水分对三维B片质量的影响

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1 目 录 摘 要 1 前 言 2 正 文 主 体 2 1 水 分 对 三 维 B 片 质 量 的 影 响 水 分 在 片 剂 压 缩 成 型 中 的 作 用 水 分 对 片 剂 可 压 性 的 影 响 水 分 对 三 维 B 片 稳 定 性 的 影 响 2 2 实 验 方 法 稳 定 性 试 验 仪 器 试 剂 与 材 料 实 验 方 法 可 压 性 实 验 仪 器 试 剂 与 材 料 实 验 方 法 4 3 结 果 与 讨 论 5 4 结 论 6 参 考 文 献 7 综 述 8 参 考 文 献 13 致 谢 14 诚 信 声 明 15 水 分 对 三 维 B 片 质 量 的 影 响 摘 要 : 目 的 : 优 化 三 维 B 片 的 制 剂 工 艺, 研 究 水 分 对 三 维 B 片 压 片 与 稳 定 性 的 影 响 方 法 : 对 三 维 B 片 颗 粒 进 行 水 分 测 定 并 对 其 压 片 质 量 进 行 考 察 ; 同 时 取 三 批 药 品 进 行 加 速 试 验 结 论 : 对 于 三 维 B 片 而 言, 水 分 对 其 可 压 性 及 稳 定 性 存 在 较 1

2 大 影 响 关 键 词 : 水 分 三 维 B 片 崩 解 时 限 稳 定 性 Abstract:Purpose: To choose the best preparing technology of Trivitamins B Tablets, Phenobaribital and Scopolamine Hydrobromide Tablets, and to study the influence of moisture on compressible. Method: To mensurate moisture for the granule of Trivitamins B Tablets Phenobaribital and Scopolamine Hydrobromide and check it s perform quality. At the same time, fetch three groups of medicament to take an accelerated examination. Conclusion: Whereas moisture expert slight the influence on crushability and stability of Trivitamins B Tablets Phenobaribital and Scopolamine Hydrobromide Tablets. Keywords: moisture Trivitamins B Tablets disintegration time limit stability 2

3 前 言 长 期 实 践 证 明 水 分 对 三 维 B 片 的 质 量 存 在 较 大 影 响, 对 其 进 行 探 讨, 主 要 是 为 了 改 进 生 产 工 艺 通 过 对 水 分 的 控 制, 提 高 成 品 质 量, 减 少 不 合 格 品, 提 高 生 产 效 率, 降 低 成 本, 增 加 企 业 的 效 益 水 分 对 三 维 B 片 质 量 的 影 响 主 要 体 现 在 可 压 性 和 稳 定 性 两 方 面 本 文 主 要 通 过 水 分 对 三 维 B 片 可 压 性 和 稳 定 性 的 影 响 加 以 考 察 1 水 分 对 三 维 B 片 质 量 的 影 响 1.1 水 分 在 片 剂 压 缩 成 型 中 的 作 用 三 维 B 片 采 用 的 是 湿 法 制 粒, 颗 粒 中 水 分 对 片 剂 的 形 成 及 质 量 具 有 重 要 作 用 实 践 证 明, 完 全 干 燥 的 颗 粒 弹 性 大, 塑 性 小, 难 以 压 缩 成 片 适 量 的 水 分 的 存 在 能 够 增 加 脆 碎 粒 子 的 塑 性 变 形, 减 少 弹 性 [1] 颗 粒 在 加 压 时 溢 出 的 水 分 能 在 粉 粒 外 面 形 成 薄 层, 便 于 粒 子 互 相 滑 动 和 接 近, 产 生 足 够 的 内 聚 力 液 层 越 薄, 则 分 子 间 内 聚 力 的 作 用 就 越 强 薄 层 水 分 的 润 滑 作 用 可 以 减 少 颗 粒 间 及 颗 粒 与 模 圈 的 摩 擦 力, 亦 有 利 于 冲 头 压 力 的 分 布 均 匀 [2] 各 种 药 物 粉 末 用 亲 水 性 粘 合 剂, 以 湿 法 制 成 颗 粒, 含 水 量 过 低 或 过 高 都 会 引 起 硬 度 的 降 低 结 晶 水 为 若 干 药 物 各 层 结 构 中 必 要 的 结 合 剂, 结 晶 水 的 存 在 有 利 于 粉 末 压 缩, 去 水 后 会 妨 碍 片 剂 的 形 成 含 结 晶 水 的 药 物, 若 含 结 晶 水 的 克 容 大 于 其 无 水 物 时, 则 所 成 的 片 剂 由 于 吸 水 生 成 含 结 晶 水 物 时, 片 剂 体 积 会 逐 渐 增 大 而 膨 胀, 从 而 把 片 剂 崩 坏 反 之, 则 片 剂 因 吸 水 而 容 积 缩 小, 从 而 产 生 龟 裂 和 崩 坏 现 象 [3] 1.2 水 分 对 片 剂 可 压 性 的 影 响 片 剂 可 压 性 如 何, 水 分 是 一 个 重 要 的 影 响 因 素 特 别 是 采 用 湿 法 制 粒 压 片 的 片 剂, 颗 粒 中 的 水 分 必 须 控 制 在 适 宜 范 围 内 水 分 过 多, 则 容 易 造 成 粘 冲 水 分 过 少, 则 颗 粒 的 可 塑 性 小, 弹 性 形 变 大, 往 往 会 出 现 松 片 裂 片 等 情 况 [4] 水 分 含 量 不 断 升 高, 则 硬 度 不 断 下 降 水 分 由 于 能 降 低 颗 粒 内 部 的 结 合 强 度 而 降 低 压 制 品 的 强 度 因 此, 水 分 含 量 越 高, 则 片 剂 的 硬 度 越 低 [5] 片 剂 的 崩 解 过 程 主 要 是 膨 胀 作 用 与 孔 隙 毛 细 管 及 湿 润 作 用 固 体 制 剂 的 药 物 溶 出, 由 其 表 面 湿 润 过 程 决 定, 亲 水 性 物 质 由 于 吸 水 后 膨 胀 性 并 引 起 崩 解 药 物 成 型 后 形 成 无 数 孔 隙 和 毛 细 管 此 孔 隙 及 毛 细 管 有 强 烈 的 吸 水 性, 使 水 分 迅 速 渗 透 直 至 全 部 湿 润 而 崩 解 颗 粒 水 分 含 量 越 高, 则 颗 粒 间 粘 性 增 大, 干 燥 收 缩 中 减 少 孔 隙, 则 水 分 难 以 渗 入, 从 而 使 崩 解 时 限 相 应 延 长 [6] 1.3 水 分 对 三 维 B 片 稳 定 性 的 影 响 水 作 为 最 常 见 的 化 学 反 应 的 媒 介, 对 于 一 些 化 学 稳 定 性 差, 易 水 解 氧 化 的 药 物, 含 水 量 越 多, 则 会 加 速 其 降 解 三 维 B 片 中 的 主 药 成 分 为 维 生 素 BB1 维 生 素 B 和 维 生 素 BB12, 主 要 降 解 途 径 为 氧 化 还 原 维 生 素 B 1B 干 燥 时 化 学 稳 定 性 好, 不 易 氧 化, 比 较 耐 热 其 在 有 水 条 件 下, 则 易 发 生 氧 化 降 解 维 生 素 BB12 结 构 中 含 有 金 3

4 B [7] 属 元 素 钴, 易 发 生 氧 化 还 原 反 应 在 有 氧 化 剂 还 原 剂 条 件 下, 均 易 破 坏 其 结 构 而 维 生 素 B 6 相 对 比 较 稳 定 综 上 所 述, 水 分 将 加 快 三 维 B 片 的 降 解 速 度 因 此, 要 想 达 到 较 好 的 稳 定 性, 应 该 控 制 三 维 B 片 含 水 量 在 较 低 的 范 围 内 2 实 验 方 法 [8] 2.1 稳 定 性 试 验 将 样 品 置 于 40±2, 湿 度 70% 的 条 件 下 贮 存, 定 时 取 样, 进 行 硬 度 崩 解 时 限 的 检 查 测 定, 同 时 测 定 样 品 中 主 药 成 分 含 量 仪 器 试 剂 与 材 料 所 需 仪 器 试 剂 材 料 如 下 表 所 示 : 仪 器 电 子 精 密 天 平 PL203 ZB-IB 型 智 能 崩 解 仪 Agilent 1100 型 高 效 液 相 色 谱 仪 Dionex P680 型 高 效 液 相 色 谱 仪 YD-ZO 智 能 片 剂 硬 度 仪 生 产 厂 家 梅 特 勒 - 托 利 多 仪 器 有 限 公 司 天 津 大 学 精 密 仪 器 厂 美 国 Agilent 公 司 日 本 岛 津 公 司 天 津 大 学 精 密 仪 器 厂 试 剂 级 别 生 产 厂 家 0.1% 磷 酸 (ml/ml)[ 含 0.005(ml/ml) 二 乙 胺 ]- 乙 氰 (83:17) 0.1% 磷 酸 (ml/ml)[ 含 0.005(ml/ml) 二 乙 胺 ]- 乙 氰 (95:5) 材 料 对 照 品 ( 维 生 素 B1 维 生 素 B6 维 生 素 B12) 供 试 品 ( 三 维 B 片 批 号 :T26017 T26022 T26030) 色 谱 纯 色 谱 纯 天 津 市 四 友 生 物 医 学 技 术 有 限 公 司 天 津 市 四 友 生 物 医 学 技 术 有 限 公 司 来 源 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 广 州 白 云 山 光 华 制 药 股 份 有 限 公 司 实 验 方 法 (1) 检 查 : 按 中 国 药 典 2005 年 版 附 录 中 规 定 的 方 法 对 样 品 进 行 水 分 崩 解 时 限 硬 度 和 重 量 差 异 的 检 查 测 定 (2) 含 量 测 定 维 生 素 BB12: 色 谱 条 件 和 系 统 适 用 性 试 验 : 用 十 八 烷 基 键 合 硅 胶 为 填 充 剂 ; 以 0.1% 磷 酸 (ml/ml)[ 含 0.005% 二 乙 胺 (ml/ml)] 溶 液 - 乙 氰 (83:17) 为 流 动 相 ; 检 测 波 长 为 360nm, 理 论 塔 板 数 按 维 生 素 B 12 B 峰 计 算 应 不 低 于 1500 测 定 法 : 避 光 操 作 取 本 品 20 片, 精 密 称 定, 研 细, 精 密 称 取 适 量 ( 约 相 当 于 维 生 素 BB120.2mg) 置 100ml 量 瓶 中, 加 适 量 流 动 相, 超 声 振 荡 10 分 钟, 取 出, 4

5 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 取 部 分 溶 液 离 心 10 分 钟, 取 上 清 夜, 作 为 供 试 液 另 取 维 生 素 B 12 B 对 照 品 约 10mg, 精 密 称 定, 置 100ml 量 瓶 中, 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 精 密 量 取 5ml, 置 50ml 量 瓶 中, 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 作 为 对 照 液 精 密 量 取 供 试 液 与 对 照 液 各 20μl, 分 别 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 图 谱, 按 外 标 法 以 峰 面 积 计 算, 即 得 W 对 照 品 5 5 A供 试 品 峰 面 积 W 平 均 片 重 维 生 素 B 12 : C H 88 CoN 14 O14 P % = 100% W 供 试 品 A 对 照 品 峰 面 积 维 生 素 BB1 维 生 素 B : 色 谱 条 件 和 系 统 适 用 性 试 验 : 用 十 八 烷 基 键 合 硅 胶 为 填 充 剂 ; 以 0.1% 磷 酸 (ml/ml)[ 含 0.005% 二 乙 胺 (ml/ml)] 溶 液 - 乙 氰 (83:17) 为 流 动 相 ; 检 测 波 长 为 270nm, 理 论 塔 板 数 按 维 生 素 BB6 峰 计 算 应 不 低 于 1000, 维 生 素 B 1B 峰 分 离 度 应 大 于 3 测 定 法 : 避 光 操 作 精 密 量 取 维 生 素 BB12 项 下 的 供 试 液 2ml, 置 50ml 量 瓶 中, 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 作 为 供 试 液 另 取 维 生 素 B 1B 和 维 生 素 BB6 对 照 品 各 约 10mg, 分 别 精 密 称 定, 置 同 一 50ml 量 瓶 中, 用 流 动 相 溶 解 并 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 精 密 量 取 5ml, 置 25ml 量 瓶 中, 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 作 为 对 照 液 精 密 量 取 供 试 液 与 对 照 液 各 20μl, 分 别 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图, 按 外 标 法 以 峰 面 积 计 算, 即 得 W 对 照 品 5 A供 试 品 峰 面 积 W 平 均 片 重 维 生 素 B 1 : C H 17 CLN 4OS HCL % = 100% W 供 试 品 2 A 对 照 品 峰 面 积 W对 照 品 5 A供 试 品 峰 面 积 W平 均 片 重 维 生 素 B 6 : C H 11 NO 3 HCL % = 100% W供 试 品 2 A 对 照 品 峰 面 积 三 维 B 片 可 压 性 实 验 仪 器 与 材 料 仪 器 ZB-IP 智 能 崩 解 仪 YD-ZO 智 能 片 剂 硬 度 仪 电 子 精 密 天 平 PL203 生 产 厂 家 天 津 大 学 精 密 仪 器 厂 天 津 大 学 精 密 仪 器 厂 梅 特 勒 - 托 利 多 仪 器 有 限 公 司 材 料 样 品 颗 粒 ( 批 号 :T26031 T26032 T26033 T26034 T26035 T26036 T26037 T26038 T26039 T26041 T26066) 生 产 厂 家 广 州 白 云 山 光 华 制 药 股 份 有 限 公 司 实 验 方 法 颗 粒 水 分 含 量 测 定 : 取 样 品 颗 粒, 研 细 精 密 称 取 约 一 克, 置 与 供 试 品 相 同 条 件 下 干 燥 至 恒 重 的 扁 形 称 量 瓶 中, 精 密 称 定, 在 105 干 燥 至 恒 重 由 减 失 的 重 5

6 :101.7 :99.87 :98.31 :96.43 :97.83 :96.34 量 和 取 样 量 计 算 供 试 品 的 水 分 含 量 崩 解 时 限 测 定 : 按 中 国 药 典 2005 版 二 部 附 录 XA[ 崩 解 时 限 检 查 法 ] 进 行 测 定 ; 取 供 试 品 6 片, 分 别 置 于 吊 篮 的 玻 璃 管 中, 启 动 崩 解 仪 进 行 检 查 硬 度 的 测 定 : 取 供 试 品 6 片, 依 次 置 硬 度 仪 中 进 行 测 定 3 结 果 与 讨 论 长 期 的 生 产 实 践 积 累 了 大 量 有 关 影 响 三 维 B 片 质 量 稳 定 性 和 可 压 性 的 数 据, 但 所 得 数 据 缺 乏 严 谨 的 实 验 支 持, 并 且 主 要 是 从 工 艺 和 处 方 着 手 考 察 例 如 方 新 平 的 薄 膜 包 衣 法 提 高 维 乐 生 片 质 量 稳 定 性 中 就 提 到 三 维 B 片 3 种 主 药 引 湿 性 强, 得 出 水 分 的 存 在 会 加 快 维 生 素 BB1 的 分 解 速 度 等 结 论 对 于 水 分 的 影 响 如 何, 并 没 有 进 行 专 题 的 研 究 本 文 在 前 人 工 作 的 基 础 上, 通 过 设 计 稳 定 性 试 验 和 可 压 性 实 验, 探 讨 水 分 在 三 维 B 片 稳 定 性 及 可 压 性 中 的 影 响, 在 三 维 B 片 质 量 控 制 中 具 有 一 定 的 参 考 价 值 稳 定 性 试 验 结 果 列 于 表 1 中, 由 表 1 可 知, 随 着 加 速 的 时 间 不 断 延 长, 三 维 B 片 的 含 水 量 越 来 越 高, 主 药 成 分 含 量 则 不 断 下 降 其 主 要 是 主 药 成 分 的 氧 化 降 解 而 水 分 的 存 在 为 氧 化 降 解 提 供 了 媒 介, 使 其 降 解 速 度 加 快 又 由 于 水 分 能 降 低 片 剂 的 结 合 强 度, 所 以 实 验 结 果 是 三 维 B 片 的 硬 度 不 断 下 降 而 崩 解 延 缓 是 水 分 使 片 剂 中 孔 隙 的 孔 径 缩 小, 致 使 水 分 介 质 不 能 透 入 片 剂 内 部, 从 而 阻 碍 崩 解 的 进 行 水 分 在 1.51%~2.12% 之 间, 三 维 B 片 在 贮 存 过 程 的 硬 度 与 崩 解 时 限 符 合 良 好 因 此, 综 合 考 虑, 建 议 三 维 B 片 的 贮 存 水 分 在 1.51%~2.12% 之 间 B B B 表 1 稳 定 性 结 果 批 号 时 间 水 分 含 量 硬 度 崩 解 时 限 片 重 差 异 (d) (%) (%) (N) (min) (%) BB1:103.1 B BB12: ± BB1:95.51 B BB12: ±5 T B 1 :93.62 BB6:99.13 B 12 : ± BB1:92.32 B BB12: ± BB1:89.74 B BB12: ± BB1:102.4 B BB12: ± BB1:101.0 B BB12: ±5 T B 1 :98.31 BB6:95.13 B 12 : ± BB1:96.72 B :94.32 BB12: ± BB1:93.21 B :91.72 BB12: ± BB1:102.3 B :97.34 BB12: ± BB1:100.2 B :96.47 BB12: ±5 T B 1 :98.34 BB6:95.43 B 12 : ± BB1:94.83 B :93.33 BB12: ± BB1:92.63 B :90.46 BB12: ±5 可 压 性 实 验 结 果 列 于 表 2 中, 由 表 2 可 知, 水 分 含 量 的 多 少 对 三 维 B 片 的 可 压 性 有 一 定 的 影 响 从 T26039 批 样 品 可 知, 水 分 含 量 在 1.27% 时, 压 得 的 片 剂 硬 度 比 较 低 而 崩 解 时 限 则 超 出 了 规 定 的 范 围, 出 现 崩 解 延 迟 现 象 其 他 批 号 样 品 6

7 所 压 得 片 剂 的 硬 度 和 崩 解 时 限 都 符 合 规 定, 而 水 分 含 量 在 1.03%~1.18% 之 间 所 以 建 议 颗 粒 水 分 通 过 工 艺 条 件 控 制 在 1.03%~1.18% 范 围 内, 所 压 得 片 剂 可 压 性 良 好 表 2 可 压 性 实 验 批 号 水 分 (%) 硬 度 (N) 崩 解 时 限 (min) T T T T T T T T T T T 综 上 所 述 : 证 明 水 分 的 存 在 对 三 维 B 片 的 质 量 有 较 大 影 响 随 着 水 分 含 量 的 增 加, 其 崩 解 时 限 不 断 延 长, 降 解 速 度 也 越 来 越 快, 稳 定 性 越 来 越 差 ; 而 其 硬 度 则 相 应 的 越 来 越 低 从 实 验 数 据 可 推 测, 三 维 B 片 的 水 分 在 1.03%~1.18% 范 围 内, 可 压 性 良 好, 而 贮 存 水 分 在 1.51%~2.12% 之 间 稳 定 性 符 合 规 定 4 结 论 综 上 所 述, 本 文 通 过 对 稳 定 性 和 可 压 性 两 方 面 的 考 察, 确 信 水 分 对 三 维 B 片 的 质 量 存 在 较 大 影 响 但 本 文 由 于 时 间 及 设 备 的 限 制, 探 讨 深 度 及 程 度 不 够 所 得 结 论 不 够 全 面 至 于 如 何 控 制 水 分 的 含 量, 使 其 符 合 要 求, 有 待 进 一 步 的 工 艺 条 件 方 面 的 深 入 研 究 7

8 参 考 文 献 [1] 何 裕 如. 片 剂 工 艺 处 方 2500 例 汇 编 [M]. 广 东. 广 东 省 制 药 工 业 公 司 情 报 站. 1998: [2] 平 其 能. 现 代 药 剂 学 [M]. 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 版 社,1998:149. [3] 拉 赫 曼, 北 京 医 学 院 药 学 系 等 译. 工 业 药 剂 学 的 理 论 与 实 践 [M]. 北 京 : 化 学 工 业 出 版 社,1984: [4] 陆 士 龙. 工 业 药 剂 学 [M]. 广 东 : 中 国 药 学 会 广 东 分 会,1992: [5] 缪 勇. 药 物 制 剂 研 究 开 发 与 生 产 新 工 艺 技 术 应 用 大 全 [M]. 北 京 : 当 代 中 日 音 像 出 版 社,2003: [6] 史 涌 潮. 影 响 中 药 丸 片 剂 崩 解 因 素 探 讨 [J]. 浙 江 中 西 医 结 合 杂 志,1997,5:315. [7] 奚 念 朱. 药 剂 学 [M], 第 三 版. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社,1995. [8] 中 国 药 典, 二 部 附 录 :

9 综 述 浅 述 三 维 B 片 质 量 的 影 响 因 素 摘 要 : 本 文 主 要 分 析 了 影 响 三 维 B 片 质 量 的 因 素 通 过 处 方 和 工 艺 两 方 面 阐 述 了 各 因 素 的 作 用 方 式, 以 及 对 其 质 量 的 影 响 程 度 如 何 最 后 得 出 三 维 B 片 的 质 量 的 影 响 因 素 主 要 是 处 方 和 工 艺 因 素, 质 量 控 制 必 须 考 虑 各 因 素 之 间 的 平 衡 关 键 词 : 片 剂 质 量 因 素 前 言 片 剂 作 为 一 种 剂 型 已 经 是 遍 及 世 界 绝 大 部 分 地 区 广 泛 应 用 近 数 十 年 来 对 片 剂 的 研 究 已 经 有 大 幅 度 进 展 [1] 影 响 片 剂 质 量 的 因 素 众 多, 主 要 有 处 方 和 工 艺 两 大 类 而 主 要 对 片 剂 的 成 型 硬 度 崩 解 时 限 以 及 稳 定 性 等 质 量 方 面 造 成 较 大 影 响 1 影 响 片 剂 成 型 的 因 素 片 剂 的 成 型 性 直 接 影 响 到 片 剂 的 质 量 影 响 片 剂 成 型 的 因 素 主 要 有 以 下 几 个 方 面 : 1.1 原 辅 料 性 质 的 影 响 原 辅 料 的 理 化 性 质 是 影 响 片 剂 质 量 的 重 要 因 素 可 压 性 可 压 性 是 指 片 剂 物 料 压 制 成 片 剂 的 成 型 性 能 可 用 在 温 度 较 低 并 无 熔 融 现 象 时, 将 物 料 压 制 成 一 定 硬 度 的 片 剂 所 需 要 的 压 力 来 表 示 所 需 压 力 小, 其 可 压 性 好 药 物 一 般 都 兼 具 有 弹 性 和 塑 性 两 种 性 能 塑 性 较 强 的 药 物 受 压 易 产 生 朔 性 变 形, 并 可 产 生 较 强 的 结 合 力, 所 以 一 般 可 压 性 好, 所 压 片 剂 的 硬 度 亦 较 大 而 弹 性 较 强 的 药 物, 受 压 时 则 产 生 较 大 的 弹 性 形 变, 压 力 解 除 后, 由 于 弹 性 复 原, 致 使 片 剂 硬 度 降 低, 甚 至 破 碎, 因 此 弹 性 大 的 药 物 可 压 性 就 比 较 差 可 压 性 对 片 剂 的 崩 解 有 一 定 的 影 响, 水 分 能 否 透 入 片 剂 中, 是 其 崩 解 的 前 提 条 件, 而 水 分 的 透 入 速 度 则 与 片 剂 的 孔 隙 有 关 可 压 性 强 的 物 料 因 压 片 时 易 产 生 塑 性 形 变, 所 压 片 剂 孔 隙 径 和 孔 隙 率 都 较 小, 所 以 崩 解 性 较 差, 溶 出 变 慢 熔 点 压 片 过 程 中 要 产 生 热 量, 而 且 压 力 越 大, 压 片 速 度 越 快 产 生 的 热 量 越 多, 致 使 局 部 温 度 升 高 而 使 原 料 部 分 熔 融, 当 压 力 解 除 后, 熔 融 部 分 再 结 晶 而 成 固 体 桥 增 加 了 片 剂 的 硬 度, 所 以 熔 点 低 的 药 物 压 出 的 片 剂 硬 度 较 大 结 晶 形 态 与 结 晶 水 结 晶 形 态 与 压 成 片 剂 的 硬 度 有 关, 一 般 立 方 晶 系 的 结 晶 可 压 性 强 易 于 直 接 压 片, 所 压 片 剂 的 质 量 较 好 ; 针 状 或 鳞 片 状 结 晶 在 压 片 时 易 成 层 状 排 列, 所 压 片 剂 易 于 裂 片 ; 树 状 结 晶 在 压 片 时 可 产 生 变 形 的 互 相 嵌 接, 所 以 易 于 压 成 硬 度 较 大 的 片 剂, 但 其 流 动 性 较 差, 片 重 差 异 较 大 [2] 很 多 有 机 药 物 存 在 多 9

10 晶 型, 晶 型 不 同 其 密 度 熔 点 溶 解 度 及 稳 定 性 等 有 较 大 差 别 结 晶 的 形 态 对 流 动 性 有 较 大 影 响, 一 般 呈 球 形 或 者 接 近 球 形 者 流 动 性 好 药 物 中 的 结 晶 水 与 晶 格 的 稳 定 性 有 关, 失 去 结 晶 水 可 使 结 晶 的 结 构 发 生 变 化, 因 而 可 压 性 也 发 生 改 变, 所 以 失 去 结 晶 水 对 压 片 不 利 粒 度 一 般 原 料 或 颗 粒 的 粒 度 小 比 表 面 积 和 接 触 面 积 大, 结 合 力 强, 所 以 压 出 的 片 剂 硬 度 较 大 细 小 的 结 晶 壮 原 料 在 贮 存 后 会 发 生 粒 子 的 聚 结, 在 加 压 过 程 中, 聚 结 体 易 重 新 分 开 并 产 生 大 量 的 新 表 面, 新 表 面 结 合 力 强, 所 压 成 的 片 剂 硬 度 较 大 淀 粉 是 片 剂 的 常 用 辅 料, 而 淀 粉 及 药 物 的 粒 度 与 压 成 片 剂 的 孔 隙 率 及 透 水 性 有 关, 一 般 粒 度 大, 片 剂 的 孔 隙 率 大, 透 水 性 强, 崩 解 或 溶 出 较 快 固 体 药 物 的 表 面 积 与 其 粒 度 成 反 比 同 等 重 量 的 药 物, 其 粒 度 越 小, 表 面 积 越 大, 则 溶 解 越 快 粒 度 及 粒 度 的 分 布 对 粉 末 的 流 动 性 有 较 大 影 响, 一 般 粒 度 太 小, 附 着 性 大, 流 动 性 差, 所 以 压 片 之 前, 多 需 将 粉 末 状 原 料 加 工 制 成 颗 粒, 以 增 大 其 粒 度 原 料 的 粒 度 对 混 合 的 均 匀 度 也 有 一 定 的 影 响 亲 水 性 压 片 时, 原 辅 料 的 亲 水 性 或 疏 水 性 及 它 们 在 水 中 的 溶 解 度, 与 片 剂 的 崩 解 和 溶 出 关 系 很 大 片 剂 能 被 水 润 湿, 水 才 能 透 入, 疏 水 性 原 辅 料 表 面 与 水 性 介 质 间 的 接 触 角 大, 水 分 不 易 透 入 片 剂 内 部, 使 难 以 发 生 崩 解 和 溶 出 下 降 可 溶 性 成 分 的 迁 移 指 可 溶 性 成 分 在 湿 颗 粒 中 本 已 混 合 均 匀, 但 在 干 燥 过 程 中 颗 粒 内 部 的 可 溶 性 成 分 随 溶 剂 的 挥 发 而 转 移 了 位 置 逐 步 迁 移 到 表 层, 使 局 部 浓 度 增 高 可 溶 性 成 分 的 迁 移 是 造 成 片 剂 含 量 不 均 匀 或 着 色 片 产 生 色 斑 的 重 要 原 因 1.2 压 力 的 影 响 压 力 是 影 响 片 剂 成 型 和 质 量 的 重 要 因 素 压 力 大, 使 粒 子 间 的 距 离 变 小, 同 时 产 生 较 大 的 塑 性 形 变, 粒 间 接 触 面 积 增 大, 所 以 压 制 的 片 剂 硬 度 较 大, 但 在 片 剂 又 模 孔 中 被 推 出 后, 由 于 物 料 的 弹 性 而 发 生 弹 性 复 原, 使 片 剂 的 硬 度 降 低 如 果 采 取 延 长 加 压 时 间 增 加 压 力 滞 留 时 间 或 降 低 解 除 压 力 的 速 度 等 措 施, 则 可 以 使 弹 性 复 原 程 度 降 低, 而 增 加 片 剂 的 硬 度, 以 免 在 包 装 运 输 的 过 程 中 破 碎 或 磨 损 研 究 证 明, 压 力 对 片 剂 的 比 表 面 积 和 孔 隙 率 有 很 大 影 响, 在 一 般 情 况 压 力 越 大, 片 剂 的 比 表 面 积 孔 隙 率 及 孔 径 越 小, 因 而 其 崩 解 时 间 延 长 但 压 力 与 比 表 面 积 的 关 系 并 不 总 是 随 着 压 力 的 增 大 而 减 小 [3] 一 些 药 物 片 剂 存 在 一 个 比 表 面 积 最 大 时 的 压 力 ( 临 界 压 力 ), 在 此 压 力 之 前 加 压 主 要 趋 势 是 颗 粒 或 结 晶 的 破 碎, 所 以 压 力 越 大, 片 剂 的 比 表 面 积 越 大, 但 当 超 过 一 定 压 力 后, 主 要 趋 势 为 粒 子 的 结 合, 此 时 随 着 压 力 增 大, 比 表 面 积 变 小 1.3 水 分 的 影 响 结 晶 水 或 颗 粒 中 含 有 适 量 的 水 分 是 片 剂 成 型 不 可 缺 少 的 因 素 完 全 干 燥 的 颗 粒 或 结 晶 难 以 压 成 合 格 的 片 剂 颗 粒 中 含 适 量 的 水 分 可 增 加 药 物 粒 子 的 可 塑 性, 减 小 弹 性 防 止 裂 片 ; 另 外, 颗 粒 中 的 水 分 存 在 于 孔 隙 中, 而 孔 隙 则 联 接 成 毛 细 管, 当 颗 粒 受 压 时, 毛 细 管 中 的 水 分 被 挤 出 来, 并 在 颗 粒 的 表 面 形 成 薄 膜 状, 可 以 减 少 颗 粒 间 及 颗 粒 与 模 圈 壁 之 间 的 摩 擦 力, 可 使 颗 粒 排 列 的 更 紧 密, 结 合 力 大 ; 还 可 使 压 力 传 递 更 好, 压 力 分 布 均 匀, 所 以 片 剂 的 硬 度 较 大 含 水 溶 性 成 分 的 颗 粒 含 有 适 量 的 水 分, 在 成 型 后 因 干 燥 失 水, 使 水 溶 性 成 分 产 生 重 结 晶, 有 利 于 在 粒 10

11 子 的 接 合 处 形 成 固 体 桥 而 增 加 片 剂 的 硬 度 颗 粒 中 的 水 分 过 多 或 过 少 都 可 影 响 片 剂 成 型 后 的 硬 度 [4] 1.4 粘 合 剂 的 影 响 可 压 性 差 的 药 物 难 以 成 型, 需 加 入 粘 合 剂 以 增 加 颗 粒 的 内 聚 力 促 进 片 剂 的 成 型 粘 合 剂 的 品 种 不 同, 其 粘 度 和 结 合 力 也 不 同 所 以 用 不 同 的 粘 合 剂 制 成 的 片 剂 硬 度 也 不 相 同 对 多 数 粘 合 剂 来 说, 其 浓 度 越 高, 粘 度 越 大, 制 成 的 片 剂 硬 度 也 越 大, 片 剂 的 崩 解 度 及 药 物 的 溶 出 性 等 也 随 之 发 生 变 化 一 般 溶 解 度 小 的 药 物 其 溶 出 度 受 粘 合 剂 的 影 响 较 溶 解 度 大 者 更 为 显 著 1.5 润 滑 剂 的 影 响 为 了 保 证 压 片 过 程 的 顺 利 进 行, 一 般 均 在 颗 粒 中 加 入 适 宜 的 润 滑 剂 加 入 润 滑 剂 后 既 有 利 于 压 片, 但 也 能 对 片 剂 的 性 质 产 生 一 系 列 的 不 良 影 响 颗 粒 表 面 粘 附 有 疏 水 性 润 滑 剂 后, 粒 子 间 的 结 合 力 减 小, 片 剂 的 硬 度 相 应 的 降 低 润 滑 剂 的 用 量 越 多, 硬 度 越 小 而 颗 粒 中 润 滑 剂 的 混 合 时 间, 也 会 对 片 剂 的 硬 度 有 一 定 的 影 响 一 般 混 合 时 间 越 长, 硬 度 越 小 润 滑 剂 的 品 种 不 同, 对 药 物 的 溶 出 影 响 也 不 尽 相 同 疏 水 性 润 滑 剂 可 使 片 剂 的 疏 水 性 增 强, 使 崩 解 介 质 不 易 透 入 片 剂 的 孔 隙 中, 使 崩 解 延 缓, 固 溶 出 也 变 慢 2 片 剂 的 硬 度 及 其 影 响 因 素 2.1 片 剂 的 硬 度 片 剂 应 有 足 够 的 硬 度, 以 免 在 包 装 运 输 等 过 程 中 破 碎 或 被 磨 损 等, 以 保 证 剂 量 准 确 片 剂 的 硬 度 有 多 种 表 示 方 法, 其 中 包 括 抗 张 强 度 等 习 惯 上 都 称 为 硬 度 2.2 影 响 片 剂 硬 度 的 因 素 片 剂 硬 度 的 影 响 因 素 主 要 包 括 原 辅 料 的 性 质 加 压 条 件 原 料 粒 子 的 大 小 及 其 分 布 润 滑 剂 粘 合 剂 和 含 水 量 原 辅 料 主 要 表 现 为 以 下 几 个 方 面 :1 原 辅 料 的 弹 性 和 塑 性, 如 果 原 辅 料 的 弹 性 强, 那 么 将 使 全 部 或 部 分 的 结 合 力 瓦 解, 不 能 压 成 有 足 够 硬 度 的 片 剂 如 果 原 辅 料 的 塑 性 较 强, 压 缩 时 产 生 的 塑 性 形 变 比 例 大, 可 以 使 粒 子 间 的 接 触 面 积 大, 所 以 结 合 力 比 较 大, 硬 度 应 相 应 的 较 高 2 原 辅 料 的 熔 点 和 结 晶 形 态 加 压 条 件 :1 压 力 大 小 一 般 压 力 愈 大, 粒 子 间 的 距 离 就 会 愈 近, 结 合 力 也 就 愈 强 压 力 的 强 度 超 过 了 弹 性 限 度 后, 则 产 生 塑 性 变 形, 使 接 触 面 积 增 大, 结 合 力 也 增 强 因 此, 压 力 愈 大, 片 剂 的 硬 度 也 愈 大 但 当 压 力 达 到 一 定 范 围, 硬 度 不 会 有 太 大 的 变 化 2 加 压 时 间 加 压 时 间 是 影 响 片 剂 硬 度 的 一 个 很 重 要 的 因 素 当 其 他 因 素 相 同 时, 如 果 压 缩 的 速 度 太 快, 物 料 的 弹 性 形 变 比 例 也 会 增 大, 使 片 剂 的 硬 度 降 低 反 之, 如 果 延 长 压 缩 时 间 或 增 长 最 大 压 力 的 持 续 时 间, 会 使 塑 性 形 变 的 比 例 增 大, 因 此 能 够 增 加 片 剂 的 硬 度 也 就 是 说, 加 压 的 时 间 愈 长, 使 片 剂 达 到 一 定 硬 度 的 压 力 愈 小 [5] 但 增 加 压 缩 时 间 对 片 剂 硬 度 的 影 响, 与 原 辅 料 的 性 质 有 关 原 料 粒 子 大 小 及 其 分 布 : 原 料 粒 子 小, 比 表 面 积 大, 接 触 面 积 也 大, 结 合 离 11

12 强, 压 成 的 片 剂 硬 度 较 大 而 其 对 片 剂 硬 度 的 影 响 还 与 片 剂 破 碎 的 形 式 有 关 系 3 片 剂 崩 解 及 其 影 响 因 素 片 剂 的 崩 解 机 制 : 崩 解 是 液 体 介 质 透 入 到 片 剂 之 中, 使 片 剂 的 结 合 力 瓦 解 而 致 崩 碎 的 过 程 其 影 响 因 素 主 要 有 以 下 几 个 : 片 剂 孔 隙 状 态 的 影 响 : 崩 解 介 质 透 入 片 剂 的 孔 隙, 是 片 剂 崩 解 的 首 要 条 件, 透 入 的 速 度 快 有 利 于 片 剂 的 崩 解 透 入 速 度 则 于 片 剂 的 孔 隙 有 关 片 剂 有 很 多 孔 隙, 孔 隙 相 互 联 接 而 成 毛 细 管, 毛 细 管 曲 折 回 旋, 其 形 状 和 孔 径 各 不 相 同 影 响 崩 解 介 质 透 入 的 重 要 因 素 是 片 剂 孔 隙 的 径 孔 隙 的 数 量 以 及 其 性 质 [6] 压 缩 时 易 发 生 塑 性 形 变 的 原 料, 其 压 成 片 后, 片 剂 的 孔 隙 率 和 孔 隙 径 都 比 较 小 如 果 在 药 物 中 加 入 可 压 性 差 的 辅 料, 能 够 使 孔 隙 率 增 大 而 除 了 可 压 性 外, 原 料 粒 子 的 大 小 也 对 孔 隙 率 有 一 定 的 影 响 一 般 情 况 下, 粒 子 大, 所 压 的 片 孔 隙 率 就 大 ; 反 之, 孔 隙 率 就 小 压 力 和 颗 粒 性 质 : 在 一 般 情 况 下, 压 片 力 越 大, 那 么 片 剂 的 孔 隙 率 及 孔 隙 径 就 相 应 的 越 小 例 如 马 铃 薯 淀 粉 用 325kg 压 力 压 得 的 片 剂, 其 孔 隙 径 有 95% 都 在 5 微 米 以 下, 但 当 压 力 增 加 到 1265kg 后,95% 的 孔 隙 径 在 1.8 微 米 以 下 而 颗 粒 或 结 晶 的 硬 度 对 片 剂 的 孔 隙 率 和 孔 隙 径 也 存 在 影 响 颗 粒 和 结 晶 的 硬 度 较 小 时, 易 因 压 缩 而 破 碎, 压 出 来 的 片 剂 孔 隙 率 和 孔 隙 径 都 会 较 小, 反 之 如 果 颗 粒 和 结 晶 的 硬 度 大, 压 缩 时 不 易 破 碎, 则 孔 隙 率 和 孔 径 就 大 粘 合 剂 的 品 种 和 用 量 对 颗 粒 的 硬 度 有 影 响 湿 法 制 粒 时 的 湿 混 合 强 度 和 时 间 也 有 一 定 影 响, 当 配 方 相 同 时, 混 合 的 时 间 不 同, 或 者 混 合 的 强 度 不 一 样, 制 成 的 颗 粒 硬 度 也 各 异 当 制 粒 用 的 压 缩 力 大, 颗 粒 的 硬 度 也 大 间 接 的 也 会 影 响 到 片 剂 的 孔 隙 率 和 孔 径 的 大 小 最 终 对 崩 解 造 成 影 响 片 剂 的 湿 润 性 : 片 剂 的 崩 解 主 要 是 液 体 介 质 透 入 片 剂 中, 使 片 剂 结 合 力 瓦 解, 而 液 体 介 质 要 透 入 片 剂 中, 就 必 须 先 与 片 剂 接 触 如 果 片 剂 不 易 被 液 体 介 质 湿 润, 也 就 是 说 不 易 与 其 接 触, 那 么 介 质 就 不 能 透 入 片 剂 的 孔 隙 中 片 剂 也 就 不 可 能 崩 解 因 此, 对 片 剂 湿 润 性 有 影 响 的 因 素 必 然 也 对 其 崩 解 有 一 定 影 响 例 如 用 疏 水 性 润 滑 剂 能 严 重 地 影 响 片 剂 的 润 湿 性, 使 水 不 能 透 入, 致 使 片 剂 崩 解 缓 慢 而 且 润 滑 剂 的 用 量 在 一 定 范 围 内 越 多, 对 崩 解 的 不 良 影 响 也 越 大 4 稳 定 性 的 影 响 片 剂 的 稳 定 性 影 响 因 素 很 多, 例 如 水 分 O 2 的 存 在, 可 导 致 易 水 解 氧 化 的 药 物 降 解 失 效 还 有 些 药 物 对 光 不 稳 定, 如 果 避 光 不 当, 也 会 造 成 药 物 降 解 失 效 水 分 的 控 制 主 要 是 通 过 干 燥 这 一 工 序 干 燥 的 好 坏 直 接 关 系 到 片 剂 是 否 可 压 成 片, 还 将 对 片 剂 的 稳 定 性 产 生 影 响 [7] 还 有 就 是 包 材 的 密 封 性 密 封 性 好, 水 分 O 2 就 难 以 进 入, 片 剂 降 解 就 会 减 慢 ; 相 反, 要 是 密 封 性 太 差, 片 剂 降 解 就 会 加 快, 稳 定 性 就 肯 定 差 5 其 他 影 响 因 素 片 剂 除 了 以 上 所 述 的 质 量 影 响 因 素 外, 在 工 艺 方 面 也 存 在 不 少 的 质 量 问 题 例 如 干 燥 温 度 和 速 度 与 片 剂 的 质 量 有 很 大 的 关 系 结 晶 性 药 物 比 粉 末 性 药 物 干 燥 12

13 的 快, 颗 粒 堆 积 越 厚 越 难 以 干 燥, 粘 合 剂 太 多 或 湿 混 时 间 太 长 都 难 以 干 燥 温 度 太 高 速 度 太 快 有 两 个 缺 点 :1 易 使 药 物 变 色 变 质 2 颗 粒 表 面 虽 然 很 快 干 燥, 但 由 于 表 面 熔 融, 阻 碍 了 内 部 水 分 的 挥 散, 使 实 际 的 含 水 量 高 于 规 定, 是 劣 质 片 的 潜 在 弊 端, 这 必 然 对 起 质 量 造 成 不 良 的 影 响 [8] 如 果 湿 混 时 间 太 长, 压 片 机 的 转 速 太 慢, 那 么 片 剂 内 的 孔 隙 率 和 孔 径 也 将 减 小, 会 造 成 崩 解 迟 缓 等 质 量 问 题 压 片 工 序 存 在 的 问 题 则 主 要 有 粘 冲 印 斑 裂 片 松 片 等 几 种 印 斑 出 现 的 原 因 主 要 是 混 入 少 量 的 结 粒 或 干 燥 温 度 过 高 变 化 了 的 颗 粒 或 混 有 湿 粒 造 成 ; 而 黑 点 则 主 要 是 原 辅 料 中 混 有 异 物, 机 件 滴 入 油 污, 接 触 某 些 金 属 离 子 生 成 有 色 物 质, 还 有 就 是 干 燥 温 度 太 高 引 起 炭 化 的 颗 粒 裂 片 的 出 现, 主 要 是 因 为 压 力 太 大 和 转 速 太 快, 片 剂 未 压 紧 即 解 压, 粘 合 剂 用 量 不 足 细 粉 太 多 太 干, 冲 头 冲 模 久 用 磨 损, 片 子 受 压 不 均 匀, 或 者 位 置 不 正 出 现 飞 边, 也 可 能 出 现 裂 片 导 致 裂 片 的 另 一 个 原 因, 还 有 安 装 压 片 机 时 不 谨 慎, 下 冲 上 升 高 度 必 须 与 模 圈 持 平 或 略 高 于 模 圈, 则 压 成 的 片 子 从 这 高 出 部 位 刮 除, 倘 若 冲 头 低 于 模 圈, 则 饲 料 架 的 刮 片 器 易 将 片 子 底 部 切 去 这 种 不 谨 慎 安 装 的 另 一 个 不 太 严 重 的 结 果 是 使 片 子 边 缘 被 切 碎 还 有 一 个 原 因 就 是 刮 片 器 的 安 装 问 题 如 果 安 装 的 过 高, 有 一 部 分 片 子 就 会 处 在 刮 片 器 下, 以 致 破 裂, 破 裂 后 的 碎 片 进 入 饲 料 框 架 内, 影 响 其 他 片 剂 的 重 量 结 束 语 综 上 所 述, 片 剂 的 影 响 因 素 众 多 要 想 压 出 质 量 较 好 的 片 子, 就 要 考 虑 到 各 个 因 素 之 间 的 平 衡 只 有 取 得 各 方 面 的 平 衡, 才 可 以 使 得 所 压 的 片 剂 各 方 面 的 质 量 参 数 符 合 有 关 规 定 13

14 参 考 文 献 [1] 拉 赫 曼. 北 京 医 学 院 药 学 系 等 译. 工 业 药 剂 学 的 理 论 与 实 践 [M]. 北 京 : 学 工 业 出 版 社.1984: [2] 平 其 能. 现 代 药 剂 学 [M]. 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 版 社.1998,.10:149. [3] 何 裕 如. 片 剂 工 艺 处 方 2500 例 汇 编 [M]. 广 东. 广 东 省 制 药 工 业 公 司 情 报 站.1998: [4] 陆 士 龙. 工 业 药 剂 学 [M]. 广 东. 中 国 药 学 会 广 东 分 会.1992: [5] 缪 勇. 药 物 制 剂 研 究 开 发 与 生 产 新 工 艺 技 术 应 用 大 全 [M]. 北 京. 当 代 中 日 音 像 出 版 社.2003: [6] 史 涌 潮. 浙 江 中 西 医 结 合 杂 志 [J].1997, 5:315. [7] 奚 念 朱. 药 剂 学 [M]. 第 三 版. 北 京. 人 民 卫 生 出 版 社.1995: [8] 袁 文. 干 燥 方 法 对 片 剂 生 产 质 量 的 影 响 [J]. 医 药 工 程 设 计.1999, 5:

15 致 谢 在 此 特 别 感 谢 马 蓉 老 师 及 广 州 白 云 山 光 华 制 药 股 份 有 限 公 司 的 其 它 老 师 给 予 我 的 无 私 帮 助 和 悉 心 指 导 通 过 老 师 的 指 导, 使 我 的 论 文 提 高 了 学 术 性 的 意 义 另 外 还 要 感 谢 广 州 白 云 山 光 华 制 药 股 份 有 限 公 司 的 生 产 技 术 部 技 术 开 发 部 质 量 管 理 部 给 予 技 术 上 的 支 持 通 过 一 次 又 一 次 的 构 思 及 修 改, 文 章 的 思 路 越 来 越 清 晰, 内 容 越 来 越 充 实, 最 终 得 以 成 文 整 个 学 习 过 程 让 我 获 益 匪 浅! 15

16 诚 信 声 明 我 声 明, 所 呈 交 的 毕 业 论 文 ( 设 计 ) 是 本 人 在 老 师 指 导 下 进 行 的 研 究 工 作 及 取 得 的 研 究 成 果 据 我 查 证, 除 了 文 中 特 别 加 以 标 注 和 致 谢 的 地 方 外, 论 文 ( 设 计 ) 中 不 包 含 其 他 人 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 研 究 成 果, 也 不 包 含 为 获 得 其 他 教 育 机 构 的 学 位 或 证 书 而 使 用 过 的 材 料 我 承 诺, 论 文 ( 设 计 ) 中 的 所 有 内 容 均 真 实 可 信 毕 业 论 文 ( 设 计 ) 作 者 ( 签 名 ): 2006 年 5 月 31 日 16

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