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1 世 界 哮 喘 发 病 流 行 分 布 图 激 素 抵 抗 性 哮 喘 的 几 点 思 考 安 徽 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 刘 荣 玉 干 部 呼 吸 内 科 呼 吸 病 特 色 治 疗 一 二 病 区 安 徽 医 科 大 学 呼 吸 病 研 究 所 世 界 卫 生 组 织 相 关 研 究 报 告 显 示, 哮 喘 影 响 了 包 括 儿 童 和 成 人 在 内 的 3 亿 全 球 人 其 中 难 治 性 哮 喘 约 占 5%-10% CHRONIC RESPIRATORY DISEASES.world health organization 2007 世 界 哮 喘 死 亡 流 行 分 布 图 另 有 研 究 结 果 显 示, 每 年 约 有 25 万 人 死 于 哮 喘, 绝 大 多 数 由 难 治 性 哮 喘 引 起 美 国 哮 喘 的 发 病 及 相 关 花 费 哮 喘 相 关 医 疗 花 费 每 年 100 亿 美 元 CHRONIC RESPIRATORY DISEASES.world health organization 2007 美 国 麻 省 可 控 制 哮 喘 与 未 控 制 哮 喘 的 药 物 和 健 康 花 费 GregoryS,Journal of Asthma,47: ,2010 M. Sánchez-Bahíllo et al / Arch Bronconeumol. 2009;45(3): AndreaS.Gershon,Am J Epidemiol 2010;172: 哮 喘 死 亡 率 E.Chipps et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:

2 抗 哮 喘 药 物 分 类 激 素 在 治 疗 哮 喘 时 的 靶 点 及 机 制 快 速 缓 解 药 物 速 效 吸 入 型 β2 受 体 激 动 剂 全 身 性 皮 质 激 素 抗 胆 碱 能 药 物 短 效 茶 碱 短 效 口 服 β2 受 体 激 动 剂 长 期 控 制 药 物 吸 入 型 糖 皮 质 激 素 长 效 吸 入 型 β 2 激 动 剂 长 效 口 服 β 2 激 动 剂 全 身 性 皮 质 激 素 抗 白 三 烯 类 药 物 缓 释 茶 碱 色 甘 酸 钠 糖 皮 质 激 素 在 治 疗 哮 喘 病 人 中 的 反 应 性 活 化 转 录 因 子 阻 断 炎 症 基 因 表 达 抗 炎 症 基 因 活 化 表 达 P.J. Barnes et al.journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 120 (2010) Peter J Barnes,Lancet 2009; 373: 激 素 抵 抗 型 哮 喘 概 念 的 由 来 激 素 抵 抗 型 哮 喘 激 素 抵 抗 型 哮 喘 (steroid resistance asthma, SR) 定 义 : 每 天 口 服 泼 尼 松 40mg, 连 续 1-2 周, 患 者 的 第 一 秒 用 力 呼 气 量 FEV 1 改 善 值 15% 预 计 值 第 一 秒 用 力 呼 气 量 FEV 1 改 善 值 >20% 为 激 素 敏 感 型 哮 喘 (steroid sensitive asthma,ss) 激 素 抵 抗 型 哮 喘 的 概 念, 最 早 是 由 麻 省 医 院 Schwarfz 教 授 等 于 1968 年 提 出 来 的 他 们 发 现 有 部 分 哮 喘 患 者 对 大 剂 量 糖 皮 质 激 素 治 疗 临 床 反 应 差, 且 外 周 血 嗜 酸 细 胞 计 数 在 糖 皮 质 激 素 治 疗 后 下 降 程 度 显 著 低 于 其 他 哮 喘 患 者 具 有 年 龄 较 大 病 史 较 长 气 道 高 反 应 性 较 严 重 以 及 更 易 出 现 夜 间 喘 息 症 状 等 特 点 介 于 两 者 之 间 的 为 激 素 依 赖 型 哮 喘 J Asthma 1997,34:

3 2006 年 版 全 球 哮 喘 防 治 创 议 (GINA) 指 出, 难 治 性 哮 喘 患 者 通 常 对 糖 皮 质 激 素 ( 激 素 ) 的 作 用 不 敏 感, 并 且 经 常 不 能 达 到 与 其 他 哮 喘 患 者 相 同 的 控 制 水 平 中 华 医 学 会 哮 喘 学 组 提 出 共 识 : 将 难 治 性 哮 喘 定 义 为 采 用 包 括 吸 入 性 激 素 和 长 效 β2 受 体 激 动 剂 两 种 或 更 多 种 的 控 制 药 物, 规 范 治 疗 至 少 6 个 月 仍 不 能 达 到 良 好 控 制 的 哮 喘 美 国 胸 科 协 会 提 出 难 治 性 哮 喘 定 义 L.Sorkness et al.j Appl Physiol 104: , 一. 激 素 依 赖 性 / 抵 抗 性 哮 喘 患 者 存 在 持 续 的 气 流 受 限, 可 逆 性 差, 对 激 素 治 疗 反 应 差, 表 现 出 不 同 程 度 的 激 素 抵 抗, 需 要 长 期 依 赖 大 剂 量 吸 入 激 素, 甚 至 是 口 服 激 素 二. 脆 性 哮 喘 I 型 的 特 点 是 尽 管 大 剂 量 吸 入 激 素 治 疗, 峰 值 呼 气 流 速 (PEF) 仍 然 大 幅 度 的 波 动 和 反 复 哮 喘 发 作 ; Ⅱ 型 的 特 点 是 在 哮 喘 控 制 良 好 的 情 况 下, 突 然 发 生 致 死 性 的 哮 喘 发 作 三. 致 死 性 哮 喘 患 者 在 使 用 适 当 的 治 疗 方 法 后, 仍 会 发 生 致 命 或 濒 死 的 哮 喘 发 作 发 作 时 常 伴 有 高 碳 酸 血 症 和 需 要 使 用 机 械 通 气 治 疗 激 素 抵 抗 型 哮 喘 的 可 能 原 因 S Wenzel et al.am J Respir Crit Care Med Vol 172. pp , 2005 病 理 和 病 理 生 理 学 糖 皮 质 激 素 抵 抗 的 分 子 机 制 1. 炎 症 机 制 (1) 嗜 酸 粒 细 胞 型 (2) 中 性 粒 细 胞 型 (3) 少 炎 症 细 胞 型 : 气 道 平 滑 肌 的 异 常 增 生 2. 气 道 重 塑 3. 遗 传 因 素 4. 激 素 反 应 性 P.J. Barnes / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 120 (2010) 76 85

4 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 发 生 的 分 子 机 制 原 发 性 激 素 抵 抗 原 发 性 SR 哮 喘 是 由 原 发 性 GR 亲 和 力 异 常 造 成 的, 是 一 种 激 素 受 体 病, 因 GR 缺 陷 常 造 成 胎 儿 流 产 死 亡, 故 少 见, 有 家 族 史 Malchoff 等 通 过 对 一 男 性 患 儿 的 单 核 淋 巴 细 胞 激 素 受 体 DNA 序 列 研 究 显 示, 其 染 色 体 2317 位 点 处 的 729 个 氨 基 酸 上 的 G 突 变 为 A, 氨 基 酸 代 码 GTT 变 为 ATT 在 分 别 转 染 野 生 型 GR 与 GR-I1e729 的 COS-1 细 胞 株 上, 其 GR 解 离 平 衡 常 数 (Kd) 各 是 (0.799±0.068)nmol/L 和 (1.54±0.06)nmol/L (P<0,01) 说 明 GR 激 素 结 合 区 的 突 变 可 能 是 原 发 性 SR 哮 喘 的 发 病 原 因 之 一 P.J. Barnes et al.journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 120 (2010) 遗 传 因 素 : 遗 传 易 感 性 通 过 Microarray 的 方 法, 在 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者 外 周 血 内 检 测 了 个 基 因, 通 过 筛 查, 共 发 现 11 个 易 感 基 因 同 时, 在 对 糖 皮 质 激 素 最 敏 感 的 10% 测 试 者 和 最 不 敏 感 的 10% 的 测 试 者 中 的 外 周 血 中, 发 现 有 24 个 易 感 基 因 存 在 显 著 性 差 异 其 中 差 异 最 大 的 是 BMPRII, 并 且 通 过 基 因 转 染 的 方 法, 发 现 过 表 达 BMPRII, 可 以 显 著 提 高 细 胞 对 糖 皮 质 激 素 的 敏 感 性 糖 皮 质 激 素 受 体 存 在 大 量 磷 酸 化 亚 硝 基 化 和 泛 素 化 修 饰 位 点, 其 异 常 修 饰, 会 影 响 到 糖 皮 质 激 素 活 性 磷 酸 化 修 饰 位 点 最 多, 也 是 影 响 到 糖 皮 质 激 素 活 性 的 重 要 因 素 2 糖 皮 质 激 素 受 体 的 修 饰 异 常 3 糖 皮 质 激 素 受 体 表 达 的 异 常 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者,hGRβ 亚 型 表 达 明 显 上 升 hgrβ 高 表 达 的 其 他 证 据 对 激 素 治 疗 不 敏 感 的 鼻 息 肉, 肾 病 综 合 症 等 病 人 的 靶 组 织 中 均 见 hgrβ 大 量 表 达 对 致 死 型 哮 喘 患 者 尸 检, 发 现 2mm 以 上 的 大 气 道 与 2mm 以 下 的 小 气 道 中, 致 死 型 哮 喘 患 者 hgrβ 阳 性 细 胞 明 显 增 多 同 时 证 实 主 要 的 hgrβ 阳 性 细 胞 是 T 淋 巴 细 胞 激 素 难 于 控 制 中 性 粒 细 胞 介 导 的 炎 性 反 应, 就 是 因 为 中 性 粒 细 胞 表 达 的 hgrβ/hgrα 比 率 高 J Allergy Clin Immunol, 2001; 108: J Allergy Clin Immunol, 2000; 106: J Exp Med, 2001; 193:

5 hgrβ 高 表 达 的 可 能 原 因 超 微 抗 原 可 诱 导 PBMC 中 hgrβ 的 高 表 达 在 一 项 对 7 名 健 康 受 试 者 PBMCs 的 研 究 中, 观 察 地 塞 米 松 对 各 种 超 微 抗 原 作 用 下 PHA 刺 激 PBMC 增 殖 的 抑 制 能 力, 发 现 超 微 抗 原 如 葡 萄 球 菌 可 诱 导 PBMC 中 hgrβ 的 高 表 达, 并 由 此 导 致 激 素 抵 抗 3 糖 皮 质 激 素 受 体 表 达 的 异 常 本 课 题 组 用 低 氧 环 境 模 拟 较 为 严 重 的 哮 喘 模 型, 发 现 支 气 管 上 皮 细 胞 糖 皮 质 激 素 受 体 a 表 达 明 显 降 低 此 研 究 结 果 发 表 在 Life Science(Liu RY*) 期 刊 上 在 鼻 黏 膜 组 织 的 试 验 中 观 察 到 同 样 的 结 果 J Allergy Clin Immunol, 2000 J Otolaryngol 糖 皮 质 激 素 受 体 表 达 的 异 常 本 课 题 组 用 小 基 因 技 术, 筛 选 出 剪 切 因 子 SRP40 能 够 对 糖 皮 质 激 素 受 体 的 前 体 进 行 剪 切, 从 而 上 调 糖 皮 质 激 素 受 体 β 的 表 达 此 研 究 结 果 发 表 在 Molecular Biology Reports (Liu RY*) 期 刊 上 4 促 炎 症 反 应 因 子 的 增 加 研 究 表 明, 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者 的 外 周 血 单 核 细 胞 中, 其 JNK 和 c-jun 不 能 被 糖 皮 质 激 素 所 抑 制 ; 其 持 续 激 活 的 JNK 信 号 通 路, 可 以 持 续 刺 激 IL-4 和 IL-5 等 炎 性 因 子 分 泌 ; 类 似 的 促 炎 症 因 子 作 用 还 发 现 在 STAT5,JAK3 等 信 号 通 路 5 组 蛋 白 乙 酰 化 的 异 常 COPD 吸 烟 的 哮 喘 患 者 以 及 重 症 哮 喘 患 者, 由 于 氧 化 应 激 的 作 用,HDAC2 活 性 处 于 低 水 平 因 此 不 能 够 阻 止 组 蛋 白 乙 酰 化 作 用, 导 致 TNF-a,IL-8 和 GM-CSF 炎 性 因 子 分 泌 增 强 6 P- 糖 蛋 白 的 增 加 P- 糖 蛋 白 由 多 药 耐 药 蛋 白 1(MDR1) 编 码, 可 以 将 糖 皮 质 激 素 等 药 物 转 运 至 细 胞 外

6 GC 药 代 动 力 学 异 常 糖 皮 质 激 素 抵 抗 性 哮 喘 分 型 血 浆 清 除 率 增 加? 抗 惊 厥 药 和 利 福 平 药 物 的 生 物 利 用 度? 肌 肉 注 射 与 口 服 泼 尼 松 龙 相 比,FEV1, 改 善 明 显 通 过 破 坏 肝 脏 酶 系 统 进 而 影 响 GC 代 谢 过 程 : 如 11- 甾 酮 类 ( 如 泼 尼 松 ) 须 通 过 肝 脏 酶 系 统 转 化 为 有 生 物 学 活 性 的 11- 羟 基 形 式 才 能 透 过 细 胞 膜 发 挥 生 物 学 效 应 Ⅰ 型 hgr 功 能 的 缺 陷 : 常 见 hgrβ 表 达 增 多 (PBMC,BAL), 占 SR 95% 以 上 仅 在 炎 性 细 胞 水 平, 尤 其 T 淋 巴 细 胞 抵 抗 呈 可 逆 性 Ⅱ 型 hgr 数 目 的 减 少 涉 及 所 有 hgr 分 布 的 组 织 的 不 可 逆 抵 抗 无 激 素 治 疗 的 副 作 用 有 一 定 的 遗 传 背 景, 与 hgr 基 因 或 调 节 hgr 的 功 能 基 因 突 变 有 关 诊 断 和 临 床 评 估 1. 诊 断 标 准 : (1) 符 合 我 国 哮 喘 防 治 指 南 中 哮 喘 的 诊 断 标 准 (2) 排 除 患 者 治 疗 依 从 性 不 良, 并 排 除 诱 发 加 重 或 使 哮 喘 难 以 控 制 的 因 素 (3) 按 照 我 国 哮 喘 防 治 指 南, 采 用 第 4 级 治 疗 方 案, 即 两 种 或 两 种 以 上 控 制 性 药 物 规 范 治 疗 和 管 理 6 个 月 以 上, 尚 不 能 达 到 理 想 控 制 符 合 以 上 3 条 标 准 的 患 者, 可 诊 断 为 难 治 性 哮 喘 激 素 抵 抗 型 哮 喘 病 人 的 临 床 特 点 1. 对 激 素 治 疗 效 果 差, 经 适 当 治 疗 而 哮 喘 症 状 仍 然 持 续 存 在 2. 慢 性 气 道 阻 塞 ( 成 人 FEV 1 <70%, 儿 童 FEV 1 <80%) 3. 频 发 夜 间 哮 喘 伴 有 明 显 的 肺 功 能 减 低, 晨 间 肺 功 能 差 4. 哮 喘 病 程 长 ( 一 般 大 于 5 年 ) 5. 多 数 有 哮 喘 家 族 史 6. 非 特 异 性 气 道 高 反 应 重 SR 型 哮 喘 与 SS 型 哮 喘 特 点 比 较 糖 皮 质 激 素 抵 抗 性 哮 喘 的 鉴 别 诊 断 在 确 诊 为 糖 皮 质 激 素 抵 抗 哮 喘 之 前, 须 排 除 一 些 可 能 引 起 明 显 的 糖 皮 质 激 素 抵 抗 的 情 况 这 些 情 况 大 概 可 分 为 三 大 类, 包 括 对 某 些 糖 皮 质 激 素 敏 感 患 者 治 疗 不 当, 不 正 确 的 诊 断, 以 及 未 能 认 识 到 哮 喘 仅 仅 是 其 他 原 发 疾 病 的 临 床 表 现 ( 继 发 性 哮 喘 ) T.S.Chan et al.j Allergy Clin Immunol 1998;101:

7 糖 皮 质 激 素 抵 抗 性 哮 喘 的 鉴 别 诊 断 糖 皮 质 激 素 抵 抗 性 哮 喘 的 鉴 别 诊 断 引 起 治 疗 反 应 不 理 想 的 因 素 不 依 从 剂 量 不 足 疗 程 不 够 不 合 适 的 给 药 系 统 使 用 β 阻 滞 剂 持 续 接 触 变 应 原 误 诊 声 带 功 能 障 碍 慢 性 胃 - 食 道 反 流 复 发 性 血 管 神 经 水 肿 鼻 后 滴 涕 癔 病 继 发 性 哮 喘 阿 司 匹 林 过 敏 综 合 征 血 管 炎 变 态 反 应 性 支 气 管 肺 曲 菌 病 不 可 逆 的 气 道 阻 塞 艾 滋 病 危 险 因 素 1. 依 从 性 差 : (1) 不 按 书 面 治 疗 方 案 的 剂 量 和 疗 程 用 药 (2) 不 能 客 观 正 确 地 评 估 和 监 测 自 己 的 病 情 (3) 不 能 正 确 使 用 药 物 吸 入 装 置 (4) 不 能 定 期 来 医 院 复 诊 (5) 擅 自 采 用 许 多 所 谓 能 根 治 哮 喘 的 验 方 2. 呼 吸 道 感 染 : 儿 童 喘 息 与 呼 吸 道 病 毒 感 染 有 关, 呼 吸 道 合 胞 病 毒 感 染 可 能 导 致 难 治 性 哮 喘 在 成 人, 曲 霉 肺 炎 支 原 体 和 衣 原 体 感 染 可 能 起 一 定 作 用 危 险 因 素 3. 上 气 道 病 变 4. 环 境 致 喘 因 素 5. 药 源 性 6. 胃 食 管 反 流 7. 社 会 和 心 理 因 素 8. 烟 雾 暴 露 : 9. 肥 胖 (1) 上 调 气 道 炎 症 (2) 机 械 因 素 (3) 气 道 高 反 应 性 难 治 性 哮 喘 的 临 床 诊 断 与 处 理 流 程 图 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 的 治 疗 策 略 过 敏 和 变 应 原 领 域 排 行 第 一 的 期 刊 Journal of Allergy and Clinical Immunology 中 2006 年 的 论 文 Update on glucocorticoid action and resistance 提 出 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 管 理 和 治 疗 九 步 骤 : Step 1: 详 细 的 获 取 患 者 的 病 史 体 格 检 查 和 实 验 室 检 查 数 据 排 除 其 他 诊 断 如 声 带 功 能 失 调 胃 食 管 反 流 气 管 软 化 和 慢 性 鼻 窦 炎 ; Step 2: 明 确 和 祛 除 过 敏 原 在 患 者 经 常 待 的 处 所 如 家 里 学 校 工 作 单 位 等 地 方 建 立 良 好 的 环 境 ; Step 3: 在 进 行 体 格 检 查 的 同 时, 应 注 意 检 查 患 者 使 用 吸 入 器 的 方 法 是 否 正 确 ;

8 Step 4: 排 除 影 响 病 情 和 治 疗 依 从 性 的 社 会 心 理 因 素 采 用 一 些 策 略 来 增 强 患 者 对 治 疗 的 依 从 性, 包 括 简 化 药 物 的 使 用 方 法 和 执 行 有 计 划 的 治 疗 方 案 ; Step 5: 对 可 能 存 在 其 他 气 道 感 染 ( 如 支 原 体 衣 原 体 等 ) 的 支 气 管 哮 喘 患 者 进 行 评 估 Step 6: 尽 可 能 的 采 用 联 合 治 疗 的 方 式 去 控 制 疾 病, 联 合 治 疗 有 效 的 控 制 症 状 和 增 强 依 从 性 ; Step 8: 服 用 高 剂 量 糖 皮 质 激 素 以 后, 应 该 评 估 组 织 持 续 性 炎 症 的 证 据, 可 以 通 过 检 测 呼 出 的 一 氧 化 氮 痰 里 的 嗜 酸 性 粒 细 胞 肺 泡 灌 洗 - 活 组 织 检 查 等 方 法 这 些 在 口 服 强 的 松 前 后 1-2 周 进 行 检 测 是 最 有 意 义 的 ; Step 9: 考 虑 选 择 性 抗 炎 和 免 疫 调 节 的 方 法 ( 如 抗 -IgE, 免 疫 疗 法 环 孢 素 氨 甲 蝶 呤 等 ) Step 7: 通 过 评 估 口 服 糖 皮 质 激 素 的 患 者 的 全 身 药 物 动 力 学 的 方 法, 以 最 大 化 的 增 强 肺 功 能, 这 些 也 可 以 衡 量 患 者 的 依 从 性, 也 可 以 考 虑 使 用 曲 安 奈 德 肌 注 的 方 法 对 强 的 松 吸 收 差 的 患 者, 通 常 对 口 服 液 态 激 素 较 为 敏 感 对 于 激 素 快 速 清 除 的 患 者, 可 以 考 虑 早 晨 激 素 减 量, 而 在 当 天 下 午 给 予 补 充 减 去 激 素 的 量 ; 糖 皮 质 激 素 抵 抗 的 处 理 1 选 择 性 广 谱 抗 炎 治 疗 免 疫 调 节 剂 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者 同 时 口 服 糖 皮 质 激 素 和 氨 甲 喋 呤, 可 以 明 显 减 少 激 素 的 使 用 量 以 获 得 临 床 控 制 但 是 撤 去 氨 甲 喋 呤 以 后, 其 激 素 抵 抗 仍 可 能 重 新 出 现 同 时 服 用 糖 皮 质 激 素 和 氨 甲 喋 呤 没 有 带 来 更 多 的 副 作 用, 对 免 疫 系 统 功 能 也 没 有 影 响 ; 但 部 分 研 究 称, 同 时 服 用 糖 皮 质 激 素 和 氨 甲 喋 呤 带 来 的 副 作 用 超 过 其 益 处 ; 因 此, 氨 甲 喋 呤 在 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者 的 使 用 仍 需 研 究 J Barnes et al. Lancet.Vol 373 May 30, 2009;373: 选 择 性 广 谱 抗 炎 治 疗 P38 MAP- 激 酶 抑 制 剂 如 SB 在 P38 MAP- 激 酶 持 续 激 活 状 态 的 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 中 使 用 P38 MAP- 激 酶 抑 制 剂 可 能 会 带 来 较 好 的 疗 效, 并 且 已 经 在 动 物 模 型 中 得 到 证 实 ; 特 异 性 作 用 于 NF-kB 信 号 通 路, 抑 制 炎 性 因 子 的 分 泌 1 选 择 性 广 谱 抗 炎 治 疗 NF-kB 激 酶 抑 制 剂 --IKKβ 在 体 外 研 究 中, 发 现 P38 MAP- 激 酶 抑 制 剂 可 以 恢 复 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者 的 外 周 血 单 核 细 胞 对 糖 皮 质 激 素 的 敏 感 性 ; 其 副 作 用 是 : 对 胎 儿 和 新 生 儿 的 发 育 有 影 响

9 1 选 择 性 广 谱 抗 炎 治 疗 其 他 : 钙 依 赖 磷 酸 酶 抑 制 剂 等 2 逆 转 糖 皮 质 激 素 抵 抗 维 生 素 D 钙 依 赖 磷 酸 酶 抑 制 剂 如 环 孢 素 A 和 他 克 莫 司 在 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 肠 炎 和 风 湿 性 关 节 炎 中 取 得 较 好 的 疗 效, 但 是 在 激 素 抵 抗 型 哮 喘 中 没 有 获 得 肯 定 的 结 果 雷 帕 霉 素 巴 利 昔 单 抗 通 过 抑 制 T 和 B 淋 巴 细 胞 而 达 到 广 谱 抗 炎 的 作 用 支 气 管 哮 喘 患 者 血 清 维 生 素 D 的 水 平 和 FEV1 正 相 关, 与 炎 性 因 子 TNF-a 负 相 关 ; 给 予 补 充 维 生 素 D 可 以 降 低 气 道 高 反 应 性, 且 和 剂 量 有 关 ; 且 可 以 提 高 机 体 对 糖 皮 质 激 素 的 敏 感 性 2 逆 转 糖 皮 质 激 素 抵 抗 信 号 传 导 通 路 抑 制 剂 抑 制 炎 症 因 子 生 成 其 他 :MIF 抑 制 剂,P- 糖 蛋 白 抑 制 剂 等 MIF 抑 制 剂 调 节 巨 噬 细 胞 的 功 能, 调 节 糖 皮 质 激 素 的 抗 炎 效 应 MIF 在 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者 的 外 周 血 单 核 细 胞 里 表 达 显 著 增 强, 采 用 MIF 的 抗 体 可 以 恢 复 其 对 糖 皮 质 激 素 的 敏 感 性 P- 糖 蛋 白 抑 制 剂, 在 糖 皮 质 激 素 抵 抗 型 哮 喘 患 者 体 内,P- 糖 蛋 白 可 以 将 细 胞 内 的 糖 皮 质 激 素 转 运 至 胞 外 难 治 性 哮 喘 治 疗 ( 一 ) 患 者 教 育 与 管 理 1. 提 高 治 疗 依 从 性 2. 掌 握 各 种 吸 入 装 置 的 使 用 方 法 3. 准 确 评 估 和 监 测 哮 喘 病 情 ( 二 ) 避 免 环 境 刺 激 1. 有 效 避 免 变 应 原 : 2. 减 少 或 避 免 空 气 中 有 害 刺 激 因 子 3. 戒 烟 ( 三 ) 心 理 治 疗 Wang et al.current Drug Targets, 2010, Vol. 11, No. 8,

10 难 治 性 哮 喘 治 疗 ( 四 ) 药 物 治 疗 1. 激 素 : 需 要 同 时 给 予 大 剂 量 ICS 和 口 服 激 素 治 疗 (1)ICS: 吸 人 激 素 剂 量 愈 大, 抗 炎 作 用 愈 强 根 据 新 版 GINA, 常 用 ICS 的 大 剂 量 是 指 每 日 吸 入 二 丙 酸 倍 氯 米 松 μg, 布 地 奈 德 μg 或 丙 酸 氟 替 卡 松 μg (2) 口 服 激 素 : 需 要 给 予 口 服 激 素 的 情 况 包 括 : 1 慢 性 未 控 制 和 急 性 加 重 的 哮 喘 患 者 ; 2 虽 给 予 大 剂 量 ICS 维 持 治 疗, 仍 有 频 繁 间 歇 哮 喘 发 作, 经 常 需 要 短 时 间 口 服 激 素 治 疗 ; 3 平 时 需 要 口 服 维 持 剂 量 的 激 素 对 于 激 素 依 赖 性 哮 喘 患 者, 应 确 定 最 低 维 持 剂 量, 长 期 口 服 治 疗 2. 短 效 β2 受 体 激 动 剂 (1) 规 律 应 用 大 剂 量 SABA 会 导 致 疗 效 减 低 (2) 高 剂 量 SABA 可 干 扰 激 素 作 用 而 影 响 哮 喘 的 控 制 水 平 例 如 沙 丁 胺 醇 气 雾 剂 每 日 不 应 超 过 lo~12 喷 3. 长 效 β2 受 体 激 动 剂 : 和 中 一 高 剂 量 吸 入 激 素 在 中 一 重 度 哮 喘 的 治 疗 中 具 有 互 补 和 协 同 作 用, 不 可 长 期 单 独 应 用 LABA, 否 则 不 仅 不 能 有 效 抑 制 气 道 炎 症, 还 可 能 增 加 哮 喘 的 死 亡 率 4. 茶 碱 类 药 物 5. 白 三 烯 调 节 剂 6. 抗 lge 单 克 隆 抗 体 : 每 2 4 周 皮 下 注 射 1 次, 至 少 3 6 个 月 2006 年 起 GINA 推 荐 将 本 品 作 为 治 疗 难 治 性 哮 喘 的 治 疗 方 法 之 一 细 胞 因 子 抑 制 剂 的 研 究 状 况 7. 免 疫 抑 制 剂 : 甲 氨 蝶 呤 和 环 孢 素 A 可 以 显 著 减 少 口 服 激 素 依 赖 性 哮 喘 患 者 口 服 激 素 的 剂 量 这 些 药 物 具 有 一 定 的 不 良 反 应 其 他 药 物 如 : 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白 ( 特 别 是 对 儿 童 哮 喘 患 者 ) 氨 苯 砜 (dapsone) 秋 水 仙 碱 (colchicine) 及 羟 氯 喹 (hydroxychloroquine) 等 由 于 尚 无 高 级 别 循 证 医 学 研 究 证 据, 上 述 药 物 的 疗 效 和 安 全 性 尚 不 明 确, 不 宜 常 规 使 用 此 外, 小 剂 量 大 环 内 酯 类 抗 生 素 口 服 也 有 助 于 难 治 性 哮 喘 的 治 疗, 可 减 轻 中 性 粒 细 胞 为 主 的 气 道 炎 症, 降 低 气 道 高 反 应 性 未 来 研 究 方 向 1. 成 立 全 国 难 治 性 哮 喘 协 作 组 2. 难 治 性 哮 喘 的 流 行 病 学 研 究 3. 遗 传 学 研 究 4. 难 治 性 哮 喘 的 病 理 特 征 和 发 病 机 制 研 究 谢 5. 激 素 的 反 应 性 研 究 6. 应 特 别 关 注 脆 性 哮 喘 这 一 特 定 的 亚 组 7. 治 疗 学 研 究 谢 谢 安 徽 医 科 大 学 呼 吸 病 研 究 所

1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2

1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2 简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路

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