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占赠殷
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1 疾病名卵巢卵黄囊瘤英文名 yolk sac tumor of ovary 缩写别名卵巢内胚窦瘤 ICD 号 C56 概述卵黄囊瘤 (yolk sac tumor) 是卵巢恶性生殖细胞瘤 (OGCT) 中最常见的一种肿瘤世界卫生组织 (WHO) 在卵巢肿瘤分类中将原通用名卵巢内胚窦瘤改为卵黄囊瘤因为其可将几种不同病理形态的亚型包括在内, 而内胚窦瘤意味的病理形态比较局限, 但仍保留内胚窦瘤这个名词为卵黄囊瘤的同义词中国医学科学院肿瘤医院及协和医院的资料, 在卵巢恶性生殖细胞瘤 (OGCT) 中卵黄囊瘤的发生率居首位在总数分别为 238 例及 166 例 OGCT 中, 纯型卵黄囊瘤分别为 31.9% 及 42.2% 北京协和医院尚有混合型卵黄囊瘤 30 例, 纯型及混合型共 100 例, 占总 OGCT 的 60.2% 据国外的报道, 在 OGCT 中, 以无性细胞瘤最为多见, 其次为卵黄囊瘤流行病学卵巢卵黄囊瘤多发生于年轻患者北京协和医院收治 70 例患者中 80%<30 岁, 平均年龄 14 岁, 最小 6 个月, 最大 43 岁病因卵巢卵黄囊瘤病因尚不明了发病机制 1. 大体卵黄囊瘤几乎均为单侧性, 右侧略多见 ; 双侧者多为转移所致肿瘤通常体积较大, 直径多超过 10cm; 呈圆形卵圆形或分叶状, 表面光滑, 有包膜 ; 有时可与周围组织粘连或浸润切面以实性为主, 粉白或灰白色, 湿润质软 ; 常伴有含胶冻样物质的囊性筛状区, 呈蜂窝状 ; 出血坏死常见 2. 镜下卵黄囊瘤具有多种不同的组织学结构, 包括 : (1) 微囊性结构 : 又称网状结构, 最多见由扁平或星芒状瘤细胞形成疏松的网状和小囊或微囊结构, 低倍镜下似蜂窝状 ( 图 1), 但高倍镜下瘤细胞的异型性明显, 核分裂多见

2 (2) 内胚窦样结构 : 又称 Schillei-Duval 小体由立方或柱状的瘤细胞呈单层排列, 包绕毛细血管薄壁血窦或小静脉样血管, 形成血管套样结构, 横切面很像肾小球虽然这种特殊结构具有诊断意义, 但在有些肿瘤形态并不典型, 北京协和医院的材料中仅 54.2% 可找到典型的 Schiller-Duval 小体 (3) 实性结构 : 由小的多角形上皮样细胞聚集而成瘤细胞胞质空, 核大, 核仁突出 ; 核分裂活跃, 类似胚胎癌 (4) 腺泡状结构 : 又称迷路样结构扁平立方或星芒状瘤细胞构成弯曲多变的管道状或囊状结构 (5) 多泡性卵黄囊结构 : 扁平立方或低柱状瘤细胞形成大小不等的囊, 其间隔以致密的梭形细胞间质或疏松的黏液样间质这种结构与胚胎发育过程中初级卵黄囊变成次级卵黄囊的结构相似以上各结构中均可见数量不等的嗜酸性玻璃样点滴, 但并不是卵黄囊瘤所特有的, 因为很多分化差的恶性肿瘤都能见到这种点滴 PAS 和 AFP 染色阳性, 由瘤细胞分泌产生并在胞质内聚积, 而后破裂进入周围组织另外还有 5 种不常见的组织学结构, 有时可构成肿瘤的主体成分包括 : 黏液瘤样乳头状巨囊性肝样和原始内胚层结构乳头状结构的结缔组织轴心常有明显的玻璃样变, 肿瘤广泛坏死时血管周围残留的瘤组织亦可形成乳头样结构肝样结构是实性结构的一种亚型, 又被称作肝样卵黄囊瘤 ; 诊断时需与转移性肝癌鉴别, 临床上患者的年龄肿瘤的分布均有不同特点, 组织学

3 上找到胆汁是后者的有力依据原始内胚层结构是由原始内胚层细胞形成腺样和实性团块, 其间有结缔组织分隔腺腔内常含浓缩的分泌物, 很像分泌黏液的腺癌 ; 有时腺体的形态与分泌型子宫内膜癌相似上述各种结构常互相混杂并移行, 以 1~2 种为主最常见的是微囊结构, 其中夹杂实性团块或腺泡样结构 ; 多囊性卵黄囊肝样和腺样或原始内胚层样结构很少见, 但多以单一成分形成肿瘤临床表现由于卵巢卵黄囊瘤增长快, 又易有包膜破裂及腹腔内种植, 故常见症状有腹部包块 (76%) 腹胀腹痛(50%) 及腹水 (86%) 肿瘤坏死出血可使体温升高, 而有发热症状 (50%) 少数患者尚因有胸腔积液而气憋, 但胸腔积液并不意味着胸腔转移有的于手术后 10~14 天消失, 有的死后尸检也找不到胸腔器官内有转移, 似为麦格征患者的卵巢功能一般都很正常, 少数患者有短期闭经或月经稀少病前生育功能一般也正常, 已婚者多数有过妊娠分娩有个别患者发现肿瘤时同时合并妊娠由于肿瘤恶性程度高病情进展快, 故从开始有症状至就诊时间都很短 45% 不超过 3 个月,64% 不超过半年患者就医时肿瘤局限在卵巢者仅为 50% 曾报道的 41 例卵黄囊瘤中, 临床 Ⅰ 期 Ⅱ 期及 Ⅲ 期者分别占 51% 12% 及 37% 并发症卵巢卵黄囊瘤的转移发生率高北京协和医院 1978 年以前收治的 42 例卵黄囊瘤中, 来院治疗时 80% 已有转移其中绝大多数为盆腔或腹腔腹膜种植, 前者占转移的 93%, 后者占 68% 盆腔腹膜包括子宫直肠窝膀胱反折盆壁腹膜子宫浆膜面及对侧卵巢表面等, 腹腔腹膜包括大网膜前后腹壁腹膜肝表面及肠系膜等 1978 年以后, 在对卵巢卵黄囊瘤曾进行淋巴结清扫或部分切除的 32 例中, 有淋巴结转移 7 例, 占 21.9% Gershenson(1983) 报道的卵黄囊瘤 15 例临床 Ⅲ 期者, 有 3 例发生腹膜后淋巴转移, 占 20% 而曾作尸检的 6 例中有 3 例发生腹膜后淋巴结转移, 占 50% 故肿瘤转移的途径除了直接浸润及种植扩散外, 也有不少通过淋巴结转移肝肺实质内转移较少, 但在应用化疗而使患者生命延续稍长但终未能挽救者中, 有时可见到肝肺实质内转移实验室检查肿瘤标志物检查放射免疫检测

4 其他辅助检查组织在病理检查诊断卵巢卵黄囊瘤在临床表现方面具有一些特点, 如发病年龄轻肿瘤较大很易产生腹水病程发展快若警惕到这种肿瘤的可能性, 则并不难诊断特别是血清甲胎蛋白 (AFP) 检测, 可以起到明确诊断的作用卵黄囊瘤可以合成 AFP, 是一个很特异的肿瘤标志物放射免疫检测方法对测定血清内 AFP 的敏感度极高有时在混合型殖细胞肿瘤内的卵黄囊瘤成分非常少, 必须作连续切片或反复切片才能发现极小块肿瘤血清内 AFP 都有升高现象北京协和医院纯型及混合型卵黄囊瘤 100 例中, 手术前血清内 AFP 都有升高, 无一例假阴性因此血清 AFP 检测对卵巢内胚窦瘤有明确诊断的意义鉴别诊断注意与卵巢其他生殖细胞肿瘤如卵巢无性细胞瘤等相鉴别治疗 1. 手术治疗 (1) 原发性肿瘤的手术治疗 : 卵巢卵黄囊瘤患者就医时,50%~80% 已有卵巢外肿瘤转移而转移绝大多数局限在盆腹腔内脏器的表面淋巴结亦可有转移肿瘤又常为单侧性, 故手术范围应包括卵巢原发肿瘤大网膜及盆腔内种植瘤切除 Gershenson(1983) 组 41 例卵黄囊瘤 26 例作单侧附件切除者, 有 17 例存活, 而 15 例作双侧附件切除者仅有 4 例存活因此作双侧附件切除, 将对侧正常卵巢输卵管也切除并不会对预后带来任何好处相反, 目前联合化疗既然可使患者获治愈的希望, 则在选择手术范围时应特别强调保留生育功能腹膜后淋巴结转移的几率虽不小, 但大多数为小型转移既然本病对化疗敏感, 淋巴结又是机体的免疫器官, 是否手术切除范围一定要包括淋巴结清扫, 尚无统一意见北京协和医院 37 例曾接受足量 VAC 或 PVB 化疗的卵黄囊瘤, 不论是初治或复发病例, 其持续缓解率与是否作淋巴结清扫术, 二者之间未显示有正相关的联系未作淋巴结清扫的 9 例中有 8 例持续性缓解, 故作者提出, 若手术时探查淋巴结并不增大, 可不必作淋巴结清扫术当然, 该组病例数较少, 仅 37 例, 应积累更多病例的总结分析才能下定论

5 应用于卵巢上皮癌的肿瘤细胞减灭术, 即尽可能比较彻底地将肿瘤切除, 使残存肿瘤不超过 2cm 直径这种肿瘤细胞减灭术是否也适用于卵巢卵黄囊瘤? 过去, 我们对待内胚窦瘤的手术治疗原则与对待卵巢上皮癌是一致的但近年来, 既然已找到很有效而敏感的化疗方案, 我们认为将原发肿瘤及大块转移种植灶切除仍是很必要的但如果手术将伤及脏器的完整性, 例如子宫直肠窝内肿瘤, 只要能将大块肿瘤挖除, 留下少量残存癌组织, 手术后进行化疗仍是有效的, 不必作直肠切除或造瘘作人工假肛总之, 手术不宜给患者带来过多创伤残存的小量癌组织可依靠化疗予以消灭 (2) 复发性肿瘤的手术治疗 : 卵巢卵黄囊瘤原发肿瘤切除后, 如果没有及时进行有效的联合化疗, 或是化疗不足量, 肿瘤常常很快复发如果复发瘤比较局限体积不大, 也许单用联合化疗即可奏效如果腹腔内的复发瘤分布较广而多, 或是体积偏大, 仍需要手术切除, 以使联合化疗取得成功而满意的效果 2. 化疗很多年以来, 人们曾以各种手术后的辅助治疗, 包括 Co 放射治疗胶体放射性核素腹腔内注射及单一烷化剂化疗, 试图减少卵黄囊瘤手术后的复发率提高存活率, 但均告失败直到 20 世纪 70 年代中叶, 开始有了烷化剂与抗代谢药及抗生素类药的各种配伍联合化疗, 如 ACFUCY[ 放线菌素 D( 更生霉素 Ac) 氟尿嘧啶(5- 氟尿嘧啶,5-Fu) 环磷酰胺(CY)] 及 MAC[ 氨甲蝶呤 (MTX) 放线菌素 D( 更生霉素 A) 及环磷酰胺 (CY)] 联合化疗的经验以后,VAC 曾成为大家普遍采用的化疗方案, 其用药剂量及方法如表 1 所示已有多篇报道应用 VAC 的效果 (Gershenson,1985;Slayton,1985; Schwarte,1984) 其 Ⅰ 期治疗率为 82%, 而有转移者治疗率 <50%

6 根据报道, 以 PVB[ 顺铂 P 硫酸长春碱( 长春花碱 )V 博来霉素 B] 联合化疗方案治疗广泛性转移性睾丸癌很成功, 所以,PVB 联合化疗也很快成为卵巢恶性生殖细胞肿瘤的常用化疗方案, 其用药方法及剂量如表 2 所示 Gershenson(1994) 曾总结 15 位作者以 PVB 治疗 OGCT 共 200 余例的应用效果, 其治疗率在 Ⅰ 期及 Ⅱ 期病例为 95% 或更高 Ⅲ Ⅳ 期及复发病例则分别为 80% 60% 和 40% 故 PVB 的治疗效果显然优于 VAC 有关顽固性睾丸癌治疗成功的经验, 尚有 BEP 联合化疗方案 B: 博来霉素,P: 顺铂,E: 依托泊苷 (Etoposide VP-16), 其效果与 PVB 类似, 而毒性较 PVB 低 (Williams,1987) BEP 的用药方法及剂量如表 3 所示美国妇科癌瘤协作组 (GOG) 曾进行以 BEP 治疗 OGCT 的临床研究, 他们对 93 例 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 期病例在肿瘤切净后仅用 BEP 3 个疗程, 其持续缓解率可达 96%(Williams,1994) 因而, 目前 BEP 方案已成为治疗 GCT 较为普遍且最有效的方案由于博来霉素 ( 平阳霉素 ) 可能产生肺纤维化的毒副作用, 顺铂则有肾毒性, 故有人企图将 BEP 方案改为 EP 方案或以卡铂替代顺铂其研究提示博来

7 霉素是联合化疗中的主要药物, 去掉后要影响疗效, 以卡铂替代顺铂, 虽然初步效果相同, 但较长期随诊发现其复发率较高, 故目前仍较多沿用 BEP 方案有关以上用药的疗程数尚无明确的统一意见, 对于 Ⅰ 期癌或有转移但瘤灶可全部切净的病例, 以 3~4 个疗程为宜如手术后残存癌较大, 则可能需要 5~6 个疗程含有顺铂的 PVB BEP 联合方案, 只要在用药过程中特别注意用药及时足量, 则效果会很满意有少数病例并未经过手术切除肿瘤, 也获得长期的持续性缓解, 因而使人想到, 对于卵黄囊瘤的治疗是否完全可以依靠化疗的作用, 而不必行手术切除我们认为卵巢卵黄囊瘤的联合化疗虽然可取得很满意的效果, 但大多数报道都是在手术切除肿瘤以后辅以化疗只是有个别病例单用化疗而获得持续缓解目前尚无足够的资料支持以单纯化疗代替手术及化疗的综合治疗而且卵黄囊瘤的原发肿瘤一般体积很大化疗后的坏死组织体积也不小, 虽然可被机体逐渐吸收, 但这种坏死组织的吸收对患者仍是一个负担, 且有可能留下腹腔内粘连而且对于卵黄囊瘤的手术治疗并不强调彻底的肿瘤细胞减灭术, 只要将主要的大块瘤切除, 手术并不复杂, 创伤性不大对于健侧卵巢及子宫应注意保持其完整性, 则手术治疗仍是一个不应省略的步骤单纯依靠化疗势必使疗程数有所增加, 而带有顺铂博来霉素的化疗有一定的毒性过多的化疗与一个不太复杂的手术比较, 可能会给患者造成更大的负担因此原则上还应考虑手术治疗与化疗的综合治疗只是对个别复发的肿瘤如果体积不大累及范围不广, 可以试行单化疗, 并同时以血清 AFP 作为定期监测当疗效不满意或疗效反应较慢时, 仍应考虑手术切除卵巢卵黄囊瘤与子宫绒癌的情况是有区别的, 后者肿瘤长在子宫上, 手术切除子宫将失去生育功能, 而卵巢卵黄囊瘤绝大多数为单侧性, 手术切除单侧附件仍有很大希望保留生育功能预后卵巢卵黄囊瘤是恶性程度很高的肿瘤在 VAC PVB 联合化疗应用以前, 预后极差自从 VAC 和 PVB 联合化疗问世以后, 存活率明显改进美国 M D Anderson 癌瘤研究中心与北京协和医院两个单位卵黄囊瘤治疗后的持续缓解率, 在未采用 VAC 及 PVB 联合化疗以前分别为 17.6% 及 7.1%; 而采用 VAC 及 PVB 联合化疗以后, 存活率显著上升, 达 75% 及 78.6% 北京协和医院收治的 70

8 例卵巢卵黄囊瘤, 以 Berkson Gage 生命表计算法, 统计不同方法治疗后的存活曲线及存活时间, 可以看出不同的治疗方案其治疗后的存活率截然不同, 采用 VAC 及 PVB 联合化疗后初治病例的存活率为 85.2%, 复发病例的存活率为 45.7% 对初治病例特别强调手术后立刻开始带有顺铂的 PVB BEP 化疗, 防止其复发, 争取 100% 的存活率是很有希望的预防定期做好高发人群的筛查工作, 做到早期发现早期治疗做好随访工作