较 加用雷公藤与未用雷公藤患者 URBC 的比较 8 例加用雷公藤多苷片治疗的患者与 16 例未加用雷公藤多苷片治疗的患者, 治疗后 URBC 变化的比较提示, 两组患者 URBC 与治疗前相比, 差别均无统计学意义 ( P > 0. 05) 两组 URBC 变化的组间比较, 差异无统计学意义 ( P > 0. 05), 见 2-10, 图 2-11 表 2-10 加用雷公藤与未用雷公藤患者 URBC 变化的比较 ( χ±s) 组别 例数 (n) 治疗前治疗后 P 治疗前后差值 P 未用雷公藤组 ± ± ± 加用雷公藤组 ± ± ±

43 南京中医药大学硕士学位论文 治疗前治疗后 未用雷公藤组 加用雷公藤组 图 2-11 加用雷公藤与未用雷公藤患者 URBC 变化的比较 3.3 安全性指标观察 对血常规的影响治疗 4 周后患者的 WBC HB PLT 与治疗前相比, 差别均无统计学意义 ( P > 0. 05) 表明治疗对于血常规影响不大, 安全性较好, 见表 2-11, 图 2-12, 图 2-13 表 2-11 治疗前后血常规的比较 ( χ±s) 项目例数 (n) 治疗前治疗后 t P WBC( 10 9 /L) ± ± HB(g/L) ± ± PLT ( 10 9 /L) ± ±

44 第三部分临床前瞻性研究 WBC( 109/L) 治疗前 治疗后 WBC( 109/L) 图 2-12 治疗前后 WBC 比较 治疗前治疗后 50 0 HB(g/L) PLT ( 109/L) 图 2-13 治疗前后 HB PLT 比较 对肝肾功能的影响治疗 4 周后患者的 ALT AST Scr Bun 与治疗前相比, 差别均无统计学意义 ( P>0.05) 说明治疗对于肝肾功能影响不大, 安全性较好, 见表 2-12, 图

45 南京中医药大学硕士学位论文 表 2-12 治疗前后肝肾功能比较 ( χ±s) 项目例数治疗前治疗后 t P ALT(U/L) ± ± AST(U/L) ± ± Scr(umol/L) ± ± Bun(mmol/L) ± ± 治疗前治疗后 ALT(U/L) AST(U/L) Scr (umol/l) Bun (mmol/l) 4. 结论 图 2-13 治疗前后 ALT AST Scr Bun 比较 通过对 24 例慢性原发性肾小球肾炎患者的临床随机研究, 结论如下 : 1)24 例慢性原发性肾小球肾炎患者的总有效率为 83.3%, 益肾清利活血 法是有效的 2) 益肾清利活血 法配合基础治疗可降低尿蛋白, 从而延缓疾病进展 3)UTP>1.5g/24h 患者加用雷公藤可以提高疗效 ; 高血压患者控制血压达标后不影响治疗后蛋白尿的变化 4) 益肾清利活血 法无明显副作用, 对血常规及肝肾功能无明显影响, 是安全有效的 31

46 第三部分临床前瞻性研究 5. 讨论 5.1 孙伟教授益肾清利活血法立论依据导师躬耕肾病近 30 年, 孜孜汲汲, 结合现代医学研究, 将慢性肾脏病的病机高度概括为 肾虚湿 ( 热 ) 瘀, 创益肾清利活血法治疗慢性肾脏病, 临床疗效显著 慢性肾脏病是一免疫介导的炎症性疾病, 易感人群在始动因素的作用下引起免疫反应, 进一步激活炎症细胞, 释放多种炎症介质, 造成肾小球的损伤 本病病变进展的中心环节是肾脏局部的炎症, 而肾脏固有细胞的功能异化或消失 肾组织纤维化是慢性肾小球疾病发展的结局 导师指出肾虚湿 ( 热 ) 瘀反映了上述病理过程, 是慢性肾小球疾病的基本病机 本病为本虚标实之证, 脏腑功能紊乱, 湿 ( 热 ) 瘀血相互胶结于体内, 因虚致实, 因实致虚, 使病情迁延反复, 缠绵难愈 概言之, 即肾虚为本, 湿 ( 热 ) 瘀血为标, 贯穿始终 素问 六节藏象论 指出肾为 封藏之本, 精之处也 精化气, 精气夺则虚, 故肾虚的本质是肾的精气不足 湿 ( 热 ) 与瘀既是病理产物又是致病因素, 湿瘀互结是肾脏疾病进展的基本环节, 与肾虚密切相关 素问 调经论 曰 : 瘀血不去, 其水乃成, 孙络水溢则经有留血 金匮要略 指出: 血不利则为水 血证论 曰: 血与水本不相离, 朱丹溪云 : 湿热熏蒸而为瘀, 血瘀经脉, 亦久而生热, 热附血而愈觉缠绵, 血得热而愈形胶固, 可见湿 ( 热 ) 瘀易于胶结, 相互影响 现代病理学研究亦显示炎症是以血管反应为中心环节, 涉及到血流动力学的改变 血液成分的渗出 细胞的活化和细胞因子的合成与释放等 在肾小球疾病中常有微血栓的形成 内皮细胞的肿胀 毛细血管腔的狭窄等, 均符合湿与瘀为患的特点, 提示在肾脏病的病理中湿与瘀互相影响, 不可分离 慢性肾小球疾病的病理表现中活动性病变为坏死性 渗出性 ( 白细胞及单核细胞浸润 ) 和增生性病变 ( 系膜 内皮或上皮细胞增生 ), 基底膜增厚 系膜基质增多 硬化性病变为非活动性病变 [46] 根据微观辨证, 活动性病变湿与瘀的表现较为明显, 而肾脏结构及功能的损伤是肾虚的病理表现之一 湿瘀愈明显, 肾损害则愈重 ; 而肾脏病变越重, 损伤越难修复, 则湿瘀更易产生, 且不易消散 临床应注意宏观与微观辨证相结合, 重视肾脏病理表现, 明确病变轻重, 预测病情进展快慢 5.2 孙伟教授运用益肾清利活血法治疗慢性肾脏病经验 益肾为本, 兼顾五脏 周慎斋遗书 云: 人生之来, 其原在肾, 人病之来, 亦多在肾, 肾者命之根也 益肾法即维护肾气, 扶正固本, 避免触发因素 具体可有 : 滋阴补肾法 滋补肝肾法 益气养阴法 滋阴降火法 滋阴潜阳法 补气温肾法 补益肾气法 温补肾阳法 阴阳并补法 补肾益精法等 孙师常用益肾平补之品, 如女 32

47 南京中医药大学硕士学位论文 贞子 厚杜仲 川断肉 山萸肉 怀牛膝 枸杞子 桑寄生 菟丝子 淮山药等 ; 泻肾之品, 如知母 黄柏 ; 温肾之品, 如淡附片 破故纸 肉桂 沉香等 ; 凉肾之品, 如知母 黄柏 牡丹皮 地骨皮等 ; 引经报使药, 如独活 肉桂 内经 认为肾 受五脏六腑之精而藏之, 侣山堂类辨 亦云: 五脏之气, 皆相贯通 治疗时需审有无脏腑兼症, 而分别采取健脾益肾 滋养肝肾 润肺清肾法 健脾益肾常用 : 生黄芪 潞党参 炒白术 薏苡仁 苏梗 法半夏 炒陈皮 ; 滋养肝肾多用 : 炙黄芪 炒当归 赤白芍 阿胶珠 制首乌 ; 滋阴润肺多用 : 南北沙参 大麦冬 天花粉 粉葛根, 易感冒者以玉屏风散加减补肺固表 孙师认为临床上多见气阴两虚型患者, 故用药宜甘淡平和, 忌温燥及苦寒之品, 即使使用也应短期运用, 中病即止 对于已出现肾功能损害者则应慎用辛热温阳之品, 因此类药物可促进分解代谢, 加重氮质潴留 中医学里的 肾 相当于现代医学神经 内分泌 免疫等生理功能和病理变化的概括 [47], 补肾方药对上述各系统都有良性调节作用 [48], 同时还具有抗氧化 对抗应激 延缓衰老等作用 清利活血, 贯穿始终清利即清湿热 利小便 具体来说清利主要是治疗标证, 当分清病位, 区分上中下三焦及肺脾肾的不同 一般来说上呼吸道感染多属上焦或肺, 消化道症状多属中焦或脾胃, 而泌尿系病变多属下焦或肝肾与膀胱 活血即流畅气机 张显肾气 活血法可分补气活血 滋阴活血 化湿活血 温阳活血 导师常用药物有 : 益母草 大黄 丹参 当归 赤芍 泽兰 红花 鬼箭羽等 血与水本不相离, 瘀血化水, 亦发水肿 湿瘀互结是慢性肾炎病情缠绵难愈 迁延反复的根本病理变化, 所以清利活血应贯穿于治疗的始终, 方能更好地改善病情 孙师常用兼具活血利水与凉血止血的药物, 如马鞭草 益母草 荠菜花 荔枝草 凤尾草等 ; 偏于清热解毒者, 如蒲公英 鱼腥草 白花蛇舌草 青风藤等 ; 既可利尿消肿又解毒活血者, 如车前草 白茅根 草 石韦 土茯苓 鸭跖草 淡竹叶等 临床用药时需灵活辨证运用 现代研究表明活血化瘀药能改善微循环, 抑制血小板的聚集, 促进纤维蛋白溶解, 增强吞噬细胞功能, 调节免疫, 减轻肾小球的纤维化 [49] 现代药理学研究还指出, 清热利湿药不但有抗菌 抗病毒作用, 还可以调节免疫功能, 抑制炎症反应, 从而改善病情 组方分析生黄芪味甘, 性微温, 归脾 肺经, 可补气升阳 益卫固表 利水消肿 托疮生肌, 临床上导师最擅用此药, 可 大补肾脏元气, 为补气圣药 ; 而太子参味甘 微苦, 性偏于寒凉, 本草再新 : 治气虚肺燥, 补脾土, 消水肿, 化痰, 止咳, 其补益脾气之力虽不及人参, 但其养阴生津之力较强, 为清补之品 此二药配伍共奏益肾扶正, 清补脾肾之功 使补肾时既不过于温燥, 又不滋腻碍 33

48 第三部分临床前瞻性研究 胃, 健脾而不燥 滋肾而不腻, 振动中气而无刚燥之弊, 益气养阴而绝无助热之嫌 炒白术味苦 甘, 性温, 归脾 胃经, 具有补气健脾, 燥湿利水之功, 乃扶植脾胃, 散湿除痹 消食除痞之要药, 有补气健脾, 燥湿利水之功 ; 淮山药味甘, 性平, 归脾 肺 肾经, 有益气养阴 补脾肺肾 救阴敛阳之功, 其性能滋阴又能利湿, 能滑润又能收涩, 是以能补肺补肾兼补脾胃 此二药配伍, 乃取参苓白术之方义, 即 山药以滋脾之阴, 白术以理脾之阳, 脾脏之阴阳调和, 自无或紧缩或涨大之虞 石韦 车前草等清热利湿通络, 石韦味苦 甘, 性微寒, 归肺 膀肤经, 以通淋为主要功效 ; 车前草味甘, 性寒, 归肾 肝 肺经, 功效以渗湿解毒见长, 二药相伍, 不但增利尿通淋之效, 且能添祛湿除痹之功 泽兰泻 虎杖亦奏清热利湿之效, 泽兰味苦 辛, 性微温, 归肝 脾经, 功效以活血祛疲 利水消肿为主, 既能活血又能利水 ; 泽泻味甘 淡, 性寒, 归肾 膀肤经, 功效主要以利水渗湿 泻热为主, 本品淡渗, 利水作用较强, 能同时泻肾与膀肤之热, 本草衍义 指出: 泽泻其功尤长于行水, 泽泻泻伏水, 可见泽泻利水是泻体内既停之水及己伏之水 朱丹溪好藉泽泻利湿泻热之功, 来治下焦湿热之淋 带 遗 泄等 ; 虎杖味苦, 性寒, 归肝 胆 肺经, 功效长于清热解毒 活血祛癖, 善泄中焦淤滞, 降泻肝胆湿热, 滇南木草 谓其 攻诸肿毒 利小便 走经络 此三药清热 渗湿 利水并进, 为治湿热蕴结膀肤之良药 广郁金 川芍行气活血化瘀, 广郁金味辛 苦, 性寒, 归肝胆心经, 功效活血行气止痛, 解郁清心 凉血退黄, 本品能散能行, 既能活血, 又能行气, 为 血分之气药 ; 川芍味辛, 性温, 归肝 胆 心包经, 具有通利血脉, 促进血行 作用, 用于血瘀气滞, 风湿痹痛, 本品辛散温通, 既能活血, 又能行气, 为 血中气药 下调经水, 中开郁结, 旁通络脉 能去一切风, 调一切气, 两药均入肝胆经, 活血而不动血 化瘀兼能行气 厚杜仲味甘, 性温, 归肝 肾经, 具有补肝肾 强筋骨之功用, 为 补肝益肾之要药 ; 怀牛膝味苦 酸, 性平, 归肝 肾经, 具有补肝肾 强筋骨, 逐癖通经, 引血下行之功效, 其 性善下行, 活血通经, 又可引诸药入肾, 常为佐药, 具有活血通经 补肝肾 强筋骨 引火下行之功用, 用于肾虚腰痛及腰膝酸软乏力, 二药相配伍则肝肾同补, 效力倍增 上方诸药共奏补益肾气 清热利湿 活血化瘀之奇效 34

49 南京中医药大学硕士学位论文 1. 不足 第四部分不足与展望 本篇论文就 益肾清利活血 法治疗慢性肾小球肾炎做了初步的理论研究和临床回顾性观察, 由于时间仓促 临床资料留存不完备, 存在以下不足 : 1 单纯就使用经 益肾清利活血 法治疗的病人资料行临床回顾性观察而未设立空白治疗的对照组, 未能进行大样本前瞻性对照研究 2 对患者的疗效观察时间不够长, 未能对该法的远期疗效进行更详致的观察与评价 3 由于中医证型资料收集不足, 致无法比较 益肾清利活血 法对慢性肾小球肾炎各中医证型间治疗的差异, 实属遗憾 2. 展望对于中医治疗慢性肾小球肾炎, 临床研究者应增加样本含量, 延长研究时间, 进行远期疗效的追踪动态观察, 对临床不同中医证型治疗效果间进行比较, 有条件者还可以进行治疗前后的病理分析与比较以期制定出更贴近临床 更完善的中医治疗慢性肾小球肾炎的辨证分型标准和疗效评价标准以指导临床研究治疗 35

50 参考文献 参考文献 [1] 周建伟. 慢肾汤治疗慢性肾小球肾炎 30 例 [J]. 湖南中医杂志,2002,18(1):32. [2] 陈继红, 高坤. 孙伟以肾虚湿瘀立论揭示慢性肾脏病发病机制 [J]. 辽宁中医杂志, 2007,34(4):420. [3] 金劲松. 邵朝弟治疗慢性肾炎的经验 [J]. 湖北中医杂志,2007,9(5): [4] 戴京璋, 吕仁和. 慢性肾炎证治探讨 [J]. 北京中医药大学学报,1995, (6): [5] 郑建功. 赵绍琴辨治慢性肾炎心法 [J]. 浙江中医杂志,2008,43(4): [6] 陈明, 张红滨. 对慢性肾炎病因病机的认识 [J]. 长春中医学院学报,1997,(30):13. [7] 檀金川, 段慧杰, 白亚玲. 赵玉庸教授运用通肾络法治疗慢性肾小球肾炎的经验 [J]. 陕西中医,2005,26(4): [8] 杨金荣. 余承惠运用清平法治疗慢性肾炎 102 例 [J]. 浙江中医杂志,2000,(11):466. [9] 郭立中, 刘玉宁, 杜婧. 叶传蕙从风论治肾炎蛋白尿的经验 [J]. 中国医药学报, 2001,16(3):48. [10] 熊宁宁, 余江毅, 余承慧, 等. 慢性肾炎湿热证病理机制的研究 [J]. 辽宁中医杂志,1995,(8): [11] 章继东. 对治疗慢性肾炎使用活血化瘀药浅见 [J]. 陕西中医函授,1995, (5): [12] 蒋希勇. 活血利水法治疗慢性肾炎 肾病综合征 [J]. 长春中医学院学报,2002,(3):13. [13] 陈孝伯. 慢性肾炎辨证施治探讨 42 例临床分析 [J]. 辽宁中医杂志,1989,13(5): [14] 姜卓. 慢性肾炎治疗体会 [J]. 吉林中医药,2002,22(5):7. [15] 刘陶刚. 慢性肾炎 208 例临床小结 [J]. 上海中医药杂志,1991,(12):3-4. [16] 刘新, 李朝牛. 刘宝厚教授慢性肾炎诊治经验 [J]. 甘肃中医学院学报,1997,14(4):19. [17] 赵垒, 吴欣欣, 叶任高. 原发性慢性肾小球肾炎的中西医结合治疗 [J]. 中华肾脏病杂志,1990,6(1):48. [18] 盖云. 中医治疗慢性肾炎辨证分型施治的临床体会 [J]. 牡丹江医学院报,2002,23(2) : 16. [19] 陈祥珍.136 例慢性肾炎辩证治疗与护理 [J]. 安徽中医学院学报,1998,17(2):22. [20] 刘君. 辨证治疗慢性肾炎 50 例疗效观察 [J]. 新中医,1997,(3):2. [21] 张永霞. 陆长清老中医治疗肾炎蛋白尿的经验 [J]. 吉林中医药,1999,5: [22] 刘玉宁, 郭立中, 王立红等. 叶传蕙教授对慢性肾小球肾炎的中医治疗 [J]. 中国中西医结合肾病杂志,2001,2(10): [23] 周仲瑛. 肾炎治血心法 [J]. 中医药学刊,2006,24(6): [24] 邓裔超. 邓启源老中医以四妙散治疗肾小球肾炎 63 例 [J]. 福建中医药杂志,1995,26(2): [25] 刘小芬, 刘菊红, 刘维涛. 刘明德主任医师及其家传验方 五肾煎 [J]. 现代中医药,2008, 36

51 南京中医药大学硕士学位论文 28(6):5. [26] 周茂鲁. 自拟益肾汤治疗慢性肾炎 90 例临床观察 [J]. 吉林中医药,2001,21 (1): 24. [27] 常文治. 温肾健脾汤治疗慢性肾炎 50 例 [J]. 河南中医学院学报,2007,22(129):62. [28] 王莉珍. 叶竟华治疗肾性血尿的经验 [J]. 辽宁中医杂志,1997,24(4): [29] 马济佩. 郑平东治疗肾性血尿经验举要 [J]. 辽宁中医杂志,2001,28(7):397. [30] 王奕然. 李文海教授治疗慢性肾炎蛋白尿经验介绍 [J]. 新中医,2000,32(4):9-10. [31] 方约生. 牡蛎泽泻散加减治疗慢性肾炎蛋白尿 53 例 [J]. 吉林中医药,1999, 19(5):16. [32] 龚学忠, 贾秀琴, 刘立昌等. 加味参芪地黄汤对系膜增殖性肾炎家兔影响的研究 [J]. 中医药学刊,2002,20(3): [33] 刘文军, 戴希文, 等. 防己黄芪汤合当归芍药散治疗慢性肾炎高血压的临床报道 [J]. 中医药信息,1997,(5): [34] 肖相如. 著名肾病学家时振声教授系列经验之二 : 慢性肾炎水肿的证治经验 [J]. 辽宁中医杂志,1998,25(2): [35] 陈晴霞. 益肾利水法治疗肾病型水肿退肿原理的探讨 [J]. 浙江中医药,1978(4):11. [36] 杨倩春, 杨霓芝, 陈伯钧. 黄茂注射液治疗慢性肾小球肾炎气虚血癖证临床观察 [J]. 中国中医药信息杂志,2004,11(3): [37] 蓝寿梅. 灯盏花注射液治疗肾小球疾病的临床观察 [J]. 甘肃中医,1999,12 (3): [38] 陈继良. 针刺治疗慢性肾小球肾炎疗效观察 [J]. 中国针灸,2000,2: [39] 张国忠, 任士章. 推拿治疗慢性肾小球肾炎临床分析 [ J ]. 实用新医学,2002,4 (6): 508. [40] 窦国祥. 慢性肾炎食治心得 [J]. 东方食疗与保健,2004,(7): [41] 陈香美. 临床诊疗指南 肾脏病学分册 [M]. 人民卫生出版社,2011:6. [42]PollakMR.Inherited podocytopathies: FSGS and nephrotic syndrome from a genetic view point[j].j Am Soc Nephrol,2002,13(12): [43]Otak iy, M iyauch i N, H iga M, et al. Dissociation of NEPH 1 from nephrin is involved in development of a rat mod el of focal segmen tal glomeruloscleros is[j].am J Physiol Renal Physiol,2008,295(5): F1376- F1387. [44] 刘志红. 足细胞病的治疗 : 免疫抑制剂, 还是足细胞保护 [J]. 肾脏病与透析移植杂志,2010,19(1):1-2. [45] 陈香美. 肾脏内科主治医生 400 问 [M]. 中国协和医科大学出版社,2000: [46] 邹万忠. 肾活检病理诊断标准指导意见 [J]. 中华肾脏病杂志.2001,17(4):270. [47] 李勇枝. 中医肾虚证研究进展 [J]. 中国中医基础医学杂志.1996,2(4):56. [48] 杨万章. 补肾法作用机理的临床及实验近况 [J]. 浙江中医杂志.1994,(2):84. [49] 杜斌. 中药抗肝纤维化作用的研究现状 [J]. 中医杂志.1999,40(10):

52 附录 附录 中医主要证候积分 症状轻 (2 分 ) 中 (4 分 ) 重 (6 分 ) 腰脊酸痛 腰脊酸痛偶见, 劳累后出现, 工作活动 腰脊酸痛隐隐, 休息缓解, 可一般工作 腰脊酸痛明显, 不能多站多行, 休息时亦有, 影响行 仍正常 动 疲倦乏力 偶感乏力, 程度轻微, 不耐劳力, 可坚 一般活动即感乏力, 间歇出现, 勉强支持日 休息亦感疲乏无力, 持续出现, 不能坚持日常活动 持轻体力劳动 常活动 浮肿 晨起眼睑浮肿, 或午后足肿, 肿势隐约 眼睑及双下肢浮肿, 按之有陷 全身浮肿, 按之深陷 可见 食少纳呆 食欲欠佳, 口味不香, 食量较少不超过 食欲不振, 口味不香, 食量减少 1/4~1/2 食欲甚差, 无饥饿感, 食量减少 1/2 以上 1/4 胃脘胀满 胃脘稍胀, 可以忍受, 不影响饮食 胃脘胀满, 空腹缓解, 饮食减少 胃脘胀满, 终日不解, 难以忍受 面色黧黑 或晦暗 面部呈现淡黧黑 ( 晦暗 ) 色 面部呈现黧黑 ( 晦暗 ) 色 面部呈现深黧黑 ( 晦暗 ) 色 口干咽燥 咽喉微干, 稍饮水即可缓解 咽喉干燥, 饮水能解 咽喉干燥难忍, 饮水也难缓解 夜尿 夜尿 2 次夜尿 3~4 次夜尿 5 次以上 38

53 南京中医药大学硕士学位论文 攻读硕士学位期间取得的学术成果 [1]. 慢性肾小球肾炎的中医研究 [J]. 实用中医内科杂志,2012,6. 39

54 致谢 致谢 时光荏苒, 转眼间七年的学习生涯即将划上句号 值此论文即将完成之际, 向所有帮助和关心过我的老师 同学及家人表示真心的感谢和敬意 首先我要感谢我的导师孙伟教授在我研究生的学习中给予的细心指导和鼓励, 生活上的细微关心以及思想上的教诲 老师工作作风严谨, 医德高尚, 医术精湛, 所有这些都深深影响了我, 指引我在将的学习和工作中不断的成长和进步 我还要感谢肾内科全体医护人员在学习和工作上对我的关心及帮助 同时特别感谢师兄师姐 师弟师妹各位同门们一直以来在学习和生活上的帮助与鼓励 感谢我的的父母家人七年来对我的鼓励与默默支持, 他们是我前进的永远动力 并向所有未提及的给予我帮助和支持的各位老师和朋友一并致谢 40