生物碱

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1 生物碱 张显波 ( ) 周加才 ( ) 严晓文 ( ) 李楠 ( )

2 一 概论 生物碱 (alkaloids) 在早期一般是指植物中的含氮有机化合物, 是科学家们研究得最早的有生理活性作用的一类天然有机化合物 这首先是由于生物碱类化合物大多具有独特的生理活性作用, 它们往往是许多药用植物和草药的有效成分 ; 其次, 生物碱的结构多种多样, 千差万别, 绝大多数十分复杂而不易简单论定 对生物碱的研究大大促进了杂环化学和有机化学的各个分支, 极富挑战性

3 分布 生物碱在植物中分布效广, 主要中于植物的根 茎 皮 种等部位, 含量高低不等 绝大多数生物碱的含水量量均在千分之一以下 同一植物生物碱往往来源于同一个前体, 它们的化学结构类似之处较多, 同科同属中的生物碱也往往属于同一种结构类型, 但并没有简单的绝对的相关性

4 二 一般研究程序 我们以古柯碱 (cocaine) 为例简单介绍一下它的研究程序和一般的进展过程 cocaine 1 水解后生成苯甲酸 甲醇和 ecgonine 2,2 用铬酸氧化后生成 3,3 热解脱羧生成莨菪酮 tropinone 4, 由于 4 的结构在早期对阿托品 5 的研究过程中已经得到鉴别, 故 1 的构造很快可以确定 : 3 C C 2 Me 3 C 3 C C 2 3 C C 2 3 C 1 CPh C 2 CCPh

5 虽然 1 的构造在 20 世纪初即已得到确定, 但是它的立体构型又过了 50 多年才得以搞清 2 的苯甲酸酯 6 经 Curtius 反应后生成胺 7, 用碱处理得到酰胺 8, 而再用酸与 8 作用又回到 7 这样, 可推断出 1 中原有的羧基和羟基必定处于顺式关系 3 C 6 C 2 CPh 1)SCl 2 2)a 3 重排 3 C 7 2 CPh 3 C 8 CPh

6 1 与溴化氰反应发生在生物碱化学中常见的去甲基 - - 氰化反应, 水解 - 氰基化物生成氨基甲酰胺 10, 用醇钠为碱处理后得到环酰脲 11, 这就证明了 cocaine 分子中羧基位于外向 exo- 型, 即与氮桥是顺式关系 1 BrC C 9 C 2 Me CPh C 2 10 C 2 Me CPh 11 CPh

7 cocaine 的相对构型至些已得到确认, 它的绝对构型则是通过其化学降解产物与 L- 谷氨酸所得产物相对应而最终确定的, 命名为 2R- 甲酯基 -3S- 苯甲酰基 -1R- 莨菪烷 莨菪酮 4 还原生成表莨菪酮 (epitropanol)12, 它是由阿品托水解后得到的莨菪酮的差向异构体 12 的苯甲酸酯仍有麻醉镇痛活性, 这表明 cocaine 中 2 位的甲氧羰基并非是显示生理活性作用所必需的基团 3 C 3 C 4 12 CPh

8 人们对 cocaine 分子的结构进行了大量的改造重组工作, 合成了上千种代用品 虽然绝大多数合成产物由于种种原因未得到使用, 但也摸索出不少有药用的生理效果的化合物 他们虽然在结构上有以下特征 : 分子一端是芳苯环, 常用酰基连接, 另一端为仲胺或叔胺, 这两个特征性的子结构之间被 1~4 个碳原子所分开 芳香族部分通常为酯 酯基对于这些化合物在人体内的解毒作用有很重要的影响, 血液中酯键被水解并使药物失活, 凡是没有酯链的化合物大多长效但有更大的毒性副作用 多年来, 最成功的合成局部麻醉药如普鲁卡因 (procaine) 类化合物 它们的毒性只有 cocaine 的十分之一, 而且不会成瘾 可以看成, 这些人工全盛的活性分子结构与原型物 cocaine 的结构只有极少的相似联系, 但它们都是经由以 cocaine 为基本原型作了许多基础研究和结构改造而得到的 C 3 2 C 2 C 2 C 2 (C 2 5 ) 2 CC 2 (C 2 5 ) 2 2 C 2 C 2 5 普鲁卡因 C 3 来多卡因 苯佐卡因

9 三 生物碱的命名 生物碱的命名多根据它所来源的植物命名 如麻黄碱是由麻黄中提取出来而得名 ; 烟碱是由烟草是提取出来而得名 生物碱的名称也可采用国际通用名称的译音, 如烟碱又称尼古丁 (nicotine)

10 四 生物碱的分类 它们的分类方法可以根据植物来源分, 但为研究方便, 更多的是按结构类型来分, 近年来倾向于按生物合成的前体分类 随着新型生物碱的不断出现, 基本结构类型也愈分愈细, 粗略来看, 有下面几大类 (1) 有机胺类化合物氮原子不在环结构上或大环酰胺类 C 3 3 C Cl CC 2 CC 3 C 3 C C 3 3 C 2 C 3 C 3 C 3 美登素 C 3 肾上腺素 C C C 3 麻黄素

11 (2) 异喹啉和喹啉类 R ' 3 C 鹿尾草碱 C 3 (3) 吡咯烷类 R C 3 吗啡 R=R': 海洛因 R=R':Ac 可待因 R:C 3 ;R': 四氢黄连碱 3 C C 3 党参碱 C 3 C 3 一叶荻碱 3 C 樟柳碱 C 2 CC()C 6 5

12 (4) 喹喏里西啶 (quinolizidine) 类 : 叔氮稠合的两个哌啶环骨架 老叶豆碱 (5) 吲哚类 3 C 2 C 育亨宾碱 C 2 羽扁豆碱 苦参碱 钩吻素子 C 3 此外, 还有菲啶衍生物类 嘌呤衍生物类 甾体生物碱类 萜生物碱类等其它类

13 五 生物碱的性质 1 物理性质 生物碱大多为无色结晶形化合物, 少数在常温呈液体状态 生物碱大多具有苦味或辛辣味, 其盐类的味觉比相应的游离碱更为显著 一般说来, 绝大多数固体生物碱均无挥发性, 不能随水蒸汽蒸镏, 直接加热, 先熔融, 继而分解, 或熔融同时分解 ; 但也有少数例外, 如麻黄碱在常压下有挥发性, 也能随水蒸汽蒸镏, 咖啡碱在常压下加热至 180 以上即升华而不分解 一般不溶于水而易溶于有机溶剂

14 2 化学性质 1) 旋光性大多数生物碱分子中含有手性碳原子, 因而具有旋光性, 左旋体与其对映体 右旋体的生物活性常有显著的差别, 且左旋体的疗效多较显著 2) 酸碱性根据布朗斯特的酸碱概念, 质子即由酸转移到氮原子上而生成盐, 所以生物碱一般都呈碱性反应 生物碱碱性强弱, 直接与其分子结构特别是与氮原子的结合状态及其化学环境有关

15 3) 沉淀反应大多数生物碱都可和某些酸类 重金属盐以及一些较大分子量的复盐反应, 生成单盐或复盐沉淀 沉淀反应通常在酸性溶液中进行 最常用的是碘化铋钾试剂 硅钨酸试剂和碘化汞试剂 4) 显色反应生物碱多能与一些试剂反应生成不同的颜色, 可作鉴别生物碱用 生物碱显色试剂的种类很多, 与生物碱的显色反应可因生物碱结构不同而有区别 最常用的显色试剂有 1% 钒酸铵的浓硫酸溶液 1% 钼酸钠的浓硫酸溶液 甲醛 - 浓硫酸溶液 硝酸 - 浓硫酸溶液等 此外, 生物碱与酸性染料如溴甲酚绿等在一定 p 的缓冲液中亦呆形成复合物而显色, 此种复合物因能定量地补氯仿等有机溶剂提出, 故可用于比色测定, 为应用广泛的一种微量测定生物碱的方法

16 六 生物碱的提取方法 植物体内的生物碱的性质及其存在形态并不相同, 因此要有针对性地运用各种分离提取方法 它们常与有机酸结合成盐, 故可以直接用乙醇 氯仿 酸水等浸泡 渗滤或加热提取, 然后用调节 p 梯度 离子交换树脂, 分步结晶 色谱分析 制备衍生物等各种手段予以分离提纯

17 1 溶剂提取法 1) 酸水提取法具有碱性的生物碱在植物体中多以盐的形式存在, 而弱碱性或中性生物碱则以不稳定的盐或游离碱的形式存在 故常用 0.5-1% 的乙酸 盐酸等为溶剂采用酸水提取法

18 2 ) 醇提法 醇提法游离生物碱及其盐类一般都能溶于甲醇和乙醇, 因此用它们作为生物碱的提取溶剂应用较为普遍, 甲醇极性比乙醇极性大, 对生物碱的溶解性能比乙醇好, 它的沸点也比乙醇低, 但对视神经的毒性很大, 所以除实验室有时用甲醇为生物碱提取溶剂外, 多数用乙醇为溶剂, 有时也用稀乙醇 60%-80% 作溶剂, 通常采用酸水 - 碱化 - 亲脂性溶萃取的方法反复进行

19 2 渗漉 - 薄膜蒸发连续提取法渗漉 - 薄膜蒸发连续提取法适用于在所选提取溶剂中溶解度不大及遇热不稳定的生物碱的提取 此法的提取装置是由渗漉提取器 薄膜蒸发器及气液分离器等组成, 是渗漉提取 浓缩及溶剂挥收同时进行 R 如吴茱萸中生物碱吴茱萸胺和吴茱萸次碱的提取就采用此法, 并同渗漉法及回流法进行比较, 结果表明, 渗漉 - 薄膜蒸发连续提取法不仅能提尽总生物碱, 且溶剂耗用量最少, 提取时间也最短而且在此实验基础上, 采用不同浓度的乙醇提取总生物碱, 并按文献报道的方法测定总生物碱, 结果表明选用 85% 的乙醇较为理想 因为 95% 乙醇作为提取溶剂不具备大生产的适用性, 现有乙醇回收塔皆难收到 95% 的浓度, 无法反复使用 除了以上两种方法, 另外还有水蒸气蒸馏法 离子交换树脂法 超滤法 微波法及超声法及超临界流体萃取法等

20 七 生物碱的药理活性 1 对心血管系统作用生物碱对心血管系统的主要作用包括抗心率失常 对心肌收缩力的影响 抗缺氧 扩血管 降压 降血脂等 2 对神经系统的作用生物碱对神经系统的主要作用包括镇静 镇痛 解热 抗胆碱酯酶及对神经肌接头的作用等 生物碱还有其它很多方面的药理活性, 如抗炎 抗菌 抗病毒活性 ; 抗肿瘤作用 保肝作用 ; 对免疫功能也有一定影响

21 3. 参考文献 [1] 中国科学院有机化学研究所编辑 天然有机化学综述论文集 科学出版社 [2] 张永祥主编 中药药理学新论 人民卫生出版社 [3] 全国中等卫生学校统编教材 中草药化学 编写组 中草药化学 江苏科学技术出版社 [4] 游文玮主编 医用化学 化学工业出版社 [5] 荣国斌编著 高等有机化学基础 华东理工大学出版社 化学工业出版社 [6] 赵骏, 齐喜红. 生物碱提取方法研究概述. 天津中医学院学报,22(4): 43. [7] 姜鹏, 吕士杰. 金鸡纳生物碱 - 丙烯酸甲酯共聚物及其水解型聚合物的合成. 应用化学, 2000,17(6):639 [8] 蒙其淼, 梁洁等. 生物碱类化合物药理作用研究进展. 时珍国医国药, 2003,14(11):700 [9] 汪洪武, 汤敏燕, 孙凌峰. 具有抗肿瘤活性的生物碱类化合物.JURAL F JIAGXI RMAL UIVERSITY,1996 [10] 卢懿, 侯世祥, 陈彤. 长春花抗癌成分长春新碱研究的进展. 中国中药杂志,2003,28(11): 1006

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