.2 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期 8 $ (, ( 调 了 应 提 高 我 们 预 测 心 血 管 疾 病 危 险 的 能 力 的 必 要 性 胆 固 醇 只 是 动 脉 粥 样 硬 化 的 一 个 偶 然 致 病 因 素 应 验 了 科 赫 的 假

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1 ./ 综 述 炎 症 在 动 脉 粥 样 硬 化 中 的 作 用 从 血 管 生 物 学 到 生 物 标 志 的 发 现 和 风 险 的 预 测!"#! $ % & # ' $ ' 近 期 关 于 动 脉 粥 样 硬 化 的 研 究 主 要 集 中 于 炎 症 这 为 研 究 动 脉 粥 样 硬 化 的 发 病 机 制 提 供 了 新 的 思 路 参 与 血 管 炎 症 的 炎 症 因 子 刺 激 内 皮 黏 附 因 子 蛋 白 酶 和 其 他 一 些 进 入 循 环 系 统 的 可 溶 性 介 质 的 增 殖 这 些 因 子 也 可 以 诱 导 信 号 因 子 如 白 介 素 12 的 产 生 后 者 可 刺 激 肝 脏 合 成 更 多 的 急 性 时 相 蛋 白 如 反 应 蛋 白 除 此 之 外 血 小 板 和 脂 肪 组 织 也 可 以 产 生 与 动 脉 血 栓 形 成 相 关 的 炎 症 介 质 尽 管 血 浆 脂 类 情 况 在 评 价 动 脉 粥 样 硬 化 风 险 方 面 具 有 不 可 代 替 的 作 用 但 这 些 血 浆 脂 类 不 能 提 供 全 部 的 信 息 确 实 许 多 发 生 心 血 管 事 件 的 患 者 他 们 血 浆 总 胆 固 醇 浓 度 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 #1 浓 度 低 于 国 家 胆 固 醇 教 育 计 划 公 布 的.-- & 3 和 4- & 3 炎 症 参 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 概 念 的 提 出 促 进 了 发 现 并 应 用 炎 症 生 物 标 志 物 预 测 心 血 管 风 险 的 发 展 反 应 蛋 白 就 是 最 近 新 被 证 实 最 有 效 的 炎 症 标 志 物 除 此 之 外 可 溶 性 #5- 配 体 脂 联 素 16 以 及 基 质 金 属 蛋 白 酶 7 $$+17 也 可 以 提 供 有 关 心 血 管 危 险 度 分 级 和 预 测 的 辅 助 信 息 本 综 述 回 顾 了 动 脉 血 栓 形 成 的 生 物 学 特 性 和 一 些 支 持 炎 症 标 志 物 在 生 物 学 意 义 上 可 以 预 测 主 要 心 血 管 事 件 的 证 据 在 过 去 的 几 十 年 中 我 们 对 动 脉 粥 样 硬 化 发 病 机 制 的 理 解 经 历 了 一 次 革 命 最 初 医 生 们 认 为 动 脉 粥 样 硬 化 主 要 是 一 种 血 管 疏 通 性 问 题 血 管 造 影 显 示 的 血 管 狭 窄 程 度 以 及 预 示 着 靶 组 织 灌 注 损 伤 的 缺 血 症 状 和 体 征 是 评 价 动 脉 粥 样 硬 化 的 主 要 方 法 基 于 对 动 脉 血 栓 形 成 生 物 学 的 认 识 和 对 其 病 理 学 的 重 新 评 估 使 得 如 今 对 动 脉 粥 样 硬 化 病 理 生 理 学 的 理 解 已 经 进 入 了 一 个 崭 新 的 阶 段. 现 在 生 物 学 的 观 点 认 为 血 栓 形 成 并 发 症 最 终 导 致 诸 如 心 肌 梗 死 等 疾 病 并 不 一 定 是 由 于 严 重 的 血 管 狭 窄 引 起 的 我 们 也 已 经 意 识 到 一 些 以 往 没 有 局 部 缺 血 症 状 或 没 被 诊 断 为 局 部 缺 血 的 人 也 会 发 生 心 肌 梗 死 超 过 一 半 的 人 他 们 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 的 首 要 表 现! " # $ #% & $ ' " & & % $ " ' $ ( % " "! " # $ #% & $ ' " & &) % $ " ** +,!'* ' $ -./ 01& % ( "(" (( 是 猝 死 或 无 任 何 先 兆 的 心 肌 梗 死 对 该 疾 病 认 识 的 转 化 需 要 我 们 对 表 观 正 常 的 人 群 进 行 新 的 危 险 度 分 级 45 对 动 脉 粥 样 硬 化 的 病 理 生 理 学 传 统 认 识 仍 停 留 在 胆 固 醇 假 说 上 / 的 确 除 了 年 龄 因 素 外 胆 固 醇 和 #1 浓 度 作 为 预 测 未 来 心 血 管 疾 病 发 生 风 险 的 标 志 物 的 确 具 有 价 值 这 种 流 行 病 学 关 系 使 得 人 们 对 胆 固 醇 运 输 胆 固 醇 的 脂 蛋 白 以 及 胆 固 醇 代 谢 调 控 的 细 胞 和 分 子 机 制 进 行 了 几 十 年 的 仔 细 研 究 2 我 们 已 经 了 解 了 大 量 有 关 异 常 的 脂 蛋 白 在 动 脉 粥 样 硬 化 发 病 机 制 中 的 作 用.- 世 纪 后 半 叶 对 胆 固 醇 的 深 入 研 究 使 得 对 其 的 治 疗 和 诊 断 都 取 得 了 巨 大 进 展 对 调 控 胆 固 醇 代 谢 分 子 途 径 的 阐 明 促 进 了 药 物 治 疗 的 发 展 为 大 范 围 人 群 中 减 少 临 床 事 件 很 有 效 果 尽 管 胆 固 醇 对 于 动 脉 粥 样 硬 化 具 有 重 要 作 用 但 一 些 心 肌 梗 死 的 患 者 血 浆 总 胆 固 醇 浓 度 #1 浓 度 分 别 低 于 国 家 胆 固 醇 教 育 计 划 公 布 的.-- & 3 和 4- & 3 * 当 前 许 多 急 性 心 肌 梗 死 的 患 者 尽 管 其 #1 度 接 近 或 低 于 当 前 规 定 的 上 限 值 但 同 样 在 接 受 药 物 调 脂 治 疗 这 种 临 床 所 见 强

2 .2 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期 8 $ (, ( 调 了 应 提 高 我 们 预 测 心 血 管 疾 病 危 险 的 能 力 的 必 要 性 胆 固 醇 只 是 动 脉 粥 样 硬 化 的 一 个 偶 然 致 病 因 素 应 验 了 科 赫 的 假 设 61. 虽 然 如 此 有 关 高 的 低 密 度 脂 蛋 白 # 浓 度 引 发 动 脉 粥 样 硬 化 及 相 应 并 发 症 的 机 制 的 争 论 依 然 存 在 4 大 量 的 实 验 室 和 临 床 数 据 证 明 # 经 氧 化 或 糖 基 化 修 饰 可 引 起 动 脉 壁 的 炎 症 反 应 从 而 触 发 了 一 系 列 参 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 启 动 进 展 及 并 发 症 的 生 物 学 过 程 5 的 确 一 些 动 脉 粥 样 硬 化 相 关 的 危 险 因 素 如 吸 烟 胰 岛 素 抵 抗 糖 尿 病 以 及 特 别 是 由 肾 素 1 血 管 紧 张 素 1 醛 固 酮 系 统 引 发 的 高 血 压 都 可 引 起 动 脉 粥 样 硬 化 的 细 胞 炎 症 反 应 / 因 此 与 天 然 免 疫 和 适 应 性 免 疫 应 答 有 关 的 炎 症 途 径 可 转 导 许 多 引 发 动 脉 粥 样 硬 化 的 传 统 的 或 新 发 现 的 危 险 因 素 我 们 在 这 里 综 述 炎 症 是 作 为 动 脉 粥 样 硬 化 的 致 病 要 素 的 概 念 新 的 生 物 学 的 认 识 将 能 够 为 寻 找 预 测 动 脉 粥 样 硬 化 风 险 新 生 物 学 标 志 物 指 明 方 向 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 的 起 始 和 发 展 炎 症 从 一 开 始 即 参 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 过 程 图. 脂 质 条 纹 并 不 会 引 起 相 应 的 症 状 但 可 促 使 发 生 更 加 复 合 化 的 损 伤 或 退 化 脂 质 条 纹 能 增 加 局 部 内 膜 脂 蛋 白 的 浓 度 后 者 与 减 缓 内 膜 中 细 胞 外 基 质 成 分 例 如 蛋 白 聚 糖 的 流 失 相 关 滞 留 在 内 膜 中 的 脂 蛋 白 可 从 血 浆 的 抗 氧 化 剂 中 分 离 从 而 有 利 于 其 氧 化 过 程 216 氧 化 修 饰 的 # 颗 粒 由 不 完 整 的 混 合 物 组 成 因 为 脂 质 和 蛋 白 都 能 经 受 氧 化 修 饰 经 过 氧 化 修 饰 的 脂 蛋 白 颗 粒 可 导 致 局 部 的 炎 症 性 反 应 7 内 皮 细 胞 0 通 常 能 抵 抗 白 细 胞 黏 附 促 炎 症 反 应 的 刺 激 包 括 高 饱 和 脂 肪 酸 饮 食 高 胆 固 醇 血 症 肥 胖 高 血 糖 症 胰 岛 素 抵 抗 高 血 压 和 吸 烟 等 促 使 内 皮 细 胞 表 达 黏 附 分 子 如 +1 选 择 素 和 血 管 细 胞 黏 附 分 子 9 $19 $1 能 介 导 血 循 环 中 的 单 核 细 胞 和 淋 巴 细 胞 的 黏 附.-1.. 有 趣 的 是 动 脉 粥 样 硬 化 经 常 在 动 脉 的 分 叉 处 形 成 这 些 区 域 常 伴 有 血 流 的 淤 滞 从 而 减 弱 了 内 皮 细 胞 上 动 脉 保 护 分 子 如 一 氧 化 氮 的 活 性 而 有 利 于 9 $1 区 域 性 表 达.4 趋 化 因 子 包 括 由 血 管 壁 细 胞 产 生 的 针 对 修 饰 后 脂 蛋 白 的 单 核 细 胞 化 学 诱 导 蛋 白 诱 导 黏 附 的 单 核 细 胞 的 渗 出 和 移 动.5./ 单 核 细 胞 直 接 与 人 0 相 互 作 用 使 单 核 细 胞 $$+17 表 达 增 加 数 倍 从 而 使 淋 巴 细 胞 渗 透 到 内 皮 细 胞 层 和 相 应 的 基 底 膜.2 炎 症 刺 激 可 导 致 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 的 过 表 达 使 得 单 核 细 胞 在 内 膜 中 发 育 成 熟 成 为 巨 噬 细 胞.*.6 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 的 刺 激 同 样 使 得 巨 噬 细 胞 清 道 夫 受 体 表 达 增 加 清 道 夫 受 体 是 膜 式 识 别 受 体 超 家 族 的 成 员 之 一 它 能 够 通 过 受 体 介 导 的 胞 饮 作 用 吞 食 修 饰 的 脂 蛋 白 细 胞 质 中 胆 固 醇 的 积 累 使 巨 噬 细 胞 转 化 成 泡 沫 细 胞 例 如 动 脉 粥 样 硬 化 早 期 阶 段 的 载 脂 泡 沫 细 胞 同 时 通 过 分 泌 大 量 生 长 因 子 和 细 胞 因 子 这 其 中 包 括 肿 瘤 坏 死 因 子 :,;1 和 1 可 引 起 巨 噬 细 胞 增 殖 和 放 大 炎 症 反 应 最 近 在 小 鼠 试 验 中 证 实 一 种 促 进 炎 症 反 应 的 单 核 细 胞 亚 型 被 选 择 性 招 募 到 新 生 粥 样 斑.74- 以 上 这 些 观 察 资 料 指 出 了 之 前 未 被 关 注 的 早 期 动 脉 粥 样 化 形 成 中 有 关 炎 症 方 面 的 复 杂 性 层 面

3 .* 血 浆 甘 油 三 酯 水 平 和 增 加 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 的 含 量 4/ 脂 联 素 能 调 节 如 脂 蛋 白 酯 酶 肝 酯 酶 这 些 能 分 解 富 含 甘 油 三 酯 脂 蛋 白 和 高 密 度 脂 蛋 白 的 酶 的 浓 度 和 活 性 因 此 它 通 过 调 节 血 浆 中 致 动 脉 硬 化 和 抗 动 脉 硬 化 的 脂 蛋 白 的 平 衡 来 影 响 动 脉 粥 样 硬 化 的 形 成 42 脂 联 素 还 能 直 接 影 响 内 皮 细 胞 减 少 血 管 细 胞 黏 附 分 子 的 表 达 和 巨 噬 细 胞 的 功 能 减 少 清 道 夫 受 体 和 产 生 肿 瘤 坏 死 因 子 1 454* 复 合 性 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 进 展 期 代 表 适 应 性 免 疫 应 答 一 个 方 面 的 : 细 胞 在 在 动 脉 粥 样 斑 块 形 成 中 同 样 起 着 重 要 的 作 用 : 细 胞 在 趋 化 因 子 诱 导 蛋 白 - ;,1 诱 导 的 单 核 因 子 和 4 : 细 胞 诱 导 的 1 趋 化 物 的 刺 激 下 进 入 损 伤 处 其 中 主 要 为 # 5 : 细 胞 亚 群 它 们 识 别 与 小 分 子 的 抗 原 肽 结 合 的 $ 1 类 分 子 有 意 思 的 是 在 血 管 损 伤 处 还 包 含 了 与 被 氧 化 修 饰 的 # 有 关 的 疾 病 相 关 抗 原 所 反 应 的 # 5 : 细 胞 4. 动 脉 粥 样 硬 化 的 损 伤 区 中 还 含 有 促 进 :"1 细 胞 应 答 诱 导 活 化 : 细 胞 分 化 成 效 应 :"1 细 胞 的 细 胞 因 子 这 些 细 胞 能 通 过 产 生 促 炎 症 反 应 因 子 放 大 局 部 的 炎 症 反 应 如 干 扰 素 ;,1 和 #5- 配 体 #5- #/5 等 对 斑 块 的 进 展 具 有 重 要 的 促 进 作 用 脂 联 素 是 一 种 脂 肪 组 织 的 产 物 具 有 胰 岛 素 致 敏 抗 动 脉 粥 样 硬 化 和 抗 炎 的 作 用 45 在 脂 肪 组 织 中 脂 联 素 是 一 种 重 要 的 自 分 泌 3 旁 分 泌 的 因 子 可 调 节 前 体 脂 肪 细 胞 的 分 化 和 成 熟 奇 怪 的 是 脂 联 素 水 平 在 肥 胖 个 体 中 要 比 较 瘦 个 体 中 还 要 低 这 种 脂 肪 细 胞 因 子 同 样 像 内 分 泌 因 子 的 作 用 一 样 通 过 作 用 于 特 定 器 官 来 影 响 整 体 的 新 陈 代 谢 脂 联 素 发 挥 的 多 种 生 物 效 应 对 于 心 血 管 系 统 来 说 极 其 重 要 包 括 增 加 胰 岛 素 的 敏 感 性 减 少 内 脏 脂 肪 数 量 降 低 巨 噬 细 胞 和 : 细 胞 浸 润 粥 样 硬 化 损 伤 处 聚 集 于 损 伤 部 位 的 肩 部 在 此 处 形 成 粥 样 斑 块 而 泡 沫 细 胞 积 聚 形 成 脂 质 条 纹 纤 维 组 织 沉 积 形 成 进 一 步 的 动 脉 粥 样 硬 化 斑 该 阶 段 以 平 滑 肌 细 胞 合 成 大 量 的 细 胞 外 基 质 为 特 征 46 活 化 的 巨 噬 细 胞 和 内 皮 细 胞 释 放 的 血 小 板 来 源 生 长 因 子 导 致 临 床 不 易 察 觉 的 附 壁 血 栓 斑 块 破 裂 及 平 滑 肌 细 胞 从 中 膜 经 由 $$+17 和 其 他 蛋 白 水 解 酶 介 导 的 细 胞 外 基 质 分 解 移 行 到 内 膜 47 在 内 膜 中 平 滑 肌 细 胞 在 各 种 生 长 因 子 尤 其 是 转 化 生 长 因 子 和 血 小 板 源 生 长 因 子 的 影 响 下 增 殖 并 分 泌 细 胞 外 基 质 蛋 白 包 括 间 质 胶 原 这 一 进 程 会 促 使 从 富 含 脂 质 的 斑 块 向 纤 维 化 斑 块 转 变 并 最 终 形 成 钙 化 斑 引 起 血 管 狭 窄 人 动 脉 粥 样 硬 化 病 灶 表 达 16 相 应 的 16 的 受 体 亚 基 16!3 浓 度 也 会 增 高 5- 当 内 皮 细 胞 平 滑 肌 细 胞 和 巨 噬 细 胞 都 表 达 16!3 时 16 主 要 以 的 成 熟 形 式 共 同 存 在 于 单 核 吞 噬 之 间 重 要 的 是 16 相 关 信 号 通 路 启 动 了 动 脉 粥 样 硬 化 形 成 中 一 些 基 本 的 效 应 因 子 例 如 黏 附 分 子 9 $1 趋 化 因 子 16 细 胞 因 子 12 和 基 质 金 属 蛋 白 酶 $$ 此 外 16 尤 其 是 联 合 1. 后 成 为 ;,1 表 达 的 近 端 诱 导 和 调 节 因 子 而 ;,1 在 动 脉 粥 样 硬 化 中 是 一 种 主 要 致 炎 因 子 有 意 思 的 是 16 不 仅 在 :1 细 胞 中 诱 导 ;,1 的 表 达 5 在 巨 噬 细 胞 甚 至 在 平 滑 肌 细 胞 中 也 诱 导 ;,1 的 表 达 从 而 在 旁 分 泌 模 式 中 激 活 的 几 种 促 炎 症 反 应 途 径 在 动 脉 粥 样 硬 化 中 发 挥 作 用 5- 新 生 血 管 以 各 种 方 式 在 粥 样 斑 块 的 进 展 中 起 作 用 5. 由 此 提 供 了 另 一 个 供 白 细 胞 进 入 已 形 成 的 动 脉 粥 样 斑 块 的 途 径 54 此 外 这 些 脆 弱 的 新 生 血 管 易 造 成 斑 块 内 出 血 这 也 为 斑 块 呈 断 续 生 长 现 象 提 供 了 一 种 解 释 的 机 制 斑 块 内 的 局 部 出 血 反 过 来 产

4 .6 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期 8 $ (, ( 生 凝 血 酶 然 后 激 活 内 皮 细 胞 单 核 3 巨 噬 细 胞 平 滑 肌 细 胞 和 血 小 板 55 产 生 一 系 列 的 炎 症 介 质 如 #5-!,:0 调 节 激 活 正 常 : 细 胞 的 表 达 和 分 泌 巨 噬 细 胞 游 走 抑 制 因 子 这 些 分 子 进 一 步 加 速 了 损 伤 的 形 成 和 血 栓 并 发 症 的 出 现 5/ 血 小 板 通 过 生 成 像 #5- 髓 系 蛋 白 6 35 和 血 小 板 来 源 生 长 因 子 这 类 的 炎 症 介 质 在 动 脉 粥 样 硬 化 的 形 成 中 也 起 到 了 重 要 作 用 与 此 同 时 白 细 胞 也 通 过 血 小 板 介 导 的 黏 附 直 接 参 与 到 斑 块 的 形 成 中 这 个 结 果 揭 示 了 在 粥 样 硬 化 斑 块 形 成 过 程 中 存 在 炎 症 和 血 栓 形 成 的 协 同 现 象 55 #5- 在 这 个 阶 段 的 动 脉 粥 样 硬 化 的 形 成 中 也 具 有 重 要 作 用 所 有 主 要 的 细 胞 类 型 如 内 皮 细 胞 巨 噬 细 胞 : 细 胞 平 滑 肌 细 胞 和 血 小 板 都 表 达 这 种 致 炎 因 子 及 其 受 体 #5-52 #5- 可 以 触 发 细 胞 黏 附 分 子 的 表 达 并 分 泌 为 数 众 多 的 细 胞 因 子 和 细 胞 外 基 质 分 解 有 关 的 金 属 蛋 白 酶 5*157 重 要 的 是 #5- 具 有 促 血 栓 效 应 诱 导 内 皮 细 胞 /- 巨 噬 5* / 细 胞 和 平 滑 肌 细 胞 表 达 组 织 因 子 与 9 因 子 结 合 后 可 以 启 动 凝 血 级 联 反 应 因 此 抑 制 #5- /. 信 号 通 路 也 可 减 慢 实 验 性 斑 块 的 发 展 和 已 形 成 的 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 的 进 展 /4 斑 块 破 裂 与 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 的 发 病 机 制 斑 块 破 裂 与 随 即 发 生 的 血 栓 通 常 会 导 致 动 脉 粥 样 硬 化 最 致 命 的 急 性 并 发 症 图 4 在 许 多 病 例 中 急 性 冠 状 动 脉 血 栓 的 病 变 部 位 并 不 出 现 严 重 的 动 脉 狭 窄 因 此 使 用 标 准 的 血 管 造 影 方 法 也 不 能 确 定 /5 事 实 上 现 在 似 乎 是 炎 症 的 活 化 而 不 是 冠 状 动 脉 的 狭 窄 程 度 使 得 斑 块 有 易 破 裂 的 倾 向 及 血 栓 形 成 最 终 造 成 组 织 局 部 缺 血 晚 期 的 复 合 型 粥 样 硬 化 斑 块 在 其 破 裂 处 缺 乏 $ 并 含 有 大 量 的 巨 噬 细 胞 这 是 斑 块 已 经 破 裂 并 造 成 致 命 的 冠 状 动 脉 血 栓 的 重 要 组 织 学 特 性 炎 症 可 以 通 过 破 坏 胶 原 纤 维 阻 止 新 的 胶 原 的 产 生 来 干 扰 纤 维 帽 中 间 质 胶 原 的 完 整 性 /2 活 化 的 : 细 胞 分 泌 的 ;,1 能 抑 制 $ 产 生 胶 原 : 细 胞 在 调 控 胶 原 溶 解 中 也 有 一 定 作 用 由 : 细 胞 产 生 的 #5- 与 1 都 能 诱 导 巨 噬 细 胞 释 放 间 质 胶 原 酶 包 括 $$+1 $$+16 和 $$+14 /* 斑 块 的 肩 部 以 及 泡 沫 细 胞 聚 集 的 地 方 含 有 $$+17 它 是 金 属 蛋 白 质 家 族 中 的 明 胶 酶 类 的 一 员 /6 有 趣 的 是 在 巨 噬 细 胞 内 通 过 逆 转 录 病 毒 过 表 达 一 种 活 化 的 $$+17 诱 发 了 类 似 于 斑 块 破 裂 形 态 学 外 观 的 改 变 /7 人 的 粥 样 斑 块 分 析 表 明 $$+17 具 有 催 化 活 性 因 此 能 促 成 导 致 动 脉 血 栓 并 发 症 的 细 胞 外 基 质 的 失 调 进 一 步 证 据 表 明 局 部 的 $$+17 过 表 达 能 促 进 血 管 内 血 栓 的 形 成 乃 通 过 增 加 组 织 因 子 的 表 达 及 对 由 凝 血 因 子 介 导 的 凝 血 级 联 反 应 的 激 活 起 作 用 2- 这 些 数 据 支 持 了 $$+17 在 动 脉 粥 样 硬 化 多 个 阶 段 的 重 要 作 用 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 发 生 的 最 常 见 原 因 是 纤 维 帽 的 物 理 性 破 裂 可 以 是 平 坦 的 纤 维 帽 破 裂 或 是 浅 表 内 皮 的 侵 蚀 纤 维 帽 的 破 裂 使 血 液 与 脂 质 核 内 或 内 膜 内 皮 下 的 血 栓 形 成 物 接 触 // 这 种 接 触 是 血 栓 形 成 的 开 始 它 导 致 受 累 动 脉 的 血 流 突 然 急 剧 的 堵 塞 如 果 血 栓 是 非 封 闭 或 暂 时 的 可 能 无 临 床 症 状 或 者 引 起 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 的 症 状 重 要 的 是 斑 块 破 裂 变 成 持 久 的 闭 塞 性 血 栓 的 倾 向 与 循 环 中 纤 溶 酶 原 激 活 抑 制 剂 + 1 和 纤 维 蛋 白 原 的 浓 度 相 关 可 能 决 定 一 个 特 定 斑 块 的 命 运 22. 的 确 纤 维 蛋 白 溶 解 功 能 受 损 可 以 由 溶 栓 酶 及 其 内 源 性 抑 制 剂 主 要 的 是 + 1 间 的 不 平 衡 造 成 属 于 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 超 家 族 产 生 于 多 个 部 位 包 括 内 皮 肝 脏 和 脂 肪 组 织 实 验 用 过 表 达

5 .7 稳 定 形 式 的 人 + 1 的 转 基 因 小 鼠 证 明 了 慢 性 增 高 的 + 1 浓 度 与 年 龄 依 赖 的 冠 状 动 脉 血 栓 相 关 2/ 上 述 讨 论 结 合 作 者 本 人 的 实 验 阐 明 了 炎 症 介 质 参 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 原 理 很 多 参 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 介 质 以 及 大 量 潜 在 的 此 类 疾 病 的 生 物 标 记 远 远 超 过 本 文 所 写 的 有 兴 趣 的 读 者 可 以 查 阅 其 他 权 威 文 章 221*. 总 之 从 损 伤 的 起 始 发 展 到 不 稳 定 斑 块 的 形 成 炎 症 参 与 了 动 脉 粥 样 硬 化 的 各 个 阶 段 此 外 炎 症 调 节 斑 块 内 血 栓 形 成 的 潜 在 因 素 血 栓 前 状 态 以 及 在 血 液 中 抗 纤 溶 的 能 力 炎 症 在 动 脉 粥 样 硬 化 中 危 害 作 用 更 进 一 步 提 出 在 预 测 心 血 管 风 险 中 评 价 确 定 的 关 键 的 炎 症 因 子 的 价 值 生 物 标 志 物 的 技 术 因 素 的 冰 冻 的 血 浆 具 有 相 似 的 结 果 这 反 映 了 蛋 白 的 稳 *4 定 性 这 也 是 其 成 为 优 秀 的 临 床 标 志 物 的 原 因 虽 然 仍 有 争 议 *51*2 其 他 急 性 时 相 反 应 物 如 + 1 和 纤 维 蛋 白 原 明 显 地 参 与 动 脉 粥 样 栓 塞 的 病 理 过 程 但 是 它 们 的 作 用 不 如!+ 因 为 他 们 无 明 显 的 动 态 变 化 范 围 + 1 的 循 环 半 衰 期 为 2 分 钟 并 且 昼 夜 存 在 差 异 此 外 要 精 确 测 定 + 1 还 必 须 在 抽 血 过 程 中 谨 慎 及 快 速 处 理 标 本 这 在 临 床 上 是 不 实 际 的 纤 维 蛋 白 原 昼 间 变 化 很 大 其 测 定 的 可 重 复 性 和 标 准 化 是 存 在 的 主 要 挑 战 脂 联 素 昼 间 变 化 不 大 使 其 更 适 合 临 床 分 析 其 他 介 质 如 1 有 许 多 可 能 作 为 生 物 标 志 的 潜 在 生 物 学 特 征 但 因 其 半 衰 期 短 降 低 了 它 在 传 统 风 险 预 测 中 的 优 势 12 临 床 不 易 检 测 一 定 程 度 上 可 能 是 由 于 血 浆 半 衰 期 短 如 果 炎 症 在 动 脉 粥 样 形 成 过 程 中 起 着 核 心 作 用 这 种 新 的 认 识 成 立 的 话 那 么 独 立 于 胆 固 醇 水 平 和 血 压 调 节 因 子 以 外 的 炎 症 的 生 物 标 志 物 是 否 能 从 其 他 方 面 深 入 揭 示 疾 病 的 病 理 机 制 呢 为 了 提 供 一 个 可 供 讨 论 的 框 架 我 们 和 + $(! 共 同 提 出 了 一 个 动 脉 粥 样 硬 化 形 成 过 程 中 起 作 用 的 促 炎 症 反 应 通 路 图 5 炎 症 的 生 物 标 志 物 包 括 黏 附 分 子 如 9 $1 细 胞 因 子 如 肿 瘤 坏 死 因 子 1 和 16 蛋 白 酶 如 $$+17 信 使 细 胞 因 子 12 血 小 板 产 物 包 括 #5- 和 髓 系 相 关 蛋 白 $!+6 35 脂 肪 细 胞 因 子 如 脂 联 素 最 后 是 急 性 时 相 反 应 物 如 1 反 应 蛋 白!+ 纤 溶 酶 原 激 活 抑 制 物 + 1 纤 维 蛋 白 原 考 虑 到 临 床 实 用 性 有 人 会 对 候 选 生 物 标 志 物 是 否 导 致 心 血 管 风 险 产 生 一 系 列 质 疑 这 些 标 志 物 会 增 加 已 经 存 在 和 确 认 的 危 险 因 子 的 信 息 吗 这 些 标 志 物 易 于 分 析 吗 标 志 物 对 于 进 食 和 每 天 各 时 段 及 每 天 之 间 的 表 达 是 否 稳 定 一 个 理 想 的 候 选 标 志 物 应 该 不 仅 提 供 心 血 管 风 险 的 独 立 信 息 而 且 通 过 廉 价 和 标 准 化 的 商 业 试 验 易 于 测 定 这 些 方 法 应 具 有 低 变 异 率 并 且 无 需 特 殊 的 血 浆 收 集 程 序 和 测 定 技 术 在 这 些 方 面!+ 被 证 实 是 最 优 的 因 为 它 是 标 准 化 测 试 的 出 色 的 分 析 物 昼 夜 变 异 几 乎 不 存 在 不 依 赖 于 进 食 半 衰 期 长 没 有 显 著 的 动 态 变 化 范 围!+ 易 于 测 定 通 过 标 准 化 的 高 敏 感 性 免 疫 学 测 定!+ 检 测 浓 度 - & 3 检 测 新 鲜 的 贮 存 生 物 标 志 物 与 疾 病 的 介 导 因 子 疾 病 的 生 物 标 志 物 及 介 质 之 间 很 难 区 分 如 上 面 讨 论 的 例 子 中 一 个 特 定 的 分 析 物 可 以 早 期 参 与 病 理 过 程 但 它 并 不 能 成 为 一 个 有 效 的 生 物 标 志 物 比 如 对 于 表 观 健 康 的 男 性 可 溶 性 9 $1 不 能 预 测 未 来 心 肌 梗 死 的 危 险 性 ** 然 而 有 研 究 一 再 明 确 显 示 9 $1 在 实 验 性 粥 样 硬 化 病 变 的 起 始 和 发 展 中 具 有 重 要 作 用.-.*616 另 一 方 面 一 个 有 用 的 生 物 标 志 物 并 不 一 定 参 与 和 疾 病 相 关 的 病 理 过 程 以!+ 为 例 大 量 现 有 证 据 表 明 它 在 表 观 健 康 人 群 中 和 患 有 确 定 疾 病 人 群 的 危 险 度 分 层 中 都 是 有 用 的 危 险 度 生 物 标 志 物 然 而 要 把!+ 作 为 疾 病 介 导 因 子 就 缺 乏 依 据 了 特 别 是 许 多 和!+ 有 关 的 体 外 研 究 中 使 用 了 异 常 高 浓 度 的!+ 分 子 使 研 究 者 不 得 不 担 心 内 毒 素 污 染 或 者 在!+ 制 备 过 程 中 的 防 腐 剂 对 细 胞 产 生 的 假 性 效 应 试 验 结 果 表 明!+ 在 内 皮 细 胞 促 炎 症 效 应 中 起 着 直 接 作 用 6. 并 且 介 导 巨 噬 细 胞 吞 噬 # 的 过 程 64 动 物 和 人 体 体 内 试 验 数 据 表 明!+ 可 以 促 进 粥 样 斑 块 的 致 病 过 程 包 括 由 于 + 1 的 表 达 和 活 性 增 强 引 起 的 纤 溶 失 调 65 近 期 的 研 究 同 样 表 明!+ 不 仅 来 自 源 于 肝 脏 还 来 源 于 其 他 组 织 包 括 正 常 冠 状 动 脉 的 平 滑 肌 细 胞 6/ 病 变 状 动 的 旁 62 路 移 植 物 以 及 状 动 的 内 皮 细 胞 6* 这 就 解 释 了!+ 可 能 产 生 局 部 作 用 的 原 因

6 4- 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期 8 $ (, ( 新 型 生 物 标 志 物 预 测 心 血 管 疾 病 风 险 的 基 本 原 理 目 前 由 成 人 治 疗 专 家 组 推 荐 的 用 于 心 血 管 疾 病 风 险 预 测 的 血 液 生 物 标 志 物 仅 有 #1 #1 和 甘 油 三 酯 66 然 而 单 单 是 血 浆 总 胆 固 醇 浓 度 在 鉴 别 冠 心 病 的 风 险 时 的 效 果 并 不 理 想 因 为 超 过 半 数 的 心 血 管 疾 病 发 生 在 总 胆 固 醇 浓 度 低 于 平 均 值 的 人 群 中 *67 随 着 对 粥 样 斑 块 的 生 物 学 形 成 的 进 一 步 认 识 //7-. 我 们 已 开 始 对 一 系 列 反 映 炎 症 氧 化 应 激 以 及 血 栓 形 成 的 候 选 生 物 标 志 物 进 行 评 估 它 们 将 作 为 提 高 风 险 预 测 水 平 的 临 床 工 具 757. 尽 管 全 球 危 险 评 估 系 统 对 于 心 血 管 疾 病 预 测 已 有 所 改 进 74 最 新 数 据 表 明 对 炎 症 标 志 物 的 检 测 可

7 4 以 提 高 风 险 的 评 估 水 平 现 有 证 据 表 明 动 脉 粥 样 硬 化 的 炎 症 通 路 最 终 会 引 起 外 周 血 中 不 同 标 志 物 的 浓 度 变 化 4 本 综 述 聚 焦 于 已 有 的 和 最 新 的 炎 症 生 物 标 志 物 在 主 要 心 血 管 事 件 预 测 中 的 作 用 除 了!+ 以 外 特 别 对 可 溶 性 #5- 脂 联 素 16 以 及 $$+17 进 行 着 重 介 绍 这 些 炎 症 生 物 标 志 物 在 现 有 临 床 常 规 中 可 能 还 不 适 用 但 至 少 可 以 作 为 科 研 工 具 这 里 我 们 不 讨 论 在 全 血 3 血 浆 3 血 清 中 无 法 用 0 检 测 到 的 初 期 预 测 和 风 险 分 层 的 标 志 物 比 如 新 出 现 的 分 子 显 像 模 式 干 预 技 术 或 属 于 心 血 管 疾 病 二 级 预 防 的 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 风 险 分 层 的 标 志 物 氧 化 应 激 # 氧 化 及 心 衰 的 标 志 物 将 另 作 讨 论 现 有 和 新 兴 的 炎 症 生 物 标 志 物 在 心 血 管 疾 病 风 险 评 估 中 的 作 用 一 反 应 蛋 白 多 个 大 规 模 的 前 瞻 研 究 的 数 据 表 明!+ 有 力 且 独 立 地 预 示 了 不 良 心 血 管 事 件 包 括 心 肌 梗 死 缺 血 性 卒 中 和 心 源 性 猝 死 实 际 上 随 着 不 良 心 血 管 事 件 发 生 率 上 升!+ 基 线 浓 度 也 相 应 呈 平 行 和 逐 级 的 上 升 把!+ 纳 入 常 规 的 胆 固 醇 筛 查 提 高 了 对 心 血 管 风 险 预 测 的 水 平 而 不 再 单 独 依 赖 于 #1 的 预 测 表 明 了!+ 浓 度 的 升 高 可 以 特 别 地 筛 选 出 胆 固 醇 水 平 虽 然 正 常 但 未 来 有 心 血 管 病 事 件 高 风 险 的 无 症 状 者 67!+ 浓 度 对 于 各 种 #1 浓 度 和 各 种 ; & " & 风 险 评 分 者 提 供 了 重 要 的 心 血 管 风 险 的 预 后 信 息 677* 另 外 代 谢 综 合 征 向 心 性 肥 胖 血 浆 高 甘 油 三 酯 浓 度 血 浆 低 #1 浓 度 高 血 压 高 血 糖 与 血 浆!+ 浓 度 升 高 相 关 67!+ 的 检 测 有 利 于 代 谢 综 合 征 患 者 的 风 险 预 测 77 这 些 结 果 促 进 了! 风 险 评 分 体 系 的 发 展 改 善 了 全 球 女 性 心 血 管 风 险 评 估 水 平 -- 这 种 评 分 体 系 把!+ 添 加 到 ; & " & 风 险 评 分 中 它 准 确 地 把 /- 被 判 定 为 中 等 风 险 的 女 性 重 新 分 为 更 高 或 更 低 风 险 级 别 从 而 提 高 了 全 球 心 血 管 病 风 险 预 测 水 平 基 于 这 些 数 据 为 了 改 善 初 级 预 防 人 群 的 心 血 管 风 险 评 估 分 级 由 疾 病 控 制 和 预 防 中 心 与 美 国 心 脏 病 协 会 组 建 的 专 家 小 组 界 定!+ 为 一 个 独 立 的 心 血 管 风 险 标 志 物 - 该 专 家 小 组 建 议 将!+ 纳 入 为 全 球 无 症 状 者 的 风 险 预 测 的 一 部 分 尤 其 是 那 些 依 据 常 规 风 险 因 素 被 认 为 是 具 有 心 血 管 疾 病 中 等 风 险 者 推 荐 在 临 床 实 践 中 低 风 险 者 的 临 界 值 是!+ 浓 度 & 3 高 风 险 者 是!+ 浓 度 4 & 3 他 汀 类 药 物 41 羟 基 141 甲 戊 二 酰 辅 酶 还 原 酶 抑 制 物 使 风 险 降 低 的 程 度 超 过 了 仅 根 据 #1 降 低 的 预 测 值 胆 固 醇 和 再 发 事 件!0 实 验 首 次 证 实 了 他 汀 类 药 物 治 疗 可 以 降 低 血 浆!+ 浓 度 和 #1 -. 有 证 据 表 明 他 汀 类 药 物 治 疗 可 以 将!+ 浓 度 降 低.- 4- 这 一 效 果 在 各 组 间 均 表 现 一 致 未 来 的 研 究 将 会 确 定 血 浆!+ 检 测 是 否 能 鉴 别 出 那 些 显 然 处 于 低 风 险 却 仍 将 受 益 于 降 脂 治 疗 的 个 体 以 往 的 证 据 支 持 这 一 假 说 空 军 3 得 克 萨 斯 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 预 防 研 究 选 取 了 无 冠 心 病 的 男 性 和 女 性 他 们 总 的 和 血 浆 #1 浓 度 都 在 平 均 水 平 血 浆 #1 浓 度 低 于 平 均 水 平 与 安 慰 剂 组 的 结 果 相 比 他 汀 类 药 物 组 患 者 表 现 出 心 血 管 事 件 的 显 著 减 少 这 些 患 者 的 血 浆 总 胆 固 醇 与 #1 比 值 和 3 或 血 浆!+ 浓 度 均 高 于 中 位 水 平 甚 至 有 些 人 的 血 浆 总 胆 固 醇 与 #1 比 值 低 于 中 位 水 平 而!+ 浓 度 高 于 中 位 水 平 相 反 他 汀 类 药 物 治 疗 对 低 比 例 和 低!+ 浓 度 值 的 患 者 的 心 血 管 事 件 发 生 率 几 乎 没 有 影 响 这 些 结 果 说 明 他 汀 类 药 物 治 疗 可 能 会 在 脂 肪 浓 度 相 对 较 低 但!+ 浓 度 轻 微 升 高 的 人 群 中 防 止 冠 状 动 脉 事 件 的 发 生 -4 对 帕 伐 他 汀 或 阿 伐 他 汀 的 评 估 和 在 心 肌 梗 死 感 染 溶 栓 疗 法 试 验.. +!890 :: $.. 的 详 细 分 析 表 明 了 在 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 患 者 中!+ 的 降 低 和 冠 状 动 脉 复 发 事 件 的 风 险 存 在 着 相 似 的 相 关 性 -5 对 患 者 根 据 最 终!+ 和 #1 浓 度 分 类 在 他 汀 类 药 物 治 疗 后 无 论 #1 最 终 浓 度 如 何!+ 浓 度 较 低 的 患 者 比 高!+ 浓 度 者 取 得 更 好 的 临 床 转 归 此 外 每 个 试 验 均 发 现 参 与 者 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 后!+ 的 降 低 和 #1 的 降 低 只 存 在 很 小 的 相 关 性 相 关 系 数 -( -(. 强 力 降 脂 逆 转 动 脉 粥 样 硬 化!090! 试 验 证 明 对 冠 心 病 患 者 给 予 有 效 的 他 汀 类 药 物 治 疗 可 以 降 低!+ 浓 度 从 而 将 减 慢 粥 样 硬 化 病 变 的 进 程 -/ 综 合 以 上 结 果 在 检 测 #1 浓 度 的 基 础 上 加 测!+ 浓 度 将 有 利 于 心 血 管 疾 病 的 初 级 和 二 级 预 防 由 此 关 键 的 问 题 是!+ 能 否 表 明 具 有 < 平

8 4. 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期 8 $ (, ( 均 <#1 水 平 的 患 者 是 否 将 会 受 益 于 他 汀 类 药 物 治 疗!+ 在 降 低 心 血 管 事 件 的 发 生 中 更 广 泛 的 应 用 仍 然 未 得 到 确 定 的 预 期 证 据 在 大 规 模 的 随 机 化 的 临 床 试 验 中 =>+ :0! 鉴 证 他 汀 类 药 物 在 早 期 预 防 的 应 用 评 价 瑞 舒 伐 他 汀 的 干 预 实 验 将 对 同 时 具 有 治 疗 后 低 于 血 浆 #1 目 标 浓 度 和 预 示 高 风 险 心 血 管 病 事 件 的 血 浆!+ 浓 度 的 患 者 进 行 他 汀 治 疗 效 果 的 评 估 -2 这 项 研 究 将 会 阐 明 检 测!+ 是 否 有 利 于 早 期 的 预 防 二 纤 维 蛋 白 原 一 些 大 规 模 的 流 行 病 学 的 研 究 证 实 纤 维 蛋 白 原 基 线 浓 度 可 预 测 未 来 发 生 心 肌 梗 死 和 卒 中 的 风 险 -*1-7 与!+ 相 比 纤 维 蛋 白 原 似 乎 对 心 血 管 事 件 的 预 测 不 那 么 有 效 - 而 当 用 一 种 可 靠 的 高 质 量 的 免 疫 方 法 测 定 纤 维 蛋 白 原 时 高 浓 度 的 纤 维 蛋 白 原 和!+ 之 间 有 显 著 的 关 联 包 括 单 独 的 和 两 者 相 结 合 的 以 及 对 一 些 随 访 超 过 - 年 的 表 观 健 康 妇 女 的 心 血 管 疾 病 的 发 生 方 面 也 有 显 著 关 联 提 示 了 检 测 方 法 的 重 要 性 三 纤 维 蛋 白 溶 酶 原 激 活 抑 制 剂 的 循 环 半 衰 期 为 2 分 钟 许 多 基 本 的 心 血 管 危 险 因 素 包 括 遗 传 因 素.4 胰 岛 素 抵 5 抗 和 神 经 激 素 性 因 素 / 都 直 接 影 响 + 1 的 生 成 因 此 + 1 可 提 供 一 种 关 于 炎 症 代 谢 控 制 和 神 经 激 素 活 化 作 用 的 复 合 的 指 征 所 有 这 些 都 可 能 单 一 地 或 者 协 同 地 促 发 心 血 管 疾 病 + 1 浓 度 的 增 加 可 预 测 冠 心 病 高 发 人 群 中 年 男 性 和 女 性 的 初 发 急 性 心 肌 梗 死 2 有 趣 的 是 我 们 已 知 的 一 些 能 降 低 血 管 风 险 的 药 物 可 以 改 变 + 1 的 浓 度 最 重 要 的 是 许 多 研 * 6 究 表 明 在 初 级 和 二 级 预 防 中 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 能 降 低 各 种 族 人 群 + 1 的 浓 度 出 于 实 际 考 虑 + 1 的 用 途 受 到 限 制 将 它 从 传 统 风 险 因 素 中 独 立 出 来 作 为 评 估 新 指 标 尚 存 在 一 些 问 题 现 在 没 有 证 据 表 明 + 1 的 基 线 浓 度 在 ; & " & 风 险 评 分 系 统 中 增 加 有 关 预 后 的 信 息 四 可 溶 性 #5- 配 体 分 析 前 样 本 条 件 严 重 影 响 #5- 的 测 定 浓 度 故 唯 有 血 浆 标 本 适 合 #5- 的 测 定 7.- 有 趣 的 是 全 美 胆 固 醇 教 育 计 划 定 义 的 代 谢 综 合 症 在 多 参 数 分 析 中 与 #5- 浓 度 的 升 高 独 立 相 关. 达 拉 斯 心 脏 病 研 究 结 果 表 明 #5- 并 不 能 鉴 别 人 群 中 的 亚 临 床 动 脉 粥 样 硬 化 患 者.. 然 而 在 由 血 管 造 影 所 确 诊 的 稳 定 性 冠 心 病 患 者 中 动 脉 粥 样 硬 化 狭 窄 与 循 环 中 #5- 的 异 常 升 高 显 著 相 关.4 此 外 有 证 据 提 示 血 脂 增 高 的 患 者 中 高 分 辨 率 核 磁 共 振 成 像 显 示 颈 内 动 脉 狭 窄 与 #5- 浓 度 的 升 高 有 关.5 一 项 妇 女 健 康 研 究 结 果 表 明 在 表 观 健 康 的 女 性 中 血 浆 #5- 浓 度 增 高 与 血 管 风 险 的 增 加 相 关./ 确 实 在 5 年 的 随 访 中 与 年 龄 相 符 同 样 吸 烟 但 无 心 血 管 疾 病 的 女 性 人 群 相 比 那 些 心 肌 梗 死 卒 中 或 心 血 管 疾 病 死 亡 的 人 群 #5- 的 浓 度 平 均 基 线 显 著 升 高 特 别 是 #5- 浓 度 超 过 第 7/ 百 分 位 对 照 水 平 的 女 性 经 过 常 规 心 血 管 危 险 因 素 校 正 后 其 在 未 来 发 生 心 血 管 疾 病 的 概 率 相 对 增 加.(6./ 对 于 那 些 无 症 状 低 度 颈 动 脉 狭 窄 患 者 #5- 浓 度 的 增 加 可 以 预 测 严 重 心 血 管 疾 病 的 发 生.2 在 终 末 期 肾 脏 疾 病 血 液 透 析 患 者 中 #5- 浓 度 的 增 加 可 以 有 力 且 独 立 地 预 测 相 对 风 险 2(6 非 致 死 和 致 死 性 的 动 脉 粥 样 硬 化 性 事 件.* 重 要 的 是 #5- 的 增 高 可 以 发 现 一 群 具 有 心 血 管 高 风 险 的 患 者 亚 群 他 们 将 受 益 于 使 用 糖 蛋 白 3 抑 制 剂 阿 昔 单 抗 进 行 抗 血 小 板 治 疗.6 此 外 在 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 患 者 中 阿 伐 他 汀 通 过 轻 度 降 低 #5- 的 浓 度 将 高 #5- 相 关 的 心 血 管 事 件 复 发 率 降 低 了 56.7 五 髓 相 关 蛋 白 6 35 血 小 板 和 巨 噬 细 胞 释 放 绝 大 多 数 髓 样 关 联 蛋 白 5 它 与 髓 样 关 联 蛋 白 6 形 成 异 二 聚 体 在 : 段 抬 高 心 肌 梗 死 之 前 该 二 聚 体 的 表 达 即 开 始 增 加 且 健 康 人 群 中 血 浆 髓 样 关 联 蛋 白 6 35 浓 度 的 增 加 能 预 测 未 来 心 血 管 事 件 发 生 的 风 险 4- 血 浆 髓 样 关 联 蛋 白 6 35 浓 度 最 高 的 患 者 血 管 事 件 风 险 增 加 4(6 倍 独 立 于 其 他 附 加 的 标 准 心 血 管 危 险 因 素 和!+ 六 脂 联 素 脂 联 素 具 有 胰 岛 素 致 敏 效 应 当 脂 肪 组 织 块 增 加 时 脂 联 素 的 分 泌 减 少 例 如 在 患 有. 型 糖 尿 病 原 发 性 高 血 压 血 脂 水 平 异 常 和 心 血 管 疾 病 的 肥 胖 成 年 患 者 中 的 脂 联 素 浓 度 相 比 健 康 匀 称 的 人 群 有 所 减 少 4/ 根 据 实 验 室 和 临 床 证 据 显 示 脂 联 素 与 肥 胖 胰 岛 素 抵 抗 和 心 血 管 疾 病 相 关 联 脂 联 素 的 浓 度 与 代 谢 综 合 征 的 组 成 疾 病 呈 逆 相 关 4 更 重 要 的 是 相 比 绝 经 前 的 女 性 男 性 的 脂 联 素 基 本 上 都 较 低

9 44 而 低 浓 度 的 脂 联 素 与 胰 岛 素 抵 抗 内 脏 性 肥 胖 和 相 关 的 代 谢 综 合 征 有 关 联 也 与 有 明 确 家 族 史 的 疾 病 如 冠 心 病 高 血 压 和. 型 糖 尿 病 等 相 关 强 调 脂 联 素 对 于 青 年 人 的 心 血 管 疾 病 和. 型 糖 尿 病 具 有 风 险 评 估 作 用 4. 在 无 糖 尿 病 高 血 压 或 高 脂 血 症 的 肥 胖 绝 经 前 妇 女 体 重 指 数 4-3&. 通 过 低 能 量 的 地 中 海 式 饮 食 和 增 加 体 力 活 动 减 轻 至 少 - 的 体 重 当 体 重 指 数 减 少 时 脂 联 素 浓 度 明 显 增 高 44 这 些 观 察 结 果 提 示 脂 联 素 浓 度 呈 动 态 变 化 并 与 代 谢 状 态 呈 逆 向 改 变 在 一 个 / 年 的 前 瞻 性 研 究 中 发 现 低 基 础 水 平 的 血 清 脂 联 素 浓 度 在 非 糖 尿 病 患 者 组 中 能 显 著 且 独 立 地 预 测 高 血 压 的 发 生 定 义 为 坐 位 血 压 && 45 在 一 项 研 究 中 健 康 中 年 受 试 者 的 脂 联 素 浓 度 与 颈 动 脉 内 膜 1 基 质 的 厚 度 呈 独 立 负 性 相 关 4/ 另 一 个 受 试 者 为. 型 糖 尿 病 的 男 性 患 者 的 研 究 证 实 低 血 浆 脂 联 素 浓 度 与 颈 动 脉 内 膜 1 基 质 的 厚 度 增 加 相 关 联 且 不 依 赖 于 常 规 心 血 管 风 险 因 子 胰 岛 素 抵 抗 和 血 浆!+ 浓 度 42 血 管 造 影 确 诊 的 男 性 和 女 性 稳 定 性 冠 心 病 患 者 与 同 年 龄 和 性 别 的 对 照 组 相 比 血 清 脂 联 素 浓 度 较 低 4* 后 来 的 研 究 在 不 同 的 种 族 中 也 证 实 了 这 些 结 果 即 那 些 患 有 冠 心 病 的 受 试 者 相 比 无 疾 病 的 群 体 脂 联 素 浓 度 更 低 46 最 后 冠 心 病 患 者 通 过 血 管 造 影 术 分 类 显 示 血 浆 脂 联 素 浓 度 与 心 脏 损 伤 的 程 度 和 复 杂 性 分 为 不 规 则 狭 窄 粗 糙 边 缘 溃 疡 形 成 长 期 粥 样 硬 化 病 变 导 致 严 重 狭 窄 呈 负 相 关 47 这 些 结 果 都 表 明 低 水 平 的 脂 联 素 促 进 冠 状 动 脉 少 量 纤 维 化 和 更 多 的 斑 块 形 成 破 裂 倾 向 特 征 在 一 个 巢 式 对 照 研 究 中 对 参 加 者 为 医 疗 行 业 从 业 人 员 进 行 了 追 踪 现 察 6../ 位 年 龄 在 5- */ 岁 之 间 且 抽 血 时 无 患 心 血 管 疾 病 的 对 象 在 随 后 的 2 年 中 研 究 者 前 瞻 性 地 评 估 出 血 浆 脂 联 素 基 础 浓 度 与 发 生 心 肌 梗 死 的 风 险 相 关 联 配 对 变 量 经 过 校 正 后 显 示 高 浓 度 脂 联 素 的 参 与 者 相 比 低 浓 度 者 心 肌 梗 死 的 风 险 显 著 降 低 相 对 风 险?-(47 -@- 5- 对 表 观 健 康 的 中 年 男 性 进 行 6 年 的 随 访 显 示 对 低 # 水 平 患 者 测 定 脂 联 素 浓 度 可 以 鉴 定. 型 糖 尿 病 和 不 良 心 血 管 事 件 的 高 风 险 者 5 低 浓 度 的 脂 联 素 水 平 在. 型 糖 尿 病 和 终 末 期 肾 脏 疾 病 患 者 中 都 是 发 展 至 不 良 心 血 管 事 件 的 显 著 危 险 因 子 5.54 近 期 的 研 究 对 脂 联 素 浓 度 与 心 血 管 事 件 负 相 关 的 一 致 性 提 出 了 质 疑 在 一 个.- 年 的 前 瞩 性 分 析 中 发 现 脂 联 素 基 础 水 平 不 与 致 死 性 的 心 血 管 事 件 相 关 联 55 新 近 对 5-52 例 2- *7 岁 男 性 进 行 的 前 瞻 性 调 查 经 过 了 平 均 为 2 年 追 踪 观 察 结 果 显 示 不 管 是 否 具 有 潜 在 的 心 血 管 疾 病 高 脂 联 素 浓 度 都 与 各 种 原 因 的 心 血 管 疾 病 的 死 亡 率 增 加 相 关 联 5/ 这 些 结 果 提 示 需 要 更 多 的 研 究 来 决 定 是 否 可 以 用 脂 联 素 来 对 心 血 管 疾 病 风 险 进 行 分 层 脂 联 素 基 因 启 动 子 区 域 有 过 氧 化 物 酶 增 殖 子 反 应 元 件 提 示 过 氧 化 物 酶 增 殖 子 活 化 受 体 ++! 的 配 体 能 提 高 脂 联 素 水 平 确 实 苯 扎 贝 特 ++!1 配 体 抗 动 脉 粥 样 硬 化 药 治 疗 的 受 试 者 相 比 安 慰 剂 组 血 清 脂 联 素 浓 度 增 高 52 高 脂 联 素 浓 度 与 降 低 新 发 糖 尿 病 的 风 险 显 著 相 关 提 示 氯 贝 特 能 提 高 脂 联 素 浓 度 的 部 分 原 因 是 通 过 脂 肪 组 织 ++!1 活 化 因 此 可 以 将 脂 联 素 检 测 作 为 评 估 受 试 者 具 有 发 生 糖 尿 病 高 风 险 的 有 用 工 具 52 在 无 糖 尿 病 低 #1 浓 度 的 受 试 者 中 罗 格 列 酮 降 血 糖 药 噻 唑 烷 二 酮 类 ++!1 配 体 能 明 显 增 加 脂 联 素 浓 度 而 不 显 著 影 响 #1 浓 度 5* 另 一 个 噻 唑 烷 二 酮 类 药 匹 格 列 酮 与 辛 伐 他 汀 联 合 使 用 在 非 糖 尿 病 但 具 心 血 管 风 险 的 人 群 中 也 能 明 显 增 加 脂 联 素 浓 度 56 七 白 细 胞 介 素 6 人 类 脂 肪 细 胞 的 各 种 分 化 阶 段 均 自 发 的 分 泌 16 支 持 脂 肪 细 胞 参 与 了 先 天 性 免 疫 的 概 念 并 且 16 介 导 了 诸 如 心 血 管 疾 病 和. 型 糖 尿 病 等 部 分 肥 胖 并 发 症 57 重 要 的 是 肥 胖 患 者 的 脂 肪 细 胞 所 释 放 16 超 过 了 非 肥 胖 者 脂 肪 细 胞 释 放 量 的 4 倍 57 在 经 诸 如 年 龄 体 重 指 数 收 缩 压 体 力 活 动 等 经 典 的 风 险 因 素 校 正 之 后 16 浓 度 的 增 高 显 著 增 加 了 中 年 男 女 性 发 展 成 为. 型 糖 尿 病 患 者 的 风 险 /- 另 外 16 浓 度 的 升 高 与 代 谢 危 险 因 素 数 量 的 增 加 相 平 行 因 而 16 可 以 预 示 代 谢 综 合 征 的 进 展 / 目 前 16 并 不 被 作 为 一 般 人 群 中 亚 临 床 动 脉 粥 样 硬 化 症 的 筛 选 指 标 原 因 乃 建 立 在 两 大 独 立 的 影 像 学 研 究 结 果 的 基 础 上 /./4 然 而 在 动 脉 粥 样 硬 化 基 因 研 究 中 血 清 16 浓 度 独 立 预 示 了 被 证 实 患 有 冠 心 病 的 患 者 心 血 管 疾 病 死 亡 /5 在 这 些 患 者 中 那 些 超 过 16 最 高 四 分 位 数 的 患 者 危 险 因 素 比 在 最 低 四 分 位 数 之 内 的 患 者 高 了 4(4 倍 /5 另 外 心 肌 梗 死 预 防 性 流 行 病 学 研 究 +! $0 中 得 出 的 数 据 表 明 对 健 康 中 年 男 子 血 浆 16 浓 度 与 未 来 状 动 事 件 之 间 存 在 着 独 立 的 相

10 45 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期 8 $ (, ( 关 性 // 这 种 相 关 性 在 经 典 的 心 血 管 危 险 因 素 校 正 后 仍 然 存 在 这 些 研 究 表 明 无 论 患 者 有 无 临 床 确 诊 的 动 脉 粥 样 硬 化 疾 病 16 的 检 测 可 以 像 脂 类 和 炎 症 标 志 物 一 样 提 示 患 者 的 预 后 信 息 八 基 质 金 属 蛋 白 酶 17 主 动 脉 硬 化 作 为 心 血 管 风 险 的 一 项 独 立 决 定 性 因 素 与 循 环 血 中 $$+17 的 浓 度 呈 正 相 关 这 就 提 示 $$+17 作 为 弹 性 水 解 酶 在 收 缩 期 高 血 压 的 进 程 中 起 到 一 定 作 用 /2 稳 定 性 冠 心 病 患 者 循 环 $$+17 水 平 比 正 常 对 照 人 群 高.4 此 外 经 血 管 造 影 被 证 实 为 稳 定 性 冠 状 动 脉 疾 病 患 者 与 对 照 组 相 比 $$+17 水 平 增 高 且 与 #1 水 平 呈 正 相 关 与 #1 水 平 负 相 关 /* 在 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 患 者 中 血 浆 $$+17 浓 度 较 正 常 者 升 高. 4 倍 /6/7 但 在 周 内 可 恢 复 到 正 常 这 表 明 $$+17 在 斑 块 破 裂 的 发 病 机 制 中 有 重 要 作 用 /6 在 一 项 前 瞻 性 研 究 中 研 究 者 们 在 对 调 查 对 象 平 均 5(5 年 的 随 访 中 发 现 颈 动 脉 有 /- 以 上 狭 窄 的 受 试 者 $$+17 的 基 线 浓 度 较 高 在 多 因 素 校 正 后 这 些 人 发 生 同 侧 卒 中 或 心 血 管 疾 病 死 亡 的 风 险 增 加 了. 倍 2- $$+17 浓 度 在 平 均 值 以 上 和 以 下 的 人 群 不 良 心 血 管 事 件 的 绝 对 风 险 分 别 为 45 和 * 另 一 针 对 冠 心 病 患 者 的 研 究 发 现 那 些 在 5@ 年 随 访 期 内 发 生 致 死 性 心 血 管 事 件 的 患 者 血 $$+17 基 线 浓 度 明 显 升 高 2 但 是 这 种 相 关 性 是 否 能 作 为 一 个 独 立 炎 症 标 志 物 提 供 预 后 信 息 仍 需 进 一 步 的 评 估 结 论 在 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 疾 病 的 诊 治 过 程 中 临 床 上 是 否 使 用 生 物 标 志 物 需 要 深 入 审 慎 的 思 考 对 于 一 个 生 物 标 志 物 功 效 的 评 价 需 要 对 以 下 所 提 出 的 问 题 有 较 清 楚 的 理 解 该 标 志 物 能 否 对 疾 病 的 风 险 和 患 病 人 群 进 行 清 晰 地 分 层 它 在 治 疗 中 是 否 需 要 进 行 连 续 测 定 此 标 志 物 是 否 应 该 与 传 统 的 已 被 接 受 的 危 险 因 素 一 起 作 为 治 疗 的 指 南 以 上 4 个 问 题 中 任 何 一 个 均 需 要 各 种 不 同 的 临 床 确 认 佐 证 目 前 相 关 的 许 多 研 究 正 在 进 行 当 中 对 于 动 脉 粥 样 硬 化 的 病 理 生 理 改 变 的 革 命 性 理 解 已 使 得 各 方 学 者 将 注 意 力 转 移 到 炎 症 反 应 上 从 而 提 出 有 关 发 病 机 制 的 新 观 点 现 今 临 床 普 遍 认 为 炎 症 反 应 参 与 了 动 脉 粥 样 硬 化 的 病 理 过 程 这 促 使 炎 症 生 物 标 志 物 在 风 险 的 预 测 及 前 文 所 提 的 其 他 方 面 得 到 了 广 泛 的 使 用 动 脉 粥 样 硬 化 之 炎 症 标 志 物 的 应 用 说 明 了 从 对 基 础 机 制 的 理 解 提 升 到 临 床 使 用 的 迅 速 发 展 更 深 入 的 研 究 无 论 是 正 在 进 展 中 的 还 是 已 经 浮 出 水 面 的 都 将 有 助 于 评 价 新 生 标 志 物 在 动 脉 粥 样 硬 化 的 治 疗 和 临 床 控 制 过 程 中 的 功 效 尽 管 存 在 一 些 炎 症 调 节 因 子 其 循 环 浓 度 与 心 血 管 疾 病 的 风 险 相 关 但 尚 且 缺 乏 真 正 适 于 临 床 实 践 的 标 志 物 虽 然 并 不 是 所 有 专 家 都 认 同!+ 的 临 床 应 用 功 效 但 其 仍 吸 引 了 学 者 们 特 别 的 关 注 作 为 一 个 下 游 的 生 物 标 志 物!+ 将 所 有 上 游 活 化 的 细 胞 因 子 有 效 地 整 合 在 一 起 脂 联 素 #5-16 和 $$+17 是 在 寻 找 主 要 不 良 心 血 管 事 件 标 志 物 的 过 程 中 新 出 现 的 该 过 程 乃 基 于 大 量 的 临 床 实 验 数 据 为 基 础 的 此 外!+#5- 及 脂 联 素 可 能 作 为 药 物 治 疗 的 目 标 因 子 然 而 除 了!+ 心 血 管 疾 病 的 所 有 生 物 指 标 中 尚 未 有 对 ; & " & 风 险 评 分 有 补 充 价 值 者 只 有 少 数 有 可 行 的 测 定 方 法 能 够 达 到 临 床 使 用 的 标 准 和 准 确 度 水 平 经 费 3 资 金 支 持 :" %% & "; + ; # ( 财 经 说 明 # ( % " "' " & &) % " " && & ( 翻 译 沈 立 松 上 海 第 二 医 科 大 学 附 属 新 华 医 院 检 验 科 审 校 李 君 参 考 文 献 + :" A+(+ " %" (.--/45616(. BC +(:" && % " D (,! &&.--22/-617( 4 +! +$(, && & " % ( /-( 5 +! +$( && " 1 % & ( & =$.--52 %% ( / +( && &" &( & =, / ( 2 : ( " & % %" &% (= /1( * +( % " & " ( " %% 17( 6 #( :"& " % "

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

12 42 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期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14 46 海 外 检 验 医 学.--6 年 - 月 第 卷 第 期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