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1 結 核 病 的 預 防 性 治 療 Preventive Therapy for Tuberculosis Treatment of Latent Tuberculous Infection BCG and TST 簡 順 添 醫 師 TB 國 際 分 類 系 統 Class 0- 沒 有 TB 曝 露 史, 沒 被 感 染 PPD 陰 性 Class 1 有 TB 曝 露 史, 接 觸 史, 沒 被 感 染 PPD 陰 性 Class 2 感 染 TB, 沒 發 病 PPD 陽 性, 細 菌 學 檢 查 陰 性, 臨 床 上, 細 菌 學,CXR 均 無 証 據 為 活 動 性 肺 結 核 Class 3 TB, 臨 床 上 為 活 動 性 Class 4 TB, 非 活 動 性 得 過 TB, 治 療 已 痊 癒 CXR 有 病 灶 但 穩 定 沒 變 化,PPD 陽 性, 但 細 菌 學 檢 查 為 陰 性 且 臨 床 上,CXR 無 証 據 為 活 動 性 肺 結 核 Class 5 懷 疑 TB, 診 斷 未 確 定 結 核 病 流 行 病 學 結 核 病 防 治 族 群 Class 0, I 結 核 年 感 染 率 已 感 染 Class II 不 活 動 Class IV 已 發 病 Class III 結 核 病 死 亡 率 塗 陽 結 核 病 發 生 率 結 核 病 盛 行 率 未 感 染 Class 0, I 阻 斷 傳 染 結 核 年 感 染 率 已 感 染 Class II 不 活 動 Class IV 已 發 病 Class III 結 核 阻 病 斷 死 亡 率 阻 止 發 病 塗 陽 結 核 病 發 生 率 結 核 病 盛 行 率 結 核 感 染 盛 行 率 結 核 感 染 盛 行 率 TB 的 預 防 不 接 觸 個 案 發 現 和 治 療, 群 體 中 活 動 性 TB, 接 觸 機 會 自 然 減 少 接 觸, 但 不 被 感 染 BCG vaccination 被 感 染, 但 不 發 病 BCG vaccination 預 防 性 治 療,chemoprophylasix, preventive therapy, treatment of latent TB infection (LTBI) Robert Koch Calmette The Milestones 1882 Robert Koch -TB Microbiology era 1900 Calmette and Guerin 1921 BCG first used in Paris -TB Vaccine era 1930 Florence Seibert: PPD 1935 Roentgen: CXR -TB Diagnosis era 1944 Waksman: Streptomycin -TB Antibiotics era Guerin Waksman 1

2 卡 介 苗 簡 介 卡 介 苗 (Bacille Calmette et Guerin) 是 用 牛 型 結 核 菌, 經 人 工 繼 代 培 養 並 減 毒 後 的 活 性 疫 苗 將 之 注 入 人 體, 不 會 使 人 致 病, 但 可 產 生 抵 抗 力 1921 年 在 巴 斯 德 實 驗 室, 每 三 週 複 製 一 次, 共 13 年 民 國 70 年 後, 全 國 均 採 用 以 Tokyo172 菌 種 自 行 製 造 的 乾 燥 卡 介 苗 The Characterisitics Bacille Calmette-Guerin, BCG Live attenuated vaccine derived from M. bovis -serial subculturing for 13 years (231passages) Not really a strain -derived from a culture rather than a single colony 接 種 卡 介 苗 之 目 的 接 種 卡 介 苗 之 目 的 係 在 人 體 尚 未 受 到 第 一 次 自 然 感 染 前, 先 用 疫 苗 造 成 人 工 感 染, 使 人 體 免 疫 系 統 認 識 結 核 菌 抗 原, 以 避 免 有 害 的 結 核 菌 在 初 次 自 然 感 染 時 引 發 進 行 性 初 發 性 結 核 病 (progressive primary tuberculosis), 故 最 好 能 在 1 歲 之 內 完 成 卡 介 苗 初 次 接 種 歷 史 沿 革 台 灣 於 民 國 40 年 開 始 推 行 卡 介 苗 接 種 政 策, 成 立 卡 介 苗 工 作 隊 自 推 動 該 計 畫 以 來,5 歲 以 下 兒 童 罹 患 結 核 性 腦 膜 炎 的 死 亡 率 由 民 國 63 年 的 每 十 萬 人 口 2.32, 開 始 逐 年 降 低 ; 自 民 國 84 年 起, 即 不 再 有 5 歲 以 下 結 核 性 腦 膜 炎 的 死 亡 病 例 卡 介 苗 接 種 主 要 對 象 台 灣 現 行 政 策 新 生 兒 : 在 各 大 醫 院 正 常 出 生 24 小 時 後, 體 重 2500 公 克 以 上 之 新 生 兒 均 可 接 種 ; 早 產 兒 可 在 體 重 達 到 標 準 後, 經 醫 師 檢 查 認 為 接 種 無 虞 時, 給 予 接 種 ( 二 ) 一 歲 以 內 嬰 兒 : 於 各 衛 生 所 各 慢 性 病 防 治 所 定 期 門 診 直 接 接 種 ( 三 ) 一 歲 以 上 之 學 齡 前 兒 童 : 嬰 兒 期 如 未 接 種 卡 介 苗, 經 結 核 菌 素 測 驗 反 應 陰 性 ( 硬 結 <10 mm) 者 給 予 接 種 ; 反 應 陽 性 ( 硬 結 10 mm) 者 追 蹤 傳 染 源, 針 對 共 同 居 住 之 12 歲 ( 含 ) 以 上 家 屬 照 胸 部 X 光 檢 查 該 兒 童 如 有 呼 吸 道 症 狀, 應 轉 介 小 兒 科 安 排 胸 部 Ⅹ 光 檢 查 及 臨 床 評 估 卡 介 苗 接 種 主 要 對 象 台 灣 現 行 政 策 ( 四 ) 國 小 一 年 級 學 童 : 1. 無 卡 介 苗 疤 痕 者 先 作 結 核 菌 素 測 驗, 反 應 陰 性 ( 硬 結 <10 mm) 者 接 種 卡 介 苗, 反 應 陽 性 ( 硬 結 10 mm) 者 追 蹤 傳 染 源, 針 對 共 同 居 住 之 12 歲 ( 含 ) 以 上 家 屬 照 胸 部 X 光 檢 查 該 學 童 如 有 呼 吸 道 症 狀, 應 轉 介 小 兒 科 安 排 胸 部 Ⅹ 光 檢 查 及 臨 床 評 估 2. 已 有 卡 介 苗 疤 痕 者 不 需 處 理 86 年 7 月 起, 停 止 國 小 六 年 級 卡 介 苗 追 加 接 種 計 畫 2

3 禁 忌 ( 一 ) 疑 似 結 核 病 人 及 疑 似 被 結 核 菌 感 染 者, 勿 直 接 接 種 卡 介 苗 ( 二 ) 急 性 熱 病 發 燒 皮 膚 病 嚴 重 濕 疹 慢 性 病 免 疫 機 能 不 全 麻 疹 及 水 痘 感 染 及 其 復 原 期 ( 三 ) 早 產 兒 或 體 重 在 2500 公 克 以 下 之 新 生 兒 惟 出 生 半 年 內 如 體 重 已 達 2500 公 克, 經 醫 師 診 察 確 定 可 接 種 者 不 在 此 限 ( 四 ) 慢 性 疾 病 : 如 氣 喘 肝 臟 病 心 臟 病 腎 臟 病 等 ( 五 ) AIDS, Imunocompromised 與 其 他 活 性 疫 苗 接 種 時 間 要 間 隔 四 週 以 上 BCG 的 歷 史 1930 Lubeck ; Germany 251 嬰 兒 因 取 錯 冰 箱 內 一 瓶 未 減 毒 的 口 服 BCG, 結 果 誤 飲 的 嬰 兒 有 72 名 得 到 結 核 病 為 了 安 全 及 標 準 化, 北 歐 國 家 首 先 使 用 皮 內 注 射 法, 至 1950 年 歐 洲 全 面 施 打 1935 第 一 個 Well-controlled trial : 證 實 BCG 有 75% 保 護 率 ( 預 防 發 病 率 ) 往 後 30 年 ( ) 報 告 結 果 差 異 性 大 : 從 0~ 77% 保 護 率 均 有 報 導 ( 參 考 Fig-22.1) BCG 歷 史 1950 年 代, 全 世 界 有 諸 多 實 驗 英 國 British Medical Research Council (BMRC) 13 歲 teenage, Copenhagen strain, 結 論 有 效 英 國 目 前 BCG 政 策 : 青 少 年 ( TST negative TEENAGER y/o 施 打 ) United States Public Health Service (USPHS) Various age, Copenhagen strain, 結 論 : 無 效 目 前 只 有 建 議 high risk 者 施 打 目 前 只 有 美 國,Netherland 不 打 BCG Various policy of BCG vaccine BCG only at birth ( or first contact with health service ) 目 前 最 普 遍, 也 是 WHO 所 建 議 BCG once in childhood England y/o Repeat and booster BCG Infant, at school entry, school leaving Not routine BCG use American, Netherland 3

4 世 界 衛 生 組 織 的 建 議 -WHO 2001 建 議 所 有 結 核 病 高 發 生 率 國 家, 都 針 對 其 新 生 兒 在 出 生 時 給 予 一 劑 卡 介 苗 接 種 卡 介 苗 對 於 於 保 護 成 人 型 結 核 病 的 整 體 效 果 仍 有 許 多 爭 議, 不 建 議 多 次 重 覆 性 卡 介 苗 接 種 有 足 夠 的 科 學 證 據 支 持 卡 介 苗 在 保 護 新 生 兒 免 於 嚴 重 初 發 性 結 核 病 有 46% 到 100% 的 效 果 停 止 常 規 性 接 種 卡 介 苗 的 標 準 -IUATLD 1994 最 近 三 年 痰 塗 片 陽 性 肺 結 核 通 報 率 平 均 十 萬 人 口 5 以 下 ( 目 前 台 灣 每 十 萬 人 口 19.27) 最 近 五 年 中 五 歲 以 下 結 核 性 腦 膜 炎 通 報 率 平 均 千 萬 人 口 1 人 以 下 ( 目 前 台 灣 每 千 萬 人 口 13) 結 核 年 感 染 率 平 均 不 超 過 0.1%( 目 前 台 灣 0.43%) IUATLD ( international Union against Tuberculosis and Lung Disease ) 有 下 列 情 形, 可 將 全 面 BCG vaccination 改 成 selection vaccination of high risk group 具 有 一 個 有 效 的 通 報 系 統 ; 且 具 備 以 下 任 何 一 點 平 均 每 年 痰 塗 片 陽 性 通 報 率 小 於 5 人 / 十 萬 人 口 連 續 5 年,5 歲 以 下 小 孩 的 tb meningitis 年 通 報 率 小 於 1 例 / 一 千 萬 人 TB 平 均 年 感 染 率 小 於 0.1% TB 盛 行 率 高 於 每 年 40 人 / 十 萬 人 口, 一 定 需 全 面 施 打 BCG BCG 有 效 嗎 1920 年 BCG 開 始 使 用 臨 床 統 計 相 當 分 歧 有 的 認 為 沒 有 保 護 作 用 有 的 認 為 有 80% 的 保 護 作 用, 持 續 為 15 年 若 有 保 護 作 用, 也 是 relative weak protective vaccine 大 部 分 的 vaccine 都 有 90% 的 保 護 能 力 50% ramdomised control trial, 70% case control study 認 為 有 效 至 少 對 小 孩 子 TB meningitis 和 disseminated TB 有 保 護 作 用 BCG 的 有 效 性 1.( ) 不 同 地 區 報 告 結 果 差 異 性 大 :0~ 77% 均 有 報 導 ( 參 考 Fig-22.1) 2. 成 效 較 差 的 地 區, 建 議 出 生 後 不 久 馬 上 打, 有 較 好 的 保 護 成 效 3. 成 效 較 差 的 地 區, 可 能 與 環 境 中 存 有 其 他 桿 菌 (MOTT) 有 關 因 早 已 暴 露 於 結 核 桿 菌 屬 共 同 抗 原,BCG 加 分 效 果 有 限 4. 如 果 一 個 人 在 接 種 BCG 以 前 就 曾 被 環 境 中 的 結 核 桿 菌 感 染, 他 的 體 內 可 能 已 產 生 不 同 的 免 疫 反 應 (1). 保 護 性 的 細 胞 性 免 疫 反 應 (Th1 cell mediated response), 則 施 打 BCG 會 增 強 保 護 性 反 應 (2). 破 壞 性 的 延 遲 性 免 疫 反 應 (Damaged--Delayed type response), 則 施 打 BCG 反 而 會 導 致 感 染 者 提 早 發 病 4

5 Why is BCG effectiveness is variable? 1.Methodological 所 有 研 究, 再 設 計 上 有 些 差 異 2.Different vaccines 全 世 界 使 用 的 BCG strain 不 儘 相 同 3.Tuberculin status of subjects 在 一 些 trial 中, 不 管 是 control 或 vaccinated group 都 可 能 有 早 已 經 tuberculin skin test 陽 性 者, 干 擾 結 果. 4.Different strains of M.tuberculosis 不 同 地 區,M.tb 的 strain 和 毒 性 不 同 Why is BCG effectiveness is variable? 5.Genetic differences in population. 不 同 族 群 或 人 種 對 BCG 反 應 或 TB 菌 的 感 受 性 不 同. 6.Intensity of infecting dose. Infection and susceptibility to disease may be affected by the quantity of bacteria inhaled. 7.Nutritional differences. It is known that different nutritional states can vary susceptibility to disease. The poorly fed individual is more susceptible. 8.Protection of controls by environmental mycobacteria. These free living mycobacteria which resemble M.tuberculosis sometimes cause disease. They may be responsible for infecting individuals therefore providing partial immunity to M.tuberculosis 卡 介 苗 效 果? 1. 卡 介 苗 作 用 機 轉 尚 未 完 全 明 膫 2. 對 預 防 嚴 重 的 肺 外 結 核 病 ( 血 型 性 散 播 ) 有 效 3. 對 原 發 性 病 灶 有 預 防 擴 散 的 作 用 4. 對 孩 童 有 直 接 保 護 作 用 5. 無 法 預 防 內 源 性 復 發 (endogenous reactivation) 6. 無 法 避 免 外 源 性 再 感 染 (exogenous reinfection) 7. 無 法 避 免 成 為 慢 性 持 續 帶 原 者 (persister) 8. 無 法 減 少 社 區 內 的 傳 染 --- 應 該 早 期 發 現 並 徹 底 治 癒 開 放 性 結 核 個 案 BCG 無 菌 種 系 特 異 性 (non species-specific) 疫 苗 的 保 護 作 用 是 針 對 所 有 分 枝 桿 菌 屬 的 共 同 抗 原 而 設 (Common antigen), 對 所 有 分 枝 桿 菌 屬 有 同 等 的 保 護 作 用 BCG 預 防 痳 瘋 病 的 效 果 甚 至 於 比 預 防 結 核 病 來 得 好 非 典 型 結 核 桿 菌 引 起 的 淋 巴 腺 炎 也 有 預 防 作 用 BCG 的 貢 獻 1. 預 防 結 核 菌 初 次 感 染 : 半 數 以 上 認 為 至 少 有 40%~70% 的 保 護 率, 但 各 地 區 的 結 果, 只 適 合 各 地 區 結 核 防 治 政 策 參 考 2. 對 結 核 性 腦 膜 炎 的 預 防 --- 肯 定 3.MALAWI 研 究 : 對 結 核 病 保 護 力 不 佳, 卻 對 麻 瘋 病 預 防 有 效 BCG 對 全 球 麻 瘋 病 發 生 率 遞 減 有 貢 獻 整 體 而 言 : 偏 向 肯 定 BCG 的 成 效, 也 是 許 多 醫 生 願 意 繼 續 執 行 的 原 因 5

6 結 核 菌 素 測 驗 (TT) 結 核 菌 素 皮 膚 測 試 TST 結 核 菌 素 是 萃 取 自 結 核 菌 的 蛋 白 質, 全 世 界 最 早 採 用 OT(old tuberculin), 後 來 又 加 以 改 良 成 為 PPD(purified protein derivative) 目 前 廣 為 各 國 所 使 用 的 結 核 菌 素 有 PPD-S 及 PPD RT23 兩 種 根 據 效 價 比 較,PPD RT23 2TU 所 引 發 的 反 應 強 度 與 PPD-S 5TU 相 當, 都 是 經 世 界 衛 生 組 織 認 可 的 標 準 劑 量 自 民 國 90 年 9 月 1 日 起, 台 灣 採 用 PPD RT23 2TU PPD(Tuberculin Skin Testing )Ⅰ 評 估 cellular immunity, delay-type hypersensitivity (typeⅣ) 皮 內 注 射 (intradermal) 抗 原 :RT23 2TU( 相 當 PPD-S 5TU) 判 讀 :48-72 小 時 後,induration 的 大 小 ( 與 前 臂 長 軸 垂 直 的 橫 徑 ) 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗 只 代 表 得 過 感 染, 不 代 表 發 病 檢 測 感 染 (infection) 的 唯 一 方 法 Quantiferon interferon r Boosted Reaction and Serial Tuberculin Testing 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗 ( tuberculin skin test) 從 1907 年 起 用 來 detect 結 核 菌 的 感 染 TST 的 判 讀, 至 今 仍 未 定 論 (remain controversial ) TST 真 陽 性 (true) 代 表 個 體 受 到 結 核 菌 的 感 染 偽 陽 性 : BCG 卡 介 苗 非 結 核 分 枝 桿 菌 (NTM) Human immunodeficiency virus (HIV) PPD skin test sensitivity 終 身 保 留, 隨 時 間 距 離 延 長, 但 其 大 小 會 減 小 或 消 失, 須 靠 第 二 次 TST 來 喚 起 其 記 憶 Booster effect Remote TB infection, BCG, NTM 2 step test : 相 差 1-3 個 星 期 TST-2 陽 性 代 表 Booster effect TST-2 陰 性, 在 正 常 人 代 表 沒 有 受 過 結 核 菌 感 染 6

7 Skin Conversion 的 定 義 如 果 以 前 的 TST 為 陰 性, 在 2 年 內 其 TST 大 小 增 加 大 於 10mm 以 上, 則 視 為 新 感 染 結 核 菌 A : 無 法 判 定, 可 能 為 booster 或 true conversion B:true conversion, 最 近 感 染 結 核 菌 Repeated tuberculin test 用 在 高 危 險 族 群 中, 偵 測 新 的 結 核 菌 感 染 與 活 動 性 肺 結 核 患 者 的 接 觸 個 案, 其 第 一 次 的 TST 是 陰 性 有 可 能 接 觸 結 核 菌 的 工 作 者, 如 醫 師, 護 士, 看 護, 實 驗 室 診 斷 人 員, 病 理 解 剖 人 員 重 覆 TST, 與 第 一 次 TST 相 比 較, 可 能 Size 減 少, 稱 reversion Size 增 加 在 Administration, 判 讀 ( reading ), 和 生 物 反 應 (biologic response) 上 有 隨 機 變 異 (random variability) 的 差 異 原 來 已 存 在 對 mycobacterial antigen 的 免 疫 記 憶 ( immunologic recall of preexisting delayed type hypersensitivity ) ( Boosting ) 新 近 的 感 染 (conversion ) C:Booster effect, 最 近 沒 有 感 染 結 核 菌 Anergy Testing in HIV HIV 的 病 人 在 CD4+ 減 少 時, 會 增 加 anergy 的 機 會 在 CD4 低 於 350/mm3 時 TST 陽 性 不 常 見 在 CD4 小 於 200/mm3,TST 會 消 失 約 有 1/3 的 HIV 感 染 者, 及 60%AIDS 者, 在 感 染 結 核 菌 時,TST 小 於 5mm 不 管 使 用 5mm 或 10mm 為 cut-point,hiv 感 染 者 有 活 動 性 肺 結 核 時, 只 有 50%TST 陽 性 定 義 anergy: 通 常 使 用 兩 種 引 起 DTH 的 抗 原 加 上 BCG 來 測 試 Mump, tetanus toxoid, Candida Mantoux test, 只 要 有 一 種 試 驗 大 於 3mm 即 無 anergy PPD anergy 不 代 表 對 其 它 antigen anergy, 反 推 亦 然 Random Variability in Test Result ( 隨 機 差 異 ) Administration : RT23 比 PPd-S,PPd-T 有 較 大 的 反 應 Multipuncture techniques ( 如 Tine test) 比 Mantoux technique 有 較 大 的 反 應 判 讀 : 不 同 判 讀 者 間 的 標 準 誤 差 (standard deviation ): 2.3mm 或 2.5mm 同 一 個 判 讀 者 的 標 準 誤 差 :1.3mm 到 1.9mm. 但 陽 性, 陰 性 的 錯 置 只 有 1-2% Biologic variation : 相 較 於 administration, reading 其 影 響 較 少, 但 可 使 整 體 的 標 準 誤 差 達 3mm Booster phenomenon 所 以 在 repeated tuberculin test 本 身 即 有 3mm 的 標 準 差, 若 以 統 計 學 上 以 95% 在 兩 個 標 準 差 以 內 來 定 義, 超 過 6mm 即 有 意 義 Dilemma : 如 果 病 人 第 一 次 TST 為 7mm, 第 二 次 TST 為 12mm, 將 如 何 解 讀? 在 沒 有 新 的 結 核 菌 感 染 時, 第 二 次 結 核 菌 素 反 應 為 細 胞 免 疫 (cellmediate immunity) 的 recall Booster 反 應 的 最 大 值 在 兩 次 結 核 菌 素 測 驗 相 差 1 至 5 個 星 期, 如 果 相 差 在 48 小 時 內 或 60 天 以 上, 則 少 發 生 但 booster 也 可 能 在 第 一 次 結 核 菌 素 試 驗 陰 性 後 一 年 或 好 幾 年 後 發 生 Booster 反 應 的 比 率 與 第 一 次 結 核 菌 素 測 驗 的 陽 性 率 成 正 比, 常 見 於 來 自 高 盛 行 率 地 區 國 家 的 人 年 長 者 (elderly) 打 過 BCG 者 7

8 Booster phenomenon 第 一 次 結 核 菌 素 測 驗 陽 性 率, 下 列 情 況 不 因 有 無 打 BCG 而 有 差 異 在 嬰 兒 時 期 打 BCG 結 核 菌 素 測 驗 時 已 距 打 BCG 5 年 以 上 在 打 完 BCG 後 起 超 過 10 年 以 上, 第 一 次 結 核 菌 素 測 驗 陽 性 率 約 15 至 25%,BOOSTER 陽 性 的 比 率 也 類 似, 如 果 時 間 越 久, 則 陽 性 比 率 越 低 NTM 對 TST 和 booster 的 影 響 在 亞 熱 帶 和 熱 帶 等 溫 暖 潮 濕 地 區, 常 見 對 NTM 抗 原 敏 感 NTM antigen 和 結 核 分 枝 桿 菌 抗 原 如 RT23,PPD-T,PPD-S 有 交 互 反 應 在 對 NTM 抗 原 敏 感 者, 只 有 2 到 5% 會 因 交 互 反 應 而 使 第 一 次 TST 產 生 偽 陽 性 (>10mm) 所 以 只 有 在 NTM 盛 行 率 高 而 TB 盛 行 率 低 的 地 區,NTM 對 第 一 次 TST 才 有 影 響 但 是 在 兩 階 段 結 核 菌 試 驗 (two-step testing), booster 陽 性 率, NTM 則 有 較 大 的 影 響 對 NTM 敏 感 者,TST booster 陽 性 率 為 12 至 13% 對 NTM 不 敏 感 者,TST booster 陽 性 率 為 1% Conversion 定 義 : 在 個 體 受 到 新 的 結 核 分 枝 桿 菌, 或 NTM 感 染, 或 施 打 BCG 後, 產 生 新 的 延 遲 性 過 敏 反 應 (delayed type hypersensitivity) 稱 Conversion 英 國 統 計,2170 個 沒 有 打 過 BCG 的 青 少 年 TST conversion 者, 日 後 追 蹤 有 5.2% 變 成 活 動 性 肺 結 核, 其 中 80% 在 兩 年 內 發 病 1966 Tuber 在 有 明 顯 接 觸 史 且 TST conversion 者, 在 第 一 年 有 7.5% 變 成 活 動 性 肺 結 核, 在 下 個 三 年 內, 另 有 7.5% 的 人 發 展 成 活 動 性 肺 結 核 1968, Bull Int. Union Against Tuber 在 有 明 顯 接 觸 史 且 第 一 次 TST 為 陰 性,1 年 後 TST>5mm, 認 為 有 TST conversion 者, 其 發 展 成 活 動 性 肺 結 核 的 機 會 是 為 沒 有 接 觸 史 且 被 診 斷 為 有 boosting 者 的 6 倍 Adv Tuberc Res 英 國 追 蹤 年 輕 學 生, 追 蹤 CXR,PPD-T1>10mm 者,14% CXR 有 old TB lesion, PPD-T1 陰 性 但 PPD-T2 陽 性 者, 10%CXR 有 old TB lesion, granuloma 1994, Anna Int Med Tuberculin test 時 間? 第 一 次 感 染 (initial infection) 到 對 特 異 分 枝 桿 菌 抗 原 產 生 遲 發 型 過 敏 反 應 的 時 間 稱 (window period). 其 長 短 不 一, 最 長 為 12 個 星 期 如 果 接 觸 過 活 動 性 肺 結 核 個 案 者, 其 第 一 次 皮 膚 試 驗 為 陰 性 時, 在 其 最 後 一 次 接 觸 後 的 12 個 星 期, 須 重 作 TST 1990ATS,1996CTS( 加 拿 大 ) 打 BCG 後,99% 在 6 個 星 期 內 TST 大 於 11mm,100% 在 4 個 星 期 內 大 於 5mm ,1953 WHO Lubeck disaster, 錯 打 BCG,TST 均 在 3-7 個 星 期 出 現 陽 性 平 均 37 天, 範 圍 19 至 57 天, 在 8 個 星 以 內 Size 最 常 被 用 來 區 分 booster 和 conversion 曾 被 建 議 的 criteria 第 二 次 TST>10mm, 或 增 加 6mm 以 上, 最 常 用 增 加 10mm 增 加 12mm 增 加 15mm 增 加 18mm Interval from primary infection to tuberculin skin test conversion in 172 persons with known time of infection. PPd-T2 大 於 15mm 建 議 在 boosting 高 盛 行 率 的 地 區 8

9 臨 床 上 判 斷 比 Size 大 小 來 得 重 要 在 Arkansas 護 理 之 家 的 研 究 : 如 果 第 二 次 結 核 菌 試 驗 增 加 小 於 12mm, 其 每 年 結 核 病 發 生 率 為 1%; 如 果 大 於 12mm, 則 每 年 結 核 病 發 生 率 為 2.5% 至 4% Ann Int Med , Age 0 TST conversion TST1(-) TST2(+) Boosting with BCG effect BCG TST conversion TST1(-) TST2(+) Boosting with remote TB infection or true conversion TB or NTM infection 判 讀 標 準 : 如 果 沒 有 BCG, 沒 有 最 近 接 觸 史, 則 當 remote TB infection, 為 boosting effect. 如 果 有 新 近 接 觸 史, 則 當 conversion. 如 果 TST2 很 大, 則 可 能 是 越 近 的 感 染 如 何 後 續 處 理? TST1(+) TST1(+) 結 論 0 歲 BCG 5 歲 10 歲 判 讀 原 則 : 如 果 沒 有 明 顯 接 觸 史, 則 當 BCG effect. 有 明 顯 接 觸 史, 則 當 作 是 新 近 感 染 距 BCG 時 間 越 長, 或 距 明 顯 接 觸 時 間 越 長,TST 反 應 越 小 目 前 台 灣 地 區 建 議 :TST>18mm 視 為 陽 性 反 應,12 歲 以 下, 打 過 BCG,TST>18mm 可 考 慮 作 預 防 性 治 療 兩 次 TST 即 存 在 ±6mm 的 生 物 差 異, 大 於 6mm 為 有 意 義, 但 可 能 是 boosting or true conversion TST 中 格 言 :once positive, always positive 是 錯 誤 的, 但 是 once positive, no longer useful 仍 是 正 確 的 Booster 其 陽 性 比 率 與 TST1 相 當 代 表 Remote TB infection, NTM or BCG cross-reaction 日 後 發 展 成 TB 的 機 會 較 TST1 陽 性 低 結 論 BCG and TST --- 美 國 CDC 如 果 日 後 還 須 重 複 重 TST 來 評 估, 則 最 開 始 應 作 2-Step test, 以 避 免 日 後 之 結 果 誤 判 ( false positive) 在 偶 而 接 觸 之 健 康 個 案 ( 如 搭 飛 機 疑 受 感 染 ) 的 追 蹤, 可 在 接 最 後 接 觸 後 8 個 星 期 作 TST TST 的 判 讀 及 後 續 處 理, 不 能 只 看 硬 節 大 小, 還 須 參 照 臨 床 (Clinical risk) 和 predictive value of positive test 美 國 CDC 建 議 最 好 把 有 打 過 BCG 者, 當 作 沒 有 BCG history 來 處 理, 因 為 -BCG 後 TST 的 conversion rate 不 到 100% - 打 過 BCG 者, 其 平 均 TST 通 常 小 於 10mm -BCG 影 響 會 隨 時 間 而 減 少 在 Infant 時 打 過 BCG,TST 大 於 10mm, 最 好 當 成 new infection 在 美 國, 來 自 高 盛 行 率 地 區,( 小 於 35 歲 ),TST 大 於 等 於 10mm, 均 需 接 受 預 防 性 治 療 9

10 TST 與 TB infection, TB disease Transmission of Tuberculosis Preventive therapy for tuberculosis Source case Contacts Inborn defenses Immunologic defenses Early Progressive (5%) Bacillary population Aerosol generation Exposure to Contacts No infection Infection (25-50%) Disease (10%) Duration Intensity No disease Late Recrudescent (5%) Reinfection Disease Preventive therapy 在 已 開 發 國 家,TB 盛 行 率 低, 大 部 分 個 案 來 自 老 年 人, 為 一 年 前 感 染 的 復 發 適 合 做 預 防 性 治 療 須 有 足 夠 且 完 整 的 結 核 防 治 政 策 和 體 系 須 有 足 夠 的 個 案 發 現 能 力 (Case detection ) 並 有 相 當 的 治 癒 率 新 TB 個 案 大 部 份 來 自 endogenous recurrence, 而 非 reinfection 才 有 資 格 談 預 防 性 治 療 BCG 只 能 預 防 結 核 菌 感 染, 不 能 阻 止 已 感 染 者 發 病 Risk Factors for Tuberculosis Following Infection Risk factor Incidence Relative risk (/1000 person-years) Infection <1years past 10.4 Infection >7years past 0.7 HIV infection 79 AIDS Fibrotic lesion Silicosis 30 Jejunoileal bypass Ca of head & neck 16 Hemodialysis Immunosuppressive Tx 11.9 Gastrectomy 5 Diabetes Reider HL. Epidemiol Rev 1989;11:

11 Alaska Village INH Preventive Therapy IUAT Trial of INH Preventive Therapy 最 有 效 的 INH 預 防 性 治 療 為 6-12 個 月, 超 過 12 個 月 並 不 能 增 加 效 果 Reduction in diseases at 4 years (%) % of annual dose taken Comstock GW. Am Rev Respir Dis 1970;101:780-2 CXR 有 fibrotic lesion 6 個 月 即 有 不 錯 的 預 防 效 果 小 病 灶 (<2cm) 6 個 月 與 12 個 月 效 果 相 當 病 灶 >2cm,12 個 月 有 較 好 的 須 防 效 果 Reduction in disease by INH (%) H, 3M H, 6M H, 12M <2cm >2cm fibrotic lesion size Bull. WHO. 1982;60: Risk of Tuberculosis in Close Contacts: (USPHS Trial) Percentage Reduction With isoniazid BCG Induration N Risk of TB (1 st year) [ N (%) ] Risk of TB (10 year) [ N (%) ] 5-9mm Placebo (0.5) 31 (1.9) Isoniazid (0.2) 18 (1.0) Reduction (%) mm Placebo (1.2) 147 (2.9) Isoniazid (0.2) 57 (1.2) Reduction (%) <5mm initially 5mm at 1 year Placebo (2.0) 32 (3.7) Isoniazid (0.6) 10 (1.4) Reduction (%) Ferebee SH. Adv Tuberc Res 1970;17: Case Rate and Risk Ratio in the isoniazid-prophylaxis and the Untreated Comparative Groups ( ) 1967) Group Isoniazid prophylaxis Untreated comparative No. of students No. of cases of tuberculosis Case rate (/1000) Risk ratio 2, , * Source: Division of Tuberculosis Control. San Francisco Department of Public Health. Curry FJ. Prophylactic effect of isoniazid in young tuberculin reactors. N Engl J Med 1967;277: Subject Children primary TB USA Children primary TB France Household contact to old case USA Household contact to new caseusa Household contact Kenya Mental institute, USA Alaskan villagers Chest clinic patient, India Railway worker, Japan Veterans hospital USA Household contact to new case Japan Result of controlled trial of INH preventive therapy Number Outcome TB complication TB complication TB disease TB disease Positive TB TB disease Positive TB Positive TB TB disease Positive TB TB disease Years of observation Percentage of reduction 新 城 鄉 秀 林 鄉 及 南 澳 鄉 結 核 菌 素 反 應 陽 性 之 學 齡 前 兒 童 結 核 病 發 病 情 形 有 卡 介 苗 疤 無 卡 介 苗 疤 計 5/271 (1.8%) 4/16 (25.0%) 發 生 率 1.6/1000 人 年 33.1/1000 人 年 結 核 菌 素 反 應 10-14mm 2/84 (2.4%) 2/4 (50.0%) 15-19mm 3/121 (2.5%) 1/5 (20.0%) 20+mm 0/66 (0) 1/7 (14.3%) INH 預 防 性 治 療 有 1/181 (0.6%) 2/13 (15.4%) 無 4/90 (4.4%) 2/3 (66.7%) 原 住 民 是 5/212 (2.4%) 4/15 (26.7%) 否 0/59 (0) 0/1 (0) 追 蹤 期 間 :4.75±0.54 年 索 任. 衛 生 行 政 學 刊 1992;12:

12 INH 預 防 性 治 療 選 擇 越 高 危 險 群 ( 即 發 病 率 越 高 的 族 群 ), 其 效 果 越 明 顯 Compliance 越 好, 效 果 越 好, 可 達 90% 預 防 效 果 長 期 規 則 服 葯 有 效, 斷 續 服 葯, 間 歇 給 葯 (intermittent therapy ) 均 有 效 果 在 低 TB 流 行 率 地 區, 其 保 護 力 可 達 19 年 Location Haiti Results of controlled trial of TB preventive therapy in HIV-infective patients PPD status (n) PPD+(38) PPD+ (25) PPD (20) PPD (35) Drug regimen (mo) INH, daily(12) Placebo, daily(12) INH, daily (12) Placebo, daily (12) TB rate/100 人 年 Risk ratio of TB Haiti PPD + (370) INH 2/wk (6) 1.7 NA PPD + (380) RIF/PZA 2/wk (6) 1.8 NA Results of controlled trial of TB preventive therapy in HIV-infective patients Uganda Zambia PPD + (465) PPD + (536) PPD + (554) PPD + (462) Anergy (323) Anergy (393) PPD+ PPD+ PPD+ Placebo, daily (6) INH, daily (6) INH/RIF daily (3) HRZ daily (3) Placebo, daily(6) INH, daily (6) INH 2/wk (6) RIF/PZA 2/wk (6) Placebo, 2/wk (6) INH preventive therapy in HIV- infected person PPD(+) 有 明 顯 預 防 效 果,TB 可 下 降 68-80% 可 降 低 HIV 患 者 TB 發 病 率, 但 不 增 加 AIDS 的 存 活 率 RIF+PZA 2 個 月 效 果 與 INH 6 個 月 相 同 推 測 非 HIV 患 者, 應 有 類 似 結 果 HIV 患 者 PPD(-) 或 Anergy, 使 用 初 期 發 病 率 有 下 降, 但 長 期 追 蹤, 並 沒 有 明 顯 下 降 可 能 與 reinfection 有 關 推 論 HIV 可 能 須 終 身 使 用 INH 預 防 性 治 療 Rifampin preventive therapy 背 景 : rifampin 比 INH 有 更 好 的 除 菌 能 力 (Sterilization ) 好 處 : RIF 的 抗 葯 性 較 低, 較 不 易 產 生 抗 葯 性 療 程 縮 短 RIF 單 獨 使 用, 肝 炎 較 INH 少 壞 處 : 價 錢 貴 不 規 則 服 葯 或 間 歇 給 葯, 副 作 用 較 大 缺 乏 大 規 模 試 驗 RIF 2-3 個 月,RIF+PZA 2 個 月 均 優 於 INH 6 個 月 RIF/PZA/INH 合 用 反 而 使 STERILIZATION 能 力 變 差 RIF/INH 效 果 並 不 比 單 獨 使 用 RIF 好 越 多 種 葯 物 合 用, 其 副 作 用 越 大 RIF preventive therapy 香 港 針 對 silicosis 做 預 防 性 治 療, 追 蹤 5 年 TB disease 下 降 率 RIF 3 個 月, 下 降 63% RIF + INH 3 個 月, 下 降 41% INH 6 個 月, 下 降 48% 12

13 Limitations of Preventive Therapy for Tuberculosis Toxicity( 毒 性 ) Compliance Drug resistance Reinfection Feasibility Isoniazid-related Hepatitis Probable isoniazid-related cases of hepatitis SGOT 250 Karmen units, or SGOT < 250 Karmen units, but SGPT SGOT, and Negative HBsAg (if done), and Other causes of hepatitis not apparent Possible isoniazid-related cases of hepatitis SGOT < 250 Karmen units, or SGOT 250, in the presence of other causes of liver disease, or SGOT 250, but lacking other biochemical tests Kopanoff DE et al. Am Rev Respir Dis 1978;117: Case Rate (/1000) Isoniazid-related Hepatitis Probable Possible < > 64 Age Group (yr) Kopanoff DE et al. Am Rev Respir Dis 1978;117: Cumulative Percentage of Cases Cumulative Percentage of isoniazid-related Hepatitis Cases by Month of Occurrence Probable (n=92) Possible (n=82) Both (n=174) Month of Occurrence Kopanoff DE et al. Am Rev Respir Dis 1978;117: Death Rate by Year Among Persons Started on INH Preventive Therapy Year No. of Deaths No. Started on Preventive Therapy Death Rate (/100,000) Total Snider DE et al. Am Rev Respir Dis 1992;145: Reports of Possible INH-related Hepatitis Deaths in Persons Taking INH Alone for Preventive Therapy by Age and Sex Age Group (yr) Male Female Total < Total Snider DE et al. Am Rev Respir Dis 1992;145:

14 Toxicity of INH preventive therapy INH hepatitis experience in INH prophylasix Hepatitis 發 生 率 約 1%, 小 於 20 歲 為 0, 大 於 50 歲 約 2.3% 女 性, 年 紀 大, 亞 洲 人, 喝 酒, 肝 炎 者, 較 易 INH 肝 炎 美 國 Guideline 大 於 35 歲,low risk, 不 作 預 防 性 治 療 不 給 超 過 一 個 月 的 葯 物 每 月 評 估 是 否 有 肝 炎 Limitations of Preventive Therapy for Tuberculosis Toxicity Compliance( 順 應 性 ) Drug resistance Reinfection Feasibility Percent of Available INH Doses Taken During the First 4 Monthly Medication Orders INH Order n Mean (%) SD Total 34.8 Alcabes P et al. Compliance with isoniazid prophylaxis in jail. Am Rev Respir Dis 1989;140: Results of a Directly Observed Intermittent Isoniazid Preventive Therapy Program in a Shelter for Homeless Men 47 (73%) of 64 men recommended to take preventive regimens began therapy. 23/47 (49%) completed the 6- to 12-month regimen. Men who failed to complete therapy received a median of 11 biweekly doses over a median of 9 weeks. The most common reason for incomplete treatment was that the men no longer frequented the shelter. Out-of-state location of personal contacts in case of emergency was strongly associated with noncompliance. Mazar-Stewart V et al. Am Rev Respir Dis 1992;146: Compliance USA, 1978, 只 有 22% 的 人 完 成 12 個 月 的 INH 預 防 性 治 療 USA,CDC,1990,63% 完 成 INH 預 防 性 治 療, 但 在 15 歲 以 下, 高 危 險 群 則 有 76% 完 成 USA, 大 於 15 歲 的 人,compliance 差 14

15 Limitations of Preventive Therapy for Tuberculosis Toxicity Compliance Drug resistance( 抗 葯 性 ) Reinfection Feasibility Summary of Studies on Primary Anti-TB Drug Resistance Among M. Tuberculosis in Asia No. of isolates % resistant to single drug * % resistant to multiple drugs Location Year tested INH RMP SM EMB INH & RMP >=2 drugs ** Istanbul, Turkey Nepal Kamataka, India North Arcot, India Karachi, Pakistan *** Beijing, China Korea Malaysia Taiwan *** * Monoresistant ** excluding both H&R *** cumulative % for single drug, not mutually exclusive Cohn DL et al. Clin Infect Dis 1997;24(suppl 1):s Initial Drug Resistance of M. Tuberculosis Taiwan Provincial Chronic Disease Control Bureau, Taipei Total % of strains resistant to no. of Any Author Year strains INH SM EMB RMP INH & Drug RMP Hsing Chu Wu Chang Lo Yu Chiang Limitations of Preventive Therapy for Tuberculosis Toxicity Compliance Drug resistance Reinfection( 再 感 染 ) Feasibility Tuberculosis Results From Recent Transmission Los Angeles 遊 民 得 到 TB 者, 估 計 最 少 53% 為 primary TB Barnes PF et al. JAMA 1996;275: San Francisco, 有 1/3 的 TB 新 個 案 來 自 於 最 近 感 染 Small PM et al. N Engl J Med 1994;330: In the inner-city of New York, 40% 的 新 TB 個 案 來 自 新 近 感 染 且 2/3 為 drug-resistant 個 案 Alland D et al. N Engl J Med 1994;330: Reinfection Preventive therapy 完 成 後, 並 不 能 預 防 再 一 次 感 染 在 TB 高 盛 行 率 的 地 方 ( 年 感 染 率 超 過 2%), 高 危 險 群 如 HIV 感 染 者, 可 能 須 終 身 做 預 防 性 治 療 WHO 建 議, 在 TB 盛 行 率 高 的 地 方, 只 建 議 高 發 病 族 群 做 預 防 性 治 療 HIV-positive tuberculin reactor Children in households with infectious cases 15

16 Limitations of Preventive Therapy for Tuberculosis Toxicity Compliance Drug resistance Reinfection Feasibility( 可 行 性 ) 如 何 找 出 真 正 的 被 TB 感 染 者 目 前 方 法 PPD SKIN TEST 受 到 的 干 擾 太 多 Cut point 太 小, 假 陽 性 太 多 太 大, 則 敏 感 度 不 足 Target PPD test : 只 測 高 危 險 群 者, 或 依 發 病 高 低 來 訂 cut point Dual skin test : PPD 10-14mm, 加 測 MAC sensitin skin test, 可 降 低 60% 服 不 必 要 投 葯 American jounal of preventive medicine 24(3), 254-9, 2003, Apr 找 出 更 有 效 的 偵 測 方 法 Quant-FERON-TB (QFT), 測 血 清 中 的 interferron-gamma 可 降 低 PPD 偽 陽 性 美 國 CDC 已 出 guideline --MMWRR( Morbidity and Mortality Weekly Report recommendation and report 52 (RR-2) 15-8, 2003, Jan 31 Factors Causing Decreased Ability to Respond to Tuberculin (1) Factors related to the person being tested Infections Viral (measles, mumps, chicken pox) Bacterial (typhoid fever, brucellosis, typhus, leprosy, pertussis, overwhelming tuberculosis, tuberculous pleurisy) Fungal (South American blastomycosis) Live virus vaccinations (measles, mumps, chicken pox) Metabolic derangements (chronic renal failure) Nutritional factors (severe protein depletion) Diseases affecting lymphoid organs (Hodgkin s disease, lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, sarcoidosis) Drugs (corticosteroids and other immunosuppressive agents) Age (newborns, elderly patients with waned sensitivity) Recent or overwhelming infection with M. tuberculosis Stress (surgery, burns, mental illness, graft-versus-host reactions) ATS. Am Rev Respir dis 1990;142: Factors Causing Decreased Ability to Respond to Tuberculin (2) Factors related to the tuberculin used Improper storage (exposure to light and heat) Improper dilution Chemical denaturation Adsorption (partially controlled by adding Tween 80) Factors related to method of administration Injection of too little antigen Delayed administration after drawing into syringe Injection too deep Factors related to reading the test and recording results Inexperienced reader Conscious or unconscious bias Error in recording ATS. Am Rev Respir dis 1990;142: Percent with reaction Quebec, Canada Effect of BCG Vaccination on Tuberculin Reactivity Never BCG BCG in Infancy BCG in Pre-school BCG at older age Size of tuberculin reaction in mm Menzies R et al. Am Rev Respir Dis 1992;145: Vaccination status Never vaccinated Vaccinated in infancy Vaccinated when older Induration 10mm Effect of Age and BCG Status on Tuberculin Reactions Grade 6: 11.1 Age Group: Mean Age Grade 10: 16.2 Young adults: % 2.7% 4.1% 4.9% 7.5% 10.3% 12.5% 16.7% 25.5% Menzies R et al. Am Rev Respir Dis 1992;145:

17 Influence of BCG Vaccination on PPD Reaction Distribution of Tuberculin Reactivity for Children 14 Years of Age, Chile Induration 6mm by PPD RT23 2tu Non-BCG-vaccinated 85/2819 (3%) BCG-vaccinated 80/164 (49%) Percent No BCG scar 1 BCG scar 2 BCG scars BCG in infancy 23/57 (40%) BCG after 1 yr of age Swedish schoolchildren, 8-9 years of age 31/50 (62%) Tuberculin Reaction Size (mm) Larsson LO et al. Eur Respir J 1992;5: Sepulveda RL et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: Skin test result at different times of BCG immunization and varying times between TST and immunization for different antigen 結 論 : 用 5TU PPD,TST 陽 性,1 歲 後 打 BCG 是 出 生 時 打 BCG 的 兩 倍 如 果 用 2TU RT 23 測 TST, 即 使 在 出 生 打 BCG 仍 有 很 顯 著 的 TST 陽 性 率 在 BCG 打 後 15 年 內 測 TST,BCG 的 影 響 較 大 ( RR 值 較 顯 著 ), 大 於 15 年 則 BCG 影 響 較 小, 但 仍 有 影 響 5TU PPD,Percentage reactors 大 於 14mm 以 上 沒 有 差 異 Comparison of Subjects Vaccinated at Birth With Non- vaccinated Subjects of the Same Age TT result BCG-vaccinated N=446 Non-BCG-vaccinated N=887 5 mm 237 (53.1%) 154 (17.4%) 10mm 130 (29.1%) 106 (12.0%) 2TU RT23, Pecentage reactor 大 於 16mm 以 上, 沒 有 差 異 15mm 40 (9.0%) 46 (5.2%) Tuberculin tested years after BCG vaccination, Spain Miret-Cuadras P et al. Tuberc Lung Dis 1996;77:

18 Comparison of Subjects Vaccinated at Years With Non-vaccinated Subjects of the Same Age TT result BCG-vaccinated N=1978 Non-BCG-vaccinated N= mm 1252 (63.3%) 451 (23.2%) 10mm 683 (34.5%) 323 (16.6%) 15mm 217 (11.0%) 157 (8.1%) Results of Second Tuberculin Test 4.78 Years After Previous Negative Test TT result BCG-vaccinated Non-BCG-vaccinated 5 mm 87 (70.2%) 64 (24.9%) 6mm 77 (62.1%) 52 (20.2%) 10mm 40 (32.3%) 31 (12.1%) 15mm 14 (11.3%) 9 (3.5%) Tuberculin tested years after BCG vaccination, Spain Miret-Cuadras P et al. Tuberc Lung Dis 1996;77:52-8. Miret-Cuadras P et al. Tuberc Lung Dis 1996;77:52-8. % Tuberculin Reaction Size in Children Aged 6 in Taiwan, BCG(+) tested; 10 mm: 5424(13.7%); 15 mm: 894(2.3%) BCG(-) 8640 tested; 10mm: 291 (3.37%) PPD RT23 1tu/0.1ml 結 論 打 BCG 後 15 年, 如 果 TST 硬 結 大 於 15mm, 應 視 為 LTBI 而 非 BCG 所 引 起 RT23 比 PPD( 北 美 地 區 ) 更 容 易 使 TST 陽 性 只 在 出 生 時 打 BCG, 其 影 響 TST 較 少, 可 能 TST>10-12mm 即 可 視 為 新 近 感 染 在 1 歲 以 後, 甚 至 6 歲 打 BCG 將 會 使 TST 的 判 定 相 當 困 難 ( 距 離 越 近 越 困 難 ) 0-1 BCG(-) BCG(+) Induration (mm) Summary of Costs and Health Benefits of INH Preventive Therapy or 12, 24 and 52 Weeks Duration * Treatment duration, wk Direct cost of program, $(+) 62, , ,800 Cost for adverse reactions, 1,772 2,396 3,287 $(+) Savings from cases 16,453 49,838 55,929 prevented (discounted), $(-) Net costs, $ 47,519 74, ,128 Cases prevented (discounted) Cost per case prevented, $ 14,488 7,112 16,024 QALYs gained (discounted) Cost per QALY gained, $ 9,121 4,353 9,863 * For a cohort of 1,000 persons (base case estimates, 5% discount rate). Cost-effective analysis 依 前 表,INH preventive therapy 最 符 合 經 濟 效 益 的 為 6 個 月 即 使 在 TB 盛 行 率 小 至 10%, 對 於 HIV 陽 性 病 人 做 終 身 的 INH 預 防 性 治 療, 是 符 合 經 濟 效 益 + QALY indicates quality-adjusted life years. Snider DE. JAMA 1986;255:

19 Preventing TB infection Prompt and effective treatment of the most infectious cases (smear positive) 儘 早 有 效 治 癒 塗 陽 病 人 即 是 最 有 效 的 預 防 Candidates for Treatment of LTBI Positive skin test result >5 mm HIV-positive persons Recent contacts of a TB case Persons with fibrotic changes on chest radiograph consistent with old TB Patients with organ transplants and other immunosuppressed patients Candidates for Treatment of LTBI (cont.) Positive skin test result >10 mm Recent arrivals from high-prevalence countries Injection drug users Residents and employees of high-risk congregate settings Mycobacteriology laboratory personnel Persons with clinical conditions that make them high-risk Children < 4 years of age, or children and adolescents exposed to adults in high-risk categories Candidates for Treatment of LTBI (cont.) Positive skin test result >15 mm Persons with no known risk factors for TB may be considered Targeted skin testing programs should only be conducted among high-risk groups Treatment of LTBI with Isoniazid (INH) 9-month regimen considered optimal Children should receive 9 months of therapy Can be given twice-weekly if directly observed 目 前 的 研 究, 大 多 統 計 6 個 月, 和 12 個 月,9 個 月 是 折 衷 選 擇 的 美 國 小 兒 科 醫 學 會 建 議, 小 孩 的 預 防 性 治 療 為 12 個 月 Treatment of LTBI with a Rifamycin and Pyrazinamide (PZA) HIV-Positive Persons A rifamycin and PZA daily for 2 months May be given twice weekly Administration of rifampin (RIF) contraindicated with some protease inhibitors (PIs) and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) HIV-Negative Persons Clinical trials have not been conducted Daily RIF and PZA for 2 months May be given twice weekly 19

20 Contacts of INH-Resistant TB Treatment with a rifamycin and PZA for 2 months If unable to tolerate PZA, 4-month regimen of daily RIF HIV-positive persons: 2 month regimen with a rifamycin and PZA Contacts of Multidrug-Resistant TB Use 2 drugs to which the infecting organism has demonstrated susceptibility (eg PZA+Quinolone) Treat for 6 months or observe without treatment (HIV-negative) Treat HIV-positive persons for 12 months Follow for 2 years regardless of treatment Fibrotic Lesions Acceptable regimens include 9 months of INH 2 months RIF plus PZA 4 months of RIF (with or without INH) Pregnancy and Breast-feeding INH daily or twice weekly Pyridoxine supplementation Breast-feeding not contraindicated Monitoring Patients Before treatment for LTBI is started, clinicians should Rule out possibility of active TB disease Determine history of treatment for LTBI or disease Determine contraindications to treatment Obtain information about current and previous drug therapy Recommend HIV testing if risk factors are present Monitoring Patients (cont.) Establish rapport with patient and emphasize Benefits of treatment Importance of adherence to treatment regimen Possible adverse side effects of regimen Establishment of optimal follow-up plan Monitoring Patients (cont.) Baseline laboratory testing Not routinely indicated Baseline hepatic measurements for - Patients whose initial evaluation suggests a liver disorder - Patients with HIV infection - Pregnant women and those in immediate postpartum period - Patients with history of chronic liver disorder Monitoring Patients (cont.) At least monthly, evaluate for Adherence to prescribed regimen Signs and symptoms of active TB disease Signs and symptoms of hepatitis (if receiving isoniazid alone, and at 2, 4, and 8 weeks if receiving RIF and PZA) 20

21 Treatment of Latent TB Infection Current Recommendations in Taiwan Isoniazid 10-15mg/kg daily for 6-12months Recommended for children those fulfill the following criteria <= 12 y/o History of contact with TB patient that has no evidence of INH resistance PPD positive (RT23 2tu/0.1ml) (>=10mm if BCG-, >=18mm if BCG+) No evidence of clinical TB disease 21