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遗耕锐
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6 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) 1085 药学管理与信息全球上市抗 ED 药物专利技术分析 Analysis of the Patent Technology of the Launched Anti-ED Drugs in the World 冯金, 朱少璇, 许淑文, 石瑛 ( 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂, 广东广州 ) FENG Jin, ZHU Shaoxuan, XU Shuwen, SHI Ying (Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd., Baiyunshan Pharmaceutical General Factory, Guangzhou ) 摘要 : 本文依据中国专利信息数据库及汤姆森路透商业数据库所检索的抗勃起功能障碍 ( ED) 上市药物及专利信息, 使用汤姆森路透 CCI 分析系统并结合手工标引和筛选分析所得数据, 分析了全球已上市抗 ED 药物的现状技术走势, 同时重点解析抗 ED 药物的专利技术信息和原研企业的专利保护策略关键词 : 抗勃起功能障碍 (ED) 药物 ;PED-5 抑制剂 ; 西地那非 ; 伐地那非 ; 他达那非 ; 专利分析中图分类号 :R95 文献标志码 :C 文章编号 : (2016) DOI: /j.cnki.cjph 勃起功能障碍 (ED) 是男性生殖系统发病率较高的疾病之一, 对男性心理和生理有着非同寻常的影响随着老龄化步伐加快和当代社会的心理压力 [ 加大等原因,ED 患者人数逐年攀升 1], 因此, 抗 ED 用药市场有着庞大的用药群体, 隐性人群对于提高患者生活质量的良好治疗药物的需求日益迫切 2014 年全球市场抗 ED 一线药物终端销售规模超过 40 亿美元,3 大核心产品 : 西地那非 (slidenafill) 他达那非 (tadalafil) 伐地那非 (vardenafil) 全球销售收入分别达和 3.2 亿美元 [2] 其中, 辉瑞的枸橼酸西地那非片 ( 万艾可 ) 作为原研产品曾经创造全球年销售超 20 亿美元的业绩, 即使在专利到期后, 辉瑞仍在中国保持约 10 亿元人民币的销售规模, 加之其他国外原研抗 ED 品种进入中国后形成的市场份额, 以及国内仿制药, 推测目前国内抗 ED 市场的规模应至少在 20 亿人民币以上 [3] 收稿日期 : 作者简介 : 冯金 (1980 ), 男, 工程师, 从事医药领域知识产权分析研究 Tel: fengj@byszc.com 1 数据检索本文以全球范围内已上市抗 ED 药物的专利申请为研究对象, 首先使用 Erectile Dysfunction 作为疾病适应证的在汤姆森路透商业数据库 (CCI) 中检索全球已上市药物, 总计 15 项 ( 药物和剂型相同计为同一项 ), 而后分别检索 15 项药物的全球专利申请数据, 同时在中国专利信息数据库中, 使用药物名称及分类号进行检索, 并与 CCI 的检索结果合并, 截至 2016 年 2 月 15 日, 共得到 500 件专利申请, 在此基础上, 利用汤姆森路透 CCI 分析系统并结合手工标引和筛选, 对全球专利申请总体情况专利技术分布情况和发展趋势, 以及重点品种的原研企业在中国的专利布局策略进行分析 2 上市抗 ED 药物市场现状分析根据 ED 成因及严重程度不同, 抗 ED 治疗主要有 3 种方式, 一线治疗口服药物治疗, 二线治疗阴茎海绵体注射, 三线治疗手术治疗 [4] ; 其中 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂使用方便安全有效, 易被多数患者接受, 目前作为抗 ED 的首选疗法 [5] 在万艾可上市之前, 抗 ED 领域的上市产品只有前列地尔针剂 (alprostadil), 该产品由辉瑞属下

7 1086 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) Upjohe 公司研发上市, 但由于剂型使用不便, 市场反应平平 1998 年 4 月, 美国辉瑞公司研发的万艾可作为全球首个抗 ED 药品在美国上市, 次年 1 月在欧洲上市继辉瑞成功研发万艾可之后, 从 1998 年至 2013 年, 抗 ED 治疗领域又有 10 余个产品问世 2013 年后没有抗 ED 新产品问世, 目前全球上市的抗 ED 产品共 15 个在 15 个上市产品中, 共有 3 个类型的作用机理, 分别为 : 外 α 唾液酸酶抑制剂 PDE-5 抑制剂以及肾上腺受体拮抗剂其中 PDE-5 抑制剂类产品共 10 个, 为西地那非普通片口溶膜剂咀嚼片, 伐地那非片, 他达拉非片, 阿伐那非片 (Avanafil), 乌地那非片 (Udenafil), 米罗那非片 (Merodenafi) 口溶膜剂, 欧迪那非片 ( Iodenafil), 是上市抗 ED 治疗一线用药最集中的类型 2015 年前, 中国抗 ED 药物市场主要被辉瑞礼来和拜耳三家外资企业垄断国内企业申报的抗 ED 药物品种涉及西地那非他达拉非和伏地那非因为美国辉瑞万艾可在 2014 年 5 月专利到期, 国内有近 10 家制药企业申报枸橼酸西地那非片, 目前已经批准的有两家, 分别为广州白云山制药总厂和江苏亚邦药业, 前者仿制药金戈 2015 年的终端销售已突破 7 亿元 [6] 对于他达拉非和伏地那非两个品种也有企业申报, 但均未获批 3 上市抗 ED 药物的专利技术及保护策略分析创新化学药开发难周期长投入大, 而仿制药成本低, 药物专利的撰写技巧及合理布局对药品的市场保护学术营销国际名誉都起到关键的作用药品专利一般包括核心专利和外围专利, 核心专利即为产品物质专利, 包含化合物溶剂合物晶型专利外围专利有 : 药物组合物专利 ; 制备方法如中间体化合物新制备方法专利 ; 结构修饰后的衍生物专利 ; 第二医药用途专利 ; 改变给药途径或提高生物利用度的药物制剂专利等 [7] 从表 1 可以看出, 专利数量最多的依次为他达拉非西地那非伐地那非, 而他达拉非和西地那非拥有全部 10 种技术类型的专利保护在所有的技术类型中, 专利数量较多的依次为制剂联合用药新用途制备方法, 这也是抗 ED 药物技术的重点发展领域下面重点分析已上市抗 ED 药物的原研公司的专利布局策略, 以及在中国的专利保护情况 3.1 西地那非辉瑞公司西地那非的专利技术类型分析见图 1 分析 : 从辉瑞公司所申请专利的技术类型图可以看出, 与其他药物 ( 包括血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂加压素拮抗剂 5-HT 1A 激动剂 HSP90 抑制剂等药物 ) 的联合用药 1) 表 1 全球已上市抗 ED 产品专利技术类型分布表药物名称阿肽地尔 + 阿伐那欧迪那酚妥拉他达拉乌地那酚妥拉明注非片非片明注非片非片技术类型射剂伐地那非片米罗那 1) 非片西地那非前列地尔制备方法制剂衍生物中间体方法新用途产品物质联合用药分析方法通式化合物给药方式总计注 : 1) 米罗那非口溶膜剂无专利检出, 故未在表中列出片剂口溶膜剂咀嚼片注射剂尿道膏剂尿道栓剂总计 500

8 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) 1087 联合用药合成方法口服速释合成单体口服制剂普通片剂控释制剂普通配方掩味配方包装技术系统制剂口服控释口崩解片专利数量图 1 西地那非的专利技术类型分析技术是专利申请量最大的技术领域, 这基本符合新药上市后期的开发策略, 主要都集中在药物临床应用和推广的学术研究当中其次, 药品的合成方法也是申请量较为突出的一个技术领域, 药品生产工艺的不断优化改进是一个持续性的过程另外, 药物制剂技术的研究方向也较多, 其中口服快速释放制剂是研究比较活跃的一个技术领域辉瑞公司涉及西地那非的中国专利 / 专利申请 ( 以下统一简称为专利 ) 共有 26 件, 经分析, 其中有 10 件专利较为重要, 具体见表 2 万艾可在中国的核心用途专利为 CN ( 用于治疗阳萎的吡唑并嘧啶酮类 ), 目前在中国已过期失效, 其美国同族专利的到期时间为 2019 年 10 月 22 日在中国暂未发现其他重要专利西地那非的基本化合物专利 CN 也早已失效, 因此国内企业仿制该品种已不存在专利风险除了以上专利之外, 现在还处于有效期 ( 包括正处于审查阶段的申请 ) 的较重要专利共有 5 件, 其中 2 件涉及制备方法,1 件涉及新剂型,2 件涉及新用途由于开发西地那非仿制药并不会涉及新剂型联合用药新用途等, 因此, 仅需重点关注辉瑞公司制备方法专利并注意规避除原研公司之外, 其他申请主体共有 23 件与西地那非比较相关的中国专利, 在以上专利中, 有 9 件涉及西地那非的制备方法或中间体, 较重要的有 CN CN CN CN CN CN CN CN ;11 件涉及组合物或制剂, 较重要的有 CN CN ;1 件涉及用途 CN ; 2 件涉及其衍生物对于本品仿制药开发来说, 通常不会侵犯这些组合物用途及衍生物的专利权目前已经有大量制备西地那非化合物的方法专利, 因此需要关注和分析比对这些方法, 避免侵权 3.2 伐地那非拜耳公司根据西地那非的结构特点, 开发出一种类似物伐地那非 ( 商品名 :Levitra, 艾力达 ), 该产品起效时间缩短, 服用剂量降低伐地那非于 2003 年 4 月率先在欧洲上市,2003 年 8 月获 FDA 批准在美国上市其专利技术类型分析见图 2 从图上可以看出, 与辉瑞公司万艾可类似, 艾力达与其他药物 ( 包括 α 1 - 肾上腺素受体拮抗药表 2 辉瑞公司西地那非中国专利布局情况表序号申请日专利号名称类型状态备注 CN 吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂制备方法过期失效 CN X 用于治疗阳萎的吡唑并嘧啶酮类用途过期失效 CN 治疗雌性性机能障碍的吡唑并嘧啶酮类用途过期失效 CN 制备喜勃酮的方法制备方法有效授权嘧啶环合反应 CN 用于制备喜勃酮的中间体化合物中间体化合物有效授权中间体化合物 CN 迅速释放和掩蔽味觉的药物剂型制剂实审 CN 制备吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 酮及其中间体的方法制备方法或中间体失效 CN 吡唑并嘧啶酮类的新型制备方法制备方法失效 CN 吡唑并嘧啶酮类的制备方法制备方法失效 CN 用于治疗 LUTS 的包含 PDE5 抑制剂和蕈毒碱拮抗剂的药物组合联合用药视撤 CN 治疗慢性疼痛的方法用途实审 CN 治疗炎性疼痛的方法用途实审

9 1088 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) 专利数量联合用药新用途控释制剂口崩解剂合成方法多晶制剂化合物气雾剂注射剂图 2 伐地那非专利技术类型分析图 5α- 还原酶抑制剂降脂药物毒蕈碱受体拮抗剂 β 3 - 肾上腺素能受体激动药 sgc 刺激药 PDE4 抑制剂等 ) 的联合用药也是专利申请量最大的技术领域其次, 药物的新用途 ( 包括肺动脉高压慢性阻塞性肺病肺气肿哮喘心脏机能不全牛皮癣女性不孕恶性肿瘤糖尿病眼病胃运动障碍囊性纤维化膀胱疾病前列腺增生等 ) 的研究也相对较多在制剂技术领域, 缓释控释技术是申请量较为突出的技术领域, 缓控释制剂是药物制剂技术发展的一个重要方向, 是提高药物制剂品质的一个有效手段另外, 口崩解剂和合成方法也是研究比较活跃的技术领域, 在 2010 年 6 月,FDA 批准了伐地那非口腔崩解片的上市申请拜耳公司围绕伐地那非在中国申请了约 21 件专利 ( 含分案 ), 其中有 10 件专利已经丧失权利, 另有 11 件专利已获得授权或仍具有授权前景, 值得仿制药企业给予关注, 特别是以下两件专利 : 艾力达的中国核心化合物专利为 CN , 将于 2018 年 10 月 30 日过期失效 ; 口崩解片专利为 CN X, 将于 2026 年 2 月 15 日过期失效, 该专利为一种含糖醇配方, 独立权利要求附加了释放率的限定特征除拜耳公司之外, 其他公司对该药的专利申请较少, 广州朗圣药业及赞蒂瓦公司 ( 捷克 ) 围绕盐酸伐地那非三水合物的制备方法各申请了一项专利 CN 及 CN 北京市药品检验所申请了一种快速检测盐酸伐地那非的方法专利 CN 详情见表他达拉非他达拉非 ( 商品名 :Cialis, 希爱力 ), 是礼来公司和 Icos 公司共同开发的一种口服的新型 PDE-5 抑制剂,2002 年 11 月获欧盟批准,2003 年 2 月首次在英国瑞典丹麦德国及澳大利亚等多个国家成功上市 2003 年 11 月 FDA 批准他达那非片剂用于治疗 ED 其专利技术类型见图 3 图 4 专利数量新用途药物剂量体分散体合成方法化合物口服制剂联合用药微粒制剂图 3 他达拉非的专利技术类型分析图表 3 拜耳公司伐地那非中国专利布局情况表序号申请日中国专利名称类型状态备注 CN X 用作磷酸二酯酶抑制剂的 2- 苯基取代的咪唑并三嗪 CN ( 分案 ) 酮化合物有效授权产品 CN 制备氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮的方法制备方法有效授权磺酰胺化 CN CN ( 分案 ) 包含盐酸伐地那非三水合物的药物方法有效授权含三水合物的药物 CN X 口崩解剂, 释放度具有改进的药物代谢动力学特性的药物组合物有效授权 CN ( 分案 ) 限定 CN 用于治疗囊性纤维化的单独和与 PDE5 抑制剂组合的囊性纤维化 CN X( 分案 ) sgc 刺激剂或 sgc 激活剂用途实审可联合使用化合物 CN 取代的 5- 氟 -1H- 吡唑并吡啶类化合物及其用途联合用药及单独的和与 PDE5 抑制剂相组合的 sgc 刺激剂 sgc CN X 用途活化剂用于治疗系统性硬化症 (SSc) 的用途有效授权可联合使用化合物

10 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) 1089 专利申请比重其他, 134, 65% 个人, 21, 10% 礼来, 11, 5% 图 4 他达拉非的专利申请人比重图相对于辉瑞公司和拜耳公司, 礼来公司对希爱力的专利申请量不多, 总计 11 件, 其中新用途 ( 包括 ED 偏头疼女性性功能障碍等 ) 和药物剂量专利相对较多, 成为其研究热点梯瓦, 10, 5% 第一三共, 6, 3% 韩美, 5, 3% 赛诺菲, 5, 3% 另外, 在他达拉非的专利申请人分布中, 除了个体申请人之外, 礼来公司的专利申请量最多, 但占比仅 5% 左右, 国际仿制药巨头 Teva 制药公司也在该领域进行了数量相当的专利布局, 而且, 还存在数量众多的持有专利数量少的其他公司, 可见 ED 治疗领域的研发市场竞争较为激烈吉瑞药厂, 5, 2% 葛兰素, 4, 2% Synthon BV,4, 2% 希爱力的中国核心有 : 化合物专利 CN , 专利到期日为 2015 年 1 月 18 日, 该专利还涉及到片剂及胶囊剂的配方和制备方法 ; 用途专利 CN , 专利到期日为 2016 年 7 月 10 日 ; 组合物专利 CN , 专利到期日为 2020 年 4 月 25 日 ; 制剂专利 CN , 到期日为 2020 年 4 月 25 日以上 4 项专利构成了希爱力在中国的核心保护网, 仿制药企业如要开发该产品, 则需注意规避, 或对其发起专利无效挑战详见表阿伐那非阿伐那非是一种口服速效的高选择性 PDE-5 抑制剂, 用于治疗 ED 其原研是日本田边三菱制药 2001 年, 田边三菱制药授权美国 Vivus 公司开发除中国日本及部分环太平洋国家之外的全球市场 2006 年, 田边三菱制药授权韩国 JW 制药公司开发韩国新加坡马来西亚泰国越南和菲律宾的市场 2012 年 3 月, 该药首先在韩国上市 2012 年 4 月, 阿伐那非在美国获准上市 2016 年 2 月, 田边三菱制药授权美纳里尼亚太公司 ( 新加坡 ) 开发中国中国香港印尼中国澳门马来西亚菲律宾新加坡中国台湾泰国越南等国家和地区的市场目前国内并没有企业获得阿伐那非的临床批件详见表 5 阿伐那非在国内的化合物专利申请已被驳回, 而复审及分案目前尚未有进一步的进展尽管阿伐那非尚未获得化合物专利权, 但仍有制剂专利 CN , 而且这个制剂专利并不容易避开, 这也决定了国内药企要仿制该品种必须要跨越这道门槛田边三菱制药的另一项口崩解制剂组合物专利 CN 由于未缴年费而失效, 该专利的独立权利要求有较多的限定技术特征, 并且还附带了制备方法, 因而保护力度不强, 可能因此而被原研公司主动放弃表 4 他达拉非中国专利布局情况表序号申请日中国专利名称类型状态备注 CN CN 四环衍生物, 制备方法和用途化合物过期失效 CN 治疗阳痿 CGMP 磷酸二酯酶抑制剂治疗阳痿的用途用途专利有效授权 CN 用于女性 CN 单位剂量形式有效授权剂量限定组合物 CN X 磷酸二酯酶抑制剂及其用途视撤 CN β- 咔啉药物组合物制剂组合物有效授权共沉淀物 CN 已驳回 β- 咔啉药物产品组合物 CN 视撤 CN 用 PDE5 抑制剂进行勃起功能障碍的每日治疗用途视撤

11 1090 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) 表 5 阿伐那非中国专利布局情况表序号申请日中国专利名称类型状态备注 CN ; 复审含氮的 6- 员芳香环化合物化合物 CN ( 分案 ) 实审 1 CN ; 驳回环状化合物通式化合物 CN ( 分案 ) 驳回 CN 口服制剂制剂组合物有效授权保护范围较大 CN 在口腔中迅速崩解的片剂制剂组合物未缴年费, 失效附带方法限定权利要求 CN 实审 CN ( 分案 ) CN ( 分案 ) 口腔速崩片及其制备方法制剂组合物 ( 口崩片 ) 视撤实审崩解时间在 60 s 以内此外, 美国 Vivus 公司除获得了田边三菱制药的化合物和组合物的专利权益之外, 还申请了 WO WO WO 三项组合物及新用途发明专利, 但上述申请均未进入到中国北大方正公司申请了两项多晶型物专利 (CN ,CN ), 北京科莱博公司申请了一项多晶型物专利 ( CN ), 均尚在实审当中, 但仍值得仿制药企业进一步关注并且, 有相当多的国内公司围绕该品种的制备方法及制剂组合物申请了大量中国专利, 可见在全球市场中该品种在中国市场获得了更高的关注度 3.5 前列地尔前列地尔是一种高生物活性物质, 属于天然前列腺素 (Prostaglandin E1,PGE1) 类物质, 具有广泛的生理药理作用研究表明经尿道注射或者尿道栓剂给予前列地尔能够取得较好的抗 ED 疗效, 这与其平滑肌松弛作用以及扩展动脉从而增加阴茎血流有关目前, 已上市的用于抗 ED 药物剂型主要有 : 注射剂 ( 无菌粉冻干粉及脂肪乳 ) 尿道栓剂及膏剂前列地尔尿道栓剂为美国 Vivus 公司 20 世纪 90 年代开发的用于治疗 ED 的药物, 通过用特制的给药器具从尿道输入含有前列地尔的栓剂, 达到增加局部血流量的目的, 从而克服 ED 这种产品被称为 MUSE, 目前在欧美国家己经上市, 我国也已于 2004 年成功开发上市前列腺素 E1 乳膏 ( 商品名 :Befar, 比法儿 ) 由美国尼克美制药 (NexMed) 公司开发, 采用增加透皮吸收技术应用于 ED 的治疗,2002 年在中国上市, 由尼克美制药 ( 中山 ) 有限公司生产本品既可克服前列地尔注射用药的不便, 又可避免西地那非全身性用药的不良反应美国尼克美制药公司围绕比法儿申请了 12 项国际专利, 已经进入中国 9 件, 可见其非常重视中国市场 ( 其中 1 件尚未进入到中国国家阶段, 需进一步跟踪关注 ) 目前, 有 6 件专利处于有效授权状态, 它们虽然不是保护力度最强的基础化合物专利, 但国内仿制药企业仍需注意规避设计, 以避免侵权风险详见表 6 此外, 美国 Vivus 公司虽然在全球也申请了一定数量的前列地尔尿道栓剂专利, 但均没有进入到中国其他注射剂类产品的公司亦有大量的专利申请, 但在中国范围内有效的核心专利尚未发现 3.6 乌地那非乌地那非 / 优地那非 (udenafil) 是继西地那非伐地那非他达拉非而上市第 4 种口服的 PDE-5 抑制剂, 其药动学表现介于长效与短效 PDE-5 抑制剂之间, 因此也被认为是继他达拉非后, 能以每日服用方式治疗 ED 的药物 2005 年, 韩国东亚制药株式会社的乌地那非 (Zydena) 获韩国食品和药品管理局 (KFDA) 批准, 用于 ED 的治疗韩国东亚制药围绕乌地那非申请了 9 项国际专利, 其中进入中国 7 项, 有效授权 3 项, 其核心化合物专利 CN 是国内仿制该产品必须要跨越的专利门槛详见表酚妥拉明

12 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) 1091 表 6 比法儿中国专利布局情况表序号申请日中国专利名称类型状态备注 CN 输送前列腺素 E1 的表皮给药组合物组合物有效授权稳定低刺激 CN 用于前列腺素 E1 传递的局部组合物组合物及用途有效授权高皮肤渗透 CN 药物分配器给药器有效授权无泄漏的一次性 CN 有效授权皮肤渗透剂的新晶型 CN (N,N- 二甲基氨基 )- 丙酸十二酯的结晶盐多晶型物有效授权物 CN 驳回 CN 前列腺素组合物和治疗男性勃起机能障碍的方法新用途驳回 CN 含前列腺素 E1 的局部组合物组合物未缴年费失效 CN 前列腺素组合物和治疗男性勃起功能障碍的方法组合物及用途视撤 CN 用于治疗勃起障碍的前列腺组合物组合物视撤 CN 治疗男性勃起障碍的方法组合物视撤 CN 局部稳定的前列腺素 E 化合物剂型组合物有效授权两隔室, 高稳定性 WO Treating female sexual arousal disorder and related 治疗女性性功能障碍膏剂组合物尚未进入中国 symptoms 的新用途表 7 乌地那非中国专利布局情况表序号申请日中国专利名称类型状态备注 CN 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物化合物有效授权核心专利 CN 用以治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法制备方法有效授权经济性与温和的条件 CN 用于预防和治疗肝病的含有吡唑并嘧啶衍生物的药剂新用途有效授权肝脏疾病 CN X 治疗慢性心力衰竭的包含吡唑并嘧啶酮衍生物治疗慢性心力衰未缴年费, 化合物的药物组合物竭的用途失效 CN 治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状的组合物和方法联合用药视撤 CN 用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物制剂组合物视撤 CN 乌地那非的酸加成盐其制备方法和包含此酸乌地那非的酸加加成盐的药物组合物成盐视撤酚妥拉明 (phentolamine) 为非选择性肾上腺素能 α 受体阻断剂, 能够降低周围血管阻力, 增加周围血管血流量甲磺酸酚妥拉明片最初由瑞士汽巴嘉基公司开发用于心血管治疗药而后由美国佐纳根有限公司 ( Zonagen) 开发用于治疗 ED, 美国先灵葆雅公司生产的 Vasomax 于 1998 年 6 月在墨西哥首先上市, 后又在部分南美国家上市原研公司美国佐纳根围绕该产品在全球的专利布局并不多, 而在中国仅有 3 项专利申请, 且已经失效或保护范围不大, 国内仿制该产权已经无专利障碍目前, 中国已有福建永春张家口圣大江苏佐力等多家公司上市销售, 而且中国药企和个人也申请了大量的制剂组合物与制备方法专利, 市场竞争非常激烈详见表米罗那非米罗那非是韩国 SK 化学株式会社研发的 PDE-5 抑制剂, 临床上主要用于治疗 ED,2007 年在韩国上市, 商品名为 Mvix 米罗那非与其他 PDE-5 抑制剂相比, 对 PDE 同工酶的交叉抑制作用较弱, 特异性强, 不良反应较少因此, 本品有望成为改善性功能障碍及下尿路症状的重要临床应用药物 [8] 韩国 SK 化学围绕米罗那非在全球的专利申请并不多, 仅检索到 6 项, 其中 4 项进入中国, 其中核心化合物专利 CN 是国内仿制该产品必须要跨越的专利门槛目前, 尚未检索到韩国 SK 化学关于米罗那非口崩解膜剂的专利申请, 因此仿制口崩解膜剂除基础化合物专利外, 不存在其他障碍 3.9 欧迪那非欧迪那非的原研公司 Cristalia 围绕该产品仅申

13 1092 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(8) 表 8 酚妥拉明中国专利布局情况表序号申请日中国专利名称类型状态备注 CN 调节人性反应的联合治疗联合用药视撤 CN 治疗雄性勃起障碍的组合物联合用药有效授权酚妥拉明 + 前列地尔 + 罂粟碱 CN 调节人的性反应的方法制剂及用途视撤表 9 米罗那非中国专利布局情况表序号申请日中国专利名称类型状态备注 CN 吡咯并嘧啶酮衍生物, 其制备方法及用途化合物有效授权核心专利 CN 吡咯并嘧啶酮衍生物的盐及其制备方法化合物有效授权龙胆酸马来酸柠檬酸富马酸和酒石酸盐 CN 含有 PDE5 抑制剂的减少皮肤皱纹的组合物新用途有效授权减少皮肤皱纹 CN 包含 5 型磷酸二酯酶抑制剂的神经细胞的细胞凋亡抑制用组合物制剂组合物实审用于脑神经疾病请了一项国际专利, 但没有进入中国, 因此, 国内药企仿制该药不存在专利障碍 4 结束语根据对全球已上市抗 ED 药物的市场状况及专利技术的分析结果, 从产品的功能特点, 以及市场推广基础角度考量, 他达拉非和伏地那非更具备仿制开发的优势通过对抗 ED 药物专利信息的检索与分析, 进而对原研公司的专利布局策略深入剖析, 对国内仿制药企业有一定利用及借鉴作用, 国内企业如何利用已失效的专利技术, 合理规避有效专利侵权风险, 并找准抗 ED 药物研究的趋势和方向, 选择恰当的专利竞争策略, 提高自身专利的竞争力, 将是专利技术分析在产业应用中最直接的切入点参考文献 : [1] 田玉伟, 亓蕖, 李嘉逵, 等. 良性前列腺增生症与勃起功能障碍的流行病学及治疗方案研究进展 [ J]. 中国新药杂志, 2015, 53(11): [2] 澎湃新闻. 去年伟哥全球销量下降 10%, 在华激增 47% [J]. 中国药店, 2015, (11): 8. [3] 叶碧华. 抗 ED 市场急速扩容, 中外伟哥明暗交锋 [EB/OL]. [ ]. [4] 张国喜. ED 诊断与治疗指南 (2012 版 ) 报告 [C]// 第二次全国男科青年学术会议资料. 第二次全国男科青年学术会议. 上海 : 中国中西结合学会男科专业委员会, [5] Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil: review of the literature [J]. Eur J Med Res, 2002, 7(10): [6] 黄蓉芳. 国产伟哥上市一年卖了 7 亿 [ EB/OL]. [ ]. [7] 刘斌斌, 王心罡. 浅析医药品的专利保护 [ J]. 甘肃医药, 2011, 30(5): [8] 孙兆柱, 范文进, 周林波, 等. 米罗那非的合成工艺改进 [J]. 中国药物化学杂志, 2015, 25(1):

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