08 的 药 物 来 说 无 论 是 何 种 特 定 药 物 只 要 是 属 于 同 种 类 别 药 物 他 们 用 药 剂 量 过 量 的 处 理 是 相 同 的 例 如 氟 马 西 尼 是 苯 二 氮 类 药 物 过 量 的 解 毒 剂 第 二 使 用 单 个 实 验 筛 查 同 种 类 别 中
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- 崇 昝
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1 0 论 著 化 学 信 息 法 预 测 药 物 滥 用 ( 毒 理 学 免 疫 检 测 中 的 干 扰!" #$" %&' " 4 & : 4 * :!" :# "$4% & / ' & : 0 2 :: 背 景 : 用 于 药 物 滥 用 $ #$";% ( 毒 理 学 常 规 筛 查 的 免 疫 检 测 有 可 能 受 到 与 被 测 分 子 结 构 相 似 并 能 与 抗 体 结 合 的 交 叉 反 应 化 合 物 的 干 扰 至 今 为 止 几 乎 还 没 有 应 用 计 算 机 工 具 进 行 预 测 交 叉 反 应 化 合 物 的 系 统 性 调 查 方 法 : 通 常 使 用 的 分 子 相 似 性 方 法 能 够 计 算 ;%( 筛 查 实 验 中 作 用 于 靶 分 子 的 大 多 数 化 合 物 处 方 药 非 处 方 药 禁 药 和 临 床 重 要 代 谢 物 的 结 构 相 似 性 我 们 使 用 了 各 种 各 样 的 分 子 描 述 符 公 共 密 钥 功 能 类 指 纹 和 药 效 指 纹 和 相 似 系 数 然 后 将 这 些 数 据 与 商 品 化 的 体 外 诊 断 免 疫 试 剂 盒 说 明 书 上 的 交 叉 反 应 数 据 相 比 较 测 试 那 些 以 前 未 被 测 试 的 预 示 存 在 高 度 交 叉 反 应 可 能 性 的 化 合 物 结 果 : 使 用 公 共 密 钥 和 相 似 系 数 计 算 的 分 子 相 似 性 显 示 在 交 叉 反 应 化 合 物 和 非 交 叉 反 应 化 合 物 间 存 在 一 个 明 显 的 统 计 学 上 的 显 著 性 差 异 在 计 算 预 测 的 基 础 上 额 外 发 现 的 交 叉 反 应 化 合 物 已 经 在 实 验 中 被 证 实 结 论 : 此 计 算 方 法 适 用 于 药 物 代 谢 物 和 内 源 性 分 子 数 据 库 的 快 速 筛 查 可 有 助 于 鉴 别 那 些 原 本 不 会 被 怀 疑 的 交 叉 反 应 分 子 这 些 方 法 在 确 定 与 靶 分 子 高 度 相 似 的 化 合 物 的 重 点 交 叉 反 应 测 试 范 围 限 定 与 分 析 物 低 相 似 性 和 交 叉 反 应 可 能 性 很 低 的 化 合 物 的 测 试 范 围 方 面 也 有 价 值 :: 免 疫 分 析 广 泛 用 于 药 物 及 其 代 谢 物 的 检 测 常 规 应 用 于 尿 液 和 其 他 体 液 的 药 物 滥 用 ( 毒 理 学 ;%( 筛 查 & 作 为 筛 查 实 验 的 免 疫 分 析 不!" "#$ "#$ % &!" ' ' " $ $ #!" "#$ ' "# () " "#$ % * + ", -!", -. /.!"!" "#$ ' "#$ % 0 ' # " ' " 1 %!" " 1" # 1 " ) " 1 2 $ ) "!" 3 4 % " " "$!" "#$ ) 5 )62*2 *007 ) "#$ % 0& 4+ /&6 /2608*/.6 &/9 4 $4 同 于 确 证 实 验 例 如 '6 ) 和 液 相 色 谱 串 联 质 谱 分 析 这 两 种 方 法 可 以 明 确 鉴 定 药 物 及 其 代 谢 产 物 ;%( 免 疫 分 析 筛 查 实 验 的 阳 性 结 果 通 常 是 指 初 步 的 假 定 的 或 不 确 定 的 阳 性 & 免 疫 分 析 的 局 限 性 之 一 是 存 在 干 扰 这 种 干 扰 是 由 与 待 测 分 子 结 构 相 似 的 化 合 物 引 起 的 典 型 的 是 一 种 或 多 种 半 抗 原 与 检 测 抗 体 产 生 反 应 * 这 些 交 叉 反 应 分 子 可 以 是 在 结 构 上 相 关 的 药 物 药 物 代 谢 物 或 内 源 性 化 合 物 在 研 发 商 品 化 免 疫 检 测 方 法 过 程 中 生 产 厂 商 通 常 选 取 有 代 表 性 的 常 用 药 物 和 内 源 性 化 合 物 作 交 叉 反 应 测 试 / ;%( 筛 查 检 测 方 法 可 以 是 具 有 广 谱 特 异 性 的 例 如 针 对 安 非 他 明 巴 比 妥 酸 盐 苯 二 氮 大 麻 和 阿 片 类 等 各 类 药 物 的 方 法 另 一 类 ;%( 筛 查 检 测 方 法 是 直 接 针 对 单 个 靶 药 物 或 代 谢 物 例 如 丁 丙 诺 啡 苯 甲 酰 芽 子 碱 使 用 广 谱 特 异 性 的 ;%( 筛 查 实 验 的 优 点 在 于 第 一 对 某 些 类 别
2 08 的 药 物 来 说 无 论 是 何 种 特 定 药 物 只 要 是 属 于 同 种 类 别 药 物 他 们 用 药 剂 量 过 量 的 处 理 是 相 同 的 例 如 氟 马 西 尼 是 苯 二 氮 类 药 物 过 量 的 解 毒 剂 第 二 使 用 单 个 实 验 筛 查 同 种 类 别 中 的 多 种 药 物 比 用 不 同 的 实 验 来 检 测 各 个 相 应 的 药 物 要 经 济 合 算 尽 管 试 剂 说 明 书 和 生 产 厂 商 的 文 件 中 包 含 了 大 量 的 交 叉 反 应 数 据 但 在 过 去 的 几 十 年 中 检 测 试 剂 上 市 后 又 出 现 许 多 交 叉 反 应 的 报 道 发 表 的 关 于 ;%( 检 测 的 交 叉 反 应 报 道 有 氟 喹 诺 酮 抗 生 素 与 阿 片 药 物 06 奎 硫 平 与 三 环 抗 抑 郁 药 '% 268 芬 太 尼 与 麦 角 酰 二 乙 胺 ) 76 舍 曲 林 和 舍 曲 林 的 代 谢 物 与 苯 二 氮 卓 类 &6* 文 拉 法 辛 和 ; 型 去 甲 基 文 拉 法 辛 与 苯 环 己 哌 啶 ' 交 叉 反 应 / 至 今 还 没 有 用 于 预 测 ;%( 筛 查 检 测 试 剂 交 叉 反 应 的 综 合 性 计 算 机 分 析 我 们 的 假 设 是 如 果 某 种 化 合 物 在 结 构 上 与 检 测 的 靶 分 子 高 度 相 似 则 此 化 合 物 更 有 可 能 与 免 疫 分 析 物 产 生 交 叉 反 应 我 们 使 用 一 种 称 为 相 似 性 分 析 的 计 算 机 模 拟 方 法 它 不 依 赖 于 任 何 体 外 诊 断 数 据 来 确 定 分 子 间 的 相 似 性 可 在 一 维 二 维 & 三 维 * 空 间 水 平 上 评 价 相 似 性 26&7 与 使 用 相 关 系 数 7 表 示 最 大 程 度 的 不 同 表 示 最 大 程 度 的 相 似 相 比 较 普 通 的 & 相 似 性 方 法 使 用 片 段 位 字 符 串 * 相 似 性 方 法 本 质 上 要 求 以 药 效 的 图 形 来 反 映 具 有 重 要 生 物 活 性 的 基 团 之 间 化 学 特 点 和 距 离 的 排 列 方 式 & 在 此 研 究 中 我 们 对 许 多 种 用 于 ;%( 筛 查 免 疫 检 测 的 商 品 化 试 剂 进 行 了 相 似 性 分 析 总 体 目 标 是 开 发 计 算 机 方 法 有 效 预 测 可 能 与 免 疫 测 定 产 生 交 叉 反 应 的 化 合 物 材 料 与 方 法 一 标 准 品 和 试 剂 富 马 酸 喹 硫 平 和 草 酸 依 他 普 伦 从 红 杉 研 究 产 品 有 限 公 司 ) $ " $ " 获 得 氢 溴 酸 西 酞 普 兰 购 自 公 司 其 余 所 有 药 物 从 ) 获 得 二 免 疫 分 析 交 叉 反 应 数 据 的 分 类 交 叉 反 应 的 数 据 从 生 产 商 的 说 明 书 或 者 补 充 文 件 中 获 得 见 本 文 网 络 版 的 数 据 补 充 (( 4 4 ( (! 00 ("$ 这 些 数 据 经 常 表 示 为 在 分 析 中 能 产 生 达 到 被 测 物 质 临 界 浓 度 的 相 同 信 号 值 的 干 扰 物 的 浓 度 有 时 也 表 示 为 交 叉 反 应 的 百 分 数 其 他 附 加 的 数 据 是 从 同 行 评 审 的 文 献 中 得 到 如 大 麻 素 && 阿 片 剂 06 和 '% &*6&/ 分 析 为 了 对 不 同 检 测 的 化 合 物 的 交 叉 反 应 进 行 分 类 我 们 大 致 将 化 合 物 分 为 强 真 阳 性 弱 真 阳 性 弱 假 阳 性 强 假 阳 性 真 阴 性 和 假 阴 性 表 对 任 何 化 合 物 而 言 只 要 在 任 何 个 分 析 中 符 合 强 或 弱 交 叉 反 应 的 标 准 就 足 以 进 行 分 类 同 族 化 合 物 正 式 定 义 为 药 物 及 其 代 谢 产 物 其 检 测 考 虑 到 样 本 中 存 在 的 一 种 或 多 种 靶 药 物 族 的 成 员 例 如 对 于 苯 二 氮 平 类 药 物 同 族 化 合 物 包 括 有 阿 普 唑 仑 甲 氨 二 氮 卓 氯 硝 西 泮 地 西 泮 和 它 们 的 代 谢 物 但 不 包 括 治 疗 效 果 相 似 的 非 苯 二 氮 平 类 药 物 如 艾 司
3 7 佐 匹 克 隆 和 唑 伦 坦 三 应 用 "!)$ &47 软 件 进 行 相 似 性 研 究 在 "!)$ &47 % " 软 件 中 相 似 性 研 究 使 用 通 过 指 纹 寻 找 相 似 分 子 的 方 案 公 共 密 钥 和 远 程 指 纹 识 别 功 能 级 密 钥 +'+ &0 分 别 使 用 相 似 系 数 和 一 个 输 入 查 询 分 子 2 值 得 注 意 的 是 这 些 相 似 性 算 法 不 能 识 别 立 体 异 构 体 和 消 旋 体 化 合 物 间 的 差 异 例 如 西 酞 普 兰 和 草 酸 依 地 普 仑 四 药 效 指 纹 我 们 使 用 $ ;.! ' ' $ $ 公 司 软 件 计 算 了 基 于 * 构 像 指 纹 的 * 点 和 / 点 药 效 团 分 子 中 的 每 一 个 原 子 给 予 从 * 个 原 子 特 性 处 于 系 统 供 体 受 体 中 计 算 得 来 的 个 原 子 类 型 中 的 个 所 有 的 原 子 的 四 联 体 遗 传 密 码 以 原 子 间 的 距 离 原 子 类 型 和 手 性 空 间 的 螺 旋 特 性 为 特 征 进 行 编 码 五 数 据 库 主 要 研 究 数 据 库 的 创 建 使 用 美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 批 准 的 来 自 临 床 医 生 药 物 参 考 手 册 的 数 据 库 & 6& )' &77 数 据 库 并 增 加 了 药 物 滥 用 和 在 临 床 毒 理 学 检 测 方 面 有 重 要 意 义 的 药 物 代 谢 产 物 7 由 2 个 化 合 物 组 成 的 总 数 据 库 称 为 扩 展 的 )' 数 据 库 六 交 叉 反 应 性 试 验 交 叉 反 应 性 试 验 是 确 定 在 药 物 空 白 尿 液 中 添 加 干 扰 物 质 引 起 的 反 应 结 果 等 于 或 超 过 待 测 物 质 临 界 浓 度 时 加 入 的 最 低 浓 度 / 我 们 使 用 两 种 不 同 的 分 析 系 统 按 照 生 产 厂 商 的 说 明 书 进 行 交 叉 反 应 性 实 验 这 两 种 分 析 系 统 为. 和 3 ". $" 检 测 试 剂 安 非 他 明 巴 比 妥 酸 盐 苯 二 氮 大 麻 可 卡 因 代 谢 物 美 沙 酮 阿 片 苯 环 丙 氧 芬 和. 血 清 检 测 试 剂 三 环 抗 抑 郁 药 在 ) " 63!6. 分 析 仪 和 3 " 筛 查 分 析 仪 上 进 行 检 测 结 果 一 交 叉 反 应 性 数 据 的 分 类 我 们 使 用 说 明 书 厂 商 补 充 资 料 和 0 篇 同 行 评 审 文 章 见 在 线 数 据 补 充 提 供 的 信 息 编 制 了 市 场 上 销 售 的 种 安 非 他 明 巴 比 妥 苯 二 氮 苯 甲 酰 芽 子 碱 丁 丙 诺 啡 大 麻 可 替 宁 6 乙 酰 吗 啡 麦 角 酰 二 乙 胺 )*/6 亚 甲 二 氧 基 甲 基 苯 丙 胺 迷 幻 药 美 沙 酮 &6 次 乙 基 606 二 甲 基 6**6 二 苯 基 砒 咯 烷. 安 眠 酮 阿 片 类 羟 考 酮 苯 环 利 定 丙 氧 芬 以 及 三 环 抗 抑 郁 药 / 个 ; ( 筛 查 试 剂 盒 的 交 叉 反 应 数 据 06 &&6&/ 其 中 也 重 点 关 注 了 &772 年 美 国 主 要 的 处 方 药 &8 所 有 可 用 的 交 叉 反 应 性 的 数 据 总 共 有 8 条 可 分 成 & 个 强 真 阳 性 &7 个 弱 真 阳 性 &7 个 强 假 阳 性 8 个 弱 假 阳 性 个 真 阴 性 和 8 个 假 阴 性 然 后 我 们 使 用 两 种 演 算 法 公 共 密 钥 和 +'+ 计 算 最 常 见 的 靶 化 合 物 和 种 免 疫 检 测 靶 化 合 物 6 安 非 他 明 速 可 眠 安 定 丁 丙 诺 啡 86 羧 基 66 去 四 氢 大 麻 酚 卡 立 普 多 苯 甲 酰 芽 子 碱 可 替 宁 &6 次 乙 基 606 二 甲 基 6**6 二 苯 基 砒 咯 烷. 6 乙 酰 吗 啡 麦 角 酰 二 乙 胺 ) 美 沙 酮 安 眠 酮 吗 啡 羟 考 酮 苯 环 利 定 丙 氧 芬 和 地 昔 帕 明 与 扩 展 的 )' 数 据 库 中 化 合 物 之 间 的 二 维 & 相 似 性 试 用 时 也 计 算 靶 化 合 物 与 说 明 书 中 提 到 过 的 任 何 其 他 化 合 物 的 二 维 & 相 似 性 地 昔 帕 明 一 些 三 环 类 抗 抑 郁 药 '% 检 测 的 靶 化 合 物 和 0 种 化 合 物 的 相 似 性 见 图 地 昔 帕 明 和 氯 丙 咪 嗪 另 一 种 '% 氯 丙 嗪 吩 噻 嗪 类 抗 精 神 病 药 和 喹 硫 平 另 一 种 '% 有 最 高 的 相 似 性 相 似 性 按 顺 序 递 减 地 昔 帕 明 和 司 可 巴 比 妥 的 相 似 性 较 低 与 布 洛 芬 本 质 上 无 & 相 似 性 这 种 数 据 分 析 对 于 某 些 ;%( 筛 查 检 测 来 说 比 较 复 杂 因 为 并 不 是 市 场 上 所 有 厂 家 的 试 剂 见 在 线 数 据 补 充 都 使 用 同 一 靶 化 合 物 此 类 项 目 有 安 非 他 明 苯 二 氮 平 类 和 '% 的 检 测 我 们 选 择 6 安 非 他 明 地 西 泮 和 地 昔 帕 明 作 为 安 非 他 明 苯 二 氮 平 类 和 '% 筛 查 分 析 的 相 应 靶 化 合 物 与 所 有 的 数 据 进 行 比 较 我 们 也 在 在 线 数 据 补 充 & 中 提 供 了 使 用 其 它 靶 化 合 物 例 如 选 择 西 泮 作 为 苯 二 氮 卓 类 的 靶 化 合 物 而 得 到 的 数 据 二 结 合 所 有 分 析 数 据 的 相 似 性 比 较 图 & 为 所 有 数 据 点 的 相 似 性 系 数 可 见 使 用 公 共 密 钥 得 出 的 相 似 性 系 数 普 遍 比 使 用 +'+ 的 高 然 而 对 于 任 意 一 种 方 法 其 强 真 阳 性 平 均 相 似 性 7422* 740/ +' &0/ 弱 真 阳 性 742 * 74/0 +' &/& 强 假 阳 性 7402/ 747 +'+ 74& 或 弱 假 阳 性 74/ ' &/ 的 平 均 相 似 性 均 比 真 阴 性 74* &74* +'+ 74**7472
4 明 显 增 高 %<7477 检 验 有 趣 的 是 使 用 公 共 密 钥 方 法 得 出 的 假 阴 性 的 相 似 性 均 数 742&7 74* +'+ 74*& 74/& 非 常 接 近 于 真 阳 性 的 相 似 性 均 数 而 使 用 +'+ 方 法 得 出 的 假 阴 性 的 相 似 性 均 数 介 于 强 真 阳 性 和 弱 真 阳 性 之 间 图 & 在 使 用 公 共 密 钥 方 法 的 情 况 下 /04 = 的 强 交 叉 反 应 化 合 物 强 真 阳 性 和 强 假 阳 性 与 分 析 中 的 靶 化 合 物 有 74 或 更 高 的 相 似 性 系 数 对 于 真 阴 性 化 合 物 来 说 个 化 合 物 中 仅 有 &/ 个 4/= 与 靶 化 合 物 有 74 或 更 高 的 相 似 性 系 数 因 此 用 相 似 性 系 数 74 这 一 临 界 值 区 分 强 交 叉 反 应 性 和 真 阴 性 的 化 合 物 其 阳 性 预 测 值 为 224 = 相 反 048= 的 真 阴 性 化 合 物 与 靶 化 合 物 的 相 似 性 系 数 小 于 74/ 而 仅 有 * 个 强 交 叉 反 应 化 合 物 也 符 合 这 一 点 这 * 个 相 似 性 系 数 等 于 或 低 于 74/ 的 强 交 叉 反 应 化 合 物 均 为 安 非 他 明 检 测 */6 亚 甲 二 氧 基 甲 基 安 非 他 明 迷 幻 药 */6 亚 甲 基 66 乙 基 6 甲 基 苯 乙 胺 也 称 为 3 以 及 */6 亚 甲 氮 6 6 乙 基 苯 丙 胺 也 称 为.% 采 用 相 似 性 系 数 74/ 这 一 较 低 的 临 界 值 来 区 分 强 交 叉 反 应 性 和 真 阴 性 化 合 物 其 阴 性 预 测 值 为 884 = 仅 在 0 种 ;%( 筛 查 检 测 试 剂 安 非 他 明 苯 二 氮 平 类 美 沙 酮 ' 和 '% 中 发 现 与 靶 化 合 物 的 相 似 性 系 数 公 共 密 钥 等 于 或 者 低 于 740 的 强 交 叉 反 应 性 化 合 物 这 些 化 合 物 合 计 仅 有 / 个 占 强 交 叉 反 应 化 合 物 总 数 & 个 的 24 = 其 中 7 个 化 合 物 来 自 苯 二 氮 平 类 检 测 0 个 和 '% 检 测 0 个 相 反 个 真 阴 性 化 合 物 中 有 /2* 个 24 = 的 相 似 性 系 数 等 于 或 低 于 740 三 各 个 ;%( 筛 查 检 测 试 剂 的 相 似 性 比 较 使 用 公 共 密 钥 对 / 种 广 谱 特 异 性 的 检 测 试 剂 安 非 他 明 巴 比 妥 类 苯 二 氮 平 类 和 '% 进 行 分 析 得 到 的 数 据 见 图 * 这 些 数 据 表 明 对 于 广 谱 特 异 性 的 检 测 试 剂 来 说 鉴 别 弱 交 叉 反 应 化 合 物 具 有 巨 大 挑 战 因 为 弱 交 叉 反 应 化 合 物 的 相 似 性 与 真 阴 性 化 合 物 有 重 叠 使 用 公 共 密 钥 对 大 麻 素 苯 二 氮 平 类 和 阿 片 制 剂 和 ' 检 测 试 剂 进 行 分 析 获 得 的 数 据 见 图 / 这 / 种 试 剂 的 所 有 交 叉 反 应 化 合 物 包 括 强 和 弱 的 交 叉 反 应 与 各 自 靶 化 合 物 的 相 似 性 系 数 均 比 所 有 真 阴 性 化 合 物 的 平 均 相 似 性 值 高 对 于 阿 片 制 剂 的 检 测 图 /' 来 说 已 有 文 献 证 明 几 种 氟 喹 诺 酮 抗 生 素 与 一 些 阿 片 制 剂 筛 查 检 测 试 剂 有 交 叉 反 应 06 这 些 抗 生 素 的 相 似 性 系 数 也 与
5 & 真 阴 性 化 合 物 有 重 叠 但 还 是 比 大 多 数 归 为 真 阴 性 的 化 合 物 高 另 外 芬 太 尼 与 ) 有 相 对 较 高 的 相 似 性 74 & +'+ 740& 认 为 芬 太 尼 与 ) 免 疫 检 测 有 交 叉 反 应 性 这 与 先 前 的 研 究 结 果 相 一 致 76 在 图 * 或 图 / 中 没 有 显 示 的 ;%( 筛 查 检 测 试 剂 可 以 在 在 线 补 充 图 和 图 & 中 找 到 这 些 图 显 示 的 ;%( 筛 查 检 测 试 剂 的 大 体 趋 势 与 图 * 和 图 / 相 同 查 看 数 据 的 另 一 个 方 法 是 分 析 & 结 构 相 似 性 方 面 交 叉 反 应 化 合 物 与 真 阴 性 化 合 物 有 怎 样 的 关 系 使 用 公 共 密 钥 得 出 的 数 据 真 阴 性 化 合 物 的 平 均 相 似 性 见 图 * 图 / 和 在 线 补 充 图 中 的 短 划 线 差 不 多 低 于 所 有 的 交 叉 反 应 化 合 物 例 外 的 仅 有 苯 二 氮 平 类 酮 络 芬 洛 伐 他 汀 和 莫 达 芬 尼 与 一 个 商 品 化 的 检 测 试 剂 有 弱 的 假 阳 性 反 应 丙 氧 酚 安 眠 酮 与 一 个 商 品 化 的 检 测 试 剂 有 弱 的 假 阳 性 反 应 和 '% 有 种 化 合 物 与 一 个 商 品 化 的 检 测 试 剂 有 弱 的 假 阳 性 反 应 使 用 +'+ 方 法 真 阴 性 化 合 物 的 相 似 性 与 交 叉 反 应 化 合 物 有 更 多 的 重 叠 发 现 / 种 检 测 试 剂 苯 二 氮 平 类 阿 片 制 剂 丙 氧 芬 和 '% 有 交 叉 反 应 化 合 物 他 们 的 相 似 性 系 数 低 于 所 有 真 阴 性 化 合 物 的 平 均 相 似 性 因 此 无 论 使 用 公 共 密 钥 还 是 +'+ 法 极 少 见 到 强 真 阳 性 化 合 物 的 相 似 性 系 数 低 于 真 阴 性 化 合 物 的 平 均 相 似 性 系 数 & 相 似 性 结 果 显 示 ;%( 筛 查 免 疫 检 测 的 靶 化 合 物 可 以 根 据 他 们 与 临 床 上 碰 到 的 其 他 化 合 物 是 否 具 有 由 低 到 高 的 相 似 性 进 行 连 续 分 类 有 一 个 极 端 是 苯 甲 酰 芽 子 碱 它 与 可 卡 因 和 可 卡 因 代 谢 物 有 高 度 相 似 性 但 与 临 床 上 使 用 的 其 他 药 物 的 预 测 相 似 性 较 低 图 /3 这 些 特 征 可 以 解 释 为 什 么 商 品 化 的 苯 甲 酰 芽 子 碱 筛 查 免 疫 检 测 试 剂 几 乎 没 有 交 叉 反 应 物 质 另 一 个 极 端 是 '% 地 昔 帕 明 地 昔 帕 明 与 其 他 '% 药 物 和 三 环 分 子 如 环 苯 扎 珠 吩 噻 嗪 或 奎 硫 平 的 相 似 性 存 在 大 部 分 重 叠 图 * 提 示 无 论 选 择 哪 一 个 '% 为 靶 化 合 物 交 叉 反 应 很 可 能 都 是 '% 筛 查 免 疫 分 析 的 一 个 问 题 我 们 也 通 过 * 点 或 / 点 的 药 效 指 纹 来 探 究 * 相 似 性 的 分 类 方 法 然 而 我 们 发 现 即 使 使 用 不 同 的 临 界 值 设 置 这 些 演 算 法 都 有 太 多 的 限 制 并 且 会 忽 略 许 多 交 叉 反 应 化 合 物 包 括 一 些 强 真 阳 性 化 合 物 例 如 使 用 / 点 药 效 指 纹 方 法 一 些 强 真 阳 性 化 合 物 相 似 性 为 零 见 在 线 数 据 补 充 & 种 的 图 * 四 使 用 相 似 性 预 测 来 指 导 交 叉 反 应 测 试 正 如 发 表 的 文 献 所 述 当 检 测 试 剂 在 市 场 上 销 售 后 人 们 会 认 识 到 一 些 交 叉 反 应 化 合 物 我 们 使 用 相 似 性 分 析 预 测 7 种 检 测 试 剂 的 其 他 交 叉 反 应 化 合 物 这 7 种 检 测 为 安 非 他 明 巴 比 妥 酸 盐 苯 二 氮 平 类 苯 甲 酰 芽 子 碱 大 麻 素 美 沙 酮 阿 片 制 剂 ' 丙 氧 酚 和 '% 在 线 数 据 补 充 & 中 的 图 / 然 后 我 们 在 & 个 不 同 的 平 台 3 " 检 测 平 台 西 门 子!6. 分 析 仪 上 的 )!. 检 测 平 台 上 检 测 了 / 个 上 述 化 合 物 来 鉴 别 安 非 他 明 巴 比
6 * 妥 酸 盐 阿 片 制 剂 ' 和 '% 检 测 试 剂 的 其 他 交 叉 反 应 化 合 物 表 & 根 据 现 有 的 知 识 和 了 解 我 们 发 现 的 交 叉 反 应 物 中 的 个 还 没 有 在 出 版 的 文 献 或 商 品 化 ;%( 筛 查 免 疫 检 测 的 说 明 书 中 报 道 过 表 & 这 个 新 的 交 叉 反 应 物 是 阿 托 品 3 " 阿 片 检 测 试 剂 西 酞 普 兰 )!. '% 检 测 试 剂 美 沙 芬 )!. 阿 片 和 丙 氧 芬 检 测 试 剂 依 他 普 伦 )!. '% 检 测 试 剂 米 尔 他 扎 平 )!. '% 检 测 试 剂 奥 卡 希 平 3 " 巴 比 妥 类 检 测 试 剂 和 司 立 吉 林 )!. 安 非 他 明 检 测 试 剂 西 替 立 停 先 前 已 被 证 明 与 荧 光 偏 振 免 疫 技 术 有 交 叉 反 应 *7 奎 硫 平 也 已 被 证 明 与 某 些 商 品 化 的 '% 筛 查 免 疫 试 剂 有 交 叉 反 应 268 五 相 似 性 预 测 用 于 研 制 中 的 检 测 试 剂 至 少 有 / 种 存 在 潜 在 滥 用 倾 向 药 物 的 免 疫 分 析 试 剂 正 在 研 制 中 它 们 是 异 丙 安 宁 芬 太 尼 氯 胺 酮 和 哌 替 丁 我 们 计 算 了 这 / 种 药 物 和 扩 展 的 )' 数 据 库 在 线 数 据 补 充 中 化 合 物 的 相 似 性 异 丙 安 宁 与 它 的 代 谢 物 安 定 有 高 度 相 似 性 748/8 +'+ 742&/ 与 其 他 物 质 的 相 似 性 不 高 接 下 来 与 异 丙 安 宁 相 似 性 最 接 近 的 是 巴 比 妥 酸 盐
7 / 大 约 >74020+'+ 74& 或 更 低 根 据 公 共 密 匙 与 芬 太 尼 最 相 似 的 是 布 比 卡 因 742& 伊 马 替 尼 74 / 哌 替 丁 74 2* 丁 螺 环 酮 74 2 和 氯 苯 甲 嗪 74 / 氯 胺 酮 通 常 与 其 他 化 合 物 的 相 似 性 很 低 但 与 一 些 抗 抑 郁 药 或 它 们 的 代 谢 物 曲 林 安 非 他 酮 和 去 甲 基 西 酞 普 兰 具 有 中 等 程 度 的 相 似 性 对 于 哌 替 丁 许 多 常 用 药 物 和 它 非 常 相 似 如 洛 哌 胺 742& 芬 太 尼 74 8 利 奈 唑 胺 74 8 丁 螺 环 酮 74 2 尼 唑 拉 74 2 氯 苯 甲 嗪 74 / 立 哌 酮 74 *8 和 阿 立 哌 唑 74 *& 哌 替 丁 免 疫 检 测 试 剂 的 交 叉 反 应 性 测 试 应 将 重 点 放 在 这 些 药 物 上 讨 论 结 构 上 相 关 的 化 合 物 之 间 的 交 叉 反 应 性 仍 是 对 ;%( 筛 查 免 疫 检 测 试 剂 设 计 和 临 床 应 用 的 挑 战 * 在 本 研 究 中 我 们 应 用 相 似 性 分 析 作 为 一 个 新 的 手 段 将 可 能 与 常 见 的 ;%( 筛 查 试 剂 存 在 交 叉 反 应 的 化 合 物 进 行 分 类 我 们 根 据 预 测 进 行 了 交 叉 反 应 测 试 并 发 现 了 先 前 未 报 道 过 的 个 交 叉 反 应 化 合 物 在 * 种 用 于 评 估 的 分 子 描 述 工 具
8 0 中 公 共 密 匙 最 有 用 分 析 产 生 的 相 似 系 数 可 以 很 清 楚 地 区 分 交 叉 反 应 化 合 物 和 非 交 叉 反 应 化 合 物 +'+ 和 药 效 指 纹 最 适 合 鉴 别 非 常 接 近 的 结 构 类 似 物 但 不 适 于 鉴 别 相 似 度 较 低 的 化 合 物
9 其 他 的 分 子 指 纹 以 后 再 进 行 评 估 * 使 用 我 们 在 本 文 中 报 道 的 相 似 性 分 析 技 术 后 可 以 采 用 几 种 筛 查 方 案 一 种 方 法 是 检 测 所 有 临 床 相 关 的 与 靶 化 合 物 相 似 性 系 数 等 于 或 大 于 74 的 化 合 物 不 必 检 测 任 何 相 似 系 数 等 于 或 低 于 74/ 的 化 合 物 对 于 相 似 系 数 介 于 74/ >74 之 间 的 化 合 物 需 要 使 用 其 他 的 选 择 标 准 例 如 药 代 动 力 学 和 药 物 超 剂 量 的 频 率 相 似 性 方 法 的 一 个 不 足 之 处 是 不 能 说 明 抗 原 抗 体 结 合 中 内 在 的 复 杂 的 * 分 子 间 的 相 互 作 用 据 查 ;%( 筛 查 检 测 试 剂 使 用 的 抗 体 的 * 结 构 和 与 抗 原 结 合 的 靶 抗 体 的 * 结 构 还 未 见 报 道 尽 管 抗 体 结 构 决 定 簇 已 经 作 为 ;% 超 剂 量 的 新 的 解 毒 剂 像 ' *& 和 可 卡 因 **6*/ 其 抗 体 和 靶 分 子 的 所 有 部 分 都 有 相 互 作 用 由 于 ;%( 筛 查 检 测 试 剂 应 用 了 相 似 的 抗 体 6 药 物 间 的 相 互 作 用 因 此 整 个 分 子 的 相 似 性 应 用 于 本 研 究 分 析 看 来 适 合 于 预 测 然 而 结 合 于 单 克 隆 抗 体 上 的 吗 啡 的 晶 体 结 构 显 示 抗 体 更 多 的 与 吗 啡 的 疏 水 部 分 相 互 作 用 而 亲 水 的 部 分 主 要 暴 露 于 溶 剂 中 *0 连 接 +# 片 段 的 地 高 辛 晶 体 结 构 显 示 药 物 糖 基 化 的 部 分 没 有 与 抗 体 链 接 而 是 暴 露 在 溶 剂 中 * 对 这 样 的 靶 化 合 物 其 所 用 底 物 的 相 似 性 研 究 更 值 得 去 评 估 本 研 究 采 用 的 相 似 性 方 法 的 另 外 一 个 不 足 之 处 是 不 能 阐 明 交 叉 反 应 的 差 生 是 否 与 干 扰 物 的 浓 度 相 关 例 如 如 果 一 种 低 交 叉 反 应 性 的 物 质 在 血 清 ( 血 浆 或 尿 中 浓 度 比 分 析 物 浓 度 高 得 多 则 这 个 物 质 可 能 成 为 问 题 尤 其 在 低 剂 量 用 药 导 致 体 液 中 低 药 物 浓 度 时 更 是 如 此 合 成 的 阿 片 类 药 物 芬 太 尼 就 是 一 个 例 子 对 于 像 芬 太 尼 这 样 的 药 物 在 检 测 潜 在 的 交 叉 反 应 化 合 物 时 可 能 需 要 考 虑 的 相 似 性 的 范 围 更 宽 最 后 要 考 虑 的 是 生 物 标 本 可 能 包 含 的 几 种 交 叉 反 应 物 质 因 为 药 物 的 类 别 使 得 情 况 非 常 复 杂 例 如 苯 二 氮 平 类 有 许 多 种 代 谢 物 质 一 个 ;%( 免 疫 检 测 的 总 交 叉 反 应 性 可 能 来 自 许 多 个 化 合 物 每 个 交 叉 反 应 的 程 度 各 不 同 以 后 的 研 究 方 向 可 能 是 通 过 对 本 研 究 所 用 相 似 性 方 法 的 扩 展 来 预 测 上 述 总 的 交 叉 反 应 性 假 阳 性 的 ;%( 筛 查 结 果 对 临 床 化 学 家 和 医 生 提 出 了 挑 战 因 为 急 诊 科 物 质 滥 用 治 疗 项 目 移 植 项 目 疼 痛 诊 所 和 其 他 治 疗 机 构 都 使 用 这 些 检 测 医 生 可 能 根 据 这 些 检 测 结 果 作 出 各 种 医 疗 决 策 包 括 给 予 解 毒 剂 开 麻 醉 处 方 和 决 定 是 否 实 施 或 延 迟 选 择 性 手 术 医 生 还 可 能 要 咨 询 临 床 化 学 家 了 解 引 起 筛 查 试 验 意 外 阳 性 的 原 因 我 们 所 做 的 广 泛 的 相 似 性 计 算 总 结 于 在 线 数 据 补 充 强 调 了 与 被 测 的 靶 抗 原 有 高 度 相 似 性 但 交 叉 反 应 还 没 有 报 道 过 的 药 物 和 代 谢 产 物 这 些 数 据 能 帮 助 临 床 化 学 家 通 过 已 知 的 检 测 交 叉 反 应 性 临 床 病 史 和 确 认 性 检 测 说 明 原 因 不 明 的 阳 性 结 果 相 似 性 工 具 也 为 生 产 厂 商 和 管 理 者 提 供 一 个 合 理 的 框 架 以 关 注 最 可 能 引 起
10 2 交 叉 作 用 的 药 物 或 代 谢 物 的 交 叉 反 应 实 验 作 者 贡 献 # " ( '' ) * * ) ( ' ) * " ' ( ) ) '' ' ( 4 作 者 潜 在 利 益 冲 突 声 明 +' ' ( ' %,! 4% 雇 佣 关 系 - 4 顾 问 与 咨 询 - 4 股 票 所 有 权 - 4 酬 劳 - 4 研 究 基 金 44 -!. ) 7 /72/&* 4 专 家 意 见 - 4 赞 助 商 参 与 的 工 作 0 ) ) & ' " ) " ' ' '' '' '4 志 谢 0 1 * " 4 翻 译 潘 柏 申 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 检 验 科 审 校 史 红 中 华 医 学 会 杂 志 社 参 考 文 献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《幻灭》（中）
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第 卷 第 期 " 年 月 # 水 # 产 # 学 # 报 " " 文 章 编 号 $ %& " $ "&' $ ' # '" $% "" 肉 桂 活 性 成 分 肉 桂 醛 杀 灭 离 体 多 子 小 瓜 虫 效 果 梁 靖 涵 # 张 其 中 # 付 耀 武 # 王 # 彬 暨 南 大 学 水 生 生 物 研 究 所 广 东 省 高 校 水 体 富 营 养 化 与 赤 潮 防 治 重 点 实 验
《钢铁是怎样炼成的》（下）
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国 际 政 治 研 究 年 第 期 一 中 国 国 名 渊 源 暨 中 外 交 流 中 中 国 的 称 谓 一 不 在 乎 国 名 的 王 朝 国 家 世 界 上 绝 大 多 数 国 家 的 国 名 是 在 历 史 上 逐 渐 形 成 的 国 名 具 有 排 他 性 宣 示 一 国 之 主 权 国
国 际 政 治 研 究 双 月 刊 年 第 期 未 完 成 的 国 家 中 国 国 名 的 形 成 与 近 代 民 族 主 义 的 构 建 李 扬 帆 内 容 提 要 国 名 对 于 民 族 国 家 的 身 份 认 同 具 有 强 烈 的 凝 聚 意 义 和 符 号 价 值 中 国 作 为 一 个 国 家 名 称 的 形 成 有 其 特 殊 的 历 史 背 景 在 以 天 下 观 念 为 核 心 的
1 中 华 物 理 医 学 与 康 复 杂 志, - 年 月 第.0 卷 第 期 & + &# * & " (, - ".0 $ 代 康 复 理 念 更 强 调 患 者 主 动 参 与 因 此 笔 者 倾 向 于 采 用 球 囊 主 动 扩 张 术 即 治 疗 时 以 患 者 主 动 参 与 为 主
1 临 床 研 究 表 面 麻 醉 对 球 囊 扩 张 治 疗 鼻 咽 癌 放 疗 后 吞 咽 障 碍 疗 效 的 影 响 周 惠 嫦 张 盘 德 陈 丽 珊 梁 鹏 刘 景 辉 关 志 勇 摘 要 目 的 探 讨 表 面 麻 醉 对 球 囊 主 动 扩 张 治 疗 鼻 咽 癌 放 疗 后 吞 咽 障 碍 疗 效 的 影 响 方 法 选 取 - 例 鼻 咽 癌 放 射 出 现 吞 咽 障 碍 的 患
期 李 海 利 等 猪 接 触 传 染 性 胸 膜 肺 炎 放 线 杆 菌 血 清 型 分 子 鉴 定 及 药 敏 试 验 / 只 产 生 两 种,9: 毒 素 血 清 型 毒 力 的 强 弱 与,9: 毒 素 种 类 有 关 产,9: 和,9: 的 血 清 型 毒 力 最 强 本 研 究 对 临
中 国 畜 牧 兽 医 22! " # 猪 接 触 传 染 性 胸 膜 肺 炎 放 线 杆 菌 血 清 型 分 子 鉴 定 及 药 敏 试 验 李 海 利 徐 引 弟 宋 毓 民 朱 文 豪 张 青 娴 王 克 领 冯 亚 杰 候 自 花 河 南 省 农 业 科 学 院 畜 牧 兽 医 研 究 所 郑 州 山 东 省 临 沂 市 兰 山 区 畜 牧 兽 医 局 临 沂 摘 要 为 了 解 猪 接 触
! 王 萍 等 纳 米 材 料 在 生 物 医 学 检 测 中 的 应 用 "! 某 个 靶 标 分 析 物 或 一 个 生 物 过 程 直 接 或 间 接 引 起 纳 米 金 的 聚 集 都 可 以 通 过 纳 米 金 溶 液 颜 色 的 改 变 而 被 检 测 到 %$' 检 测 原 理 如 图
中 国 生 物 工 程 杂 志!""!# 综 述 纳 米 材 料 在 生 物 医 学 检 测 中 的 应 用 王 萍 毛 红 菊 中 国 科 学 院 上 海 微 系 统 与 信 息 技 术 研 究 所 传 感 技 术 国 家 重 点 联 合 实 验 室 上 海 # 摘 要 纳 米 技 术 的 兴 起 对 生 物 医 学 领 域 的 变 革 产 生 了 深 远 的 影 响 纳 米 材 料 是 纳 米
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第 期 熊 安 萍 等 *1$ 文 件 系 统 中 范 围 锁 机 制 的 应 用 研 究! 锁 命 名 空 间 '+'($($ 描 述 了 资 源 和 锁 的 集 合 它 同 时 在 客 户 节 点 和 服 务 节 点 存 在 不 同 之 处 只 是 利 用 一 个 数 据 标 识 来 有 效 区
第 卷 第 期 重 庆 邮 电 大 学 学 报 自 然 科 学 版 年 月!"#$" %$&'$ ''())$($*($'('+$$,-./0 1' 文 件 系 统 中 范 围 锁 机 制 的 应 用 研 究 熊 安 萍 葛 军 邹 洋 重 庆 邮 电 大 学 计 算 机 科 学 与 技 术 学 院 重 庆! 摘 要 分 布 式 锁 机 制 是 分 布 式 文 件 系 统 的 重 要 机 制 *1$
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快 捷 急 救 护 理 记 录 表 在 小 儿 颅 脑 外 伤 急 诊 抢 救 护 理 中 的 应 用 体 会 黄 玉 芬 徐 燕 芬 倪 萍 俞 俊 春 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 儿 童 医 院 浙 江 杭 州 摘 要 总 结 快 捷 急 救 护 理 记 录 表 在 例 小 儿 颅 脑 外 伤 急 诊 抢 救 护 理 中 的 应 用 体 会 自 行 设 计 快 捷 急 救 护 理 记 录
.' 6! "! 6 "'' 6 7% $! 7%/'& 人 类 非 洲 锥 虫 病 又 称 昏 睡 病 是 布 氏 锥 虫 冈 比 亚 亚 种!! 或 布 氏 锥 虫 罗 得 西 亚 种 "#$$ %! &'!!! 感 染 引 起 的 一 种 寄 生 虫 病 以 采 采 蝇! 为 传 播 ' 媒
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% 缓 解 患 者 的 心 理 障 碍 或 问 题, 促 进 其 人 格 向 健 康 治 疗 协 调 的 方 向 发 展 精 神 分 析 学 派 心 理 治 疗 起 源 于 弗 洛 依 德 ( ) 于 世 早 期 为 弗 洛 依 德 创 立 的 经 典 精 神 分 析 弗 洛 纪 末 创 始 的 精
心 理 治 疗 : 理 论 学 派 研 究 及 发 展 文 / 钱 铭 怡 钟 杰 北 京 大 学 心 理 学 系 北 京 100871 摘 要 文 章 介 绍 了 心 理 治 疗 的 主 要 理 论 流 派 发 展 趋 势 在 中 国 的 发 展 现 状 与 展 望 心 理 治 疗 是 治 疗 各 类 心 理 障 碍 促 进 个 体 和 群 体 心 理 健 康 的 科 学 方 法, 最 早 起 源
《生死场》
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《中华人民共和国证券法》
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《老人与海》
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《包法利夫人》（下）
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《童年》
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主 管 江 苏 省 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 主 办 江 苏 省 妇 幼 保 健 院 主 编 李 少 冬 副 主 编 王 晓 芳 王 水 钱 玲 梅 沈 嵘 编 辑 出 版 江 苏 妇 幼 保 健 编 辑 室 通 讯 地 址 南 京 市 江 东 北 路 号 邮 编 电 话 传 真 # 准 印 江 苏 省 连 续 性 内 部 资 料 出 版 物 准 印 证 第 $ 号 印 刷 南 京 人
《安徒生童话》（四）
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《安娜·卡列宁娜》（上）
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《四世同堂》（三）
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《骆驼祥子》
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《中国小百科全书（４）：人类社会》
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方 法 和 表 征 技 术 说 清 楚 环 境 质 量 现 状 及 其 变 化 规 律 方 面 取 得 了 重 大 突 破 第 三 阶 段 十 一 五 至 十 二 五 期 间 基 于 多 环 境 要 素 环 境 质 量 综 合 评 价 的 探 索 阶 段 环 境 污 染 呈 现 更 加 复 杂 的
第 卷 # 第 期! % 年 月 环 境 监 控 与 预 警 5;8) 858;52 8; ;52 8 -'8-121! % 大 数 据 技 术 在 环 境 监 测 中 的 应 用 解 辉 天 津 市 环 境 监 测 中 心 天 津 #$!! 摘 # 要 简 述 了 环 境 监 测 信 息 化 建 设 应 用 现 状 及 问 题 分 析 了 大 数 据 技 术 的 特 点 及 其 在 环 境 监 测
蔡 军 等 哈 佛 大 学 博 士 生 中 期 考 核 特 点 与 启 示 把 握 历 史 发 展 线 索 通 过 师 生 互 动 教 师 与 教 师 之 间 的 讨 论 博 士 生 与 博 士 生 之 间 的 切 磋 为 博 士 生 深 入 进 行 历 史 研 究 提 供 工 具 性 和 策 略
第 期 总 第 期 年 月 研 究 生 教 育 研 究 文 章 编 号 哈 佛 大 学 博 士 生 中 期 考 核 特 点 与 启 示 蔡 军 汪 霞 南 京 大 学 教 育 研 究 院 江 苏 南 京 摘 要 哈 佛 大 学 的 历 史 专 业 数 学 专 业 地 球 和 行 星 专 业 在 博 士 生 中 期 考 核 方 面 形 成 了 独 特 的 模 式 哈 佛 大 学 的 博 士 生 中 期
第 期 侯 建 波 等 液 相 色 谱 ) 串 联 质 谱 法 同 时 测 定 牛 奶 和 奶 粉 中 * 种 非 蛋 白 含 氮 化 合 物 $$0#")"$$$:$"$ 0"$$$0#"'9-27#0).$%"$8##:$0$$# %$$0 2!)&'&' 1 #$$# ##. &4&0$0$%
第 卷 第 期 质 谱 学 报 年 月!"#$%$&%%'$$'#$ 液 相 色 谱 串 联 质 谱 法 同 时 测 定 牛 奶 和 奶 粉 中 种 非 蛋 白 含 氮 化 合 物 侯 建 波 谢 文 李 杰 陆 顺 祝 泽 龙 姚 滨 滨 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 检 验 检 疫 技 术 中 心 浙 江 杭 州 浙 江 省 检 验 检 疫 科 学 技 术 研 究 院 浙 江 杭 州
图 书 在 版 编 目 数 据 博 鳌 亚 洲 论 坛 研 究 院 亚 洲 竞 争 力 年 度 报 告 北 京 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版 社 博 经 济 发 展 研 究 报 告 亚 洲 中 国 版 本 图 书 馆!" 数 据 核 字 第 号 年 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版
博 鳌 亚 洲 论 坛 研 究 院 亚 洲 竞 争 力 年 度 报 告 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版 社 中 国 北 京 图 书 在 版 编 目 数 据 博 鳌 亚 洲 论 坛 研 究 院 亚 洲 竞 争 力 年 度 报 告 北 京 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版 社 博 经 济 发 展 研 究 报 告 亚 洲 中 国 版 本 图 书 馆!" 数 据 核 字 第 号 年 对 外 经
《巴黎圣母院》（上）
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《包法利夫人》（上）
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《老张的哲学》
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社 会 镇, 因 而 考 察 乡 镇 正 式 权 力 结 构 能 透 视 出 更 多 的 社 会 结 构 关 系 和 制 度 信 息 ( 王 雅 林,1 ) 当 前 农 村 改 革 已 经 将 乡 镇 推 到 了 前 沿, 乡 镇 研 究 己 成 为 研 究 农 村 社 会 的 前 沿 热 点 以
乡 镇 干 部 群 体 的 角 色 实 践 及 其 弱 势 化 : 一 项 类 型 学 的 观 察 社 会 总 第 期 以 湖 南 塘 镇 为 例 董 海 军!" #! $ % &" % ' " #!" " # $ &# " #& # "#,# #" "! % # $ ' # (,!" " #! # #& )" & &#! # " % ' " #!" " % & " ' " #!"!%% # $"!%%
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中 国 中 西 医 结 合 杂 志 年 月 第 卷 第 期!"# $! )# 5! ) 3& &!" &"& & 4! (& )& * ) 55& " )! & 5 )!4 ( )&& & )&# 1-9,6 & 7! &) (& (& 5 ) & " 3!4 5! ) &"&!)! & ) " &
思 路 与 方 法 学 针 灸 治 疗 颈 源 性 头 痛 处 方 取 穴 规 律 现 代 文 献 研 究 张 凯 刘 宇 蒋 戈 利 摘 要 目 的 总 结 现 代 文 献 中 针 灸 治 疗 颈 源 性 头 痛 处 方 取 穴 规 律 方 法 通 过 计 算 机 检 索 中 国 生 物 医 学 文 献 数 据 库 / 0%0 年 中 国 知 网 $1 0%0 年 维 普 数 据 库 00 年 万
《唐璜》（上）
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社 会 妇 也 有 到 夫 家 守 志 的 情 况 目 前 各 地 现 存 的 大 量 贞 节 牌 坊 和 史 书 中 连 篇 累 牍 的 节 妇 传 就 是 当 时 历 史 的 真 实 反 映 但 是 在 历 史 上, 现 实 生 活 中 的 寡 妇 守 志 并 非 一 件 易 事 很 多 寡 妇
社 会 总 第 期 高 永 平,! "#" " "# $ %&$ ' & " # $ # $ #,$ & $! & & $, & ' $! "#" # ($ $ ), ' ( *," # ' & & $* & & * # & "#" + $ & # $! " + ' $$ & *# $!! * ** $! "#" $#! & &# $,$ & & & $#, & # $ "& & # & $ ##$
《无事生非》
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+++ 期 效 果 不 佳 因 此 建 立 接 近 人 类 肝 癌 临 床 特 征 的 动 物 模 型 对 于 观 察 体 内 生 长 和 转 移 规 律 研 究 肿 瘤 对 各 种 治 疗 的 反 应 以 及 寻 找 新 的 肝 癌 治 疗 方 法 具 有 重 要 意 义 荧 光 素 酶 $ /!
++ 实 验 研 究 联 合 生 物 素 荧 光 成 像 建 立 大 鼠 肝 癌 模 型 及 其 初 步 应 用 潘 立 超 张 爱 群 柏 佳 谭 晓 宇 葛 新 兰 赖 彦 华 董 家 鸿 摘 要 目 的 利 用 荧 光 素 酶 标 记 的 肝 癌 细 胞 建 立 可 供 活 体 观 察 的 大 鼠 肝 癌 模 型 在 此 基 础 上 观 察 选 择 性 结 扎 门 静 脉 和 胆 管 对 肿
《浮士德》（下）
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《基督山伯爵》（三）
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中 华 高 血 压 杂 志 年 月 第 卷 第 期 /01'%#%$0!+! 医 学 院 第 一 附 属 医 院 门 诊 及 住 院 的 中 老 年 患 者 例 其 中 男 性 例 女 性 例 年 龄.9. 岁 高 血 压 诊 断 符 合 年 中 国 高 血 压 防 治 指 南 入 选 对 象 需
中 华 高 血 压 杂 志 年 月 第 卷 第 期 /01'%#%$0!+! 高 血 压 患 者 动 态 脉 压 相 关 指 数 与 早 期 肾 脏 损 害 论 著 寇 惠 娟 牟 建 军 摘 要 目 的 探 讨 中 老 年 原 发 性 高 血 压 患 者 动 态 脉 压 相 关 指 数 即 0 平 均 脉 压 0-- 动 态 脉 压 指 数 --2 和 动 态 动 脉 硬 化 指 数 "2 预 测
《安娜·卡列宁娜》（中）
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《上尉的女儿》（上）
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编 委 会 主 任 谢 宪 副 主 任 宋 志 华 刘 安 林 特 约 编 辑 王 雷 秦 建 武 张 正 宝 樊 宏 王 晓 明 王 月 梅 翟 嘉 峰 史 庆 凌 春 山 卓 娅 陶 洪 华 杨 志 苗 霖 张 震 周 伟 耿 王 军 石 剑 成 燕 华 涛 叶 坚 韧 江 虹 张 学 萍 韩
吴 尚 忠 火 树 银 花 夜 上 海 姹 紫 嫣 红 黄 浦 江 年 月 日 举 世 瞩 目 的 上 海 世 博 会 隆 重 开 幕 这 届 世 博 会 以 城 市 让 生 活 更 美 好 为 主 题 展 示 的 是 中 国 发 展 新 貌 荟 萃 的 是 世 界 文 明 精 华 自 年 英 国 伦 敦 举 办 第 一 届 世 博 会 以 来 先 后 举 办 的 届 世 博 会 每 届 展 示 的
第 期 吴 入 军 等 埋 入 式 光 纤 布 拉 格 光 栅 传 感 器 封 装 结 构 对 测 量 应 变 的 影 响 4#340#04#3240#3;$ : 4#0#08#$84 2!440#048$, 00304456*50#0# #9+9!0##$ $%&5*!!!!5404 ' 引 言
第 卷 第 期 年 月 光 学 精 密 工 程!! "#$%$ &$ 文 章 编 号 () 埋 入 式 光 纤 布 拉 格 光 栅 传 感 器 封 装 结 构 对 测 量 应 变 的 影 响 吴 入 军 郑 百 林 贺 鹏 飞 谭 跃 刚 $ 同 济 大 学 航 空 航 天 与 力 学 学 院 上 海 $ 武 汉 理 工 大 学 机 电 工 程 学 院 湖 北 武 汉 ') 摘 要 考 虑 在 实
食 用 蘑 菇 尤 其 是 在 上 流 社 会 非 常 流 行 据 传 古 罗 马 的 凯 撒 大 帝 在 食 用 蘑 菇 膳 肴 前 有 专 门 的 侍 者 先 行 鉴 尝 蘑 菇 是 否 有 毒 以 确 保 食 用 安 全 在 世 界 其 他 地 方 如 墨 西 哥 俄 罗 斯 以 及 一 些
第 一 章 国 内 外 食 用 菌 产 业 发 展 现 状 在 过 去 的 半 个 世 纪 里 食 用 菌 栽 培 技 术 已 传 至 全 球 五 大 洲 商 业 栽 培 食 用 菌 已 成 为 一 个 全 球 性 的 行 业 世 界 各 国 的 食 用 菌 生 产 随 着 栽 培 技 术 的 进 步 都 取 得 了 飞 跃 式 的 发 展 食 用 菌 的 精 深 加 工 业 也 发 展 迅 速 整
中 国 中 西 医 结 合 杂 志 年 月 第 卷 第 期!"# $! 症 状 在 诊 断 时 推 荐 应 用 $3 的 症 状 指 数 $!0 " 0 %!2 3% ". )./!0 ) 1/! 5 1! 0 %7$3 6 进 行 基 础 评 估 和 治 疗 监 测 心 理 状 况 的 评 估 可
专 家 共 识 慢 性 前 列 腺 炎 中 西 医 结 合 诊 疗 专 家 共 识 中 国 中 西 医 结 合 学 会 男 科 专 业 委 员 会 年 月 慢 性 前 列 腺 炎 )./!0 ) 1/! 是 指 前 列 腺 在 病 原 体 或 某 些 非 感 染 因 素 作 用 下 患 者 出 现 以 盆 腔 区 域 疼 痛 或 不 适 排 尿 异 常 等 症 状 为 特 征 的 疾 病 一 直 是
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气 候 与 环 境 研 究 卷 &!' 张 书 余 许 多 学 者 对 人 体 舒 适 度 进 行 了 研 究!!0!! " 对 欧 洲 不 同 国 家 的 城 市 热 舒 适 性 进 行 了 研 究 周 后 福 探 讨 了 气 候 变 化 对 人 体 健 康 的 影 响 吴 兑 ) 进 行 了 多
第 卷 第 期 年 月 气 候 与 环 境 研 究 &!'!' 靳 宁 景 元 书 武 永 利 南 京 市 区 不 同 下 垫 面 对 人 体 舒 适 度 的 影 响 分 析 气 候 与 环 境 研 究 * *.. D $% 4 D!. 5 $$!/ %" 0 $!/ /"" $!/ ".$ / "$! % 1!! /! %"!/ >. % "$" * * 南 京 市 区 不 同 下 垫 面 对 人
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细 胞 生 物 学 荧 光 技 术 原 理 和 应 用 的 平 面 内 呈 波 形 振 动 两 个 波 峰 之 间 的 距 离 为 波 长 波 峰 的 大 小 即 为 该 光 波 的 振 幅 不 同 波 长 的 光 具 有 不 同 的 颜 色 即 光 的 波 长 不 同 光 的 颜 色 也 不 同
第 一 章 光 的 基 本 知 识 一 光 的 本 质 光 是 一 种 可 见 的 电 磁 波 是 能 量 的 辐 射 形 式 光 子 的 能 量 频 率 和 波 长 之 间 的 关 系 可 以 由 以 下 方 程 表 示 此 方 程 即 为 普 朗 克 方 程 式 中 为 波 长 为 频 率 为 光 速 其 值 为!"# $ % " 为 普 朗 克 常 数 其 值 为 && &!"# ' 由 上
《赫克尔贝里·芬历险记》
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《巴黎圣母院》（中）
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《蜜柑》
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《飘》（一）
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《飘》（二）
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《安徒生童话》（一）
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