Microsoft Word - PPt Slide - Hillary Prescott - Treatment Modalities, Drug Therapy, Part 1, Mandarin Chinese_CH.doc

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1 视 专 治 频 文 本 PowerPoint Slides English Text Mandarin Chinese Translation 时 业 人 员 肿 瘤 教 学 讲 座 Drug Therapy, Part 1 德 疗 方 法 : 药 物 疗 法, 第 部 分 1 VideoTranscript 药 间 : Professional Oncology Education 临 克 学 床 萨 临 药 斯 床 学 大 计 专 学 划 家 癌 症 中 心 Drug Therapy, Part 1 Time: 20: :21 Hillary Prescott, Pharm.D., BCOP MD Anderson Clinical Pharmacy Specialist 专 大 是 好, 欢 迎 参 加 本 次 讲 座 叫 Pharmacy Clinical Programs The University of Texas MD Anderson Cancer Center Hillary Prescott, Pharm.D., BCOP Hello and welcome to this lecture. My name is Hillary Prescott, 帮 德 克 萨 斯 大 学 癌 症 中 心 的 临 床 药 学 次 家 我 的 同 事 和 我 准 备 了 此 次 讲 座, 来 化 助 各 位 了 解 药 物 疗 法 在 癌 症 治 方 面 的 用 在 本 Hillary Prescott. I am a Clinical Pharmacy Specialist at The University of Texas MD Anderson Cancer 讲 座 中, 我 们 将 重 点 药 物 疗 法 的 作 用, 尤 其 是 MD Anderson Center. My colleague, Jeff Bryan and I have 疗 疗 荷 尔 蒙 疗 法 免 疫 疗 法 和 靶 向 疗 法 作 为 癌 症 治 Jeff Bryan prepared this lecture to help you understand the role of drug therapy as a treatment modality for cancer. 剂 方 法 案 的 的 目 作 标 用 和 作 在 用 我, 负 并 责 介 讲 绍 解 不 的 同 部 的 分 化, 疗 我 和 会 荷 讨 尔 论 蒙 药 物 药 In this lecture, we ll focus on the role of drug therapy, specifically chemotherapy, hormone therapy, immune-based and targeted therapy as Hillary Prescott, Pharm.D., BCOP Clinical Pharmacy Specialist options to treat cancer. During my part of the Pharmacy Clinical Programs lecture, I ll discuss the goals and the roles of drug therapy and give an introduction to the different chemotherapy and hormonal agents. 1

2 Objectives Upon completion of this lesson, participants will be able to: Discuss the goals and roles of drug therapy Identify classifications of chemotherapy Differentiate between chemotherapy, hormone, immune-based, and targeted therapy Identify common toxicities of chemotherapy Goals of Drug Therapy Cure - objective is total tumor eradication Control - objective is to arrest or slow tumor growth; extend length and quality of life when cure is not realistic Palliation - objective is alleviation of symptoms when neither cure nor control is possible Prevention - use of agents to prevent cancer in high risk individuals Upon completion of this lesson, we hope you re able to discuss the goals and roles of drug therapy; to identify the different types of chemotherapy; and to differentiate between chemotherapy, hormone therapy, immune-based and targeted therapy; and last, to identify the common toxicities associated with the different chemotherapy agents and classes. It s important to understand that the goals of treatment may vary depending on the type and the stage of a patient s cancer. In the best-case scenario, the goal is to cure the cancer or totally eradicate the tumor and all of the cancer cells. If the goal is to control the tumor, the objective then is to arrest or slow the tumor growth. So, it may not be possible to eradicate all of the cancer cells, but we at least want to slow the tumor s growth in order to extend and improve the quality of life of the patient. We can use drug therapy in the palliative setting and this is to relieve symptoms caused by the tumor, for example, pain. The main purpose here is to improve the patient s quality of life. Lastly, we can use certain agents, such as hormone therapy, to try to prevent cancer in certain high-risk populations. 我 法 分 们 的 希 目 望 标 大 和 家 作 在 用 完 ; 成 能 本 识 次 别 课 不 程 同 之 后, 的 能 化 够 疗 讨 ; 论 并 药 且 物 疗 识 化 疗 荷 尔 蒙 法 免 疫 和 靶 向 疗 法 ; 最 后, 能 区 应 别 与 不 同 化 疗 药 剂 和 药 物 类 型 相 关 的 常 见 毒 性 反 够 大 症 疗 家 的 务 类 必 型 要 和 理 分 解 期 的 而 是 有, 所 治 不 疗 同 的 目 在 标 最 可 理 能 想 会 的 依 情 据 况 患 下 者, 癌 胞 目 标 是 治 愈 癌 症 或 者 完 全 根 除 肿 瘤 和 所 有 的 癌 症 治 肿 如 果 目 标 是 控 制 癌, 则 治 疗 目 是 阻 止 或 延 细 少 瘤 生 长 这 能 无 法 根 除 所 有 的 癌 症 细 胞, 但 缓 生 要 延 肿 瘤 的 生 长, 以 便 延 长 患 者 的 寿 命, 改 善 至 目 活 的 质 是 量 缓 解 我 肿 们 瘤 可 引 以 起 在 的 姑 症 息 状 性, 护 比 理 如 中 说 使 止 用 痛 药 物 此 疗 时 法 的, 主 其 要 诸 患 癌 目 如 症 的 荷 是 尔 改 蒙 善 疗 患 法 者 等 的 药 生 剂 活, 质 试 量 图 预 最 防 后 某, 些 我 高 们 风 可 险 以 人 使 群 用 罹 2

3 Roles of Drug Therapy - Solid Tumors Induction - Primary treatment to induce a complete remission Neoadjuvant - Treatment given before primary treatment Adjuvant - Treatment given after the primary treatment to increase chance of cure Salvage - Secondary treatment of relapsed or refractory disease Palliative - Treatment given to relieve symptoms, reduce suffering, or prolong life Along with understanding the different goals of therapy, it s important to know that there are different roles of drug therapy. And they vary depending on the treatment of different types of cancer. The roles of drug therapy in solid tumors can be used at several different time points in the treatment process. Induction therapy refers to the primary treatment given to induce a complete remission. Drug therapy can be given in the neoadjuvant setting, which means it s given before surgical removal of the tumor, usually to shrink the tumor. Adjuvant therapy refers to the administration of drug therapy after surgery and is given to increase the chance of cure. Drug therapy is often used in the salvage setting for treatment of cancers that have failed to respond to prior treatment or that have recurred after being in a complete remission. And in some cases drug therapy can actually be given as -- in -- as palliative treatment with the sole purpose of relieving symptoms, reducing suffering, and improving quality of life. 有 理 不 解 同 疗 的 法 作 的 不, 同 而 目 且 标 它 之 们 后 的, 作 还 用 务 因 必 病 要 而 知 异 道 药 针 物 对 疗 实 法 点 的 药 物 可 用 于 治 过 程 中 几 个 不 同 的 时 体 在 诱 导 性 法 是 指 诱 导 完 全 缓 解 的 初 始 疗 可 间 肿 新 辅 助 治 疗 中 给 予 药 物 疗 法, 也 就 是 说 在 外 科 切 以 是 瘤 之 前 使 用 药 物, 目 的 通 常 是 缩 小 肿 瘤 辅 助 疗 除 药 指 在 手 术 后 给 予 药 物 疗 法, 目 的 是 增 加 治 愈 几 率 法 疗 物 疗 法 常 常 用 于 救 援 性 治 疗 中 用 于 治 疗 对 之 前 在 没 有 疗 效 或 者 在 完 全 缓 解 之 后 出 现 复 发 的 癌 症 治 法 某 些 情 况 下, 甚 至 可 以 作 为 姑 息 性 治 疗 给 予 药 物 活 质 量 这 时 的 唯 一 目 的 是 缓 解 症 状, 减 少 痛 苦, 改 善 疗 生 3

4 Roles of Drug Therapy - Hematologic Malignancies Induction - Chemotherapy used as primary method to induce complete remission Consolidation / Intensification - Chemotherapy given as a second phase after induction Maintenance - Chemotherapy given to help prolong the effects of the primary treatment (induction) Salvage - Secondary treatment for relapsed or refractory disease Palliative - Treatment given to relieve symptoms, reduce suffering, or prolong life Criteria for Tumor Response Solid Tumors World Health Organization (WHO) or RECIST criteria Lesion measurements Complete response (CR) Partial response (PR) Stable disease (SD) Progressive disease (PD) Categories of Tumor Response Hematologic Malignancy International Working Group (varies by malignancy) Bone marrow biopsy/aspirate Complete remission (CR) Morphologic CR Cytogenetic CR Molecular CR Partial remission (PR) Contrary to the solid tumors, drug therapy or chemotherapy is not used in the adjuvant or the neoadjuvant setting for the treatment of hematologic malignancies like the leukemias or the lymphomas. Generally speaking, when a patient s diagnosed with a hematologic malignancy, induction chemotherapy is administered. This is our primary method to eliminate the tumor or the cancer cells. And again, here is where we want to achieve a complete remission. Following induction chemotherapy, and only if a patient has achieved a complete remission, a second phase of chemotherapy called consolidation or intensification is given to eradicate any undetectable disease. Then maintenance chemotherapy is given in certain malignancies to help prolong the effects of remission and to eradicate any minimal residual disease. Similar to the solid tumors, drug therapy can be used in the salvage and palliative setting as well. Now, once we give chemotherapy, how do we measure or define its response? For solid tumors, there are two sets of criteria, the World Health Organization and the RECIST criteria. These criteria differ slightly, but both are commonly used in practice. A complete remission is universal and is defined as the disappearance of all known cancer. Depending on the criteria, a partial response is when there s a 30 to 50% decrease in the size of the tumor. If the tumor has neither grown nor shrunk, the patient s considered to have stable disease. And finally progressive disease is when the tumor actually grows despite therapy. The criteria for response in hematologic malignancies really depends on the type of malignancy. And there are guidelines with specific criteria for each type of hematologic malignancy. 与 淋 疗 实 巴 体 瘤 肿, 瘤 药 相 物 反 疗, 法 对 或 于 化 恶 疗 性 并 血 不 液 作 疾 为 病 辅, 助 例 或 如 新 白 辅 血 助 病 或 诱 一 般 而 言, 患 者 确 诊 患 有 恶 性 血 液 疾 病 时 会 使 治 如 导 前 性 所 化 述 疗 这 这 里 是 也 是 去 要 除 肿 达 瘤 到 或 完 癌 全 症 缓 细 解 胞 的 诱 最 导 初 性 方 化 法 疗 用 后 治 只 有 当 患 者 达 到 了 完 全 缓 解, 才 能 使 用 名 为 巩 之 的 疗 或 强 化 治 疗 的 二 期 化 疗, 以 便 根 除 任 何 检 测 不 固 缓 癌 解 症 效 果 某, 些 并 恶 根 性 除 疾 任 病 何 会 微 使 量 用 残 留 维 持 癌 症 性 化 与 疗 实, 体 帮 肿 助 瘤 延 类 长 到 似, 药 物 疗 法 也 可 用 于 救 援 治 疗 和 姑 息 性 治 疗 一 实 旦 给 肿 予 瘤 化 有 疗 两 之 组 后, 标 如 准 何 测 即 量 世 或 界 定 义 卫 化 生 疗 组 的 织 效 标 果 准 呢 和? 用 失 完 全 标 准 通 这 用 些, 略 其 定 不 义 同 是 所 但 有 都 已 得 知 到 癌 广 泛 症 应 具 部 分 缓 解 是 至 肿 瘤 尺 寸 有 消 小 到 的 缩 小, 管, 体 则 取 决 认 于 为 使 患 用 者 的 何 病 种 情 标 准 稳 定 如 果 最 肿 后 瘤, 疾 未 病 长 恶 大 化, 是 也 指 未 缩 尽 RECIST 标 都 有 接 准 其 受 主 特 要 了 别 治 取 的 疗 决 标, 于 准 肿 恶 指 瘤 性 南 疾 仍 病 然 的 长 类 大 型 恶 性 每 血 类 液 恶 疾 性 病 血 的 液 疗 疾 效 病 30 50% 4

5 ?Paul History of Chemotherapy Early 1900s - Paul Ehrlich coined the term chemotherapy First clinical studies with nitrogen mustards in hematologic malignancies Demonstrated benefit of a folic acid analogue in ALL 1950s - 5-fluorouracil is the first designed drug for cancer 1960s / 1970s - Introduction of antineoplastics into clinical practice Cancer Chemotherapy Chemotherapy drugs are cytotoxic in nature; most act either by modifying or interfering with DNA synthesis Chemotherapy is the treatment of choice for hematologic malignancies and solid tumors with regional and distant metastasis So, when or how did we first discover chemotherapy? Well, Paul Ehrlich is credited with coining the term chemotherapy in the early 1900s, and this was during his search for a chemical that would cure not cancer, but syphilis. It wasn t until 1942, during World War II, that nitrogen mustard was discovered and used for the treatment of cancers. Then, over the next 20 to 30 years, chemotherapy made its introduction into clinical practice. Since 1949, over a hundred -- therapeutic -- chemotherapeutic agents have been approved for oncologic use in the United States and nearly half of these approvals occurred over the last decade. Now, I ll spend some time discussing chemotherapy agents. Chemotherapy agents are cytotoxic in nature, meaning they are able to destroy and kill cells. Most chemotherapy agents work by either modifying or interfering with DNA synthesis and thus are therapeutic options for the treatment of malignancy. Chemotherapy is the treatment of choice for most hematologic malignancies and advanced solid tumors. 那 化 的 么 呢 疗, 这 人 一 们 术 是 语 何 时 当 时 他 公 化 在 认 疗 找 为? 寻 在 最 一 二 开 种 十 始 化 世 是 学 纪 如 剂 早 何 来 期 发 治 奠 现 愈 定 化 了 疗 毒 大, 战 而 期 不 间 是, 为 氮 了 芥 治 被 愈 发 癌 现 症 并 用 直 于 治 疗 癌 症 年 然, 后 二 次 世 接 界 梅 以 来 来 的 二, 三 已 十 经 年 有 里 超, 过 化 一 疗 百 进 种 入 治 了 疗 临 性 床 化 应 疗 用 药 剂 获 准 在 美 国 年 下 用 得 到 于 批 癌 准 症 的 治 疗, 其 中 将 近 一 半 的 药 剂 是 在 过 去 十 年 内 接 胞 毒 下 性 来, 我 也 会 就 花 是 些 说 时 它 间 们 讨 能 论 够 化 疗 破 药 坏 剂 和 杀 化 灭 疗 细 药 胞 剂 大 具 有 多 细 可 化 疗 药 剂 的 起 效 方 式 是 修 饰 或 干 扰 合 成, 因 此 数 晚 期 用 实 于 体 治 肿 疗 瘤 恶 的 性 首 疾 选 病 治 疗 化 方 疗 法 是 大 多 数 恶 性 血 液 疾 病 和 DNA Ehrlich 被 到 1942 自

6 Cancer Chemotherapy Chemotherapy works by blocking different functions involved in cell growth and replication Intended to destroy rapidly dividing cells (cancer cells) while sparing normal cells Most agents initiate apoptosis Mechanisms for initiation of apoptosis may differ by chemotherapy class Chemotherapy Classifications Cell cycle phase-nonspecific agents Cytotoxic effect throughout the cell cycle Cell kill is proportional to dose Drug administration via bolus injections Cell cycle phase-specific agents Cytotoxic effect on cells in a specific phase of cell cycle Drug administration via continuous infusion As previously noted, most chemotherapy agents interfere with DNA synthesis. In turn chemotherapy is able to block or inhibit cell growth and cell replication. In addition, certain chemotherapy agents and classes of chemotherapy are able to initiate apoptosis or programed cell death of the cancer cells. You can see that it s important to find the balance between destroying cancer cells and sparing normal cells. Most of us --- Most of us --- have seen and studied the cell cycle. The cell cycle is important to know because it gives us insight into how different chemotherapy agents work. Chemotherapy agents that are cell-cycle non-specific exert their cytotoxic effects throughout any phase of the cell cycle. Theoretically, the magnitude of cell kill is proportional to the dose given, whereas chemotherapy agents that are cell-cycle specific exert a majority of their activity or cell kill in a specific phase of the cell cycle, for example the M- phase or the G2- phase. These agents theoretically are best given as a continuous infusion with the idea that we maximize cell kill as the different cells pass through the cell cycle. However, how we administer drugs also depends on the combinations that we give and the doses that we give. 如 外 此 前 所 化 述 疗, 可 大 以 多 阻 数 止 化 或 疗 抑 药 制 剂 细 都 胞 会 生 干 长 扰 和 细 胞 复 合 制 成 此 因 胞 症 细, 凋 胞 某 亡 以 些 过 及 化 程 保 疗, 留 药 即 正 剂 程 常 和 序 细 化 性 胞 疗 细 之 类 胞 间 型 死 的 还 亡 权 可 衡 以 可 非 想 启 常 而 动 重 知 癌 要, 细 胞 破 的 坏 细 癌 DNA 你 解 细 胞 们 中 周 的 期 大 的 多 内 数 容 都 非 已 常 经 重 看 要, 过 因 并 为 研 这 究 过 样 我 们 周 就 能 期 深 入 掌 握 化 不 疗 同 药 化 剂 疗 会 药 在 剂 细 的 胞 起 周 效 期 方 的 式 各 期 没 产 有 生 细 胞 胞 周 毒 期 性 特 异 理 性 论 的 理 上 胞, 周 杀 期 灭 特 细 异 胞 性 程 化 疗 度 药 与 剂 给 会 予 在 的 剂 量 呈 周 正 期 的 比 特 而 定 具 期 有 产 细 期 其 大 部 分 活 性 或 细 胞 杀 灭 作 用, 例 如 会 杀 灭 处 于 生 的 细 给 予 期 这 的 些 细 药 胞 剂, 理 这 论 样 上 就 来 可 说 以, 在 最 各 好 个 以 细 连 胞 通 续 过 输 其 注 药 方 胞 式 周 还 期 要 的 取 各 决 期 于 时 合 杀 并 灭 用 最 药 多 和 的 给 细 予 胞 的 剂 但 量 是, 我 们 的 给 M 或 G2-6

7 Cell Cycle Phase-Specific Agents To help put this concept into perspective, we have shown some examples of phase specific agents and where they work in the cell cycle. Remember though that not all chemotherapy is cell-cycle phase specific. 为 性 并 不 帮 的 是 助 药 所 理 剂 有 解 及 的 这 其 化 一 在 疗 细 概 都 胞 念 具, 周 有 我 期 细 们 内 胞 显 的 周 示 作 期 用 了 分 位 一 期 些 置 特 具 异 但 有 性 分 请 期 注 意 特 异, Chemotherapy Agents - Biochemical Categories Alkylating agents Topoisomerase inhibitors Mitotic inhibitors Antimetabolites Miscellaneous agents Hormonal agents Now, I ll briefly review the different classes, or biochemical categories of chemotherapy agents. In general, chemotherapy is classified by their mechanism of action. And these include alkylating agents, topoisomerase inhibitors, mitotic inhibitors, anti-metabolites, miscellaneous agents, and hormone therapy. 现 型 疗 在 我 一 会 般 简 而 要 言 介, 绍 根 一 据 下 化 化 疗 疗 作 药 用 剂 机 的 制 不 对 同 其 分 进 类 行 或 分 生 类 化 类 制 剂 药 剂 抗 包 代 括 谢 烷 剂 化 剂 其 他 拓 药 扑 剂 异 和 构 荷 酶 尔 抑 蒙 制 药 剂 剂 有 丝 分 裂 化 抑 7

8 Alkylating and Related Agents Cell cycle phase non-specific Prodrugs that are converted to reactive electrophiles that bind to electron rich sites on DNA forming covalent bonds Direct crosslinking between DNA strands and inhibits DNA replication Alkylating and Related Agents Nitrogen Mustards Mechlorethamine Cyclophosphamide Ifosfamide Melphalan Chlorambucil Nitrosureas Carmustine Lomustine Streptozocin The alkylating agents are the oldest and most commonly used agents. They are prodrugs that are converted to reactive compounds that bind to DNA and form covalent bonds or cross-links with DNA. This leads to the inhibition of DNA replication. These agents are cell-cycle phase non-specific. There are many classes of alkylating agents. These include the nitrogen mustards like cyclophosphamide and ifosfamide; the nitrosureas, like carmustine and lomustine. 烷 体 化 药 剂, 是 在 历 转 史 化 最 成 久 活, 性 最 化 常 合 使 物 用 后 的 药 剂 这 类 结 药 合 物 是, 前 这 些 药 剂 成 没 共 有 价 细 键 胞 或 周 交 期 联 的 分 这 期 样 特 就 异 会 性 抑 复 制 与 DNA 形 烷 和 司 汀 异 化 剂 磷 的 酰 胺 种 类 ; 众 亚 多 硝 基, 脲 包 括 类 氮 药 芥 物, 类 例 药 如 物, 卡 例 莫 如 司 汀 环 磷 和 酰 洛 胺 莫 与 DNA 制 DNA 8

9 Alkylating and Related Agents (continued) Ethylenimines Thiotepa Alkylsulfonates Busulfan Triazines Dacarbazine Temozolomide Platinum Analogs Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin Topoisomerase Inhibitors Topoisomerase I Inhibitors Stabilize nicked DNA complexes causing DNA strand breaks Topoisomerase II Inhibitors Inhibits religation of topoisomerase II DNA replication and repair causing DNA strand breaks Intercalates between base pairs in the DNA helix, thereby preventing DNA replication and ultimately inhibiting protein synthesis The platinum analogs, like cisplatin and carboplatin as well as many other agents. The alkylating agents differ in their spectrum of activity, their toxicity profiles as well as their pharmacokinetics. 铂 Another class of chemotherapy includes the topoisomerase inhibitors. Topoisomerases are enzymes that break and reseal DNA strands. By inhibiting this enzyme, these agents induce DNA damage thereby preventing DNA replication and ultimately protein synthesis. 烷 不 同 类 化 剂 似 的 药 活 物 性, 例 范 如 围 顺 铂 毒 性 和 卡 表 铂 现 和 ; 药 以 物 及 许 代 多 谢 动 其 力 他 药 学 剂 各 有 另 开 一 和 类 重 化 新 疗 连 接 包 括 拓 扑 异 构 抑 制 剂 拓 扑 异 构 酶 是 切 制 异, 构 最 酶 终, 防 就 止 能 合 够 成 诱 蛋 白 链 质 的 酶 损 此 害 类, 药 从 剂 而 通 阻 过 抑 制 拓 扑 复 DNA 导 DNA 止 DNA 9

10 Topoisomerase Inhibitors (continued) Topoisomerase I Inhibitor Camptothecans S phase of cell cycle Irinotecan Topotecan The plant alkaloid camptothecans are Topo-I inhibitors and these are S-phase specific. 植 地 物 喜 树 期 碱 产 是 生 拓 作 扑 用 异 构 酶 I 在 S 抑 制 剂, 这 类 药 物 特 异 性 Topoisomerase Inhibitors (continued) Topoisomerase II Inhibitors Anthracyclines Cell phase non-specific Daunorubicin Doxorubicin, Doxorubicin liposomal Idarubicin Epirubicin Epipodophyllotoxins G2 and S phase of cell cycle Etoposide Tenoposide Miscellaneous Mitoxantrone Topo-II inhibitors include the epipodophyllotoxins, which are also cell-cycle specific and drugs from other classes such as the anthracyclines like doxorubicin, idarubicin, daunorubicin, which are cellcycle non-specific. 拓 扑 异 构 酶 II 制 剂 包 括 鬼 臼 毒 素 类 药 物, 这 也 是 一 类 具 有 细 胞 周 抑 星 物, 柔 例 红 如 霉 蒽 素 环, 霉 期 这 素 特 些 类 异 药 性 物 的 不 药, 具 物 例 有 如, 细 以 多 胞 柔 及 周 比 其 期 星 他 特 异 类 性 型 伊 的 达 药 比 10

11 Mitotic Inhibitors Cell cycle phase specific agents Vinca Alkaloids Originally derived from the periwinkle plant Inhibits the assembly of tubulin building blocks for microtubule formation Arrest the tumor cells in metaphase thereby leading to cell death Mitotic Inhibitors (continued) Taxanes Originally derived from the plant genus Taxus (yews) Bind to and stabilize tubulin in microtubules (essential for cell division) Inhibit microtubule disassembly which results in cellcycle arrest at the G2/M phase and cell death There are 2 types of mitotic inhibitors, the vinca alkaloids and the taxanes. The vinca alkaloids exert their effect by binding to tubulin and inhibiting the assembly of microtubules. This prevents the formation of DNA synthesis and arrests the cells or tumor growth in the metaphase or the M-phase. The taxanes differ from the vinca alkaloids in that they enhance microtubule formation and prevent the disassembly of the microtubules. This leads to nonfunctional microtubule formation and the cells arrest in the G2 or the M-phase. 有 长 丝 春 碱 分 裂 类 抑 药 物 制 的 剂 作 分 用 为 方 两 式 类, 是 与 微 春 管 碱 蛋 类 和 白 紫 结 杉 合 类, 药 抑 物 制 阻 成 止 微 合 管 这 样 就 或 可 延 以 缓 在 肿 细 瘤 胞 生 周 长 期 的 中 期, 期, 组 成 DNA 药 紫 形 成 物 杉 没 会 类 有 增 药 功 加 物 能 与 微 的 长 管 微 的 春 管 碱 形, 类 成 在 药, 物 阻 的 止 或 不 微 同 管 之 的 期 分 处 抑 解 在 制 于 细 这, 胞 紫 样 杉 导 类 致 G2 M 即 M 11

12 Mitotic Inhibitors (continued) Vinca Alkaloids Vincristine Vinblastine Vinorelbine Taxanes Paclitaxel Nab-Paclitaxel Docetaxel Antimetabolites Cell cycle phase specific agents Structurally similar to nucleosides, the molecular building blocks of DNA and RNA Exert their cytotoxic effect via: Incorporation into DNA or RNA and inhibition of DNA replication Inhibition of DNA and RNA synthesis via enzyme inhibition Incorporation into DNA or RNA and inhibition of methyltransferase The different vinca alkaloids and taxane agents are listed here. Examples include vincristine and vinorelbine as well as paclitaxel and docetaxel. And both of these are derived from plants and trees. If you think back to basic biology, there are a handful of nucleotides that make up DNA and RNA. Anti-metabolites are drugs that --- struct --- structurally resemble these nucleotides and that inhibit the metabolic pathways needed for DNA and RNA synthesis. Anti-metabolites can also work by inhibiting enzymes needed for DNA and RNA synthesis. This leads to cell-cycle arrest thus making these agents S-phase specific. 这 和 自 植 长 里 物 是 春 和 不 瑞 树 同 滨 木 的 以 长 及 紫 春 杉 碱 醇 类 和 紫 多 杉 西 他 类 赛 药 物, 这 包 两 括 类 药 长 物 春 新 都 碱 源 请 核 大 家 回 想 一 下 生 物 学 基 础, 成 和 的 径 酸 苷 的 酸 药 有 物 几, 种 能 够 抗 代 谢 合 剂 成 是 一 组 结 构 类 似 于 这 些 核 苷 起 和 的 代 谢 路 性 地 作 在 用 抗 代 这 谢 期 样 剂 产 就 也 生 会 可 作 抑 以 用 通 制 过 细 胞 抑 周 期, 所 以 和 这 些 药 物 合 成 特 酶 异 DNA DNA S 制 DNA RNA RNA RNA 12

13 IMiD Antimetabolites (continued) Folate Antagonists Methotrexate, Pemetrexed Purine Analogues Thioguanine, Mercaptopurine, Clofarabine, Cladribine Fludarabine, Pentostatin Nelarabine Pyrimidine Analogues Cytarabine, Gemcitabine Fluorouracil, Capecitabine Decitabine, Azacitidine Miscellaneous Agents Unique mechanisms of action L-Asparaginase and Peg-Aspargase Bleomycin Thalidomide and Lenalidomide Denileukin Diftitox Bortezomib All-trans retinoic acid Arsenic trioxide Methotrexate and pemetrexed are anti-metabolites or folate antagonists that work by inhibiting the enzyme needed for DNA synthesis. The other agents are purine and pyrimidine analogs and these are all incorporated into RNA and DNA opposed to inhibiting an enzyme needed. Then, there are several anti-neoplastic agents that are classified as miscellaneous drugs. And this is because they work through different mechanisms than the ones I have already explained. These include drugs like L-asparaginase, the IMiDs, such as thalidomide and lenalidomide, bortezomib, arsenic among others. 甲 抑 似 氨 物 蝶 呤 这 些 和 药 合 培 物 成 美 并 酶 曲 不 塞 起 会 效 是 抗 抑 其 代 制 他 谢 合 药 剂 成 剂 或 酶 包 叶, 括 酸 而 嘌 拮 是 抗 会 呤 在 剂 和, 嘧 合 啶 通 成 类 程 中 参 与 组 和 过 制 DNA 成 RNA DNA 另 这 些 外 药 还 物 有 的 几 作 种 用 抗 肿 机 瘤 制 药 不 物 同 于 被 前 归 面 入 讨 其 论 他 过 药 的 剂 药 物 这 是 这 因 为 那 度 胺 门, 冬 硼 酰 替 胺 佐 酶 米 砷 类 药 类 物 药 以 物 及, 其 例 他 如 药 沙 物 立 度 胺 和 包 来 括 L- 13

14 Hormone Therapy Treatment of hormone-sensitive tumors Breast Prostate Endometrium Role in supportive care Appetite stimulants, nausea/vomiting Mechanism of Action Interferes with protein synthesis or receptor blockade in all phases of cell cycle Changes cell metabolism Hormone Therapy - Classes of Agents Glucocorticoids Dexamethasone Progestins Megestrol acetate Medroxyprogesterone Estrogens Diethylstilbestrol Androgens Danazol Now, we will slightly shift gears and spend some time discussing the role of hormone therapy. Endocrine or hormone therapy is --- is an important and effective means for treating many hormonesensitive cancers. Just as hormones influence the growth of many normal tissues, many malignant cells retain a degree of hormonal sensitivity depending on their origin. This is particularly true for cancers of the breast, prostate, and endometrium. Although hormonal therapy by itself can t cure cancer, it does play an important role in the treatment of many cancers. As well, hormone therapy has a role in supportive care with many agents being used as appetite stimulants or for the prevention or treatment of -- drug-induce -- chemotherapy-induced nausea and vomiting. High-dose corticosteroids like dexamethasone are used in the treatment of many hematologic malignancies. Dexamethasone appears to work by having a lytic effect on lymphocytes. And so they are considered equally important agents in the treatment of hematologic malignancies to chemotherapy. Dexamethasone also plays an important role in the prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting and is considered standard of care. Megestrol acetate is a progestin that is often prescribed as an appetite stimulant to patients with cancer. And it has also been used in the actual treatment of certain cancers, metastatic cancers, for example, prostate cancer. As well, estrogens and androgens have also been used in the treatment of certain metastatic cancers. 现 用 的 在 我 内 们 分 会 泌 稍 或 荷 微 尔 转 蒙 换 疗 话 法 题 是, 治 转 疗 而 讨 许 论 多 荷 尔 蒙 疗 敏 法 感 的 药 作 生 重 要 有 效 方 法 正 如 荷 尔 蒙 会 影 响 许 多 正 常 组 织 物 蒙 长 敏 一 感 样 性, 许 具 多 体 恶 取 性 决 细 于 胞 也 症 细 一 胞 定 的 程 来 度 源 上, 保 尤 留 以 了 乳 荷 尔 腺 的 癌 身 着 并 前 不 能 列 治 腺 愈 癌 癌 和 症 子 宫 但 内 是 膜 它 癌 在 为 甚 许 多 尽 癌 管 症 的 荷 治 尔 疗 蒙 中 疗 发 法 本 的 治 重 疗 要, 作 用 作 而 开 且 胃, 荷, 尔 或 蒙 者 疗 预 法 防 也 或 可 治 以 疗 化 支 疗 持 诱 许 发 多 的 药 剂 挥 诸 心 和 如 呕 地 吐 塞 性 溶 血 解 液 生 疾 效 病 米 因 松 此 的 地 高 塞 认 剂 米 为 量 松 这 些 皮 似 药 质 乎 物 类 是 通 固 在 过 醇 治 对 被 疗 恶 用 淋 性 于 巴 血 治 细 液 疗 胞 疾 的 许 病 细 多 时 胞 恶 的 疗 作 引 用 发 与 的 化 恶 疗 心 同 和 样 呕 吐 重 要 具 有 重 地 要 塞 作 米 用 松, 还 对 被 预 认 防 为 和 是 治 标 疗 准 化 开 方 法 醋 酸 甲 地 孕 酮 是 一 种 黄 体 激 素, 常 常 被 作 治 癌 症 胃 剂 开 转 给 移 癌 性 症 癌 患 症 者, 例 如 醋 治 酸 疗 甲 前 地 孕 列 酮 腺 还 癌 用 于 同 治 时 疗 雌 某 激 些 为 和 雄 激 素 也 被 用 于 治 疗 某 些 代 谢 性 癌 症 素 14

15 Hormone Therapy - Classes of Agents Anti-Estrogens Fulvestrant Tamoxifen Raloxifene Aromatase Inhibitors Exemestane Anastrozole Letrozole Hormone Therapy - Mechanism of Action On the contrary, the inhibition of estrogen and androgen is also important. Anti-estrogens and anti-progestins are very important means of treatment for certain cancers. Tamoxifen is probably the most famously used anti-estrogen and plays a critical role in the treatment of breast cancer, where its use has been shown to prolong survival in certain patients with breast cancer. The aromatase inhibitors are also important drugs in cancer therapy for patients with breast cancer. Their mechanism and their side-effect profile differ from that of tamoxifen. It s important to remember that these agents only work when the tumor cells are estrogenor progestin-positive. This slide demonstrates how hormone therapy works in a very different way compared to conventional cytotoxic chemotherapy. Tamoxifen an anti-estrogen binds to the estrogen receptor on the breast cancer cells and prevents the binding of estradiol, whereas the aromatase inhibitors inhibit the conversion of androgens to estrogen in the peripheral tissue, thus depleting the amounts of estradiol that go into circulation. 另 和 昔 芬 一 抗 很 方 雄 面 激 可, 能 素 是 抑 也 最 是 制 某 雌 著 些 激 名 癌 素 症 和 抗 雄 非 雌 激 常 重 素 要 也 药 的 物 很 治, 重 疗 并 要 方 在 法 抗 乳 腺 雌 激 他 癌 莫 治 素 是 疗 以 治 中 延 疗 发 长 某 乳 挥 些 腺 着 癌 至 乳 患 关 腺 者 重 癌 的 要 患 重 的 者 要 作 的 药 用 生 物 存 经 时 间 芳 过 香 证 明 酶 芳 抑 香, 制 酶 他 剂 抑 莫 的 制 昔 作 剂 芬 用 也 可 意 机 时 才, 制 有 这 和 效 些 副 药 作 物 用 仅 表 在 现 肿 与 瘤 他 细 莫 胞 昔 是 芬 雌 有 激 所 素 不 或 同 黄 体 务 激 必 素 要 阳 注 性 这 然 腺 张 不 幻 同 灯 的 片 作 用 显 方 示 了 式 荷 尔 他 蒙 莫 疗 昔 法 芬 与 作 为 传 统 抗 细 雌 胞 激 毒 素 性 剂 化, 疗 与 迥 而 癌 细 胞 上 的 雌 激 素 受 体 相 结 合, 防 止 结 合 雌 二 醇 乳 素, 芳 从 香 而 酶 消 抑 耗 制 进 剂 入 抑 循 制 环 雄 系 激 统 素 的 在 雌 周 二 围 醇 组 织 中 转 化 为 雌 激 ; 15

16 Hormone Therapy - Classes of Agents Antiandrogens Flutamide Bicalutamide Nilutamide LHRH agonists Leuprolide Goserelin LHRH: Luteinizing hormone-releasing hormone Hormone Therapy - Mechanism of Action Testosterone TESTES LH HYPOTHALAMUS LHRH LHRH-Ag PITUITARY CRH ACTH Cortisol ADRENAL The anti-androgens and the LHRH agonists are also hormone therapy and these are important treatments for patients with prostate cancer. Again, these agents work in a very different mechanism than conventional cytotoxic chemotherapy. The LHRH agonists work via a negative feedback loop to inhibit the --pro --- production of testosterone in the testes. The antiandrogens actually block the biologic effects of androgens by binding to the androgen receptors inside the prostate cells and prevent the activity of testosterone. 抗 前 列 雄 腺 激 癌 素 患 和 者 的 重 要 拮 治 抗 疗 剂 方 也 法 是 荷 尔 蒙 疗 法, 这 些 是 LHRH 同 这 些 药 剂 的 作 拮 用 抗 机 剂 制 通 也 过 与 负 传 反 统 馈 细 环 胞 路 毒 抑 性 制 化 睾 疗 丸 大 产 不 生 相 酮 素 的 受 活 而 体 性 相 抗 雄 结 激 合 素, 阻 实 际 断 雄 上 激 是 通 素 过 的 与 生 前 物 作 列 用 腺, 细 而 胞 且 内 防 的 止 雄 激 睾 LHRH Testosterone Adrenal androgens Testosterone PROSTATE Induction/Stimulation DHT Feedback/Regulation Anti-Androgens 16

17 Conclusion Drug therapy plays an important role in the treatment of cancer Roles and goals vary depending on the cancer diagnosis and patient prognosis Chemotherapy agents and hormonal agents differ in cytotoxic mechanisms Chemotherapy is classified by mechanism of action We ve now reviewed the goals and the roles of drug therapy in the treatment of cancer and the various classifications of drugs used including chemotherapy and hormone therapy. In part 2 of this module, immune-based and targeted therapies will be discussed as well as the common side effects of drug therapy. Thank you for your attention and we welcome your feedback. 我 用 们 到 此 就 使 讨 用 论 了 不 药 同 物 药 疗 物 法 类 在 型 治, 疗 包 癌 括 症 化 时 的 和 目 荷 标 尔 蒙 作 法, 以 在 及 本 药 单 物 元 疗 的 法 的 常 部 见 分 副 将 作 讨 用 论 免 感 疫 谢 疗 各 法 位 和 的 靶 参 向 与 疗 欢 迎 提 出 宝 贵 意 见, 第 2 17