Curing Rett Syndrome- How Do We Get There_ 2013 transcript_CN
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- 叔坛 柳
- 7 years ago
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1 感 谢 大 家 的 到 来, 谢 谢 julia 和 其 他 simons 基 金 的 工 作 人 员 热 情 的 招 待 和 欢 迎, 使 我 们 可 以 使 用 这 个 漂 亮 的 崭 新 的 演 讲 厅 我 也 要 感 谢 和 欢 迎 所 有 在 线 的 观 众 今 天 晚 上 主 要 是 我 做 一 个 简 短 的 演 讲, 然 后 是 Ben Philpot 给 我 们 详 细 地 介 绍 他 所 进 行 的 一 个 很 有 希 望 治 愈 rett 的 探 索 方 案 多 年 以 前 我 做 过 一 个 类 似 的 演 讲, 今 天 是 对 一 些 发 展 做 一 次 更 新 多 年 以 前, 我 不 需 要 老 花 镜, 但 是 时 间 在 行 进, 现 在 我 要 需 要 了 ( 玩 笑 ) 我 现 在 就 开 始 简 单 解 释 一 下 rett 涉 及 的 各 种 基 因 突 变 及 其 原 因, 稍 后, 我 要 说 一 下 一 些 针 对 特 定 突 变 的 治 疗 方 案 所 以, 我 们 先 来 捋 一 捋 突 变, 第 一 种 是 错 义 突 变 蛋 白 质 是 由 氨 基 酸 构 成, 这 些 氨 基 酸 是 由 核 苷 酸 构 成 错 义 突 变 就 是 在 核 苷 酸 基 上 发 生 了 一 个 错 误 这 样, 一 种 特 定 的 氨 基 酸 就 被 另 一 种 氨 基 酸 替 代 了, 一 个 小 小 的 核 苷 酸 基 的 突 变 就 导 致 rett 其 次 是 移 码 突 变, 它 基 本 上 是 加 入 或 者 删 除 一 个 或 多 个 核 苷 酸 基, 由 此 扰 乱 了 氨 基 酸 的 顺 序 无 义 突 变 是 X 染 色 体 的 终 结 符 每 个 蛋 白 质 都 有 一 个 终 结 子, 这 个 终 结 子 用 来 告 诉 蛋 白 质 : 到 此 为 止 你 就 被 制 造 完 成 了 但 是 有 时 一 个 突 变 会 导 致 一 个 终 结 子 的 替 代 物 早 熟 产 生 了, 就 是 说, 一 个 终 结 子 出 现 在 了 它 不 该 出 现 的 地 方 而 造 成 一 个 蛋 白 质 提 前 终 止 而 形 成 无 义 突 变, 基 本 上 也 被 叫 做 截 除 突 变 还 有 一 些 诸 如 大 段 缺 失, 造 成 蛋 白 质 分 子 的 一 大 块 丢 失 了 我 会 稍 后 再 来 讲 述 这 个 我 经 常 被 问 的 一 个 问 题, 特 别 是 来 自 那 些 刚 刚 诊 断 为 rett 的 孩 子 的 父 母, 这 就 是 : 现 在, 我 知 道 我 女 儿 的 突 变, 我 怎 么 才 能 知 道 她 的 未 来?
2 她 能 走 路 吗? 能 说 话 吗? 她 能 有 一 些 手 部 功 能 吗? 事 实 上, 很 难 把 基 因 突 变 和 症 状 的 严 重 程 度 关 联 起 来 这 里, 有 一 些 其 他 的 东 西 会 影 响 将 来 孩 子 的 症 状 如 何 发 展 x 染 色 体 的 沉 默 模 式 和 修 饰 基 因 是 两 个 重 要 的 事 情 这 里 大 家 都 知 道 rett( 所 有 ) 女 孩 有 两 条 x 染 色 体, 一 条 来 自 父 亲, 一 条 来 自 母 亲 其 中 一 条 是 含 有 mecp2 突 变 的, 另 外 一 条 是 完 全 正 常 的 所 有 的 女 性 都 会 在 她 生 命 发 育 非 常 非 常 早 的 时 期, 也 就 是 我 们 通 常 所 说 的 是 受 精 卵 5 到 6 天 的 阶 段, 沉 默 掉 其 中 一 条 x 染 色 体 这 是 一 个 完 全 随 机 的 过 程 一 些 细 胞 里, 是 一 条 x 染 色 体 起 作 用, 而 它 们 周 围 的 细 胞, 却 可 能 完 全 相 反, 而 是 另 一 条 x 染 色 体 起 作 用 有 时, 也 会 发 生 某 种 倾 向 性, 就 是 一 条 x 染 色 体 比 另 一 条 更 容 易 激 活 这 样, 如 果 这 个 倾 向 性 是 有 利 的, 那 么 就 会 有 更 多 的 正 常 x 染 色 体 被 激 活, 而 变 异 的 那 个 被 沉 默 这 种 情 形 下,rett 的 症 状 就 会 轻 微 然 而 如 果 相 反 的 情 况 发 生, 含 突 变 的 染 色 体 更 多 被 激 活, 那 么 症 状 就 会 相 对 严 重 我 这 里 有 一 个 很 好 的 例 子, 来 自 巴 尔 的 摩 的 一 对 孪 生 双 胞 胎 姐 妹, 她 们 有 同 样 的 基 因 背 景 和 相 同 的 突 变 一 个 孩 子 的 随 机 倾 向 性 是 50-50, 所 以, 她 有 典 型 的 rett 症 状 ; 另 一 个 却 有 有 利 的 倾 向 性, 她 的 功 能 就 要 好 的 多 她 能 说 话, 骑 自 行 车, 拉 小 提 琴 这 个 例 子 就 告 诉 我 们 倾 向 性 会 产 生 什 么 作 用 另 一 个 会 发 生 的 现 象 是 修 饰 基 因 每 种 疾 病 都 有 修 饰 基 因 比 如, 想 象 两 个 每 天 都 抽 两 包 烟 的 人, 一 个 得 了 肺 癌, 另 一 个 没 有 那 个 没 有 得 癌 的 人 的 基 因 里 有 一 种 有 利 的 补 偿 性 突 变 使 他 能 对 抗 肺 癌 对 于 胆 固 醇 也 有 类 似 的 现 象 一 些 人 的 饮 食 脂 肪 很 高, 但 是 体 内 胆 固 醇 却 很
3 低 这 是 他 们 的 基 因 背 景 给 了 他 们 这 样 的 能 力 这 里 有 两 幅 来 自 PLOS( 意 大 利 基 因 学 家 期 刊 ) 的 图 片 每 幅 图 片 都 是 展 示 了 一 对 姐 妹, 她 们 有 相 同 的 突 变,x 染 色 体 沉 默 也 是 平 衡 的, 但 她 们 的 症 状 却 相 当 不 同 一 个 有 典 型 的 rett 症 状, 另 一 个 的 能 力 却 高 得 多 我 们 猜 想 背 后 的 原 因 可 能 就 是 修 饰 基 因 的 作 用 修 饰 基 因 是 rett 病 症 研 究 非 常 重 要 的 一 个 方 面, 我 一 会 再 回 来 说 它 这 是 一 张 非 常 重 要 的 幻 灯 片 它 展 示 了 所 有 目 前 寻 求 治 疗 或 者 根 治 rett 的 途 径 我 们 会 挨 个 对 它 们 详 细 阐 述, 但 不 是 现 在 先 让 我 们 看 看 三 个 主 要 的 框 架 : 把 mecp2 作 为 靶 标, 抑 制 基 因 ( 也 就 是 修 饰 基 因 ) 方 案, 和 下 游 靶 标 方 案 我 要 挨 个 和 你 们 说 说 这 三 个 领 域 离 我 们 比 较 遥 远 的 是 基 础 研 究, 这 意 味 着 我 们 仍 然 在 尝 试 找 到 mecp2 是 如 何 工 作 的, 我 们 资 助 了 一 些 项 目, 包 括 mecp2 协 会, 它 由 三 个 实 验 室 共 同 合 作 试 图 找 出 mecp2 蛋 白 如 何 工 作 以 期 能 够 凭 借 这 个 为 我 们 打 开 一 扇 新 的 大 门 第 一 个 我 要 讲 述 的 是 激 活 沉 默 的 mecp2. 我 不 会 去 讲 很 细 节 的 东 西, 因 为 一 会 Ben Philpot 会 说 到 的 我 只 想 告 诉 你 们 为 什 么 这 个 途 径 我 们 特 别 地 感 兴 趣 我 喜 欢 这 个 方 案 是 因 为 它 真 正 从 根 本 上 攻 克 rett, 而 不 是 从 下 游 症 状 上 Rett 的 问 题 在 于 mecp2 突 变, 然 而, 每 个 rett 女 孩 的 每 个 细 胞 里 都 有 一 份 正 常 的 mecp2 等 位 基 因 只 不 过 它 们 中 差 不 多 一 半 是 沉 默 的 如 果 我 们 能 找 到 一 个 途 径, 把 那 些 正 常 的 mecp2 等 位 基 因 激 活, 从 根 本 上 说, 我 们 就 能 基 于 反 向 诱 导 来 治 疗 或 者 治 愈 这 样 的 疾 病 我 们 不 需 要 象 基 因 修 复 的 方 法 那 样 把 正 确 的 基 因 递 送 到 每 个
4 地 方 它 本 来 就 在 那 里 了, 我 们 只 需 将 它 激 活 对 付 rett 时, 我 们 也 有 另 外 一 种 担 心, 就 是 太 多 的 mecp2 也 是 一 件 糟 糕 事, 这 我 们 从 mecp2 冗 余 综 合 症 已 经 了 解 到 了 一 些 孩 子 没 有 mecp2 的 突 变, 但 是 却 有 一 份 多 余 的 mecp2 基 因, 这 样 导 致 的 神 经 系 统 障 碍 也 是 非 常 严 重 的 有 讽 刺 意 味 的 是, 这 样 的 疾 病 通 常 发 生 在 男 孩 而 不 是 女 孩 身 上 凭 借 激 活 沉 默 的 正 常 mecp2 的 方 案, 我 们 不 需 要 担 心 mecp2 的 剂 量 并 且, 最 终 我 们 也 不 需 要 了 解 mecp2 的 功 能 经 过 多 年 的 研 究, mecp2 蛋 白 的 功 能 仍 然 难 以 捉 摸 而 凭 借 这 个 方 案, 我 们 不 需 要 知 道 了, 我 们 也 不 需 要 知 道 下 游 的 标 靶 或 者 基 因 因 此, 我 们 资 助 了 4 个 实 验 室 去 尝 试 这 种 策 略 每 个 实 验 使 用 不 同 的 测 定 标 准, 不 同 的 分 子 实 验 室, 不 同 的 化 合 物, Ben 一 会 儿 会 详 细 阐 述 我 想 多 说 两 句 关 于 Michael Green 的 项 目 这 实 际 上 是 一 个 我 们 这 一 周 才 拨 款 资 助 的 新 项 目 它 是 一 个 75 万 美 元 3 年 的 项 目 michael 不 是 去 激 活 静 默 的 mecp2, 而 是 采 取 了 一 种 不 同 的 策 略, 他 寻 求 激 活 所 有 两 条 x 染 色 体 这 在 x 染 色 体 沉 默 研 究 领 域 有 些 激 进, 有 争 议 性, 因 为 传 统 信 条 告 诉 我 们 不 能 这 样 做, 因 为 担 心 它 引 起 非 常 糟 糕 的 结 果 Michael 有 数 据 说 明 那 可 能 不 像 我 们 想 象 的 那 么 糟 糕 在 发 育 的 晚 些 时 候 将 x 染 色 体 都 激 活 是 无 害 的, 但 是, 在 发 育 早 期 激 活 却 是 有 害 的 我 们 还 不 知 道 结 果, 这 是 一 些 实 验, 在 尝 试 以 前, 我 们 不 知 道 会 怎 么 样 我 们 愿 意 投 资, 看 看 是 否 激 活 全 部 x 染 色 体 是 有 益 的 因 此, 这 是 个 新 的 项 目
5 现 在, 我 们 转 而 谈 谈 基 因 修 复 基 因 修 复 有 着 一 条 崎 岖 的 发 展 道 路 第 一 个 基 因 修 复 的 试 验 是 在 1990 年 进 行, 目 前 在 美 国 还 没 有 一 个 FDA 批 准 的 基 因 修 复 的 治 疗 案 例 在 欧 洲, 有 一 个 基 因 修 复 治 疗 被 批 准, 在 中 国 也 有 一 个 被 批 准 若 干 年 了 但 是, 近 几 年 这 个 领 域 有 了 巨 大 的 进 展, 所 以 我 们 有 理 由 乐 观 你 能 从 图 表 上 看 见 现 在 有 好 多 实 验 室 在 进 行 rett 基 因 修 复 的 研 究 概 念 其 实 非 常 简 单 : 你 有 一 个 基 因 突 变, 靠 基 因 修 复 的 方 法, 你 尝 试 把 健 康 的 基 因 输 送 到 细 胞 里 面 去, 方 法 就 是 依 赖 于 某 种 运 送 工 具 的 东 西, 它 扮 演 着 特 洛 伊 木 马 的 角 色 有 很 多 种 运 送 工 具, 每 一 种 都 有 它 们 各 自 的 特 点 诸 如 如 何 运 送 它 们, 它 们 影 响 哪 一 类 细 胞 我 们 在 纽 约 州 的 westchester 郡 11 月 有 一 个 会 议, 这 是 首 次 所 有 致 力 于 rett 的 基 因 修 复 师 聚 首 几 日, 分 享 数 据 不 同 是 实 验 室 有 不 同 的 结 果 我 不 认 为 基 因 修 复 的 临 床 试 验 已 经 是 箭 在 弦 上 了, 我 想 还 需 要 很 多 基 础 研 究, 但 许 多 初 步 的 数 据 已 经 显 示 这 有 可 能 是 一 条 可 行 的 道 路 下 一 张 我 要 讲 述 的 幻 灯 片 包 含 3 个 不 同 的 方 案 第 一 个 是 提 高 原 生 型 MECP2, 也 就 是 提 高 正 常 细 胞 产 生 的 mecp2 水 平 如 前 所 述,rett 女 孩 是 拼 合 型 mecp2 突 变, 这 意 味 着 她 们 mecp2 基 因 的 数 量 是 正 常 的, 只 不 过 在 一 些 细 胞 中 存 在 突 变, 这 样 很 多 情 形 下, 在 这 些 细 胞 中 mecp2 的 水 平 可 能 就 比 较 低 因 此 Huda Zoghbi, 发 现 mecp2 突 变 是 rett 致 病 基 因 的 科 学 家, 带 着 一 个 项 目 找 到 我 们, 说 她 想 检 验 自 己 的 一 个 猜 想, 就 是 如 果 我 们 增 加 那 些 正 常 产 生 mecp2 的 细 胞 以 多 产 生 mecp2, 会 发 生 什 么? 我 们 能 够 通 过 某 种 途 径 复 原 神 经 网 络 吗? 我 们 不 去 触 及 那 些 已 经 产 生 突 变 的 细 胞, 只 是 增 加 正 常 细 胞 以 多 产 生
6 mecp2. 这 个 研 究 正 在 进 行 如 果 她 发 现 这 实 际 上 是 无 害 而 且 有 益 的, 那 么 我 们 将 进 入 项 目 的 第 二 步 : 针 对 rett, 筛 选 出 那 些 能 提 高 mecp2 水 平 的 化 合 物 ; 针 对 mecp2 冗 余 症, 筛 选 出 那 些 能 降 低 mecp2 水 平 的 化 合 物 通 读 化 合 物 是 一 类 针 对 无 义 突 变 的 药 物, 这 就 是 我 为 什 么 在 第 一 张 幻 灯 片 想 要 描 述 无 义 突 变 的 原 因 无 义 突 变 是 有 早 熟 的 x 染 色 体 上 终 结 子 通 读 化 合 物 基 本 上 能 消 除 这 些 终 结 子 而 实 际 上 取 代 以 一 个 不 同 的 氨 基 酸 治 疗 的 可 能 性 在 于 它 不 是 替 代 出 那 个 应 该 出 现 的 氨 基 酸, 而 是 替 换 以 另 外 一 个 氨 基 酸, 这 样 希 望 最 终 结 果 能 够 减 轻 由 早 熟 终 结 子 造 成 的 严 重 症 状 此 外, 我 们 还 有 药 理 伴 侣 这 是 一 类 以 导 致 错 误 折 叠 的 突 变 为 目 标 的 药 物 有 时 候 在 一 个 蛋 白 质 里 会 发 生 一 种 突 变, 这 种 突 变 导 致 蛋 白 质 以 不 应 该 有 的 方 式 发 生 折 叠 所 以 最 终 你 会 得 到 一 个 有 错 误 折 叠 的 蛋 白 质 针 对 一 种 特 定 的 突 变, 这 些 药 理 伴 侣 被 专 门 设 计 来 使 蛋 白 质 按 照 它 应 该 有 的 方 式 重 新 折 叠 这 项 研 究 也 是 处 于 非 常 早 期 的 阶 段, 但 已 经 有 一 篇 论 文, 确 切 说 是 两 篇 ( 研 究 这 个 方 案 ) 其 中, 一 篇 是 Adrian Bird 的 文 章, 表 明 Rett 综 合 征 的 一 种 最 常 见 突 变 类 型,T158M 突 变, 就 导 致 了 错 误 折 叠 问 题, 因 此 可 以 寻 找 药 理 伴 侣 以 帮 助 重 新 折 叠 和 重 构 正 常 的 蛋 白 质 这 是 一 件 需 要 针 对 具 体 突 变 去 寻 找 的 事 情 首 先 我 们 需 要 检 测 是 哪 种 突 变 导 致 了 错 误 折 叠, 然 后 才 能 够 针 对 这 种 突 变 去 开 发 特 定 的 化 合 物 这 种 方 法 与 基 因 治 疗, 激 活 沉 默 的 MECP2 这 些 更 具 有 普 遍 性 的, 可 以 应 用 于 任 何 突 变 方 法 不 一 样
7 下 一 个 范 畴 是 修 饰 基 因 这 是 RSRT 资 助 有 一 段 时 间 了 的 项 目 它 是 在 Baylor 的 老 鼠 遗 传 学 家 Monica Justice 实 验 室 进 行 的 这 个 项 目 是 我 2006 年 组 织 的 Rett 综 合 征 会 议 上 大 家 集 思 广 益 的 结 果 这 是 一 个 约 100 人 的 会 议, 我 召 集 了 大 约 24 人 的 在 一 个 非 常 早 的 清 晨 开 了 个 会, 大 约 早 上 6:30 的 样 子, 是 一 个 会 前 预 备 会,, 我 问 与 会 者 能 否 提 出 一 些 高 影 响 力 / 高 风 险 的, 目 前 没 有 在 进 行, 却 能 推 动 这 个 领 域 向 前 发 展 的 项 目 他 们 集 思 广 益 的 几 个 项 目 和 其 中 一 个 脱 颖 而 出, 就 是 修 饰 基 因 项 目 这 个 项 目 在 老 鼠 身 上 做 实 验 寻 找 那 些 使 得 rett 症 状 不 要 那 么 严 重 的 突 变 基 因, 就 像 我 们 前 面 讨 论 的 两 同 胞 的 例 子 当 我 第 一 次 听 他 们 表 述 这 个 项 目 的 基 本 原 理 的 时 候, 我 感 觉 这 仿 佛 象 大 海 捞 针 但 实 际 上, 它 已 经 变 得 具 备 可 行 性, 并 且 已 经 开 始 产 生 一 些 结 果 了 他 们 所 做 的 是 给 雄 性 正 常 的 老 鼠, 不 是 rett 老 鼠, 注 射 一 种 药 物, 这 种 药 物 诱 发 精 细 胞 的 变 异, 然 后 和 rett 雌 鼠 交 配 一 定 比 例 的 后 代 将 会 从 父 亲 那 里 遗 传 变 异 的 基 因, 而 从 母 亲 处 遗 传 的 有 缺 陷 的 mecp2, 然 后 观 察 ( 挑 选 ) 那 些 比 典 型 的 rett 老 鼠 有 比 较 好 的 行 动 能 力 的 成 千 上 万 的 老 鼠 筛 选 下 来, 以 15% 的 筛 选 率,Monica Justice 目 前 已 经 找 到 5 个 修 饰 基 因 有 一 个 在 我 们 已 经 比 较 了 解 的 生 化 通 路 上, 对 此 有 一 种 药 物 她 已 经 在 老 鼠 模 型 上 测 试 了 这 个 药 物, 并 观 测 到 改 进 这 是 这 种 方 法 可 行 的 一 个 真 正 的 证 据 我 们 已 经 承 诺 为 她 募 集 资 金, 去 做 50% 筛 选 率 的 实 验, 大 概 要 两 年 做 完 基 因 测 序 和 寻 找 修 饰 基 因 的 成 本 正 在 下 降, 等 用 掉 一 半 的 资 金 后 我 们 要 进 行 再 评 估, 然 后 再 付 出 另 外 一 半 我 们 所 希 望 的 是 用 3 年 时 间, 得 到 一 个 老 鼠 身 上 的 所 有 修
8 饰 基 因 的 清 单 到 那 时, 我 们 再 给 清 单 上 的 基 因 排 一 下 优 先 级, 找 到 那 些 我 们 已 知 生 化 通 路 上 的, 有 药 物 存 在 的 基 因 这 样, 如 果 有 现 存 的 FDA 批 准 的 药 物 存 在 的 话, 我 们 就 能 很 快 地 进 行 临 床 试 验 我 喜 欢 这 项 研 究 是 因 为 它 是 无 倾 向 性 的, 将 使 我 们 更 好 地 理 解 mecp2 的 工 作 机 理, 和 它 所 涉 及 的 各 种 生 化 通 路 目 前, 她 已 经 发 现 的 一 些 修 饰 基 因 可 能 根 本 不 是 我 们 正 常 猜 想 的 和 mecp2 有 相 互 作 用 的 修 饰 基 因 再 下 一 个 讨 论 的 是 除 却 刚 才 我 提 到 的 剩 下 的 所 有 方 案, 即 所 谓 下 游 标 靶 方 案 这 里 是 一 些 我 们 认 为 可 能 改 进 症 状 的 一 些 药 物 大 概, 这 些 药 物 都 无 法 根 治 rett, 但 它 能 改 善 某 些 症 状 : 呼 吸 问 题, 惊 厥, 运 动 例 如,IGF-1 就 在 这 个 大 类 里 面 Neuren 药 物 ( 在 Baylor 所 进 行 的 一 个 试 验 ) 也 归 于 这 个 大 类 你 们 所 听 说 的 很 多 论 文, 比 如 ketamine, 一 种 David Katz 论 文 里 面 提 到 的 药 物, 表 明 麻 醉 剂 或 许 是 有 用 的 它 也 归 于 这 个 大 类 基 本 上 来 说, 这 个 大 类 所 涉 及 的 工 作 就 是 在 动 物 身 上 做 实 验, 或 者 如 果 机 理 了 解 比 较 透 彻 的,FDA 已 经 批 准 的 比 较 安 全 的 药 物, 也 可 能 直 接 用 到 孩 子 身 上 做 小 范 围 临 床 试 用 这 里 我 想 花 一 点 时 间 谈 谈 在 用 小 鼠 做 研 究 时 会 遇 到 的 一 些 挑 战 及 大 家 在 阅 读 一 些 文 章 和 报 道 时 需 要 注 意 的 一 些 事 情 我 想, 需 要 注 意 的 一 件 事 情 是 该 研 究 是 否 是 致 力 于 症 状 的 逆 转, 即 被 给 予 了 药 物 或 施 行 了 治 疗 手 段 后 有 症 状 小 鼠 的 症 状 就 消 失 了 或 者 一 些 症 状 不 会 出 现 所 以 在 文 章 或 报 道 里 说, 发 病 前 期 2,3 周 龄 小 鼠 时, 它 们 是 一 些 还 未 出 现 症 状 的 老 鼠 那 么 阻 止 症 状 的 出 现, 延 迟 症 状 的 出 现, 和 使 得 已 有 症 状 的 老 鼠 复 原 是 不 同 的 两 回 事
9 另 外, 当 你 看 Rett 文 献 时 会 发 现, 大 多 数 试 验 用 的 都 是 雄 性, 而 不 是 雌 性 小 鼠 这 是 有 原 因 的 那 就 是 雄 性 小 鼠 出 现 症 状 更 早, 大 约 是 在 4~6 周 而 雌 性 小 鼠 基 本 上 到 6 个 月 才 出 现 症 状, 到 这 时, 雄 性 小 鼠 的 症 状 已 经 非 常 严 重 了, 差 不 多 会 死 掉 了 然 而, 雌 性 小 鼠 一 般 都 有 正 常 的 寿 命, 而 且 症 状 更 轻 微 因 此, 从 节 约 成 本 和 更 容 易 观 察 改 善 情 况 来 说, 用 雄 性 小 鼠 做 实 验 更 方 便 一 些 实 际 上, 大 多 数 科 学 家 只 用 雄 性 小 鼠 做, 他 们 中 一 些 人 在 雄 性 小 鼠 实 验 中 观 察 到 效 果 以 后, 会 再 用 雌 性 小 鼠 做 我 经 常 被 问 及 这 个 问 题, 因 此 认 为 有 必 要 说 说 另 外 一 个 在 一 般 科 技 文 献 中, 而 不 仅 仅 是 Rett 方 面, 需 要 引 起 注 意 的 是 真 正 严 格 研 究 的 重 要 性 所 以 这 意 思 是 说 统 计 可 靠 性 ( 即 能 检 测 到 区 别 的 足 够 多 的 老 鼠 样 本 ) 科 学 家 进 行 这 些 实 验 是 双 盲 和 随 机 的, 需 要 很 多 精 力 而 且 工 作 是 需 要 独 立 进 行 确 认 和 认 可 的, 这 些 我 们 都 要 意 识 到 现 在 我 们 谈 谈 药 物 发 现 的 流 程 如 果 你 是 从 头 开 始 做, 得 花 5~10 年 做 基 础 研 究, 然 后 是 小 鼠 或 者 其 他 动 物 的 临 床 前 试 验, 接 着 才 是 药 物 安 全 测 试 的 临 床 一 期, 这 时 还 没 有 检 验 药 效, 即 药 物 有 没 有 帮 助, 而 仅 仅 是 看 药 物 有 没 有 毒 性 临 床 二 期 是 小 规 模 的 患 者 测 试, 检 验 药 效 和 安 全 性 最 后 才 是 检 验 药 效 的 大 规 模 的 临 床 三 期 我 们 采 用 的 每 一 种 治 疗 方 法 都 没 有 必 要 从 头 开 始 做 比 如 Ben Philpot 项 目 如 果 最 终 能 够 找 到 激 活 MECP2 的 药 物, 而 这 种 药 物 又 是 FDA 批 准 了 的, 那 我 们 就 可 以 直 接 进 入 二 期 其 他 像 Neuren 的 药,IGF--- 1 或 者 Ketamine 也 是 这 种 情 况 现 在 如 果 我 们 重 新 发 展 一 种 针 对 特 定 突 变 类 型 的 药, 那 需 要
10 花 很 长 时 间 所 以 当 人 们 问 我 需 要 等 多 久 才 能 够 治 好 Rett, 我 希 望 有 答 案, 但 现 实 是 没 有! 这 取 决 于 诸 多 因 素, 而 且 答 案 也 不 会 只 有 一 个 目 前 有 一 些 正 在 进 行 的 临 床 试 验 我 把 这 些 分 为 基 础 研 究 项 目 和 产 品 项 目 在 产 品 项 目 方 面, 利 用 Edison 制 药 生 产 的 一 种 药 物 EPI , 在 意 大 利 开 展 了 一 个 临 床 试 验 EPI 是 一 种 用 于 线 粒 体 疾 病 的 药 物 在 这 个 试 验 中, 我 们 希 望 这 种 药 物 能 够 治 疗 Rett 中 出 现 的 氧 化 性 应 激 还 有 一 个 利 用 Neuren 制 药 生 产 的 一 种 非 常 接 近 于 IGF--- 1 的 药 物 试 验, 这 个 试 验 是 在 Baylor 开 展 的 这 种 药 物 用 口 服 代 替 了 注 射, 它 被 认 为 比 IGF--- 1 更 容 易 通 过 血 液 和 大 脑 屏 障 因 此 这 项 试 验 计 划 对 10 位 Rett 儿 童 或 成 人 进 行 公 开 研 究 现 在 正 在 招 募 实 验 者 我 们 也 有 两 个 基 础 研 究 项 目 一 个 是 在 Boston 开 展 的 IGF--- 1 试 验, 另 外 一 个 是 在 Kennedy Krieger, Johns Hopkins 开 展 的 dextromorphan 试 验 RSRT 承 诺 为 这 个 试 验 提 供 资 助 一 种 用 于 MS 治 疗, 称 为 Copaxone 的 药 物, 它 被 认 为 可 以 增 加 BDNF BDNF 是 一 种 生 长 因 子, 在 Rett 小 鼠 体 内 就 缺 少 这 种 因 子 多 项 研 究 表 明, 提 高 BDNF 水 平 有 助 于 症 状 的 改 善 对 10 位 接 受 实 验 者 将 进 行 为 期 6 个 月 的 试 验, 以 观 察 是 否 有 帮 助 如 果 有, 随 后 将 进 行 更 大 型 的 试 验 ( 听 众 提 问 : 这 就 是 由 Sasha Djukic 开 展 的 试 验 吗? 是 的, 就 是 在 Montefiore 进 行 的 那 个 试 验 ) 我 们 也 打 算 支 持 在 以 色 列 开 展 的 一 个 小 型 试 验 这 样 可 以 有 两 个 独 立 试 验 来 验 证 结 果 现 在 我 们 在 等 待 IRB 的 批 准, 但 这 不 会 等 太 久 最 后 我 想 说 的 是, 我 们 实 际 上 已 经 迎 来 了 罕 见 病 的 机 遇 期 我 们 认 为 Rett 就 是 一 种 罕 见 病 患 者 人 数 不 多, 制 药 企 业 从 中 不 会 赚 到 很 多 钱
11 那 我 们 怎 样 才 能 够 获 得 这 种 病 的 治 疗 药 物 呢? 其 实 以 前 对 像 Viagra, Prozac 和 statins 这 些 大 品 种 才 有 兴 趣 的 制 药 企 业 对 罕 见 病 也 开 始 关 注 了 现 在 大 的 制 药 企 业 都 成 立 了 罕 见 病 的 部 门 在 为 此 的 各 种 动 机 当 中 有 一 条 是, 许 多 大 品 种 药 物 都 面 临 着 专 利 到 期 的 问 题, 而 一 旦 专 利 到 期 了, 大 制 药 企 业 就 会 失 去 很 多 收 入 来 源, 为 了 弥 补 收 入, 他 们 就 必 须 寻 找 新 的 机 会 显 然, 罕 见 病 就 是 一 个 很 好 的 机 会 l 这 里 没 有 激 烈 的 竞 争, 有 的 是 许 多 空 白 孤 儿 药 的 现 状 会 给 你 更 长 时 间 的 专 利 保 护 l 罕 见 病 的 临 床 试 验 比 降 脂 类 药 物 还 要 便 宜 的 多 的 多, 所 以 只 要 花 很 少 的 钱 l 每 一 位 患 者 都 急 切 的 希 望 参 加 试 验, 因 此 更 容 易 招 募 到 接 受 试 验 者 l FDA 更 快 速 的 审 批 l 因 为 患 者 人 数 少, 可 以 得 到 更 高 的 要 价 所 以, 罕 见 病 现 在 是 一 个 在 业 界 非 常 热 门 的 领 域, 我 想 这 对 我 们 是 一 个 极 大 的 机 遇 在 过 去 的 6 到 9 个 月 里, 我 和 业 界 进 行 的 会 谈 比 我 过 去 14 年 加 在 一 起 都 多 Rett 有 一 些 非 常 关 键 的 有 利 之 处 : 它 是 单 基 因 疾 病 ; 它 有 很 好 的 动 物 实 验 模 型 ; 它 没 有 神 经 退 化 疾 病, 这 样 至 少 在 老 鼠 模 型 上, 甚 至 在 发 病 晚 期, 可 以 逆 转 这 些 都 是 业 界 所 寻 求 的 有 利 点 目 前 业 界 还 没 有 立 即 准 备 将 资 金 投 入 rett 项 目 上, 但 是 有 希 望 的 是 这 将 会 改 变 我
12 看 到 诸 如 象 rsrt 一 些 组 织 的 角 色 是 扶 植 这 些 项 目, 带 它 们 成 长 起 来 直 到 药 物 公 司 愿 意 与 我 们 合 作 基 本 上, 我 们 必 须 要 降 低 风 险 药 物 公 司 不 想 在 早 期 承 担 太 多 风 险, 但 是 如 果 我 们 能 够 投 资 并 且 推 动 这 些 科 学 的 进 步, 直 到 药 物 公 司 觉 得 适 合 的 时 候, 他 们 就 会 开 始 合 作, 并 且 投 入 大 量 资 金 只 是 他 们 需 要 感 觉 到 更 安 全, 不 用 承 担 太 巨 大 的 风 险 这 就 是 我 们 的 角 色 请 提 问 听 众 : 一 个 过 时 的 问 题, 你 说 过 修 饰 基 因 对 所 有 突 变 都 有 效, 还 是 仅 仅 是 作 用 在 特 定 的 突 变 上? 答 : 好 问 题 我 猜 想 我 不 确 切 知 道, 但 是, 我 要 说 修 饰 基 因 应 该 是 广 谱 的, 不 应 该 是 针 对 特 定 突 变 的 但 是 我 猜 想 直 到 我 们 真 正 揭 示 它 们, 以 及 它 们 的 作 用 机 理, 修 饰 基 因 和 mecp2 的 相 互 作 用 之 前, 我 们 不 会 确 切 知 道 另 一 听 众 : 这 个 问 题 的 回 答 有 点 空 中 楼 阁, 因 为 有 很 多 不 同 的 技 术 方 案 ---- 我 们 的 女 儿 在 不 同 时 间 采 用 不 同 解 决 方 案 会 发 生 什 么 我 们 实 际 上 能 做 修 饰 基 因 治 疗 吗? 或 者 做 另 外 一 个 什 么 治 疗? Monica: 你 不 能 同 时 参 与 多 个 临 床 试 验, 每 一 个 临 床 试 验 都 有 它 自 己 的 一 套 标 准 某 人 可 能 想 你 去 参 加 一 个 试 验 之 后 给 你 若 干 月, 或 一 年 的 免 费 治 疗 我 不 知 道, 也 许 我 不 认 为 会 有 一 个 放 之 四 海 皆 准 的 答
13 案 当 你 参 加 一 个 临 床 试 验 的 时 候, 你 必 须 搞 清 楚 这 个 试 验 带 来 的 好 处 仅 仅 是 一 个 尝 试, 并 不 意 味 着 他 人 也 行 听 众 : 你 认 为 医 生 或 者 科 学 家 将 会 寻 找 组 合 方 案 吗? 答 : 我 认 为 绝 对 有 可 能 我 们 可 以 设 想 这 样 一 种 情 形 : 一 种 药 物 可 以 激 活 一 定 数 量 细 胞 里 的 沉 默 的 mecp2 基 因, 但 不 是 全 部 在 rett 的 治 疗 里, 我 们 必 须 激 活 一 定 数 量 才 行, 如 果 我 们 能 够 组 合 采 用 基 因 康 复, 大 脑 深 度 刺 激, 骨 髓 移 植 等 等, 这 就 是 一 种 组 合 疗 法 理 想 情 况 下, 当 然 我 们 不 用 理 想 情 况, 一 种 方 案 就 能 搞 定, 只 是 事 实 可 能 并 不 如 是 特 别 要 说, 当 我 们 针 对 下 游 基 因 运 用 不 同 药 物 时, 这 也 是 一 种 组 合 疗 法 听 众 : 我 注 意 到 你 没 有 提 到 骨 髓 移 植 答 : 如 大 家 所 知, 我 们 一 直 在 资 助 一 些 确 定 性 研 究, 另 找 一 些 实 验 室 在 做 相 同 的 试 验, 尝 试 去 证 实 试 验 结 果, 而 另 外 一 些 研 究 的 确 定 性 研 究 则 还 没 有 做 在 确 定 性 研 究 没 有 做 以 前, 我 不 能 说 太 多 比 如, 我 们 也 在 等 待 雌 性 老 鼠 的 试 验 数 据, 是 早 期 干 预 使 症 状 不 要 发 生? 还 是 晚 些 再 干 预 以 改 善 症 状? 这 些 研 究 都 正 在 进 行 中 听 众 : 那 是 你 所 说 的 基 因 康 复 吗? 答 : 不 是 听 众 : 你 会 把 它 ( 骨 髓 移 植 ) 放 在 哪 个 框 架 下?
14 答 : 放 在 下 游 症 状 框 架 下 那 不 是 一 种 药 物, 是 一 个 医 疗 流 程 另 外 一 个 我 要 放 在 下 游 症 状 框 架 下 的 是 脑 部 深 度 刺 激 有 几 个 实 验 室 在 做 的 就 是 深 度 脑 部 刺 激 深 度 脑 部 刺 激 是 一 个 针 对 帕 金 森 症, 忧 郁 症 的 一 种 医 疗 程 序 基 本 上 就 是 放 一 些 电 极 在 脑 部 然 后 刺 激 大 脑 他 们 也 正 在 做 老 鼠 模 型 它 也 可 能 会 是 一 种 混 合 疗 法 总 结 : 最 后, 我 想 感 谢 大 家 的 到 来 感 谢 simons 基 金, 也 感 谢 那 些 努 力 募 捐 的 人 们, 使 得 这 次 演 讲 成 为 可 能 很 多 组 织 与 我 们 并 肩, 以 色 列 的 RSRT, 英 国 RSRT,Girl power 2 cure,kate 基 金, 我 们 的 信 托 人, 我 们 的 募 捐 者, 很 多 今 天 到 场 的 人, 没 有 你 们, 我 们 无 法 做 到 目 前 这 些 感 谢 你 们 完 The End
一、第2屆第1次定期大會第10次會議
特 載 高 雄 市 議 會 舉 辦 高 雄 市 罕 見 疾 病 醫 療 公 聽 會 紀 錄 日 期 : 中 華 民 國 104 年 7 月 21 日 ( 星 期 二 ) 下 午 2 時 地 點 : 本 會 1 樓 第 一 會 議 室 出 ( 列 ) 席 人 員 : 民 意 代 表 - 議 員 黃 柏 霖 政 府 官 員 - 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 高 屏 業 務 組 專 員
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Monica: Philpot 博 士 是 北 卡 大 学 教 堂 山 分 校 细 胞 生 物 学 和 生 理 学 系 的 一 名 终 身 副 教 授 他 有 佛 吉 尼 亚 大 学 生 理 学 和 心 理 生 物 学 的 博 士 学 位, 我 想 我 不 曾 听 说 过 心 理 生 物 学 这 个 名 词,Ben 会 告 诉 我 们 它 是 什 么, 后 来 又 在 Mark Bear 的 实 验
巴 黎 當 代 藝 術 思 潮 感 想 在 陳 老 師 的 演 講 下 我 深 深 覺 得 巴 黎 之 所 以 被 稱 為 藝 術 之 都 絕 不 是 毫 無 根 據 可 言, 羅 浮 宮 龐 畢 度 東 京 宮 等, 光 是 眾 人 皆 知 的 美 術 館 就 不 勝 其 數, 更 別 說 那 畫
巴 黎 當 代 藝 術 思 潮 - 心 得 49774020 余 孟 品 之 前 看 到 的 演 講 標 題 和 之 後 聽 到 的 內 容 和 想 像 中 的 不 太 一 樣 因 為 演 講 主 題 所 包 含 的 範 圍 實 在 太 廣, 可 以 看 得 出 來 老 師 為 了 讓 演 講 不 會 太 枯 燥 乏 味 而 介 紹 了 許 多 創 作 各 類 型 的 藝 術 家 的 作 品, 雖
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案 例 五 农 村 地 区 公 共 卫 生 服 务 体 系 绩 效 评 价 工 具 的 开 发 及 应 用 农 村 地 区 公 共 卫 生 服 务 体 系 绩 效 评 价 工 具 的 开 发 及 应 用 摘 要 公 共 卫 生 服 务 体 系 的 建 设 和 决 策 需 要 有 科 学 的 证 据 支 撑 对 公 共 卫 生 服 务 体 系 的 监 测 和 评 价, 可 以 发 现 存 在 的 问
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附 件 : 国 家 节 水 标 杆 企 业 和 标 杆 指 标 ( 第 一 批 ) 序 号 企 业 名 称 产 品 名 称 1 太 原 钢 铁 ( 集 团 ) 有 限 公 司 不 锈 钢 标 杆 指 标 ( 单 位 产 品 取 水 量 ) 1.45 m 3 /t ( 再 生 水 用 量 占 总 用 水 量 的 50%) 2 莱 芜 钢 铁 集 团 有 限 公 司 H 型 钢 齿 轮 钢 3.43m
29 0. 0.1 0.2 0.3 1. 30 1840 1930 1932 1926 35 51 55 214 1 31 1988 3 2. 2.1 3 2000 2.2 79 1 52 32 56 57 57 2 2.3. 2 10 4 40 16 4 64 2.4 3. 3.0 3.1 1 Hz 33 193ms 176 174 169 167 165 163 162 160 159 (T )
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8 訴 告 確 提 供 內 容 幾 乎 全 部 錯 誤 許 懂 信 毫 根 據 話 真 正 控 結 校 提 供 提 供 錯 誤 現 象 偶 告 訴 根 源 乎 整 結 構 權 配 權 宰 即 支 配 迫 告 訴 告 訴 錯 誤 控 章 講 解 開 控 啞 謎 通 往 解 放 集 解 放 門 把 鑰
放 解 抑 7 台 灣 校 台 灣 據 接 台 灣 基 把 概 最 層 甚 提 即 層 校 提 供 般 殖 器 官 圖 解 仍 道 異 器 官 究 竟 模 書 圖 解 真 照 片 粗 略 幾 筆 解 剖 圖 部 由 陰 戶 位 置 靠 近 肛 門 致 連 殖 器 模 道 校 最 章 提 解 答 錯 誤 讀 校 照 街 頭 巷 尾 朋 友 電 影 告 訴 1. 8 訴 告 確 提 供 內 容 幾 乎
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1 公 名 稱 目 錄 人 物 專 訪 1 生 活 專 欄 4 人 物 專 訪 醫 藥 新 聞 7 藝 文 專 欄 11 陳 娟 瑜 副 教 授 文 章 小 品 15 一 個 人 的 學 經 歷 背 景 介 紹 : 老 師 說 : 台 大 護 理 系 畢 業 之 後 繼 續 攻 讀 台 大 流 病 所, 畢 業 後 擔 任 研 究 助 理 及 公 務 人 員, 在 1999 年 前 往 美 國 攻
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这些是关于健康、保健的知识，是我搜集的一些资料或是在保健讲座，健康课时做的笔记
这 些 是 关 于 健 康 保 健 的 知 识, 是 我 搜 集 的 一 些 资 料 或 是 在 保 健 讲 座, 健 康 课 时 做 的 笔 记 做 这 一 切, 开 始 时 我 的 初 衷 是 为 了 我 爱 的 人 们 和 我 自 己 但 当 我 把 它 完 成 时, 我 内 心 极 其 希 望 这 一 切 可 以 传 播 出 去 一 方 面, 我 觉 得 这 些 知 识 可 以 帮 助 人
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四 面 楚 歌 中 国 2008 年 奥 运 会 前 夕, 媒 体 自 由 遭 受 袭 击 一 概 况 在 中 国 就 是 这 么 一 回 事 如 果 你 去 那 些 对 外 国 记 者 特 别 敏 感 的 地 区, 你 不 是 受 到 骚 扰 就 是 遭 到 拘 禁 - 大 卫 巴 伯 杂 (David Barboza), 纽 约 时 报 上 海 通 讯 员, 上 海,2007 年,6 月 25
复方鲜石斛注意 【转载】入境美国注意事项：转告亲友不被遣送——
复 方 鲜 石 斛 注 意 转 载 入 境 美 国 注 意 事 项 : 转 告 亲 友 不 被 遣 送 fan9fan.com http://fan9fan.com 复 方 鲜 石 斛 注 意 转 载 入 境 美 国 注 意 事 项 : 转 告 亲 友 不 被 遣 送 一 定 要 告 知! 宽 度 不 超 过 0.5 英 寸 小 型 刀 具 上 飞 机 入 境 物 品 海 关 是 规 定 是 不 断
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600892 2005 2005... 1... 1... 2... 3... 4... 6... 8... 33 1 2005 1 2 3 4 1 HUDA TECHNOLOGY & EDUCATION DEVELOPMENT CO.,LTD. 2 A A ST A 600892 3 51 51 050000 shiquanye@sina.com 4 5 0311-86033034 0311-86033718
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桃 園 縣 國 教 輔 導 團 環 境 教 育 議 題 組 八 德 埤 塘 自 然 生 態 公 園 教 學 活 動 設 計 單 元 名 稱 大 地 王 者 年 段 皆 可 適 用 總 節 數 四 節 課 /160 分 鐘 教 材 來 源 自 編 教 材 設 計 教 師 王 啟 業 主 任 張 美 珍 主 任 一 校 : 每 校 24-32 人, 四 隊 六 人 一 隊 二 關 闖 二 關 休 活 動
附件一
公 務 赴 大 陸 地 區 出 國 報 告 ( 赴 大 陸 出 國 類 別 : 訓 練 ) 赴 大 陸 四 川 雅 安 中 國 保 護 大 熊 貓 研 究 中 心 大 貓 熊 管 理 及 醫 療 訓 練 服 務 機 關 : 臺 北 市 立 動 物 園 姓 名 職 稱 : 張 志 華 獸 醫 室 主 任 郭 俊 成 獸 醫 陳 玉 燕 技 士 陳 屹 彪 技 工 王 進 治 技 工 派 赴 國 家 :
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快 其 实 许 多 蔬 菜 的 钙 含 量 比 牛 奶 高 得 多, 如 黄 花 菜 萝 卜 缨 苋 菜 雪 里 红 荠 菜 香 菜 ( 芫 荽 ) 不 必 等 春 暖 花 开, 就 从 现 在 开 始, 让 我 们 更 关 心 蔬 菜 和 粮 食 吧! 牛 奶 的 谎 言 在 中 国 还 要 维
牛 奶 将 人 类 送 进 癌 症 的 坟 墓! 人 是 地 球 上 唯 一 终 生 吃 奶 的 动 物! 科 学 家 终 于 找 到 : 牛 奶 致 癌 及 糖 尿 病 的 确 实 证 据 1. 没 有 一 种 动 物 是 过 了 哺 乳 期 还 终 身 喝 奶 的, 而 且 还 喝 别 的 物 种 的 奶 ; 2. 看 到 奶 牛 能 长 期 产 奶 的 真 实 原 因, 你 还 敢 喝 牛 奶
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二OO八年第十三期
二 O 一 O 年 第 十 六 期 ( 总 第 127 期 ) 浙 江 省 食 品 药 品 检 验 所 二 O 一 O 年 十 一 月 二 十 二 本 期 导 读 系 统 要 闻 默 沙 东 制 药 资 深 美 国 专 家 来 省 所 进 行 学 术 交 流 湖 州 市 食 品 药 品 检 验 所 做 好 2010 年 省 级 文 明 单 位 迎 检 工 作 嘉 兴 市 食 品 药 品 检 所 参
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5 20 7080 NGO 20 90 6 1 1 NGO 5 1998 3233 6 NGO Salamon1999 20 NGO 2
NGO NGO 1 NGO NGO 20 1949 2 Totalism 1978 Civil Society 3 NGO 4 1 1992 314 2 Total Society Tsou1967 1994 3 Civil Society 4 Non-Governmental Organization Non-Profit Organization NPO Civil Society Organization
壹、簡介
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Johns Hopkins University Center for Chinese and American Studies Mainland China Studies Newsletter No.72
2004 6 5 1964 1949 47 2001 2002 1963 1950 1955 1960 1 1980 34 26 6 47 1980 Johns Hopkins University Center for Chinese and American Studies 1986 35 1990 1996 47 2 Mainland China Studies Newsletter No.72
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靜宜大學九十五學年度第一學期期末膳食委員會會議資料
時 靜 宜 大 學 101 學 年 度 第 一 學 期 期 初 膳 食 委 員 會 紀 錄 間 :101 年 10 月 2 日 ( 星 期 二 ) 中 午 12 時 10 分 地 點 : 文 興 樓 三 樓 會 議 室 主 席 : 孫 學 務 長 台 鼎 記 錄 : 蕭 輝 煜 出 席 人 員 : 總 務 處 黃 延 君 總 務 長 生 輔 組 邱 肇 璞 組 長 生 輔 組 蕭 輝 煜 衛 保 組
水资源管理（十七）
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Microsoft PowerPoint - 低卡健康簡報.ppt
何 育 任 現 任 台 北 景 文 科 技 大 學 花 蓮 烹 飪 商 業 同 業 公 會 花 蓮 縣 健 康 美 食 協 會 助 理 教 授 常 務 理 事 理 事 經 歷 : 2011 獲 選 FDA 全 國 優 良 廚 師 2006-2011 2011 花 蓮 美 侖 大 飯 店 行 政 主 廚 2010 馬 來 西 亞 世 界 金 廚 爭 霸 賽 團 體 特 金 獎 2010 馬 來 西 亞
學 校 概 況 緣 起 傳 承 深 耕 閱 讀 策 略 創 新 作 文 教 學 省 思 與 展 望
深 耕 閱 讀 創 新 作 文 教 學 名 間 國 小 製 學 校 概 況 緣 起 傳 承 深 耕 閱 讀 策 略 創 新 作 文 教 學 省 思 與 展 望 學 校 概 況 (1) 校 地 面 積 2.573 公 頃 普 通 班 24 班 特 教 班 1 班 資 源 班 1 班 幼 兒 園 1 班 學 校 概 況 (2) 性 別 平 等 教 育 資 源 中 心 健 康 促 進 學 校 社 區 大
高雄市政府海洋局參訪活動實施計畫
雨 季 的 孩 子 讀 書 心 得 一 前 言 : 作 者 大 衛 希 門 內 斯 (David Jimenez), 以 戰 地 記 者 為 志 業 的 西 班 牙 人, 他 利 用 15 年 的 時 間, 親 自 探 訪 亞 洲 社 會 底 層 被 遺 忘 的 角 落, 雨 季 的 孩 子 記 述 10 個 不 同 地 區 孩 子 的 真 實 故 事, 訴 說 在 現 實 生 活 中 所 需 面
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第三章：故事的主題與角色的互換
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91 裝 訂 線 療 財 團 法 人 國 泰 綜 合 醫 院 大 千 綜 合 醫 院 大 葉 大 學 中 州 學 校 財 團 法 人 中 州 科 技 大 學 元 培 科 技 大 學 中 華 大 學 中 臺 科 技 大 學 仁 德 醫 護 管 理 專 科 學 校 弘 光 科 技 大 學 玄 奘 大 學
中 山 醫 學 大 學 附 設 醫 院 函 檔 號 : 保 存 年 限 : 受 文 者 : 佛 教 慈 濟 醫 療 財 團 法 人 大 林 慈 濟 醫 院 地 址 :40201 台 中 市 南 區 建 國 北 路 一 段 110 號 聯 絡 人 : 臨 床 試 驗 中 心 蔡 孟 潔 電 子 信 箱 :gcrc@csh.org.tw 聯 絡 電 話 :04-24739595#34305 傳 真 電
2001年配股说明书new1-63（12月12日）.doc
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司 机 看 着 二 十 岁 左 右 的 女 孩 哭 花 了 一 张 脸, 看 看 雨, 又 看 看 她, 想 笑 小 姑 娘, 这 么 大 的 雨, 到 车 里 哭 也 可 以 的 他 好 心 地 建 议 明 靓 忍 不 住 翻 了 下 白 眼, 忿 忿 不 平 地 上 了 车 火 车 站, 唉,
请 别 在 意 我 / 作 者 : 林 笛 儿 第 一 章 八 月 未, 大 连 一 直 在 下 雨, 最 后 竟 连 大 海 也 打 湿 了 下 不 完 的 大 雨, 厚 得 发 粘, 从 仿 佛 永 不 干 涸 的 天 空 的 高 处, 朝 着 海 滩 扑 下 来, 朝 着 被 围 在 湿 湿 的 林 荫 道 之 中 的 港 口 漫 去 大 连 的 街 道 本 身 也 升 起 一 片 水 汽,
二 反 思 : 为 什 么 能 放 任 三 聚 氰 胺 为 非 作 歹? 在 奶 粉 中 添 加 三 聚 氰 胺 来 冒 充 蛋 白 质, 是 利 用 了 国 家 标 准 的 漏 洞 : 根 据 国 家 标 准, 在 测 定 食 物 中 的 蛋 白 质 含 量 时 采 用 的 是 凯 氏 定 氮 法
三 聚 氰 胺 风 波 的 社 会 影 响 初 探 光 华 管 理 学 院 阮 天 悦 关 键 词 : 三 聚 氰 胺, 天 然, 合 成, 食 品 安 全 前 言 :2008 年 9 月, 中 国 人 民 还 沉 浸 在 奥 运 会 成 功 举 办 的 喜 悦 中 时, 一 个 陌 生 的 名 词 三 聚 氰 胺 几 多 骇 人 的 报 道 各 地 纷 纷 爆 出 婴 幼 儿 肾 结 石, 硬 生
科研诚信与学风建设舆情动态
科 研 诚 信 与 学 风 建 设 舆 情 动 态 (2015 年 第 5 期 总 第 35 期 ) CNKI 科 研 诚 信 管 理 系 统 研 究 中 心 2015 年 5 月 7 日 2015 年 4 月 学 术 不 端 文 献 检 测 系 统 检 测 结 果 统 计 2015 年 4 月 学 术 不 端 文 献 检 测 系 统 累 计 使 用 量 :1479539 篇 内 容 提 要 前 沿
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安 联 发 展 国 际 金 融 报 2012.04.27 汤 德 信 : 有 意 登 陆 国 际 板 专 访 安 联 集 团 亚 太 区 首 席 执 行 官 刚 刚 结 束 在 汇 丰 的 任 职, 汤 德 信 接 到 一 通 老 朋 友 的 电 话, 邀 请 他 再 度 出 山 在 保 险 业 摸
中 德 安 联 媒 体 剪 报 精 选 企 业 传 播 部 制 作 双 月 刊 2012 年 3-4 月 借 安 联 财 产 险 上 海 分 公 司 开 业 之 际, 安 联 集 团 亚 太 区 CEO 汤 德 信 (David Fried) 先 生 接 受 上 海 专 业 财 经 媒 体 专 访, 确 认 了 安 联 集 团 有 在 华 上 市 的 兴 趣, 并 强 调 不 管 未 来 能 否 登
行政院衛生署中區區域聯盟管理委員會議紀錄941223(第50次)
衛 生 福 利 部 草 屯 療 養 院 人 體 試 驗 委 員 會 會 議 紀 錄 日 期 : 104 年 04 月 24 日 ( 星 期 五 ) 時 間 : 下 午 13 時 00 分 ~15 時 30 分 地 點 : 行 政 大 樓 教 研 中 心 主 席 : 張 介 信 主 任 委 員 出 席 醫 療 委 員 : 古 貞 庭 林 俊 媛 林 美 伶 何 儀 峰 出 席 非 醫 療 委 員 :
Fundamentals of Physics David Halliday http://www.ls.eso.org/lasilla/sciops/2p2/e2p2m/feros/projects/adc/references/refraction/index.html http://www.phy.cuhk.edu.hk/phyworld/iq/mirage/mirage.html
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政府再造的基本精神：小而美或小而能？
奈 思 比 11 個 未 來 定 見 讀 後 感 黃 美 燕 壹 前 言 人 們 往 往 喜 歡 用 自 己 腦 袋 中 的 觀 念, 去 解 釋 別 人 眼 中 的 事 物 隨 著 人 生 不 斷 成 長, 思 考 模 式 變 得 刻 板 而 制 式, 常 會 不 假 思 索 地 認 為, 在 車 道 上 龜 速 開 車 的 一 定 是 女 性 駕 駛, 大 學 指 考 第 二 類 組 的 榜 首
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清 华 系 大 主 任 学 孙 茂 计 松 算 教 授 机 答 科 2010 学 高 与 考 考 技 生 问 术 系 英 才 勃 发 智 行 无 疆 算 :1956 年, 清 华 大 学 设 立 了 计 算 装 置 与 仪 器 专 业, 这 实 际 上 是 全 国 首 批 建 设 的 计 问 : 请 问 清 华 大 学 计 算 机 系 在 国 内 处 于 怎 样 的 地 位? 不 机 懈 努 专 力
大洋洲研究中心领导应邀出席澳大利亚总领事馆纪念活动
教育部区域和国别研究培育基地 中山大学大洋洲研究中心 大洋洲研究通讯 Newsletter of Oceania Studies 2013 年第 2 期 总第四期 主办 中山大学大洋洲研究中心 本 期 要 目 (2013 年 2-4 月 ) 合 作 与 交 流...1 大 洋 洲 研 究 中 心 领 导 应 邀 出 席 澳 大 利 亚 总 领 事 馆 纪 念 活 动 澳 大 利 亚 驻 华 大 使
平安（备案）[2009]N237号-平安全球医疗保险条款
![平安（备案）[2009]N237号-平安全球医疗保险条款](/thumbs/42/23072126.jpg "平安（备案）[2009]N237号-平安全球医疗保险条款")
中 国 平 安 财 产 保 险 股 份 有 限 公 司 平 安 全 球 医 疗 保 险 条 款 第 一 条 总 则 在 投 保 人 向 保 险 人 提 出 投 保 申 请 并 如 约 支 付 保 险 费 的 前 提 下, 保 险 人 同 意 出 具 本 保 险 合 同, 并 承 诺 根 据 本 保 险 合 同 的 约 定 为 被 保 险 人 提 供 保 障 第 二 条 年 龄 限 制 本 保 险 被
厦门创兴科技股份有限公司
600892 2004 2004... 1... 1... 1... 3... 6... 9... 10... 11... 17... 18... 21... 58 1 2004 1 2 3 1 HUDA TECHNOLOGY & EDUCATION DEVELOPMENT CO.,LTD. 2 3 51 03116033034 03116033718 Emailshiquanye@sina.com
損 益 表 結 構 :( 表 內 數 字 為 範 例 ) 成 氏 企 業 損 益 表 ( 簡 易 ) 99 年 度 (99 年 1 月 1 日 至 12 月 31 日 ) 銷 貨 淨 額 $45,000 銷 貨 成 本 25,000 銷 貨 毛 利 $20,000 營 業 費 用 6,000 營 業
中 華 郵 政 股 份 有 限 公 司 100 年 從 業 人 員 甄 試 試 題 職 階 / 甄 選 類 科 : 營 運 職 / 郵 儲 業 務 專 業 科 目 (1): 企 業 管 理 一 請 列 出 上 市 公 司 的 三 種 基 本 財 務 報 表? 並 請 說 明 此 三 種 報 表 如 何 反 映 企 業 的 活 動 與 財 務 狀 況? 郵 政 業 務 包 含 儲 匯, 所 以 100
1 政 策 聚 焦 最 高 人 民 法 院 关 于 适 用 中 华 人 民 共 和 国 保 险 法 若 干 问 题 的 解 释 ( 三 ) 中 国 保 监 会 印 发 保 险 业 功 能 服 务 指 标 体 系 2 监 管 动 态 2016 年 全 国 保 险 监 管 工 作 会 议 召 开 --
1 1 政 策 聚 焦 最 高 人 民 法 院 关 于 适 用 中 华 人 民 共 和 国 保 险 法 若 干 问 题 的 解 释 ( 三 ) 中 国 保 监 会 印 发 保 险 业 功 能 服 务 指 标 体 系 2 监 管 动 态 2016 年 全 国 保 险 监 管 工 作 会 议 召 开 -- 项 俊 波 : 强 化 保 险 供 给 侧 结 构 性 改 革 中 国 保 监 会 规 范 互 联
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經 濟 部 工 業 局 會 議 紀 錄 經 濟 部 衛 生 署 與 業 者 溝 通 平 台 局 處 層 級 會 議 ( II ): 醫 療 器 材 產 業 會 議 紀 錄 一 時 間 :94 年 7 月 19 日 ( 星 期 二 ) 上 午 9 時 30 分 二 地 點 : 經 濟 部 工 業 局 第 一 會 議 室 三 主 持 人 : 經 濟 部 工 業 局 陳 局 長 昭 義 政 處 廖 處 長
醫療資訊92期-20160607
92 4663 NKF R.O.C. 105 6 15 104 68 10 (02)2562-2062 (02)2531-8940 http://www.kidney.org.tw ( 1292 ) 2016 5 3 4 2016 5 25 10 2 2015 1 800 18 1/3 6 7 1 3 Coco 6 7 1 2016 05 04 St. Michael s Hospital 3 4
中国民用航空总局空中交通管理局
中 国 民 用 航 空 总 局 空 中 交 通 管 理 局 编 号 :MD-TM-2000-176 部 门 代 号 :TM 日 期 :2000 年 11 月 27 日 关 于 下 发 民 航 航 行 情 报 处 理 系 统 管 理 规 定 的 通 知 各 管 理 局 : 为 规 范 航 行 情 报 处 理 系 统 的 使 用, 提 供 及 时 准 确 完 整 的 航 行 情 报, 现 下 发 民 航
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(1997 2000) ( ) 158 1997 2000,,,, : ( 1997 2000) : : (, 100084) http:/ / www.tup.tsinghua.edu.cn : : : 850 1168 1/ 32 : 11 625 : 291 : 2002 1 1 2002 1 1 : ISBN 7 302 05116 X/ G 239 : 0001 1500 : 23.00
< 正 文 > 1. 栽 种 下 何 种 想 法 的 种 子 我 的 心 田 里 栽 种 下 何 种 想 法 的 种 子, 这 是 非 常 重 要 的, 我 们 心 中 若 栽 种 着 邪 恶 的 想 法, 那 就 会 结 出 果 子 来, 在 我 们 想 来, 想 了 有 什 么 关 系 呢? 想
日 分 期 :2014 年 5 月 25 日 类 : 主 日 讲 道 证 道 人 : 赵 镛 基 牧 师 题 目 : 若 要 改 变 我 的 生 活 本 文 话 语 : 诗 篇 1:1-6 < 本 文 > 不 从 恶 人 的 计 谋, 不 站 罪 人 的 道 路, 不 坐 亵 慢 人 的 座 位 惟 喜 爱 耶 和 华 的 律 法, 昼 夜 思 想, 这 人 便 为 有 福 他 要 像 一 棵 树
REPORT ID: SS-220D COMPILED BY: HONG KONG HOUSING SOCIETY 香港房屋協會 PROJECT:THS2018 HONG KONG HOUSING SOCIETY 香港房屋協會 T-HOME TRANSITIONAL RENTAL HOUSING S
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5. 大 动 脉 有 粥 样 斑 块 或 钙 化 6. 脑 出 血, 脑 血 管 性 痴 呆, 脑 梗 死 (CT 或 MRI 证 实 ), 有 高 血 压 脑 病 伴 肢 体 障 碍 7. 左 心 衰 竭 心 绞 痛 心 肌 梗 死 病 史 8. 肾 功 能 衰 竭, 提 供 近 三 月 内 肾
附 件 1 东 营 市 城 乡 居 民 基 本 医 疗 保 险 门 诊 慢 性 病 鉴 定 标 准 根 据 临 床 诊 断 标 准, 门 诊 慢 性 病 总 准 入 标 准 为 : 诊 断 标 准 与 处 置 指 征 明 确 ; 已 经 确 诊 ; 病 情 相 对 稳 定, 适 合 在 门 诊 治 疗 ; 病 程 和 治 疗 周 期 较 长, 需 连 续 治 疗 或 者 长 期 服 药 具 体 标
China as a Military Power 1700-2050, Jeremy Black
军 事 大 国 中 国 (1700-2050 年 ) 杰 里 米 布 莱 克 通 常 情 况 下, 当 今 时 代 划 分 为 三 个 阶 段 第 一 个 阶 段,18 世 纪 满 清 军 事 力 量 的 鼎 盛 时 期 第 二 个 阶 段,19 世 纪 和 20 世 纪 初 期 的 相 对 衰 落 和 绝 对 衰 落 第 三 个 阶 段,20 世 纪 40 年 代 以 来, 在 中 国 共 产 党
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張 苙 雲 臺 灣 醫 療 改 革 基 金 會 的 經 驗 分 析 128 張 苙 雲 < 知 識 與 行 動 結 合 的 社 會 倡 導 與 公 共 衛 生 實 踐 : 臺 灣 醫 療 改 革 基 金 會 的 經 驗 分 析 > 頁 164-178 於 郝 志 東 ( 主 編 ) 公 民 社 会 : 中 國 大 陸 与 港 澳 台, 澳 門 : 澳 门 大 学 和 新 加 坡 的 World Scientific
國立中山大學學位論文典藏.PDF
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 25 26 27 28 29 30 31 1 2 32 3 1. () 2. 3. 33 34 35 36 37 38 39 1 2 1. 2. 40 3. 4. 5. 3 1. TM BRR 41 2. 3. 4. 5. 1 2 42 3 1. 2. 1 2 3 1.
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CEO 眼 中 的 人 才 战 略 演 讲 人 : 邢 世 平 复 星 医 药 集 团 总 裁 高 级 助 理 ( 高 级 副 总 裁 级 ) 复 星 医 药 集 团 投 资 管 理 委 员 会 执 行 主 任 企 业 发 展 的 核 心 是 什 么? 产 品 经 营? 资 本 经 营? 资 产 经 营? 政 策 经 营? 人 才 经 营? 通 过 内 生 式 增 长 和 外 延 式 扩 张 不 断
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Bellevue Physician/Social worker/nurse/admin Contact List "Ardalan, Kaveh" , "Argilla, Michael" , "Arnold, Deborah" , "Auslender, Marcelo"
股份有限公司
公 司 代 码 :600436 公 司 简 称 : 片 仔 癀 漳 州 片 仔 癀 药 业 股 份 有 限 公 司 2015 年 年 度 报 告 摘 要 一 重 要 提 示 1.1 为 全 面 了 解 本 公 司 的 经 营 成 果 财 务 状 况 及 未 来 发 展 规 划, 投 资 者 应 当 到 上 海 证 券 交 易 所 网 站 等 中 国 证 监 会 指 定 网 站 上 仔 细 阅 读 年
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中 央 研 究 院 近 代 史 研 究 所 集 刊 第 69 期 ( 民 國 99 年 9 月 ),41-78 中 央 研 究 院 近 代 史 研 究 所 剪 髮 易 服 與 晚 清 立 憲 困 局 (1909-1910) * ** 樊 學 慶 摘 要 蓄 留 髮 辮 穿 著 滿 式 服 飾 是 清 朝 統 治 的 基 本 國 策 但 為 推 行 預 備 立 憲, 載 灃 攝 政 後 對 辮 服 禁
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北 京 民 办 教 育 信 息 ( 专 刊 ) 第 16 期 北 京 民 办 教 育 协 会 秘 书 处 2011 年 9 月 19 日 2011 年 第 五 届 北 京 民 办 教 育 园 丁 奖 评 选 活 动 成 功 举 办 目 录 领 导 讲 话 中 国 教 师 发 展 基 金 会 理 事 长 杨 周 復 1 中 国 民 办 教 育 协 会 会 长 陶 西 平 3 获 奖 感 言 北 京 市
綠 色 消 費 就 是 一 種 透 過 環 保 的 購 買 行 為, 讓 資 源 能 夠 不 斷 循 環 使 用 的 消 費 觀 它 和 資 源 回 收 除 了 同 樣 都 是 愛 護 地 球 的 環 保 行 為, 綠 色 消 費 是 " 買 東 西 前 做 的 環 保 ", 而 資 源 回 收 就
明 德 國 中 黃 曉 琪 一 適 合 使 用 校 級 : 國 中 二 家 庭 教 育 主 題 : 家 庭 生 活 管 理 三 生 活 故 事 : ( 新 聞 事 件 ) 環 保 新 制 北 市 對 產 品 包 裝 過 度 業 者 開 罰 台 北 市 政 府 環 保 局 實 施 限 制 產 品 過 度 包 裝 政 策, 凡 違 反 政 策 的 製 造 輸 入 業 者 將 依 資 源 回 收 再 利
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開春理常業 歲功聊可觀
創 校 人 - 蔡 光 宇 先 生 學 經 歷 介 紹 西 元 1914 年 4 月 18 日 出 生 於 新 竹 十 四 歲 赴 日 入 廣 島 中 學, 旋 即 以 優 異 成 績 就 讀 京 都 放 射 線 專 門 學 校, 畢 業 後 留 校 任 助 教, 並 進 入 京 都 大 學 放 射 研 究 班 進 修 一 九 三 八 年 七 月 回 國 後 歷 任 台 大 醫 院 技 術 官 嘉
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第三十三期 二零零七年七月號 無 償 香港婦女基督徒協會出版 執行編輯 黃慧賢 編輯委員會 麥明儀 陳幗晶 黃德馨 家 務 =工 勞動 作 校對 黃碧芳 劉建安 爭取 會址 香港九龍黃大仙樂富邨樂泰樓地下17號 全民退休 電話 (852) 2721 0477 傳真 (852) 2721 1438 電郵 info@hkwcc.org.hk 網址 http://www.hkwcc.org.hk 承印 瀚林智設計有限公司
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