目 录 前 言...3 质 量 控 制 实 验 室 的 质 量 与 法 规 认 证...5 法 规 认 证 概 述... 5 工 作 流 程 各 步 骤 的 法 规 认 证... 6 工 作 流 程 所 有 步 骤 的 法 规 认 证... 7 制 药 实 验 室 的 质 量 保 证 与 法 规 认

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1 药 物 质 量 控 制 实 验 室 的 合 规 源 于 设 计 理 念 来 自 FDA 警 告 信 的 启 示 基 础 导 论

2 目 录 前 言...3 质 量 控 制 实 验 室 的 质 量 与 法 规 认 证...5 法 规 认 证 概 述... 5 工 作 流 程 各 步 骤 的 法 规 认 证... 6 工 作 流 程 所 有 步 骤 的 法 规 认 证... 7 制 药 实 验 室 的 质 量 保 证 与 法 规 认 证... 7 根 据 法 规 认 证 要 求 设 计 QC 实 验 室 : 对 检 查 中 所 发 现 问 题 的 回 顾...8 质 量 体 系... 9 记 录 / 规 程...10 厂 商 / 供 应 商 / 服 务 供 应 商 认 证...11 人 员 认 证...12 标 准 物 质...13 分 析 程 序 验 证...14 实 验 室 设 备 认 证...18 实 验 室 计 算 机 系 统 验 证...22 取 样 和 样 品 处 理...24 测 试 和 测 试 结 果 的 报 告...25 超 标 / 超 趋 势 情 况 的 处 理...27 数 据 的 完 整 性 和 安 全 性...28 参 考 文 献 作 者 Ludwig Huber 博 士 全 球 FDA 法 规 认 证 实 验 室 法 规 认 证 首 席 顾 问 ludwig_huber@labcompliance.com 免 责 声 明 : 安 捷 伦 分 享 本 文 档 仅 以 提 供 信 息 为 目 的 本 文 所 含 信 息 和 资 料 并 未 详 尽, 如 有 变 更, 恕 不 另 行 通 知 读 者 应 咨 询 各 自 的 法 规 认 证 团 队 确 定 本 文 所 含 信 息 的 适 用 性 Ludwig Huber 博 士 是 全 球 验 证 和 法 规 认 证 在 线 资 源 的 编 辑 他 撰 写 了 分 析 实 验 室 的 验 证 和 法 规 认 证 计 算 机 化 分 析 与 网 络 系 统 的 验 证 等 专 著 他 已 在 世 界 各 地 举 办 了 多 次 关 于 GLP/GMP 21 CFR Part 11 和 验 证 方 面 的 讲 座 其 中 包 括 为 美 国 FDA 中 国 CFDA 韩 国 MFDS 新 加 坡 HSA ISPE 日 本 PDA PIC/S 和 其 他 一 些 国 家 医 疗 卫 生 机 构 举 办 的 各 种 研 讨 会 讨 论 会 和 讲 座 如 需 了 解 更 多 信 息, 请 访 问 Huber 博 士 的 网 站 2

3 前 言 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 及 其 他 类 似 国 际 机 构 的 使 命 即 为 遵 循 联 邦 食 品 药 品 和 化 妆 品 法 案 或 类 似 国 际 法 律, 保 障 消 费 者 的 健 康 和 安 全 这 些 机 构 为 了 完 成 其 使 命 建 立 了 以 下 两 种 基 本 策 略 : 通 过 对 市 场 上 在 售 产 品 的 抽 样 分 析 等 监 管 活 动 对 产 品 质 量 进 行 监 测 通 过 对 产 品 开 发 生 产 检 测 包 装 贴 标 和 保 存 条 件 实 施 工 厂 检 查 来 进 行 评 估 虽 然 多 数 法 规 机 构 的 法 规 检 查 执 行 过 程 都 大 同 小 异, 但 美 国 FDA 对 所 有 这 些 过 程 的 规 定 最 为 详 尽 这 也 是 本 导 论 将 重 点 放 在 美 国 FDA 检 查 上 的 原 因 之 一 另 一 个 原 因 是 相 比 受 其 他 机 构 影 响, 受 FDA 检 查 影 响 的 企 业 数 量 更 多 FDA 预 计 每 两 年 进 行 一 次 例 行 工 厂 检 查, 也 可 以 以 任 何 理 由 ( 例 如, 在 对 市 场 上 的 药 品 进 行 常 规 监 测 时 发 现 了 劣 质 产 品, 或 由 于 其 他 严 重 健 康 风 险 引 起 了 FDA 的 关 注 时 ) 发 起 追 因 检 查 在 产 品 获 得 批 准 前,FDA 将 执 行 批 准 前 检 查 ; 而 在 产 品 获 批 后,FDA 可 能 还 要 实 施 批 准 后 检 查 另 外, 当 企 业 对 其 产 品 的 生 产 过 程 实 行 变 更 时, 也 应 告 知 FDA FDA 可 能 会 选 择 对 新 流 程 进 行 法 规 认 证 检 查 当 前 针 对 生 产 流 程 类 型 的 传 统 检 查 已 经 转 变 为 基 于 风 险 的 系 统 检 查 患 者 和 消 费 者 的 安 全 是 FDA 关 注 的 首 要 问 题 作 为 传 统 检 查 的 一 部 分,FDA 检 查 人 员 要 检 查 生 产 区 库 房 和 实 验 室 等 各 部 门 和 系 统 在 特 定 产 品 各 生 产 阶 段 中 的 合 规 性 自 2003 以 来,FDA 推 进 了 基 于 风 险 的 系 统 检 查 方 法, 并 已 定 义 了 以 下 六 大 体 系 : 1. 质 量 体 系 : 确 保 完 全 符 合 cgmp 法 规 和 内 部 规 程 除 了 变 更 控 制 管 理 控 制 纠 偏 与 预 防 措 施 (CAPA) 等, 质 量 保 证 部 门 也 是 该 体 系 中 的 一 部 分 2. 物 料 体 系 : 包 括 控 制 终 产 品 和 中 间 产 品 成 分 和 封 装 材 料 的 措 施 和 活 动 计 算 机 库 存 系 统 的 验 证 也 属 于 该 体 系 3. 生 产 体 系 : 包 括 控 制 药 物 和 药 物 产 品 生 产 的 措 施 和 活 动 工 艺 验 证 和 生 产 规 程 的 开 发 是 这 一 体 系 的 组 成 部 分 4. 实 验 室 控 制 体 系 : 包 括 从 取 样 到 测 试 以 及 实 验 室 记 录 的 存 档 等 与 实 验 室 规 程 和 工 艺 相 关 的 措 施 和 活 动 5. 包 装 和 标 签 体 系 : 包 括 控 制 药 品 包 装 和 标 签 的 各 种 措 施 和 活 动 包 装 和 贴 标 签 操 作 的 验 证 也 是 这 一 体 系 的 一 部 分 6. 设 施 与 设 备 : 包 括 提 供 适 宜 物 理 环 境 和 资 源 的 各 种 措 施 和 活 动 生 产 设 备 认 证 和 清 洁 验 证 是 这 一 体 系 的 一 部 分 3

4 质 量 体 系 始 终 都 需 要 接 受 检 查 本 导 论 的 讨 论 范 围 涵 盖 了 质 量 体 系 和 实 验 室 控 制 体 系 的 检 查 在 检 查 过 程 中,FDA 要 验 证 一 个 企 业 的 规 程 和 工 艺 是 否 符 合 药 品 非 临 床 研 究 质 量 管 理 规 范 药 品 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 和 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 等 FDA GxP 法 规 如 果 FDA 经 检 查 后 发 现 存 在 与 法 规 之 间 的 偏 差, 他 们 将 采 用 483 表 ( 也 称 483 或 现 场 观 察 报 告 ) 给 出 现 场 观 察 报 告 FDA 根 据 偏 差 的 严 重 性 重 复 观 察 到 的 实 例 数 量 以 及 企 业 对 483 作 出 的 回 应, 可 能 会 发 出 列 有 部 分 或 全 部 483 偏 差 的 正 式 信 函, 称 为 FDA 警 告 信 虽 然 法 规 和 指 南 通 常 多 年 保 持 不 变, 但 其 中 的 释 义 检 查 手 段 和 执 法 实 践 会 频 繁 变 化, 应 当 定 期 监 测 警 告 信 企 业 检 查 报 告 和 483( 如 可 公 开 ) 是 发 现 特 定 时 间 内 检 查 人 员 关 注 点 的 理 想 资 源,FDA 新 闻 稿 则 透 露 了 有 关 FDA 当 前 检 查 政 策 的 信 息 在 过 去 两 年 中, 收 到 FDA 483 检 查 报 告 和 警 告 信 的 企 业 数 量 正 在 不 断 增 加 FDA 在 互 联 网 上 发 布 了 大 部 分 警 告 信 部 分 483 以 及 企 业 报 告 1,2 欧 洲 药 品 管 理 局 (EMA) 也 有 一 个 公 开 检 查 结 果 信 息 的 网 站, 3 使 消 费 者 竞 争 对 手 和 业 务 合 作 伙 伴 可 以 了 解 某 一 企 业 的 违 规 情 况 本 导 论 由 于 篇 幅 所 限, 无 法 为 读 者 提 供 所 需 法 规 和 指 南 的 详 细 信 息 在 本 导 论 题 为 质 量 控 制 实 验 室 的 质 量 与 法 规 认 证 的 章 节 中, 我 们 将 对 最 重 要 的 主 题 进 行 概 述 如 需 了 解 详 细 信 息, 可 参 阅 更 多 文 献, 包 括 关 于 GLP 和 GMP 的 120 页 基 础 导 论 4 根 据 法 规 认 证 要 求 设 计 QC 实 验 室 : 对 检 查 中 所 发 现 问 题 的 回 顾 章 节 将 着 重 探 讨 FDA 检 查 过 程 中 频 繁 引 用 的 合 规 性 偏 差 我 们 对 与 GMP 相 关 的 几 百 份 警 告 信 和 检 查 报 告 进 行 了 分 析 读 者 可 以 利 用 这 些 信 息 自 行 了 解 FDA 检 查 人 员 目 前 的 思 路 与 其 他 企 业 曾 犯 过 的 错 误, 以 及 避 免 错 误 的 方 法 根 据 引 文 中 的 信 息, 我 们 还 给 出 了 有 助 于 将 合 规 设 计 融 入 质 量 控 制 实 验 室 的 特 定 用 于 补 充 阅 读 和 更 全 面 了 解 的 资 源 本 导 论 不 仅 对 FDA 以 及 针 对 观 察 到 的 偏 差 提 出 的 适 当 改 进 建 议 进 行 了 概 述, 还 提 供 了 许 多 来 自 FDA 其 他 法 规 机 构 和 个 人 作 者 的 有 助 于 给 出 更 完 整 附 加 信 息 的 宝 贵 资 源, 这 些 资 源 包 括 但 不 限 于 : 5 药 物 质 量 控 制 实 验 室 的 FDA 检 查 指 南 : 该 文 档 与 本 导 论 的 主 题 最 为 相 关 药 物 生 产 检 查 程 序 6 虽 然 不 针 对 实 验 室, 但 也 为 QC 实 验 室 提 供 了 有 用 的 信 息 PIC/S 指 南 : 药 物 质 量 控 制 实 验 室 的 检 查 7 该 指 南 专 为 PIC/S 检 查 人 员 开 发, 用 于 为 QC 实 验 室 检 查 做 准 备 FDA 调 查 操 作 手 册,2014 版 8 该 文 档 包 含 了 有 关 FDA 检 查 的 最 详 细 信 息 虽 然 它 针 对 的 是 FDA 检 查 人 员, 但 对 受 监 管 行 业 和 其 他 检 查 人 员 也 有 一 定 帮 助 1,2,9 FDA 警 告 信 网 站 4

5 质 量 控 制 实 验 室 的 质 量 与 法 规 认 证 法 规 检 查 的 主 要 目 的 在 于 (1) 验 证 质 量 控 制 实 验 室 测 得 的 数 据 是 否 准 确 可 靠, 以 及 (2) 确 保 只 有 安 全 有 效 的 药 物 可 被 批 准 推 向 市 场 并 在 产 品 出 库 时 予 以 放 行 QC 实 验 室 是 公 认 的 高 风 险 区 域, 因 为 它 是 药 品 出 货 前 验 证 其 质 量 的 最 后 一 道 关 卡 因 此, 他 们 必 须 遵 循 GMP 法 规 来 证 明 数 据 的 质 量 和 完 整 性 通 过 法 规 认 证 是 成 功 通 过 FDA 检 查 的 先 决 条 件 本 章 将 简 述 药 物 QC 实 验 室 的 GMP 要 求 QC 实 验 室 的 法 规 认 证 要 求 可 以 分 为 两 类 : 1. 适 用 于 企 业 内 部 所 有 受 监 管 活 动 的 一 般 质 量 体 系 要 求, 例 如 文 档 控 制 内 部 审 核 和 人 员 认 证 这 被 称 为 质 量 体 系 要 求, 通 常 需 要 接 受 质 量 体 系 检 查 多 数 要 求 不 只 针 对 实 验 室 2. 适 用 于 实 验 室 特 定 情 形 的 针 对 实 验 室 的 技 术 要 求, 例 如 分 析 方 法 的 验 证 药 典 方 法 的 验 证 设 备 认 证 计 算 机 系 统 验 证 取 样 回 顾 和 检 测 报 告 的 批 准 法 规 认 证 概 述 查 看 样 品 / 数 据 的 整 个 工 作 流 程 ( 图 1) 可 以 更 好 地 了 解 法 规 对 制 药 实 验 室 的 总 体 影 响 该 图 的 上 部 显 示 了 样 品 和 测 试 数 据 的 典 型 实 验 室 工 作 流 程, 下 部 则 是 关 键 要 求 中 间 部 分 显 示 了 适 用 于 整 个 样 品 或 数 据 工 作 流 程 的 GMP 法 规 认 证 要 求 下 部 显 示 的 一 般 质 量 保 证 要 求 不 仅 适 用 于 法 规 监 管 实 验 室, 也 适 用 于 企 业 内 部 的 其 他 部 门 正 向 追 溯 逆 向 追 溯 取 样 样 品 处 理 测 试 测 试 结 果 记 录 管 理 取 样 方 案 与 取 样 记 录 保 存 样 品 样 品 鉴 定 与 样 品 完 整 性 保 护 测 试 结 果 的 质 量 监 测 与 处 理 OOS 测 试 条 件 与 测 试 结 果, 带 有 估 计 的 不 确 定 度 确 保 记 录 的 完 整 性 与 安 全 性 工 作 流 程 所 有 步 骤 的 GMP 控 制 分 析 方 法 和 规 程 的 验 证 文 档 控 制 纠 偏 预 防 措 施 设 备 校 准 测 试 与 认 证 设 备 维 护 整 个 实 验 室 的 质 量 体 系 控 制 组 织 结 构 与 职 责 人 员 认 证 可 控 的 环 境 条 件 设 施 与 环 境 内 部 审 核 GMP QS 图 1: 样 品 和 数 据 工 作 流 程 的 质 量 体 系 和 法 规 认 证 5

6 工 作 流 程 各 步 骤 的 法 规 认 证 图 1 所 示 的 工 作 流 程 各 步 骤 均 有 特 定 要 求 其 中 包 括 : 取 样 用 于 后 续 检 测 的 药 物 材 料 或 产 品 的 取 样 应 遵 循 记 录 详 尽 的 规 程 取 样 方 案 中 应 包 含 对 取 样 系 统 取 样 方 式 及 取 样 人 员 的 说 明 等 内 容 相 关 人 员 应 对 所 采 用 的 取 样 规 程 取 样 地 点 取 样 人 员 的 身 份 取 样 所 用 的 设 备 和 环 境 条 件 ( 如 果 相 关 ) 等 取 样 数 据 进 行 记 录 样 品 处 理 实 验 室 应 确 保 从 取 样 到 样 品 处 置 期 间 采 取 了 适 当 的 样 品 识 别 与 保 护 措 施 规 程 中 应 对 样 品 接 收 防 护 贮 存 处 理 保 留 和 处 置 的 方 法 进 行 记 录 此 规 程 应 包 括 在 运 输 处 理 和 贮 存 期 间 防 止 样 品 变 质 丢 失 或 损 坏 的 规 定 测 试 测 试 规 程 应 确 保 只 采 用 经 验 证 的 方 法, 确 保 设 备 已 认 证, 并 确 保 进 行 了 充 分 的 系 统 适 用 性 测 试 应 为 所 测 试 的 样 品 规 定 规 格 与 可 接 受 标 准 测 试 的 规 程 和 参 数 应 有 文 件 记 录 GMP 要 求 无 论 得 到 的 测 试 结 果 是 否 超 出 先 前 指 定 的 可 接 受 标 准, 都 应 进 行 调 查 这 包 括 cgmp 法 规 适 用 的 生 产 过 程 中 API 与 原 材 料 的 实 验 室 测 试, 以 及 终 产 品 的 测 试 测 试 结 果 测 试 结 果 应 由 该 分 析 人 员 签 名, 并 经 第 二 个 人 ( 如 该 分 析 人 员 的 上 级 或 QA 人 员 ) 复 核 并 批 准 记 录 管 理 所 有 与 测 试 相 关 的 记 录 都 应 存 档 此 类 记 录 包 括 分 析 证 书 (COA) 仪 器 和 方 法 参 数 色 谱 图 和 光 谱 图 等 支 持 信 息 以 及 设 备 认 证 记 录 存 档 期 限 各 项 法 规 的 要 求 有 所 不 同, 可 能 从 6 到 15 年 不 等 甚 至 更 长 应 采 取 相 应 控 制 措 施 确 保 记 录 在 整 个 存 档 期 限 内 的 安 全 性 完 整 性 和 可 用 性 其 中 尤 其 要 注 意 电 子 记 录 记 录 应 具 有 ALCOA 属 性, 即 可 追 责 性 ( 谁 做 的 记 录 ) 可 辨 性 ( 是 否 可 读 ) 同 时 性 ( 是 否 实 时 记 录 ) 原 始 性 ( 是 否 未 经 更 改 ) 以 及 准 确 性 6

7 工 作 流 程 所 有 步 骤 的 法 规 认 证 某 些 法 规 认 证 要 求 可 适 用 于 工 作 流 程 所 有 步 骤 我 们 将 其 列 于 图 1 的 中 部, 其 中 包 括 : 分 析 方 法 和 规 程 的 验 证 GMP 要 求 对 分 析 方 法 和 规 程 进 行 验 证, 以 证 明 对 其 预 期 用 途 的 适 用 性 方 法 验 证 流 程 的 最 终 目 的 是 提 供 此 方 法 能 准 确 可 靠 重 现 地 达 到 预 期 目 标 的 证 据 需 要 验 证 的 典 型 方 法 特 性 包 括 : 含 量 精 密 度 重 现 性 特 异 性 线 性 准 确 性 稳 定 性 定 量 限 和 检 测 限 设 备 校 准 和 认 证 对 受 监 管 活 动 产 生 影 响 的 所 有 设 备 都 应 进 行 认 证, 计 算 机 系 统 也 应 进 行 验 证 目 的 是 证 明 相 应 设 备 和 计 算 机 系 统 适 用 于 预 期 用 途 设 备 维 护 设 备 应 得 到 精 心 维 护, 以 确 保 其 使 用 性 能 应 制 定 硬 件 定 期 预 防 性 维 护 的 规 程, 在 问 题 对 分 析 数 据 造 成 负 面 影 响 之 前 发 现 并 成 功 解 决 问 题 可 控 的 环 境 条 件 温 度 和 湿 度 等 环 境 条 件 应 受 到 控 制 和 监 测, 以 确 保 不 会 对 设 备 和 材 料 的 性 能 造 成 负 面 影 响 环 境 要 求 通 常 由 设 备 和 材 料 供 应 商 提 供 制 药 实 验 室 的 质 量 保 证 与 法 规 认 证 制 药 实 验 室 应 遵 循 以 下 质 量 保 证 法 规 其 中 包 括 : 文 档 控 制 GMP 要 求 对 受 监 管 文 档 从 创 建 与 批 准 到 分 发 存 档 和 处 置 的 整 个 过 程 进 行 控 制 这 些 文 档 一 般 包 括 : 政 策 质 量 管 理 计 划 总 体 规 划 标 准 操 作 规 程, 以 及 分 析 测 试 记 录 和 培 训 记 录 等 记 录 组 织 结 构 和 职 责 组 织 安 排 应 保 证 具 有 利 益 冲 突 的 部 门 不 会 对 数 据 的 质 量 和 合 规 性 造 成 负 面 影 响 例 如, 财 务 部 门 和 QA 部 门 应 分 别 与 实 验 室 独 立 运 行 每 项 工 作 的 任 务 和 职 责 都 应 得 到 明 确 定 义 人 员 认 证 应 针 对 相 应 的 分 配 任 务 进 行 人 员 认 证 认 证 应 基 于 教 育 背 景 与 工 作 和 培 训 经 验 培 训 的 有 效 性 应 得 到 验 证 与 记 录 设 施 和 环 境 实 验 室 应 确 保 其 设 施 及 环 境 条 件 不 会 对 样 品 处 理 仪 器 仪 器 校 准 和 认 证, 以 及 分 析 测 试 造 成 负 面 影 响 与 破 坏 内 部 审 核 内 部 审 核 是 所 有 质 量 体 系 的 关 键 要 素 其 目 的 是 对 活 动 和 现 有 文 档 进 行 评 估, 确 定 其 符 合 预 定 的 内 部 和 / 或 外 部 标 准 和 / 或 法 规, 或 满 足 客 户 要 求 7

8 根 据 法 规 认 证 要 求 设 计 QC 实 验 室 : 对 检 查 中 所 发 现 问 题 的 回 顾 FDA 警 告 信 有 助 于 深 入 了 解 FDA 当 前 对 法 规 解 读 的 具 体 思 路, 并 可 以 为 开 发 改 进 和 执 行 法 规 认 证 计 划 提 供 宝 贵 信 息 本 章 列 出 的 分 为 几 个 不 同 的 主 题, 并 且 给 出 了 可 确 保 实 验 室 管 理 人 员 和 分 析 人 员 执 行 法 规 认 证 计 划 的 已 观 察 到 偏 差 的 方 面 如 下 : 质 量 体 系 记 录 / 规 程 厂 商 / 供 应 商 / 服 务 供 应 商 认 证 人 员 认 证 标 准 物 质 分 析 程 序 验 证 实 验 室 设 备 认 证 实 验 室 计 算 机 系 统 验 证 取 样 和 样 品 处 理 测 试 和 测 试 结 果 的 报 告 超 标 / 超 趋 势 情 况 的 处 理 数 据 的 完 整 性 和 安 全 性 8

9 质 量 体 系 质 量 体 系 缺 乏 稳 定 性 未 建 立 管 理 审 查 规 程, 也 未 记 录 管 理 审 查 的 日 期 和 结 果 缺 乏 可 确 保 各 组 织 层 级 了 解 实 施 并 维 护 既 定 质 量 政 策 的 具 备 执 行 职 责 的 管 理 手 段 管 理 手 段 未 能 确 保 质 量 体 系 要 求 得 到 了 有 效 制 定 与 维 护 未 能 建 立 执 行 纠 偏 和 预 防 措 施 以 满 足 质 量 数 据 来 源 分 析 需 求 的 规 程, 从 而 无 法 发 现 不 合 格 产 品 或 其 他 质 量 问 题 的 现 有 和 潜 在 原 因 管 理 和 技 术 合 规 性 偏 差 通 常 与 质 量 体 系 缺 失 或 不 足 有 关 企 业 管 理 部 门 应 负 责 确 保 药 品 的 质 量 和 安 全 性 企 业 管 理 部 门 应 采 用 ICH Q10 药 物 质 量 体 系 作 为 指 南, 发 起 实 施 全 球 质 量 体 系 我 们 也 建 议 实 验 室 运 营 管 理 人 员 将 ISO/IEC 的 管 理 章 节 作 为 指 南 阅 读 管 理 审 查 是 质 量 体 系 的 一 部 分, 应 由 高 层 管 理 人 员 定 期 执 行 以 确 保 质 量 体 系 的 持 续 改 进 审 查 应 关 注 质 量 及 其 他 政 策 和 关 键 步 骤 管 理 与 上 级 报 告 OOS 结 果 的 数 量 和 类 型 纠 偏 和 预 防 性 措 施 内 部 和 外 部 审 核 结 果 实 验 室 间 和 熟 练 度 测 试, 以 及 客 户 反 馈 和 投 诉 企 业 质 量 部 门 需 要 启 动 一 个 企 业 范 围 内 的 培 训 计 划, 确 保 所 有 相 关 员 工 均 能 了 解 质 量 体 系 的 要 求 当 地 质 量 部 门 应 通 过 随 机 检 查 和 定 期 审 核 等 方 式 对 该 质 量 体 系 的 成 功 运 行 和 持 续 维 护 进 行 验 证 纠 偏 和 预 防 措 施 (CAPA) 是 质 量 体 系 的 重 要 组 成 部 分 SOP 的 开 发 重 点 应 放 在 如 何 识 别 质 量 问 题 来 源 如 何 纠 正 问 题, 以 及 如 何 预 测 目 前 不 可 见 的 潜 在 问 题 等 方 面 规 程 中 应 包 含 如 何 验 证 纠 偏 和 预 防 措 施 有 效 性 的 内 容 要 点 : 企 业 管 理 部 门 应 负 责 执 行 稳 定 的 全 球 质 量 体 系 ICH Q10 和 部 分 ISO/IEC 可 用 于 建 立 实 验 室 运 行 过 程 中 的 质 量 体 系 企 业 范 围 内 的 培 训 和 内 部 审 核 计 划 应 确 保 该 质 量 体 系 可 得 到 各 层 级 的 了 解 执 行 以 及 维 护 9

10 记 录 / 规 程 我 们 的 检 查 人 员 在 检 查 过 程 中 要 求 查 看 实 验 室 超 标 (OOS) 结 果 的 调 查 结 果, 却 被 告 知 调 查 是 在 未 记 录 的 情 况 下 进 行 的 未 建 立 并 维 护 适 当 规 程, 从 而 无 法 实 现 文 档 控 制 且 无 法 确 保 所 有 作 废 文 件 均 被 迅 速 删 除 不 再 使 用 或 防 止 被 意 外 使 用 缺 乏 风 险 评 估 以 对 SOP( 标 准 操 作 规 程 ) 偏 差 造 成 的 影 响 进 行 评 价 贵 公 司 的 实 验 室 控 制 还 有 以 下 不 足 之 处 : 既 定 规 程 允 许 在 不 同 样 品 运 行 中 将 超 标 分 析 测 试 结 果 (OOS) 与 合 格 结 果 进 行 平 均 QC 人 员 在 GC 校 准 过 程 中 未 遵 循 规 程 未 经 任 何 书 面 外 借 规 程 即 可 将 记 录 从 记 录 保 存 室 中 带 出 记 录 在 所 有 受 监 管 领 域 中 都 非 常 重 要 对 监 管 人 员 来 说, 任 何 没 有 记 录 的 受 监 管 活 动 都 只 能 被 视 为 未 曾 发 生 因 此, 需 要 一 项 规 程 对 需 要 记 录 的 所 有 受 监 管 活 动 进 行 清 晰 描 述 上 述 规 程 应 对 正 式 文 件 的 建 立 署 名 修 订 批 准 分 发 定 期 回 顾 和 更 新 方 式 进 行 描 述 该 规 程 还 应 描 述 如 何 就 新 规 程 与 更 新 规 程 对 人 员 进 行 培 训 如 何 删 除 作 废 文 件, 或 通 过 有 效 日 期 等 方 式 标 示 其 过 期 状 态 一 旦 出 现 SOP 偏 差, 应 遵 循 描 述 偏 差 情 况 的 SOP 对 其 进 行 处 理, 例 如 谁 需 要 对 偏 差 进 行 署 名 偏 差 如 何 记 录, 以 及 对 可 能 出 现 的 不 良 事 件 负 面 结 果 就 可 能 性 严 重 性 和 风 险 缓 解 措 施 等 方 面 进 行 风 险 评 估 根 据 当 前 法 规 和 官 方 指 南 确 定 此 规 程 ( 用 于 实 验 室 控 制 ) 是 否 正 确 在 这 种 情 况 下, 应 遵 循 FDA 指 南 药 品 生 产 过 程 中 的 超 标 (OOS) 测 试 结 果 调 查 可 能 有 几 个 原 因 导 致 这 一 现 象, 包 括 缺 乏 培 训 时 间 不 足, 或 规 程 难 以 理 解 等 为 回 应 这 封 警 告 信, 企 业 应 找 到 并 记 录 确 切 原 因, 并 制 定 适 当 的 纠 偏 和 预 防 计 划 日 常 工 作 中 不 使 用 的 任 何 文 件 都 应 被 转 移 到 存 档, 并 在 整 个 保 存 期 中 妥 善 保 存 如 果 需 要 因 某 种 原 因 临 时 使 用 某 个 文 件 ( 例 如 为 应 对 FDA 检 查 或 科 学 评 估 做 准 备 ), 应 遵 循 SOP 中 关 于 借 出 和 归 还 的 规 定 该 规 程 应 描 述 如 何 获 得 文 件 如 何 记 录 借 出 和 归 还, 以 及 如 何 确 保 归 还 文 件 的 完 整 性 等 要 点 对 监 管 人 员 来 说, 任 何 没 有 记 录 的 受 监 管 活 动 都 只 能 被 视 为 未 曾 发 生 存 档 文 件 的 创 建 分 发 和 销 毁 都 应 遵 循 相 关 SOP 规 定 任 何 受 监 管 活 动 都 应 遵 循 书 面 规 程 规 程 应 适 用 于 相 应 任 务, 并 已 进 行 过 培 训 ; 相 关 人 员 应 遵 守 规 程, 且 遵 守 行 为 应 得 到 确 认 10

11 厂 商 / 供 应 商 / 服 务 供 应 商 认 证 未 能 建 立 并 维 持 应 由 供 应 商 遵 循 的 要 求 例 如, 贵 公 司 没 有 针 对 供 应 商 的 特 定 质 量 要 求 未 建 立 合 格 供 应 商 名 单, 以 及 未 建 立 描 述 如 何 按 质 量 验 收 要 求 评 估 供 应 商 的 书 面 规 程 贵 公 司 不 能 保 证 以 适 当 周 期 对 供 应 商 的 分 析 结 果 进 行 适 当 验 证 以 确 定 其 分 析 证 书 (COA) 的 可 靠 性 贵 公 司 缺 乏 供 应 商 认 证 SOP, 也 没 有 对 这 类 认 证 的 实 施 记 录 未 能 对 潜 在 供 应 商 和 承 包 商 进 行 评 估 贵 公 司 采 用 服 务 供 应 商 进 行 纯 化 水 检 测, 但 却 没 有 对 该 合 同 实 验 室 进 行 审 核 应 在 企 业 法 规 认 证 总 体 规 划 包 含 对 设 备 和 材 料 供 应 商 的 要 求 还 应 包 含 选 择 供 应 商 的 明 确 标 准 最 重 要 的 是 定 义 针 对 供 应 商 的 质 量 要 求 只 有 在 满 足 了 以 上 要 求 后 才 能 成 为 合 格 的 供 应 商 请 准 备 好 回 答 这 个 问 题 : 您 为 什 么 选 择 特 定 的 供 应 商? 请 确 认 供 应 商 提 供 的 材 料 符 合 规 格 要 求 原 则 上 有 两 种 方 式 :(1) 对 所 有 进 料 进 行 检 测, 并 将 结 果 与 供 应 商 提 供 的 分 析 证 书 (COA) 进 行 对 比 (2) 作 为 质 量 协 议 的 一 部 分, 供 应 商 应 提 供 供 应 商 审 核 材 料 或 材 料 检 测 方 法 的 证 明, 以 确 保 符 合 规 范 要 求 通 常 采 用 二 者 的 结 合 来 验 证 质 量 虽 然 最 初 会 重 点 关 注 检 测 结 果, 但 通 过 一 致 的 验 证 和 记 录 后 可 凭 经 验 确 定 该 供 应 商 测 试 结 果 的 可 靠 性, 因 此 可 能 降 低 进 料 检 测 的 频 率 这 一 流 程 应 遵 循 相 关 SOP 对 供 应 商 的 选 择 和 认 证 应 遵 循 规 程 规 程 中 应 包 含 列 有 要 求 和 可 接 受 标 准 的 表 格 选 择 标 准 的 示 例 包 括 : 企 业 的 历 史 和 规 模 与 该 供 应 商 的 合 作 经 历 市 场 评 价 以 及 支 持 应 为 服 务 供 应 商 建 立 认 证 协 议 支 持 的 认 证 程 序 应 明 确 定 义 双 方 的 角 色 和 职 责 协 议 应 要 求 服 务 供 应 商 充 分 描 述 检 测 步 骤 及 确 保 质 量 的 方 式 11

12 厂 商 / 供 应 商 / 服 务 供 应 商 认 证 贵 公 司 未 收 到 合 同 检 测 实 验 室 的 所 有 原 始 数 据, 也 未 对 其 进 行 复 核 贵 公 司 缺 乏 厂 商 或 合 同 实 验 室 的 认 证 SOP, 也 没 有 对 这 类 认 证 的 实 施 记 录 由 外 部 承 包 商 者 进 行 的 校 准 未 经 验 证 质 量 协 议 中 应 包 含 一 项 声 明, 即 合 同 实 验 室 应 提 交 合 同 检 测 过 程 中 的 所 有 原 始 数 据 建 立 一 项 规 程, 以 与 发 起 公 司 相 同 的 方 式 对 所 有 原 始 数 据 进 行 复 核 建 立 并 执 行 一 项 对 厂 商 及 转 包 商 进 行 认 证 的 SOP SOP 中 应 申 明 转 包 商 的 活 动 必 须 遵 循 GMP 法 规 应 对 校 准 和 认 证 及 计 算 机 系 统 的 验 证 等 关 键 工 作 进 行 验 证, 以 确 保 所 进 行 的 活 动 符 合 GMP 标 准 要 点 您 需 要 与 关 键 原 料 和 设 备 供 应 商 以 及 转 包 商 签 署 质 量 协 议 与 合 作 实 验 室 的 协 议 应 确 保 该 实 验 室 实 施 的 活 动 与 您 自 己 的 法 规 和 质 量 要 求 保 持 一 致 供 应 商 服 务 供 应 商 和 合 同 实 验 室 的 选 择 应 遵 循 书 面 规 程 并 合 乎 情 理 应 有 一 项 流 程 确 保 进 料 符 合 之 前 双 方 签 署 的 规 格 要 求 人 员 认 证 正 式 培 训 计 划 不 完 整, 因 为 其 不 符 合 现 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 (cgmp) 没 有 将 从 事 可 能 影 响 质 量 的 管 理 执 行 和 评 估 工 作 的 员 工 作 为 贵 公 司 质 量 部 门 的 成 员 进 行 适 当 培 训 质 量 保 证 人 员 未 能 有 效 地 开 展 投 诉 调 查 纠 偏 / 预 防 措 施 设 计 活 动 内 部 审 核 风 险 分 析 以 及 / 或 文 件 审 查 工 作 贵 公 司 的 培 训 计 划 表 明 未 要 求 对 员 工 进 行 持 续 cgmp 培 训 贵 公 司 仅 在 最 初 进 行 过 cgmp 培 训, 而 没 有 对 所 有 从 事 药 品 生 产 的 员 工 进 行 定 期 cgmp 培 训 缺 乏 针 对 主 管 或 总 监 进 行 的 cgmp 培 训 企 业 的 培 训 计 划 应 列 入 企 业 法 规 认 证 总 体 规 划 或 单 独 的 培 训 总 体 规 划 中 计 划 应 明 确 指 定 要 接 受 培 训 的 人 员 培 训 内 容 不 仅 要 涵 盖 操 作 任 务, 还 应 包 括 GMP 内 容 在 企 业 培 训 总 体 规 划 中 定 义 部 门 特 定 的 培 训 要 求 例 如, 质 量 部 门 的 管 理 者 和 员 工 应 接 受 针 对 质 量 部 门 任 务 ( 如 开 展 投 诉 调 查 纠 偏 / 预 防 活 动 设 计 活 动 内 部 审 核 风 险 分 析 文 件 审 查 和 批 准 工 作 ) 的 培 训 培 训 不 是 一 次 性 事 件, 尤 其 是 对 于 可 随 时 间 发 生 变 化 的 项 目, 如 法 规 技 术 和 分 析 方 法 培 训 总 体 规 划 中 应 记 录 再 次 培 训 的 类 型 频 率 和 持 续 时 间 例 如, 对 GMP 的 更 新 培 训 应 每 年 进 行 一 次 持 续 时 间 至 少 应 为 半 天 12

13 人 员 认 证 没 有 建 立 无 菌 操 作 员 超 出 规 定 微 生 物 限 度 时 对 其 进 行 培 训 授 予 资 格 取 消 资 格 和 再 授 予 资 格 的 规 程 尽 管 中 心 主 任 拥 有 进 入 此 计 算 机 系 统 的 较 高 数 据 安 全 级 别, 但 他 并 没 有 接 受 过 关 于 此 计 算 机 系 统 的 任 何 培 训 管 理 人 员 没 有 对 下 属 符 合 从 事 所 分 配 分 析 工 作 的 资 质 要 求 进 行 记 录 培 训 计 划 的 内 容 仅 限 于 阅 读 SOP, 而 并 未 包 含 对 特 定 工 作 熟 练 程 度 的 要 求 在 定 义 人 员 任 务 资 质 要 求 知 识 背 景 现 有 差 距 培 训 需 求 以 及 如 何 通 过 培 训 弥 补 差 距 的 计 划 的 规 程 中 定 义 人 员 的 特 定 培 训 要 求 SOP 还 应 对 更 新 培 训 的 类 型 和 频 率 进 行 定 义 使 用 系 统 的 任 何 人 都 应 接 受 设 备 和 计 算 机 系 统 的 使 用 培 训 其 中 包 括 所 有 管 理 层 和 所 有 类 型 的 人 员, 含 兼 职 员 工 应 在 培 训 总 体 规 划 中 规 定 : 管 理 人 员 应 记 录 分 配 给 下 属 的 工 作 对 人 员 的 资 质 要 求, 以 及 相 关 人 员 如 何 满 足 资 质 要 求 ( 例 如 相 关 教 育 背 景 工 作 经 验 以 及 接 受 培 训 ) 培 训 总 体 规 划 还 应 表 明 如 何 记 录 培 训, 以 及 如 何 验 证 并 记 录 培 训 的 有 效 性 例 如, 采 用 与 该 分 析 人 员 所 分 析 测 试 样 品 相 同 的 设 备 和 方 法 成 功 运 行 质 量 控 制 样 品, 从 而 证 明 对 他 的 培 训 获 得 了 成 功 要 点 建 立 一 个 企 业 范 围 内 的 培 训 总 体 规 划, 其 中 规 定 培 训 对 象 及 内 容 培 训 类 型 持 续 时 间 培 训 频 率 以 及 如 何 记 录 培 训 并 验 证 培 训 效 果 应 建 立 有 关 如 何 记 录 员 工 资 质 的 规 程 (SOP) 首 先, 应 记 录 分 配 给 员 工 的 任 务 及 其 资 质 要 求 其 次, 将 以 上 要 求 与 该 员 工 的 教 育 背 景 和 经 验 进 行 对 比 需 求 与 实 际 知 识 水 平 之 间 的 差 距 应 通 过 培 训 计 划 弥 补 质 量 部 门 应 通 过 内 部 审 核 对 培 训 总 体 规 划 和 规 程 是 否 成 功 执 行 进 行 验 证 13

14 标 准 物 质 贵 公 司 缺 乏 接 收 和 贮 存 标 准 品 和 分 析 化 学 品 的 系 统 设 备 校 准 过 程 中 使 用 了 过 期 标 准 品, 而 且 并 没 有 数 据 能 对 此 标 准 品 的 有 效 期 延 长 提 供 支 持 没 有 通 过 测 试 证 明 您 的 任 何 实 验 室 标 准 品 为 二 级 标 准 品 ( 如 依 照 美 国 药 典 一 级 标 准 品 的 测 试 ) 您 正 在 使 用 的 二 级 参 比 标 准 品 没 有 经 过 认 证 工 作 溶 液 未 贴 正 确 标 签 或 未 在 实 验 室 记 录 本 中 进 行 记 录 建 立 一 项 题 为 标 准 物 质 的 SOP, 描 述 如 何 确 保 进 料 质 量 以 及 如 何 维 持 物 料 的 质 量 和 完 整 性 例 如, 应 描 述 如 何 保 存 标 准 品 在 实 验 室 中 使 用 时 如 何 避 光, 以 及 不 再 使 用 时 如 何 处 置 应 始 终 确 保 仅 使 用 未 过 期 的 标 准 品 特 殊 情 况 下 标 准 物 质 的 有 效 期 可 以 延 长, 但 需 要 进 行 稳 定 性 或 其 他 必 需 实 验 以 确 保 此 标 准 品 的 质 量 仍 保 持 稳 定 只 要 与 一 级 或 经 认 证 的 参 比 标 准 品 对 比 后 质 量 相 当, 二 级 或 工 作 标 准 品 即 可 使 用 对 比 应 遵 循 描 述 检 验 程 序 的 SOP, 例 如,SOP 中 应 申 明 对 比 应 采 用 经 过 验 证 的 方 法 工 作 标 准 品 或 二 级 标 准 品 也 应 具 有 与 一 级 标 准 品 相 同 的 信 息 此 外, 信 息 中 还 应 包 括 配 制 该 工 作 标 准 品 的 人 员 姓 名 配 制 地 点 及 配 制 步 骤 要 点 应 建 立 一 项 涉 及 如 何 确 保 标 准 物 质 进 料 质 量 以 及 如 何 维 持 其 质 量 和 完 整 性 的 SOP 标 准 物 质 的 有 效 期 延 长 后, 应 通 过 测 试 对 该 标 准 品 的 质 量 进 行 持 续 验 证 也 可 以 对 经 一 级 标 准 品 充 分 认 证 的 二 级 标 准 品 进 行 配 制 并 贴 上 标 签 14

15 分 析 程 序 验 证 方 法 验 证 中 没 有 对 准 确 度 灵 敏 度 线 性 LOD LOQ 和 / 或 专 属 性 进 行 评 价 测 定 的 线 性 与 检 测 限 超 出 检 测 限 度 要 求 所 有 方 法 均 未 进 行 系 统 适 用 性 测 试 以 确 保 系 统 正 常 运 行 没 有 保 存 对 检 测 所 用 已 建 立 方 法 的 完 整 修 改 记 录 应 遵 循 ICH Q2 分 析 程 序 验 证 : 文 本 和 方 法 针 对 不 同 分 析 任 务 ( 如 杂 质 定 量 ) 限 度 和 鉴 别 试 验 选 择 验 证 参 数 请 注 意, 此 处 和 其 他 FDA 引 文 中 多 次 列 出 的 验 证 参 数 远 远 不 够 ICH Q2 中 还 有 对 检 测 步 骤 的 建 议 查 阅 本 导 论 中 的 分 析 方 法 的 验 证 10 了 解 方 法 验 证 各 方 面 的 全 面 概 述 请 确 保 线 性 定 量 限 检 测 限 和 范 围 等 所 有 实 际 检 测 限 度 要 求 均 处 于 验 证 参 数 的 限 值 以 内 例 如, 如 果 样 品 浓 度 限 值 为 0.1%, 则 测 定 出 的 定 量 限 必 须 为 0.05% 或 更 低 系 统 适 用 性 测 试 是 USP <621> 章 节 中 规 定 的 内 容 该 章 节 列 出 了 所 需 的 最 基 本 测 试 参 数, 并 建 议 根 据 具 体 应 用 采 用 更 多 参 数 例 如, 对 于 杂 质 定 量 检 测, 应 对 HPLC 检 测 器 的 基 线 噪 音 进 行 检 查 在 方 法 开 发 过 程 中, 在 得 到 方 法 稳 定 性 相 关 的 多 数 详 细 信 息 后 即 可 确 定 具 体 参 数 和 检 测 频 率 样 品 序 列 运 行 过 程 中 的 测 试 频 率 应 在 SOP 中 进 行 证 明 与 记 录 方 法 修 改 必 需 的 记 录 包 括 : 方 法 修 改 人 方 法 修 改 原 因 以 及 新 旧 参 数 用 计 算 机 输 入 方 法 参 数 时, 应 在 计 算 机 的 电 子 审 核 追 踪 表 中 记 录 上 述 信 息 以 及 时 间 15

16 分 析 程 序 验 证 未 证 明 所 用 的 替 代 方 法 与 现 行 USP 方 法 是 否 等 效 未 对 药 典 测 试 方 法 进 行 方 法 验 证 测 试 方 法 未 能 进 行 确 保 其 在 实 际 使 用 条 件 下 适 用 性 的 验 证 特 别 是 贵 公 司 没 有 对 用 于 API 生 产 的 USP 药 典 检 测 方 法 进 行 充 分 验 证 您 坚 称 USP <1226> 药 典 规 程 的 验 证 中 规 定, 除 有 证 据 表 明 该 药 典 程 序 对 测 试 样 品 不 适 用 外, 通 常 采 用 的 药 典 基 本 测 试 程 序 都 不 需 要 进 行 验 证 我 们 对 您 认 为 贵 公 司 所 用 的 USP 检 测 方 法 不 需 要 验 证 这 一 看 法 并 不 认 同 贵 公 司 采 用 USP 方 法 进 行 产 品 分 析, 但 对 USP 方 法 进 行 了 一 些 变 更 后 并 没 有 对 其 进 行 验 证 美 国 联 邦 食 品 药 品 和 化 妆 品 法 案 要 求 遵 循 USP 方 法 ( 如 有 ) USP 通 则 中 声 明 可 以 使 用 替 代 方 法, 但 替 代 方 法 必 须 经 过 验 证, 并 应 通 过 实 验 证 明 该 方 法 与 USP 方 法 的 等 效 性 验 证 的 是 遵 循 ICH Q2, 等 效 性 实 验 的 是 在 整 个 线 性 范 围 内 采 用 特 征 明 确 的 测 试 样 品 进 行 对 比 测 试 请 注 意, 当 企 业 使 用 替 代 方 法 并 需 要 向 FDA 提 交 样 品 以 验 证 所 提 交 的 测 试 时,FDA 很 可 能 按 照 USP 方 法 进 行 测 试 如 果 两 种 测 试 方 法 具 有 偏 差, 企 业 将 很 难 证 明 USP 方 法 是 导 致 错 误 的 原 因 FDA 21 CFR Part 211 要 求, 包 括 药 典 方 法 在 内 的 任 何 方 法 都 应 接 受 在 实 际 使 用 条 件 下 的 适 用 性 验 证 USP 通 则 <1226> 应 作 为 药 典 方 法 的 验 证 指 南 我 们 无 法 在 不 进 行 任 何 检 测 的 情 况 下, 即 证 明 方 法 在 实 际 使 用 条 件 下 适 用 于 预 期 用 途 即 为 遵 循 USP <1226>, 并 通 过 受 两 个 最 关 键 验 证 实 验 支 持 的 系 统 适 用 性 测 试 证 明 方 法 的 适 用 性 只 要 参 数 变 更 处 于 <621> 章 节 规 定 的 限 度 之 内, 并 且 系 统 已 通 过 了 系 统 适 用 性 测 试,USP 允 许 GC 和 HPLC 依 据 其 <621> 章 节 进 行 参 数 变 更, 而 无 需 进 行 重 新 验 证 可 以 根 据 USP <621> 建 立 一 项 题 为 分 析 方 法 变 更 与 调 整 的 SOP 16

17 分 析 程 序 验 证 在 一 个 实 验 室 通 过 验 证 并 转 移 到 另 一 实 验 室 的 方 法, 在 没 有 进 行 方 法 转 移 或 重 新 验 证 的 情 况 下 被 使 用 未 能 遵 循 21 CFR (a) 中 要 求 的 书 面 稳 定 性 测 试 计 划, 因 为 贵 公 司 没 有 验 证 数 据 可 以 证 明 用 于 产 品 稳 定 性 分 析 的 方 法 能 够 对 该 产 品 的 降 解 进 行 检 测 USP <1224> 章 节 中 指 出, 方 法 转 移 流 程 应 附 带 证 明, 用 于 说 明 该 方 法 可 在 接 收 实 验 室 中 适 用 于 其 预 期 用 途 此 章 节 记 述 了 方 法 转 移 的 四 种 选 择 : 对 比 测 试 部 分 或 全 部 重 新 验 证 共 同 验 证, 以 及 不 采 取 任 何 措 施 ; 但 在 监 管 环 境 下, 不 采 取 任 何 措 施 绝 不 可 取 最 常 用 的 选 择 是 对 比 测 试 接 收 实 验 室 采 用 特 征 明 确 的 样 品 进 行 测 试, 如 果 测 试 结 果 处 于 预 先 规 定 的 可 接 受 标 准 之 内, 则 该 方 法 即 可 正 式 进 行 转 移 应 通 过 验 证 稳 定 性 测 试 方 法 来 证 明 其 可 用 于 稳 定 性 指 示 验 证 参 数 测 试 和 可 接 受 标 准 在 很 大 程 度 上 与 其 他 分 析 方 法 相 同 主 要 目 的 是 确 保 该 方 法 可 以 将 活 性 成 分 和 所 有 降 解 产 物 彼 此 分 离 最 大 的 问 题 是 找 到 真 正 具 有 几 类 不 同 浓 度 降 解 产 物 的 样 品 此 类 样 品 应 通 过 实 验 室 中 的 强 制 降 解 途 径 进 行 制 备 将 活 性 药 物 置 于 高 温 高 湿 和 光 照 条 件 下 进 行 处 理 ; 选 择 使 5% - 20% 的 样 品 发 生 降 解 的 条 件 最 重 要 的 验 证 参 数 是 专 属 性, 因 此 除 标 准 HPLC 设 备 外 应 使 用 谱 学 检 测 器 ( 如 质 谱 ) 要 点 受 监 管 领 域 内 使 用 的 所 有 分 析 方 法 都 应 在 实 际 使 用 条 件 下 适 用 于 预 期 用 途, 也 就 是 说 必 须 要 对 其 进 行 验 证 分 析 方 法 验 证 的 全 球 标 准 是 ICH Q2 指 南 药 典 方 法 的 适 用 性 遵 循 USP <1226> 章 节, 不 同 实 验 室 间 已 验 证 方 法 的 转 移 遵 循 USP <1224> 章 节 应 对 方 法 变 更 进 行 记 录, 并 在 方 法 发 生 变 更 后 进 行 重 新 验 证 当 用 计 算 机 输 入 方 法 参 数 时, 必 须 在 电 子 审 核 追 踪 中 记 录 变 更 当 基 于 HPLC 和 GC 的 药 典 方 法 在 USP <621> 规 定 的 限 度 内 发 生 变 更 时, 如 果 该 方 法 通 过 了 系 统 适 用 性 测 试, 则 可 以 免 去 重 新 验 证 步 骤 应 通 过 验 证 稳 定 性 测 试 方 法 来 证 明 其 可 用 于 稳 定 性 指 示 测 试 样 品 通 过 强 制 降 解 产 生 17

18 实 验 室 设 备 认 证 质 量 控 制 部 门 / 实 验 室 不 能 确 保 其 保 证 API 质 量 所 用 的 分 析 仪 器 和 测 试 设 备 已 通 过 其 预 期 用 途 适 用 性 的 认 证 和 校 准 HPLC 系 统 的 校 准 步 骤 不 完 整, 因 为 其 中 未 包 含 检 测 器 线 性 进 样 器 重 现 性 和 柱 温 箱 温 度 设 置 的 准 确 度 检 查 期 间, 贵 公 司 未 提 供 用 于 HPLC 和 GC 系 统 性 能 验 证 的 SOP 将 这 些 系 统 的 验 证 业 务 进 行 了 外 包, 并 采 用 了 承 包 者 的 SOP 每 家 外 包 公 司 的 SOP 都 不 相 同, 采 用 的 不 同 测 试 类 型 之 间 不 具 可 比 性 贵 公 司 应 建 立 一 项 规 程 以 确 保 一 致 性, 并 提 供 适 合 所 有 GC 系 统 的 具 体 说 明 和 要 求 此 建 议 对 于 HPLC 系 统 同 样 适 用 所 用 的 分 析 天 平 超 出 了 指 定 范 围 没 有 记 录 设 备 的 标 识 信 息 校 准 日 期 校 准 人 和 下 次 校 准 日 期 从 一 开 始 就 启 动 全 面 的 设 备 认 证 总 体 规 划, 应 包 含 受 监 管 环 境 下 所 用 的 所 有 实 验 室 设 备 应 采 用 USP <1058> 章 节 作 为 分 析 设 备 认 证 的 框 架 将 所 有 设 备 按 USP A B 和 C 归 类, 并 为 每 一 类 规 定 高 等 级 认 证 步 骤 以 及 需 要 建 立 的 文 件 决 定 是 否 需 要 由 企 业 或 通 过 外 部 服 务 供 应 商 对 全 部 或 部 分 设 备 进 行 认 证 请 研 读 导 论 分 析 仪 器 认 证 和 系 统 验 证 11, 了 解 USP <1058> 中 方 法 与 实 施 的 详 细 信 息 应 为 每 类 仪 器 规 定 详 细 的 校 准 和 / 或 认 证 步 骤 及 可 接 受 标 准, 并 建 立 SOP 用 于 执 行 认 证 应 对 特 定 类 型 仪 器 采 用 不 受 仪 器 制 造 商 或 服 务 提 供 商 限 制 的 同 一 项 统 一 化 规 程 进 行 认 证 否 则 就 应 对 相 同 设 备 采 用 不 同 规 程 进 行 认 证 的 原 因 展 开 讨 论 讨 论 可 以 在 能 对 不 同 厂 商 的 仪 器 进 行 认 证 的 服 务 供 应 商 的 协 助 下 进 行 将 每 台 仪 器 的 工 作 范 围 规 定 为 需 求 规 格 的 一 部 分 确 保 认 证 范 围 包 含 目 标 分 析 方 法 所 需 的 特 定 工 作 范 围 仪 器 标 签 上 应 记 录 上 一 次 和 下 一 次 认 证 的 日 期 认 证 执 行 者 以 及 设 备 资 产 编 号 等 信 息 未 经 认 证 的 仪 器 应 标 明 未 经 认 证, 不 得 使 用, 或 将 该 设 备 移 出 实 验 室 18

19 实 验 室 设 备 认 证 贵 公 司 未 能 保 留 与 实 验 室 仪 器 重 新 认 证 和 校 准 相 关 的 原 始 数 据 在 检 查 过 程 中, 调 查 人 员 被 告 知 贵 实 验 室 的 设 备 ( 如 HPLC GC 旋 光 计 和 分 析 天 平 ) 进 行 了 每 年 一 次 的 重 新 认 证 和 校 准 但 贵 方 却 未 能 提 供 关 于 仪 器 认 证 和 校 准 的 原 始 数 据 和 记 录 文 档, 以 及 证 明 贵 公 司 质 量 部 门 审 核 并 批 准 承 包 商 工 作 的 数 据 贵 公 司 未 能 以 适 当 的 时 间 间 隔 对 设 备 进 行 清 洁 和 维 护, 以 预 防 产 生 可 能 改 变 药 品 安 全 性 特 性 强 度 或 质 量 的 污 染 用 于 称 量 20 mg 以 上 重 量 的 天 平 不 符 合 USP 中 0.1% 的 天 平 测 量 不 确 定 度 要 求 没 有 对 实 验 室 设 备 故 障 方 面 的 偏 差 进 行 调 查 在 对 HPLC 和 GC 系 统 服 务 报 告 日 志 的 审 核 过 程 中, 调 查 人 员 发 现 许 多 因 仪 器 故 障 引 起 的 维 修 实 例 未 被 记 录 为 偏 差 未 发 现 确 定 气 相 色 谱 系 统 校 准 失 败 根 本 原 因 的 调 查 记 录 此 外, 贵 公 司 未 能 采 取 适 当 纠 偏 措 施 以 防 止 问 题 再 次 发 生 在 所 进 行 的 认 证 工 作 被 批 准 前 的 审 核 过 程 中, 请 确 保 认 证 记 录 的 完 整 性 应 建 立 一 项 SOP 来 规 定 每 台 仪 器 完 整 记 录 的 组 成 部 分 例 如 原 始 数 据 色 谱 图 和 光 谱 图 等 支 持 材 料 执 行 认 证 工 程 师 的 签 名, 以 及 审 核 者 的 签 名 由 服 务 供 应 商 进 行 认 证 时, 用 户 企 业 代 表 应 进 行 验 证 并 签 名 确 认 已 按 用 户 企 业 规 程 进 行 了 认 证 要 进 行 的 认 证 工 作 ( 包 括 测 试 设 定 点 和 限 度 ) 应 在 实 施 前 先 进 行 批 准 应 对 所 执 行 的 认 证 与 该 企 业 规 程 之 间 的 差 别 进 行 审 核 这 是 一 个 协 作 的 过 程 由 服 务 供 应 商 执 行 的 认 证 应 具 有 科 学 等 效 性, 但 应 不 同 于 之 前 执 行 过 的 认 证 应 建 立 一 项 关 于 设 备 维 护 的 SOP 该 SOP 应 包 含 仪 器 清 洁 和 预 防 性 维 护 工 作 的 步 骤 任 务 和 时 间 表 该 SOP 还 应 包 含 或 参 考 记 录 所 有 清 洁 和 维 护 活 动 的 表 格 如 果 针 对 设 备 认 证 和 / 或 校 准 的 USP 方 法 可 用, 应 确 保 您 的 规 程 遵 循 相 关 章 节 的 现 行 版 本 关 于 天 平 的 现 行 强 制 性 章 节 是 <41> 任 何 可 能 影 响 质 量 控 制 检 测 结 果 的 设 备 故 障 都 应 被 适 当 记 录 并 调 查 调 查 应 包 括 在 发 生 故 障 之 时 或 之 前, 对 测 试 结 果 的 质 量 是 否 受 到 影 响 的 评 估 如 果 设 备 校 准 或 认 证 失 败, 应 查 明 失 败 的 根 本 原 因 一 旦 确 定 了 根 本 原 因, 即 可 启 动 纠 偏 措 施 来 纠 正 设 备 中 的 具 体 问 题 例 如, 如 果 发 现 根 本 原 因 为 错 误 的 SOP, 则 应 纠 正 相 应 SOP 并 对 设 备 进 行 重 新 认 证 通 过 重 新 认 证 标 准 后 应 将 更 新 的 SOP 用 于 所 有 同 类 型 的 其 他 设 备 19

20 实 验 室 设 备 认 证 贵 公 司 未 能 对 稳 定 箱 进 行 重 新 认 证 HPLC 性 能 认 证 未 能 对 样 品 能 量 ( 光 源 强 度 ) 和 灯 使 用 小 时 数 进 行 确 定 设 备 认 证 不 是 一 次 性 事 件 ;FDA 要 求 定 期 进 行 重 新 认 证 测 试 和 可 接 受 标 准 应 与 初 次 认 证 相 同 重 新 认 证 的 频 率 依 特 定 仪 器 而 定,FDA 官 员 总 是 建 议 征 求 设 备 供 应 商 的 意 见, 因 为 他 们 通 常 具 有 丰 富 经 验 色 谱 设 备 重 新 认 证 的 是 每 年 一 次, 除 非 有 合 理 的 书 面 风 险 评 估 建 议 缩 短 或 延 长 周 期 性 能 认 证 应 确 保 设 备 每 日 正 常 运 行 并 不 出 任 何 问 题 其 中 应 包 括 对 系 统 的 测 定, 例 如 对 直 接 影 响 检 测 限 和 定 量 限 的 关 键 部 件 ( 如 灯 ) 的 功 能 分 析 灯 的 使 用 寿 命 是 一 个 重 要 因 素, 但 对 灯 能 量 的 持 续 测 量 则 更 有 意 义 对 色 谱 设 备 来 说, 我 们 需 要 明 确 了 解 认 证 过 程 中 所 进 行 的 工 作 和 常 规 使 用 中 所 进 行 的 检 测 之 间 的 关 系 例 如, 每 次 使 用 仪 器 时 都 要 对 某 些 方 面 的 仪 器 性 能 进 行 评 估, 而 在 认 证 过 程 中 对 其 他 方 面 进 行 评 估 贵 实 验 室 未 能 就 外 部 承 包 商 进 行 的 校 准 是 否 完 整, 且 是 否 依 照 HPLC 维 护 和 操 作 认 证 既 定 标 准 操 作 规 程 的 要 求 执 行 进 行 验 证 该 SOP 中 规 定 需 要 四 项 检 测 进 行 操 作 验 证 : 接 通 电 源 诊 断, 以 及 准 确 度 重 现 性 和 线 性 测 试 而 重 现 性 和 线 性 测 试 未 能 进 行 将 设 备 认 证 外 包 给 服 务 供 应 商 之 前, 该 服 务 供 应 商 必 须 得 到 企 业 的 批 准 后 方 可 开 始 进 行 工 作 通 常, 这 一 批 准 过 程 包 括 对 服 务 供 应 商 所 遵 循 的 质 量 体 系 的 高 水 平 审 核, 从 而 确 保 所 采 用 的 规 程 遵 循 了 其 质 量 体 系 中 适 当 的 开 发 验 证 和 批 准 生 命 周 期 在 服 务 供 应 商 批 准 流 程 中, 需 要 消 除 供 应 商 将 进 行 的 认 证 工 作 与 本 企 业 要 求 之 间 的 一 切 差 异 企 业 规 程 在 某 些 情 况 下 可 被 更 新, 或 服 务 供 应 商 可 出 于 监 管 需 要 对 所 要 进 行 的 认 证 工 作 进 行 调 整, 以 满 足 实 验 室 的 要 求 或 者, 也 可 以 对 任 何 差 异 进 行 记 录 与 论 证 20

21 实 验 室 设 备 认 证 贵 公 司 未 能 对 分 析 仪 器 和 测 试 设 备 进 行 充 分 认 证 例 如, 检 测 API 所 用 的 残 留 溶 剂 方 法 中 气 相 色 谱 仪 (GC) 柱 温 箱 的 初 始 温 低 于 100 C, 而 贵 公 司 现 行 GC 柱 温 箱 温 度 认 证 中 却 并 未 包 含 100 C 以 下 的 温 度 FDA 通 常 要 求 应 有 应 用 特 定 的 设 备 认 证 设 定 点 是 认 证 应 涵 盖 用 于 实 际 样 品 分 析 的 设 备 设 置 另 外, 这 需 要 部 分 服 务 供 应 商 在 适 应 用 户 特 定 的 设 备 设 定 点 时 应 具 备 灵 活 性 要 点 应 建 立 设 备 认 证 总 体 规 划, 在 其 中 列 出 需 要 认 证 的 所 有 设 备 并 描 述 设 备 认 证 的 方 法 应 采 用 USP <1058> 章 节 作 为 设 备 认 证 的 框 架 利 用 科 学 依 据 和 文 献 资 料 规 定 每 台 设 备 的 测 试 规 程 无 论 供 应 商 是 否 相 同, 同 类 设 备 都 应 采 用 相 同 的 认 证 规 程 和 可 接 受 标 准 设 备 上 应 贴 有 认 证 状 态 的 标 签 确 保 只 有 经 过 认 证 的 设 备 可 用 于 样 品 分 析 保 留 认 证 测 试 的 所 有 原 始 数 据 定 期 进 行 设 备 清 洁 和 维 护 工 作 如 果 USP 中 有 校 准 或 认 证 方 法, 一 定 要 采 用 现 行 版 本 应 调 查 校 准 运 行 失 败 的 根 本 原 因 QC 实 验 室 将 认 证 工 作 外 包 后, 该 QC 实 验 室 仍 应 对 认 证 负 责 应 建 立 并 遵 循 定 期 再 认 证 计 划 表 21

22 实 验 室 计 算 机 系 统 验 证 未 能 就 预 期 用 途 对 计 算 机 软 件 进 行 充 分 验 证 未 能 对 计 算 机 高 负 荷 情 形 进 行 测 试, 以 证 明 该 系 统 如 用 户 需 求 规 格 记 录 中 所 述, 可 以 同 时 平 行 运 行 数 个 应 用 程 序 用 于 记 录 员 工 培 训 的 培 训 数 据 库 软 件 验 证 存 在 缺 陷, 因 为 没 有 用 于 显 示 软 件 验 证 方 案 执 行 情 况 的 测 试 脚 本 已 批 准 方 案 中 至 少 有 五 (5) 项 测 试 未 能 执 行 标 明 所 有 其 他 网 络 程 序 接 口 的 完 整 示 意 图 和 文 字 描 述 未 能 在 初 始 设 计 规 格 的 基 础 上 进 行 维 护 与 更 新 软 件 和 计 算 机 系 统 的 验 证 应 遵 循 法 规 要 求 采 取 生 命 周 期 方 法 首 先 启 动 验 证 计 划, 之 后 依 次 制 定 规 格 要 求, 进 行 风 险 评 估 供 应 商 评 估 安 装 和 验 证 测 试 ; 建 立 并 执 行 变 更 控 制 重 新 验 证 和 审 核 等 规 程, 使 系 统 保 持 已 验 证 状 态 如 需 了 解 更 多 信 息, 请 研 读 安 捷 伦 导 论 分 析 仪 器 认 证 和 系 统 验 证 中 的 第 四 章 和 相 关 参 考 文 献 11 另 请 参 阅 FDA s General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff, 2002 根 据 用 户 需 求 规 格 说 明 (URS), 实 验 室 计 算 机 系 统 不 仅 应 在 常 规 / 低 负 荷 条 件 下 进 行 测 试, 还 应 该 在 高 负 荷 条 件 下 进 行 测 试 例 如, 如 果 URS 规 定 一 套 计 算 机 化 的 质 谱 系 统 可 与 一 套 文 件 管 理 系 统 平 行 运 行, 则 测 试 应 包 含 这 两 套 系 统 的 同 时 运 行 或 者, 如 果 URS 规 定 一 套 计 算 机 化 的 HPLC 系 统 最 多 能 够 控 制 四 台 HPLC, 那 么 测 试 中 应 包 含 该 计 算 机 系 统 控 制 四 台 HPLC 的 情 景 测 试 计 划 作 为 操 作 认 证 的 一 部 分, 建 立 时 应 包 括 测 试 目 的 可 接 受 标 准 测 试 步 骤 以 及 对 测 试 结 果 的 预 期 记 录 在 测 试 之 前 必 须 由 质 量 保 证 部 门 和 高 级 验 证 工 程 师 对 测 试 计 划 进 行 批 准 执 行 之 后, 测 试 方 案 必 须 由 测 试 工 程 师 签 名, 而 且 QA 应 进 行 验 证 与 确 认, 表 明 测 试 方 案 确 已 按 照 测 试 计 划 执 行 对 于 网 络 化 客 户 端 - 服 务 器 实 验 室 数 据 系 统 等 复 杂 系 统 来 说, 应 创 建 易 于 理 解 的 系 统 示 意 图 用 于 对 样 品 和 数 据 流 进 行 解 释 这 些 示 意 图 属 于 受 监 管 文 档, 每 当 系 统 发 生 变 更 时 即 应 进 行 版 本 控 制 与 更 新 22

23 实 验 室 计 算 机 系 统 验 证 贵 公 司 仅 依 靠 在 供 应 商 现 场 进 行 的 计 算 机 系 统 验 证 结 果, 而 未 在 用 户 现 场 进 行 任 何 测 试 贵 公 司 中 没 有 人 员 对 第 三 方 测 试 结 果 进 行 复 核 和 批 准 未 能 对 用 于 中 间 产 品 和 终 产 品 分 析 计 算 的 计 算 机 电 子 表 格 建 立 适 当 的 验 证 规 程 未 能 建 立 发 生 任 何 硬 件 或 软 件 变 动 后, 确 保 系 统 功 能 正 常 所 必 需 的 测 试 等 级 测 定 SOP 应 将 建 立 测 试 计 划 作 为 验 证 计 划 中 的 一 部 分, 并 在 风 险 评 估 的 基 础 上 证 明 该 系 统 的 确 能 够 在 用 户 现 场 正 常 运 行 至 少 也 应 该 在 用 户 现 场 对 所 配 置 的 全 部 功 能 进 行 测 试, 如 系 统 的 访 问 授 权 与 限 制 电 子 审 核 追 踪, 以 及 网 络 配 置 设 置 等 此 外 还 应 对 所 有 关 键 功 能 的 执 行 进 行 测 试 对 色 谱 数 据 系 统 来 说, 关 键 功 能 包 括 仪 器 控 制 数 据 采 集 色 谱 峰 积 分 和 其 他 数 据 处 理 步 骤, 以 及 报 告 存 档 和 数 据 检 索 当 QC 实 验 室 将 软 件 和 计 算 机 系 统 的 验 证 外 包 给 第 三 方 时, 该 QC 实 验 室 仍 应 对 验 证 负 责 因 此,QC 实 验 室 的 是 对 验 证 报 告 进 行 复 核 与 批 准 应 建 立 一 项 电 子 表 格 应 用 程 序 的 验 证 与 使 用 SOP 此 规 程 应 验 证 电 子 表 格 产 生 的 结 果 是 否 正 确, 所 用 的 计 算 公 式 是 否 被 记 录, 以 及 电 子 表 格 是 否 处 于 严 格 的 变 更 控 制 中 此 SOP 还 应 该 确 保 用 户 仅 使 用 本 实 验 室 设 计 的 电 子 表 格 模 板, 并 确 保 所 用 电 子 表 格 作 为 结 果 输 出 的 一 部 分 被 记 录 应 为 软 件 和 计 算 机 系 统 建 立 变 更 控 制 SOP 此 规 程 应 描 述 如 何 对 这 些 变 更 进 行 启 动 授 权 执 行 验 证 与 记 录 23

24 实 验 室 计 算 机 系 统 验 证 缺 乏 定 期 再 验 证 和 质 疑 软 件 程 序 的 SOP, 以 确 保 系 统 获 得 的 数 据 在 用 于 产 品 纯 度 和 效 价 测 定 时 具 有 准 确 性 和 可 靠 性 系 统 整 个 生 命 周 期 中 未 能 进 行 任 何 IQ OQ 或 PQ 过 去 从 未 生 成 过 任 何 验 证 报 告 即 便 软 件 自 身 不 会 随 时 间 改 变, 其 周 边 硬 件 外 设 和 网 络 接 口 也 会 频 繁 发 生 变 化 因 此, 必 须 通 过 全 面 的 操 作 再 认 证 和 / 或 定 期 系 统 审 核 证 明 软 件 在 选 定 环 境 中 具 有 持 续 的 有 效 性 不 应 在 FDA 监 管 环 境 中 使 用 未 经 验 证 的 软 件 和 计 算 机 系 统 如 果 发 生 此 类 情 况, 应 立 即 停 止 使 用 该 系 统, 并 按 照 与 新 系 统 相 同 的 原 则 对 系 统 进 行 回 顾 性 验 证 另 一 项 举 措 应 该 是 评 估 该 未 经 验 证 系 统 对 之 前 产 生 的 测 试 结 果 的 影 响 要 点 用 于 FDA 监 管 环 境 的 软 件 和 计 算 机 系 统 必 须 接 受 验 证 (21 CFR Part 11,11.10a 节 ) 软 件 和 计 算 机 系 统 的 验 证 应 遵 循 法 规 要 求 采 取 生 命 周 期 方 法 应 建 立 一 个 包 含 可 接 受 标 准 和 全 部 所 需 测 试 步 骤 的 测 试 计 划, 作 为 验 证 计 划 的 一 部 分 应 为 客 户 端 - 服 务 器 网 络 化 实 验 室 数 据 系 统 等 复 杂 系 统 绘 制 示 意 图 在 供 应 商 现 场 开 发 和 测 试 的 软 件 仍 需 在 用 户 现 场 进 行 功 能 性 测 试 必 须 对 Excel 电 子 表 格 应 用 程 序 进 行 验 证 计 算 机 硬 件 和 软 件 的 变 更 必 须 受 到 控 制 软 件 和 计 算 机 系 统 需 要 进 行 定 期 复 核 和 / 或 重 新 验 证 取 样 和 样 品 处 理 未 能 建 立 并 维 护 规 程 以 确 保 取 样 方 法 满 足 其 预 期 用 途, 以 及 确 保 取 样 计 划 基 于 合 理 的 统 计 原 理 制 定 制 定 的 取 样 计 划 应 包 括 取 样 方 法 基 于 统 计 原 理 的 每 批 次 测 试 件 数 所 用 的 设 备 取 样 量 确 保 代 表 性 取 样 的 记 录 所 需 样 品 细 分 的 说 明 所 用 样 品 容 器 的 类 型 和 条 件, 以 及 取 样 工 具 的 清 洁 和 存 放 说 明 等 24

25 取 样 和 样 品 处 理 未 能 取 得 每 批 成 分 和 药 品 容 器 中 的 代 表 性 样 品 用 于 进 行 测 试 或 检 测 SOP 中 述 及 了 样 品 完 整 性 的 一 些 要 素, 但 却 没 有 任 何 规 程 对 整 个 样 品 测 试 过 程 中 提 出 保 持 样 品 完 整 性 的 明 确 要 求 药 品 的 留 样 量 不 足 药 品 所 有 测 试 必 需 总 量 的 2 倍 未 能 对 药 品 代 表 性 批 次 的 留 样 进 行 每 年 至 少 一 次 的 外 观 检 查 以 确 定 其 是 否 变 质 药 品 留 样 未 能 贮 存 于 与 市 售 产 品 相 同 或 本 质 上 具 有 相 同 特 性 的 直 接 容 器 封 闭 系 统 ( 内 包 装 ) 中 应 制 定 一 项 SOP 以 采 集 每 批 中 的 代 表 性 样 品 进 行 产 品 测 试 要 取 样 的 容 器 数 和 每 个 容 器 中 取 出 的 物 质 量 应 基 于 成 分 变 异 性 的 统 计 标 准 置 信 度 所 需 的 精 密 度 分 析 用 量 以 及 留 样 量 等 适 当 标 准 应 制 定 一 项 规 程 以 确 保 整 个 测 试 过 程 中 的 样 品 完 整 性 其 中 应 包 括 测 试 样 品 的 运 输 接 收 处 理 防 护 贮 存 保 留 和 / 或 处 置 程 序 是 使 留 样 量 达 到 所 有 必 需 测 试 所 用 量 的 2.5 倍 与 其 他 GMP 法 规 一 样,FDA GMP 21 CFR 211 也 要 求 对 留 样 进 行 至 少 每 年 一 次 的 外 观 检 查 以 确 定 其 是 否 变 质, 例 如 固 体 物 质 沉 淀 变 色 或 因 挥 发 性 液 体 蒸 发 而 导 致 的 体 积 损 失 等 应 对 所 有 变 质 现 象 进 行 调 查, 并 记 录 检 查 结 果 和 对 药 品 其 他 稳 定 性 数 据 的 调 查 结 果 留 样 的 保 存 期 应 至 少 超 过 其 相 应 产 品 批 次 有 效 期 一 年 以 上 样 品 应 在 与 市 售 产 品 完 全 相 同 的 条 件 下 保 存, 即 保 存 在 与 市 售 产 品 相 同 或 本 质 上 具 有 相 同 特 性 的 容 器 封 闭 系 统 中 要 点 取 样 应 遵 循 取 样 计 划 取 样 计 划 应 确 保 样 品 具 有 代 表 性 应 确 保 整 个 测 试 过 程 中 的 样 品 完 整 性 留 样 量 应 为 测 试 所 需 样 品 总 量 的 2.5 倍 留 样 的 贮 存 条 件 应 与 市 售 产 品 相 同 应 每 年 对 留 样 进 行 外 观 检 查 25

26 测 试 和 测 试 结 果 的 报 告 未 能 在 每 批 药 品 推 向 市 场 前 对 其 进 行 实 验 室 检 测, 以 确 定 药 品 的 组 成 和 各 活 性 成 分 强 度 是 否 与 最 终 规 格 相 符 合 检 查 过 程 中 被 问 到 的 QC 操 作 人 员 声 称 色 谱 峰 被 不 断 反 复 积 分 直 到 峰 形 变 为 良 好, 但 无 法 对 该 积 分 方 式 给 出 解 释 色 谱 原 始 数 据 中 未 包 含 产 生 最 终 分 析 结 果 所 用 的 处 理 方 法 实 验 室 记 录 并 未 始 终 包 含 测 试 样 品 的 描 述 与 识 别 信 息 取 样 日 期 测 试 样 品 接 收 日 期 与 测 试 数 据 法 规 认 证 总 体 规 划 中 应 包 括 一 份 高 级 声 明, 规 定 应 对 产 品 每 个 批 次 进 行 检 测, 以 确 定 该 产 品 与 规 格 的 一 致 性 制 定 的 检 测 执 行 规 程 中 应 包 括 确 定 可 接 受 标 准 分 析 人 员 对 所 用 设 备 认 证 情 况 的 验 证, 以 及 对 测 试 方 法 已 验 证 的 确 认 应 建 立 一 项 SOP 规 定 如 何 对 色 谱 峰 进 行 手 动 积 分 和 重 新 积 分 此 规 程 中 应 包 括 允 许 与 不 允 许 重 新 积 分 的 时 机 示 例 以 及 重 新 积 分 是 否 应 被 批 准 的 示 例 每 次 的 重 新 积 分 步 骤, 以 及 重 新 积 分 的 原 因 方 法 与 结 果 应 被 记 录 下 来 这 些 步 骤 应 由 电 子 审 核 追 踪 进 行 记 录 应 确 保 提 供 GMP 要 求 的 所 有 信 息, 其 中 应 包 括 色 谱 处 理 方 法 将 原 始 数 据 转 化 为 最 终 结 果 所 采 用 的 计 算 过 程, 以 及 取 样 与 测 试 样 品 的 信 息 请 研 读 FDA 21 CFR , 其 中 列 出 了 必 需 的 实 验 室 记 录 以 及 要 求 制 定 出 相 应 的 SOP SOP 应 包 含 或 参 考 检 测 结 果 复 核 人 所 使 用 的 核 对 表 FDA 要 求 日 志 中 的 所 有 条 目 批 记 录 实 验 室 记 录 以 及 所 有 其 他 记 录 均 应 由 相 应 操 作 人 员 签 名 主 管 的 签 名 不 具 有 同 等 级 别 的 责 任 性 确 保 每 一 个 关 键 记 录 都 有 记 录 产 生 者 的 签 名 例 如, 分 析 测 试 结 果 应 由 执 行 测 试 的 分 析 人 员 签 名 26

27 测 试 和 测 试 结 果 的 报 告 没 有 找 到 第 二 人 的 姓 名 缩 写 或 签 名, 无 法 证 明 原 始 记 录 已 经 过 第 二 人 的 充 分 复 核 关 键 记 录 应 由 第 二 人 进 行 复 核 例 如 分 析 人 员 在 分 析 测 试 结 果 下 签 名 后, 还 应 经 复 核 人 复 核 并 在 以 上 结 果 下 签 名 FDA 并 未 指 定 复 核 人 的 工 作 职 能, 但 通 常 建 议 采 用 独 立 的 复 核 人, 因 此 更 独 立 的 QA 人 员 比 实 验 室 主 管 更 适 合 担 任 SOP 中 必 须 对 复 核 人 的 任 务 进 行 规 定 如 果 复 核 工 作 具 有 一 定 技 术 性, 如 根 据 积 分 标 记 判 断 色 谱 峰 积 分 是 否 恰 当, 则 复 核 人 必 须 是 具 有 实 验 室 背 景 的 QA 人 员 要 点 必 须 对 每 批 产 品 进 行 检 测, 以 确 定 该 产 品 与 规 格 的 一 致 性 手 动 积 分 和 重 新 积 分 都 应 遵 循 书 面 规 程 应 查 阅 FDA 21 CFR 了 解 每 个 样 品 分 析 必 须 配 备 的 相 应 记 录 检 测 结 果 应 由 分 析 人 员 签 名 检 测 结 果 应 由 复 核 人 签 名, 复 核 人 最 好 由 具 有 QC 实 验 室 经 验 的 QA 人 员 担 任 超 标 / 超 趋 势 情 况 的 处 理 实 验 室 记 录 本 中 未 记 录 反 映 超 标 检 测 结 果 的 色 谱 检 测 数 据 而 是 在 没 有 主 管 批 准 的 情 况 下 将 新 配 制 的 样 品 进 样 至 同 一 个 色 谱 运 行 过 程 中 调 查 未 能 延 伸 到 可 能 与 特 定 失 败 或 偏 差 有 关 的 其 他 批 次 得 到 的 任 何 OOS 结 果 都 必 须 按 照 SOP 进 行 调 查 与 记 录 这 一 规 程 应 包 括 数 据 分 析 问 题 严 重 性 和 原 因 的 评 估 纠 偏 措 施 的 落 实 以 及 结 论 请 研 读 FDA 指 南 药 品 生 产 过 程 中 的 超 标 (OOS) 测 试 结 果 调 查, 为 规 程 起 草 做 准 备 成 功 的 OOS 调 查 应 执 行 以 下 三 个 步 骤 :(1) 确 定 错 误 的 根 本 原 因,(2) 改 正 错 误, 以 及 (3) 将 OOS 调 查 扩 展 到 其 他 批 次, 调 查 其 他 批 次 是 否 也 存 在 这 一 问 题 ; 如 果 存 在, 必 须 对 可 能 受 到 影 响 的 所 有 批 次 实 施 纠 偏 措 施 27

28 超 标 / 超 趋 势 情 况 的 处 理 始 终 将 HPLC 的 外 来 峰 解 释 为 自 动 进 样 器 污 染, 未 进 行 进 一 步 调 查 贵 公 司 未 能 对 样 品 结 果 进 行 趋 势 分 析 即 使 处 于 警 戒 限 度 以 上 的 结 果 可 能 表 示 存 在 始 终 未 经 纠 正 的 问 题, 但 仍 未 进 行 调 查 以 确 定 该 问 题 潜 在 的 根 本 原 因 检 查 中 发 现 几 批 样 品 不 断 被 重 新 测 试, 直 到 获 得 了 合 格 的 结 果 对 HPLC 外 来 峰 等 非 典 型 结 果 进 行 调 查 直 到 找 到 根 本 原 因 并 纠 正 问 题, 最 终 确 认 纠 正 成 功 应 制 定 一 项 处 理 超 趋 势 (OOT) 结 果 的 SOP 将 大 约 5% 的 样 品 作 为 质 量 对 照 样 品 进 行 分 析, 并 绘 制 一 幅 带 有 警 戒 限 度 与 OOT 限 度 的 质 量 对 照 图 表 质 量 对 照 样 品 生 成 的 处 于 警 戒 限 度 以 上 的 结 果 为 OOT 结 果, 应 对 其 进 行 调 查 如 果 警 戒 限 度 在 趋 势 分 析 中 形 成, 则 应 启 动 调 查 避 免 因 失 败 而 产 生 的 OOS 结 果, 同 时 对 超 出 警 戒 限 度 的 根 本 原 因 进 行 调 查 与 纠 正 应 制 定 一 项 处 理 OOS 结 果 的 SOP 请 遵 循 FDA 指 南 药 品 生 产 过 程 中 的 超 标 (OOS) 测 试 结 果 调 查, 为 规 程 起 草 做 准 备 该 指 南 中 说 明, 出 现 OOS 情 况 后 应 启 动 不 合 格 结 果 调 查 并 停 止 检 测 要 点 根 据 FDA 指 南 药 品 生 产 过 程 中 的 超 标 (OOS) 测 试 结 果 调 查, 任 何 OOS 结 果 都 应 接 受 调 查 应 将 调 查 延 伸 到 类 似 的 批 次 中 调 查 所 有 非 典 型 结 果, 如 HPLC 外 来 峰 应 进 行 趋 势 分 析 并 采 取 纠 偏 措 施 以 避 免 OOS 情 况 的 发 生 数 据 的 完 整 性 和 安 全 性 贵 公 司 在 日 常 工 作 中 将 方 法 验 证 化 学 家 首 席 化 学 家 及 实 验 室 主 管 指 定 为 系 统 管 理 员, 在 HPLC 数 据 采 集 系 统 中 具 有 修 改 和 删 除 原 始 数 据 文 件 的 权 力 色 谱 系 统 的 审 核 追 踪 功 能 在 检 查 时 无 法 使 用 贵 公 司 需 要 对 数 台 设 备 进 行 升 级 主 要 是 因 为 在 用 的 旧 HPLC 仍 在 使 用 类 似 带 形 图 纸 记 录 仪 的 结 构 应 建 立 管 理 员 和 技 术 控 制 制 度, 防 止 分 析 人 员 和 主 管 对 原 始 数 据 文 件 和 其 他 关 键 记 录 进 行 修 改 和 删 除 应 建 立 实 施 并 强 制 执 行 管 理 员 和 技 术 控 制 制 度, 防 止 分 析 人 员 和 主 管 对 原 始 数 据 文 件 和 其 他 关 键 记 录 进 行 修 改 和 删 除 应 采 用 审 核 追 踪 功 能 无 法 关 闭, 或 只 有 系 统 管 理 员 才 能 将 其 关 闭 的 软 件 用 户 选 择 购 买 安 装 和 验 证 的 色 谱 数 据 系 统 应 能 够 符 合 21 CFR Part 11 的 规 定 28

29 数 据 的 完 整 性 和 安 全 性 贵 公 司 的 回 复 中 未 包 含 对 过 去 色 谱 数 据 的 审 核, 从 而 无 法 确 定 用 于 推 向 市 场 和 稳 定 性 研 究 的 数 据 是 否 来 源 于 正 确 积 分 的 色 谱 图 贵 公 司 未 能 采 取 措 施 防 止 备 份 数 据 出 错 或 被 删 除 审 核 追 踪 无 法 真 实 反 映 责 任 人 的 身 份 某 个 人 能 够 用 他 人 的 账 号 登 录 系 统 并 进 行 修 改, 结 果 将 显 示 在 账 号 所 有 人 的 审 核 追 踪 中 贵 公 司 的 实 验 室 数 据 审 核 未 包 括 审 核 追 踪 / 修 订 历 史 记 录, 无 法 确 定 是 否 有 未 批 准 的 变 更 实 验 室 中 的 计 算 机 并 未 配 备 超 时 保 护 功 能 如 果 某 个 员 工 在 未 关 闭 计 算 机 的 情 况 下 离 开, 其 他 人 可 以 利 用 该 员 工 的 账 号 轻 松 访 问 这 台 计 算 机 未 能 建 立 依 据 用 户 对 项 目 及 数 据 的 访 问 更 改 修 改 创 建 和 删 除 权 限 来 规 定 用 户 角 色 和 责 任 的 数 据 安 全 协 议 没 有 一 项 有 关 从 连 接 到 HPLC 和 紫 外 / 可 见 分 光 光 度 计 的 个 人 计 算 机 (PC) 备 份 数 据 的 规 程 与 数 据 完 整 性 相 关 的 任 何 纠 偏 措 施 都 应 始 终 包 含 对 完 整 性 问 题 是 否 影 响 过 去 数 据 及 对 其 影 响 程 度 的 评 估 应 对 数 据 备 份 系 统 采 取 物 理 性 防 护, 或 通 过 电 子 保 安 系 统 限 制 数 据 访 问 权 应 建 立 程 序 控 制 和 技 术 控 制 机 制, 从 而 通 过 个 人 用 户 特 定 的 唯 一 用 户 名 和 密 码 控 制 访 问 系 统 和 数 据 对 所 有 用 户 进 行 新 流 程 的 培 训, 证 实 由 特 定 用 户 更 改 的 电 子 审 核 追 踪 功 能 记 录 将 报 告 在 该 用 户 名 下 实 验 室 的 所 有 监 管 系 统 都 应 将 这 一 流 程 和 软 件 功 能 作 为 预 防 性 措 施 予 以 执 行 应 建 立 一 个 批 准 和 未 批 准 变 更 的 列 表 QA 应 通 知 所 有 系 统 用 户 严 禁 产 生 未 经 批 准 的 变 更, 所 有 变 更 都 应 由 电 子 审 核 追 踪 进 行 记 录, 以 及 QA 将 对 电 子 审 核 追 踪 记 录 进 行 审 核 还 应 在 QA 数 据 审 核 检 查 表 中 包 括 对 未 批 准 变 更 进 行 审 核 追 踪 审 核 一 项 应 建 立 并 执 行 一 项 SOP, 规 定 某 个 用 户 系 统 处 于 非 活 动 状 态 一 段 时 间 后, 系 统 即 自 动 执 行 超 时 保 护 功 能 应 根 据 风 险 评 估 调 整 并 记 录 规 定 的 非 活 动 时 间 高 风 险 系 统 的 非 活 动 时 间 应 该 更 短 风 险 评 估 的 标 准 包 括 系 统 记 录 对 患 者 安 全 的 重 要 性, 以 及 能 够 访 问 该 系 统 的 人 数 应 制 定 一 项 规 程, 规 定 并 执 行 用 户 访 问 系 统 以 及 创 建 或 删 除 数 据 的 权 限 实 验 室 经 理 以 及 质 量 保 证 人 员 应 根 据 每 个 人 的 角 色 和 职 责 对 其 权 限 进 行 规 定 应 建 立 一 项 通 用 规 程 以 实 现 受 监 管 数 据 的 定 期 备 份 IT 部 门 应 建 立 一 个 经 过 验 证 的 自 动 备 份 程 序 并 对 用 户 进 行 使 用 方 法 的 培 训, 包 括 如 何 恢 复 工 作 PC 中 丢 失 的 数 据 其 他 所 有 监 管 系 统 都 应 将 这 一 规 程 作 为 预 防 性 措 施 予 以 实 施 29

30 数 据 的 完 整 性 和 安 全 性 控 制 仪 器 生 成 数 据 进 行 计 算 以 及 保 存 原 料 和 终 产 品 测 试 数 据 所 用 实 验 室 软 件 的 认 证 结 果 未 能 证 明 其 具 有 充 分 的 安 全 性 日 期 为 2013 年 9 月 18 日 的 工 作 表 中 报 告 了 样 品 重 量 称 量 错 误 但 该 批 次 样 品 稳 定 性 数 据 表 的 修 正 结 果 中 显 示, 样 品 称 量 于 2013 年 8 月 10 日 进 行 贵 公 司 未 能 保 留 自 测 试 进 行 以 来 的 全 部 原 始 数 据, 从 而 无 法 确 保 API 的 质 量 尤 其 是 贵 公 司 删 除 了 在 美 国 市 场 推 出 的 所 有 API 产 品 的 高 效 液 相 色 谱 (HPLC) 检 测 支 持 性 电 子 原 始 数 据 应 制 定 一 项 包 含 测 试 方 案 的 认 证 规 程, 以 验 证 软 件 能 够 正 常 发 挥 所 有 安 全 功 能 例 如, 应 对 与 系 统 和 数 据 限 制 访 问 ( 即 只 允 许 经 授 权 的 个 别 用 户 访 问 ) 相 关 的 规 程 进 行 验 证 应 建 立 并 强 制 执 行 规 定 记 录 工 作 的 SOP, 确 保 分 析 人 员 始 终 以 同 时 性 方 式 记 录 数 据, 同 时 禁 止 在 没 有 原 始 记 录 的 情 况 下 倒 填 日 期 或 改 动 结 果 应 对 所 有 相 关 分 析 人 员 和 主 管 进 行 培 训 应 将 HPLC 分 析 和 其 他 相 似 技 术 及 更 复 杂 技 术 的 原 始 电 子 文 件 均 定 义 为 原 始 数 据 应 建 立 规 程 和 技 术 控 制 确 保 电 子 原 始 数 据 文 件 审 核 追 踪 表 和 应 用 软 件 均 已 保 存, 从 而 可 以 在 检 查 期 间 实 现 对 原 始 数 据 的 审 核 应 对 分 析 人 员 进 行 相 应 培 训 所 有 受 监 管 HPLC 和 类 似 系 统 都 应 将 此 规 程 作 为 预 防 性 措 施 予 以 执 行 要 点 应 建 立 管 理 控 制 与 技 术 控 制 防 止 在 QC 实 验 室 工 作 的 人 员 删 除 原 始 数 据 应 确 保 电 子 审 核 追 踪 功 能 得 到 执 行 和 验 证, 并 始 终 处 于 开 启 状 态 应 由 独 立 的 审 查 人 员 对 电 子 审 核 追 踪 进 行 审 查 应 每 天 备 份 数 据 并 对 备 份 和 恢 复 规 程 进 行 验 证 应 执 行 一 个 自 动 化 程 序 以 实 现 显 示 器 非 活 动 超 时 保 护 功 能 应 执 行 系 统 访 问 以 及 数 据 创 建 修 改 或 删 除 的 权 限 应 确 保 所 有 安 全 功 能 均 可 正 常 发 挥 作 用 应 确 保 分 析 人 员 始 终 以 同 时 性 方 式 记 录 数 据 应 将 原 始 电 子 文 件 规 定 并 保 留 为 HPLC 分 析 的 原 始 数 据 30

31 参 考 文 献 1. Warning Letters Published by the FDA s Office of Regulatory Affairs (ORA) Warning Letters Supplied by the CDER Freedom of Electronic Information Office Inspectional Information Published by EMA 安 捷 伦 科 技 公 司 :Good Laboratory Practice and Current Good Manufacturing Practice ( 药 品 非 临 床 研 究 质 量 管 理 规 范 和 现 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 ), 出 版 号 EN, FDA Inspection Guide: Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories FDA Compliance Guide: Drug Manufacturing Inspections Program Pharmaceutical Inspection Convention/Cooperation Scheme, Aide Memoire, Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories, FDA Investigations Operations Manual, Version Excerpts from over 300 GxP-Related FDA Warning Letters, with keyword search 安 捷 伦 科 技 公 司 : 分 析 方 法 验 证, 出 版 号 CHCN, 安 捷 伦 科 技 公 司 : 分 析 仪 器 验 证 和 系 统 认 证, 出 版 号 CHCN,

32 如 需 了 解 更 多 信 息, 请 访 问 如 需 查 找 当 地 安 捷 伦 客 户 服 务 中 心, 请 访 问 本 文 中 的 信 息 说 明 和 指 标 如 有 变 更, 恕 不 另 行 通 知 安 捷 伦 科 技 公 司, 年 1 月 15 日, 中 国 印 制 CHCN