中国实用儿科杂志 2013 年 4 月第 28 卷第 4 期 251 退增加或消退后又复升 ); 黄疸伴随症状 ( 有无发热恶心呕吐纳差皮疹等 ), 妊娠史, 喂养史, 生长发育史, 用药史及家族史等

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1 250 tions in TJP2 and BAAT[J]. Nat Genet,2003,34(1): [24] Hadzic N,Bull LN,Clayton PT,et al. Diagnosis in bile ac id-coa: amino acid N-acyltransferase deficiency[j]. World J Gastroenterol,2012,18(25): [25] Jankowska I,Socha P. Progressive familial intrahepatic cho lestasis and inborn errors of bile acid synthesis[j]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2012,36(3): [26] Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis[j]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2012,36(S1): 收稿本文编辑 : 刘杨文章编号 : (2013) 婴儿胆汁淤积性肝病鉴别诊断思路黄志华, 董琛中图分类号 :R72 文献标志码 :A 黄志华, 教授博士研究生导师现工作于华中科技大学同济医学院附属同济医院兼任中华医学会儿科学分会消化学组副组长, 中华预防医学会微生态学常委等关键词 : 胆汁淤积症 ; 婴儿 ; 胆道闭锁 ; 黄疸 Keywords:cholestasis;infant;biliary atresia;jaun dice 婴儿胆汁淤积性肝病是婴儿时期最常见的肝胆疾病, 病因甚多, 预后悬殊因此, 早期鉴别诊断和针对不同病因的治疗, 对预后具有重要的意义 1 婴儿胆汁淤积性肝病的概念和共同特征婴儿期胆汁淤积性肝病 ( 包括新生儿期, 尤其 3 个月以内 ) 具下列特征 :(1) 临床特征 :1 黄疸发生在新生儿期或婴儿期 2 肝脏肿大和 ( 或 ) 肝脏质地改变 3 粪便颜色改变 ( 淡黄白色 ) 4 尿液深黄 (2) 血生化特征 :1 血清总胆红素和直接胆红素增高, 直接胆红素 / 总胆红素 20% 即为胆汁淤积 [1] 2 反映胆汁淤积的酶增高 :γ- 谷氨酰转肽酶 (γ-gt) 5 - 核苷酸酶 (5 -NT) 碱性磷酸酶等 3 胆汁酸增高 (3) 生理学特征 : 胆汁流量减少或中断 (4) 胆汁淤积的后果 :1 脂溶性维生素吸收障碍 2 营养不良 3 感染 4 胆汁性肝硬化 5 门脉高压腹水出血 6 肝功能衰竭 2 婴儿胆汁淤积性肝病的病因引起婴儿胆汁淤积性肝病的病因甚多, 根据病变部位的不同, 分为肝内病变和肝外病变以及同时累及肝内和肝外的病变病因包括病毒性代谢性感染中毒性和特发性肝内胆管病变肝内病变包括各种原因引起的肝内胆管数目减少或缺如, 而肝外病变主要见于胆道闭锁 ( 图 1) 英国 King s 学院总结了年 991 例高胆红素血症患儿的病因, 胆道闭锁 337 例 (30.5%), 胆总管囊肿 34 例 (3.1%), 特发性新生儿肝炎 331 例 (30.5%),α1 抗胰蛋白酶缺乏症 189 例 (17.4%),Alagille 综合征 61 例 (5.6%), 其他各种病因引起的肝炎 94 例 (8.7%) [3] 笔者总结华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 2003 年 7 月至 2012 年 7 月住院的 1096 例婴儿胆汁淤积性肝病的病例其中胆道闭锁 325 例 (33.5%), 巨细胞病毒 (CMV) 肝炎 228 例 (20.8%), 遗传代谢病 91 例 (8.39%), 病因不明的胆汁淤积性肝病 312 例 (28.46%) 婴儿胆汁淤积肝内疾病肝外疾病肝细胞损伤胆管损伤肝外胆道损伤或肝外胆管阻塞代谢性疾病病毒感染特发性新生儿肝炎肝内胆管减少或缺如胆道闭锁图 1 婴儿胆汁淤积的分类及病因作者单位 : 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科, 湖北武汉电子信箱 :zhhuang@tjh.tjmu.edu.cn 3 婴儿胆汁淤积性肝病的诊断胆汁淤积性肝病患儿在入院 24 h 内应详细询问病史, 包括黄疸发生的时间及黄疸的演变 ( 黄疸出现后持续消

Clin Res Hepatol Gastroenterol,2012,36(3):271-274. [26] Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis[j]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2012,36(S1):26-35.

2 中国实用儿科杂志 2013 年 4 月第 28 卷第 4 期 251 退增加或消退后又复升 ); 黄疸伴随症状 ( 有无发热恶心呕吐纳差皮疹等 ), 妊娠史, 喂养史, 生长发育史, 用药史及家族史等 ; 认真体格检查, 注意黄疸程度, 神志, 有无皮疹及抓痕, 皮肤出血点及淤斑, 有无特殊面容心脏杂音肝脾大小及质地注意观察每日粪便颜色 ( 黄淡黄陶土色 ), 对外院已进行的化验结果及相关治疗效果进行分析在上述病史及体检完成后进行下列鉴别诊断方法 : (1) 血生化及遗传代谢病筛查 (2) 病原学 ( 血抗 CMV-IgM 尿 CMV 快速培养等 ) (3) 肝胆超声检查 : 观察有无胆囊, 若有胆囊, 观察进食前后胆囊大小变化, 肝门处有无纤维 [4] 块, 有无胆总管囊肿等 (4) 动态持续十二指肠引流观察十二指肠引流液颜色 ( 黄淡黄白色 ) 及十二指肠液胆汁生化检验 ( 若无胆汁, 持续引流 24~48 h, 或在 1 周内不同时间段多次引流 ) (5) 核素肝胆显像, 评估肝摄取和排泄功能, 注意肠内有无放射性物质 (6) 磁共振胆管成像, 观察有无胆囊, 胆总管肝总管 (7) 肝穿刺病理学组织学检查, 评估有无胆管增生及门脉纤维化最后依据手术诊断为胆道闭锁, 随访黄疸消退或通过相关基因检查诊断为肝内胆汁淤积性肝病 4 胆道闭锁与肝内胆汁淤积性肝病的 1 周内诊断方法胆道闭锁与淤胆型婴儿肝内胆汁淤积症的早期鉴别诊断十分重要但由于两者均具有下列特点 :(1) 黄疸均发生在新生儿期或婴儿期 (2) 具有相同症状与体征 ( 黄疸肝大, 粪便颜色改变 ) (3) 具有相同的血生化指标 : 胆红素 γ-gt 胆汁酸等增高 (4) 病因相同 : 如 CMV 感染既可引起肝内胆汁淤积又可导致胆道闭锁, 故临床上两者的鉴别诊断困难临床上易导致 :(1) 胆道闭锁的延误诊断 [5] 多 (2) 晚期重症多 ( 肝硬化门脉高压腹水 ) (3) 预后不良多 (4) 并发症多 (5) 费用增加多胆道闭锁延误诊断的原因有 :(1) 对新生儿期或婴儿期黄疸认识不足, 常将病理性黄疸诊断为生理性黄疸, 将胆道闭锁诊断为母乳性黄疸 (2) 不重视肝脏大小尤其不重视肝脏的质地变化 (3) 不重视观察患儿粪便颜色的变化 (4) 对胆道闭锁合并 CMV 感染时仅重视对 CMV 感染的治疗, 而忽视黄疸不退的原因 (5) 对黄疸特征的判断仅仅依据目测或经皮胆红素仪测定, 忽视肝胆血生化检查华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科自 1986 年以来不断完善胆道闭锁与婴儿肝内胆汁淤积症的鉴别诊断, 总结了 1 周内鉴别诊断方法, 基本思路如图 2 高结合胆红素血症肝大质地改变粪便颜色白色或淡黄病史体格检查粪便颜色肝功能遗传代谢病筛查病原学检查及基因检测胆总管囊肿胆总管扩张肝胆超声检查小胆囊胆囊缺如胆囊餐前餐后收缩率 <40% 肝门纤维块胆道闭锁? 黄色胆汁酸阳性动态持续十二指肠液胆汁成分检查肝内胆汁淤积性肝病浅黄色或白色, 胆汁酸阴性病原学检查遗传代谢性疾病筛查相关疾病基因检查肝活检病理检查核素肝胆显像肝胆 MRCP 肠道无显像无胆总管胆囊肝总管胆管增生胆栓, 门脉纤维化胆道闭锁? 图 2 胆道闭锁与婴儿肝内胆汁淤积性肝病的鉴别诊断

查 (2) 病原学 ( 血抗 CMV-IgM 尿 CMV 快速培养等 ) (3) 肝胆超声检查 : 观察有无胆囊, 若有胆囊, 观察进食前后胆囊大小变化, 肝门处有无纤维 [4] 块, 有无胆总管囊肿等 (4) 动态持续十二指肠引流观察十二指肠引流液颜色 ( 黄淡黄

3 252 1 周内鉴别诊断方法流程如下 : 第 1 天, 应进行详细的病史询问以及体格检查, 前者重点应包括患儿出生后粪便颜色的演变情况, 大致可分为以下几种类型 :(1) 出生后粪便一直是黄色 (2) 出生后粪便先为黄色, 后转变为淡黄色, 最终成为白色 (3) 出生后粪便一直是白色后者应注意黄疸的程度以及肝脏的大小和质地脾脏的大小有无腹水皮肤黏膜有无出血皮疹或抓痕等 ; 观察记录粪便的颜色 ( 黄色淡黄白色 ) 另外, 应认真复习并分析患儿在外院已进行的检查报告单, 此项工作尤其重要, 因为婴儿胆汁淤积性肝病的诊断往往需要筛查后进行有侧重点的检查, 如此可以减轻患儿家庭的经济负担, 同时也减轻了患儿不必要的检查痛苦通过第 1 天的工作总结, 如患儿生后持续黄疸不退, 大便持续为白色, 同时肝脏肿大且质地发生改变, 应重点排除胆道闭锁 ; 如患儿黄疸很重, 同时有神志改变精神差, 或者有出血倾向低蛋白血症腹水等, 提示为重症婴儿肝炎第 2 天, 清晨采集血样以及尿样, 进行尿常规尿培养尿 CMV 快速培养以及尿有机酸分析 ; 肝功能 ( 丙氨酸转氨酶天冬氨酸转氨酶总蛋白白蛋白总胆红素直接胆红素 γ-gt 总胆固醇总胆汁酸等 ); 凝血常规以及甲胎蛋白定量血糖血氨血气血氨基酸分析 TORCH 等检验 ; 另外需进行肝胆超声检查以视有无肝门纤维块, 并观察餐前餐后胆囊收缩率等 ; 十二指肠液的检查经济方便, 引流液经检验有胆汁, 则排除胆道闭锁, 无胆汁可继续留管观 [6] 察任何不明原因的婴儿胆汁淤积性肝病, 应考虑代谢性疾病, 进行血氨基酸尿有机酸等筛查如为高氨血症提示尿素循环障碍, 需警惕有机酸尿症以及丙戊酸血症 ; 低血糖提示遗传性碳水化合物代谢缺陷, 需警惕 I 型糖原累积病果糖不耐受半乳糖血症糖原合成酶缺陷等, 如同时又存在乳酸增加, 有可能存在丙酮酸脱氢酶缺陷第 3 天, 如有条件应进行核素肝胆显像检查, 如肠道有显像则可排除胆道闭锁, 肝摄取功能好而无肠道显像提示 [7] 胆道闭锁该项检查鉴别肝内胆汁淤积与肝外胆汁淤积性肝病的特异性正确性敏感性均较高但因受肝细胞损伤程度及高胆红素血症的影响, 需动态进行检测第 4 天, 若有条件应进行磁共振胆管成像检查, 观察胆道的解剖结构, 如胆囊胆总管左右肝管以及肝总管均有 [8] 成像可排除胆道闭锁第 5 天, 如有条件可进行肝穿刺等检查, 明确肝脏病理及肝脏超微结构肝内胆汁淤积性肝病的病理特征往往表现为小叶结构排列不整齐肝细胞坏死巨大细胞形成门脉炎症以及胆汁的淤积 ; 而肝外胆汁淤积性肝病如胆道 [9] 闭锁主要表现为肝内胆小管增生管内胆栓形成第 6 天, 评估有无手术指征, 完善术前各项检查胆道闭锁患儿常存在 : 黄疸持续不退, 大便白色或大便淡黄色超过 2 周, 肝脏质地改变, 血 γ-gt 300 IU/L, 动态十二指肠引流液无胆汁成分,B 超提示存在肝门纤维块无胆囊或有胆囊时胆囊收缩率 <40%, 核素肝胆显像无肠道显像, 以及磁共振胰胆管造影 (magnetic resonance cholangiopancrea tography,mrcp) 无胆道成像, 病理学检查以胆管增生为主以及门脉纤维化等综上所述 :(1) 黄疸持续不退 (2) 粪便白色 7 d (3) 动态十二指肠引流液无胆汁成分 (4) 肝胆超声示肝门纤维块形成 (5) 肝病理学检查为胆管增生, 门脉纤维化其中 (1)(2) 条加 (3)~(5) 条中任何两条即可手术探查第 7 天, 与小儿外科医师讨论, 若诊断为胆道闭锁, 先告知家长病情, 征得家长同意后转外科行手术治疗 5 肝内胆汁淤积性肝病的鉴别诊断引起肝内胆汁淤积的病因甚多, 包括宫内感染遗传内分泌代谢疾病以及各种遗传性胆汁淤积综合征约 30%~40% 病例病因不明首先, 应详细询问病史包括父母或同胞之间是否出现相同的症状, 若父母有类似病情, 提示染色体显性遗传性疾病, 如兄弟姐妹有类似病情提示隐性遗传性疾病父母有血缘关系, 发生常染色体隐性遗传性疾病风险增加另外, 应询问母孕期是否有乙肝病毒 (HBV) 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 丙肝病毒 (HCV) TORCH 等感染病史, 母孕期有无应用特殊药物史等此外, 应重视患儿面部的特征 Citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症 (NICCD) 患儿有 chubby face 表现面 [10] 部丰满指数显著高于正常同龄儿 Alagille 综合征的患儿表现为前额突出, 两眼间距宽, 眼裂小, 内眦赘皮, 外眼角上斜, 鼻梁低平, 外耳小等 Zellweger 综合征面部奇特, 扁平脸, 高前额, 宽眼距先天性甲状腺功能低下患儿面部臃肿, 表情淡漠, 反应迟钝先天性梅毒患儿可表现为皮肤萎缩貌似老人, 口周成放射状裂痕等凡有下列临床表现者应高度警惕遗传代谢性肝病 : (1) 黄疸肝大或脾大 (2) 不明原因的暴发性肝功能衰竭 (3) 黄疸伴有低血糖血氨升高代谢性酸中毒等 (4) 黄疸伴有反复呕吐生长发育迟缓者 (5) 胆汁淤积伴面部奇特者应及时行有关代谢性筛查再次, 分析和评估实验室检查指标由于肝内外疾病的血生化具有共同特征, 因此, 对于血生化指标的动态监测十分重要血生化符合胆汁淤积诊断标准时应结合其他检验指标进行分析 ( 图 3):(1) 有胆汁淤积指标, 但胆汁酸值正常或降低, 血 γ-gt 正常应考虑原发性胆汁酸合成酶缺陷 (2) 有胆汁淤积指标, 血胆汁酸浓度增加而血 γ-gt 正常或降低则为进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC)1 型或 2 型 (3) 胆汁淤积指标合并胆汁酸 γ-gt 升高, 十二指肠引流胆汁中磷脂缺乏或降低, 考虑为 PFIC3 型 (4) 有胆汁淤积指标, 胆汁酸升高, 同时有低蛋白血症低血糖血氨升高凝血机制障碍应考虑为 NICCD (5) 有胆汁淤积指标, 胆汁酸升高, 而 γ-gt 升高见于许多原因引起的胆汁淤积性肝病, 如胆道闭锁 Alagille 综合征 PFIC-3 型或感染中毒性疾病引起的肝内胆汁淤积症

查报告单, 此项工作尤其重要, 因为婴儿胆汁淤积性肝病的诊断往往需要筛查后进行有侧重点的检查, 如此可以减轻患儿家庭的经济负担, 同时也减轻了患儿不必要的检查痛苦通过第 1 天的工作总结, 如患儿生后持续黄疸不退, 大便持

4 中国实用儿科杂志 2013 年 4 月第 28 卷第 4 期 253 血清 γ-gt 正常升高血胆汁酸正常 ; 无皮肤瘙痒原发性胆汁酸合成酶缺陷胆汁酸质谱血胆汁酸升高 ; 伴皮肤瘙痒 PFIC1 型或 2 型胆汁中磷脂降低无胆汁血生化 : 低蛋白血症低血糖血氨升高凝血异常甲胎蛋白升高肝病理检查 PFIC 3 型胆管增生 NICCD 胆管数目减少门脉纤维化 Alagille 综合征血胆道闭锁氨基酸分析感染中度或其他病理学或其他检查图 3 血清 γ-gt 值和胆汁成分联合鉴别诊断婴儿胆汁淤积性肝病 6 小结引起婴儿胆汁淤积性肝病的原因甚多, 包括肝内疾病以及肝外疾病首先应鉴别诊断胆道闭锁与婴儿肝内胆汁淤积性肝病鉴别诊断路径见图 2 [11] 应用 γ-gt 对婴儿肝内胆汁淤积的鉴别诊断如图 3 PFIC 的鉴别诊断见表 1 [12] 由于婴儿胆汁淤积的病因错综复杂, 可能系多种病因所致, 因此, 不应依靠某一种诊断方法来确定胆汁淤积的病因, 应在详细询问病史和认真体格检查的基础上, 根据其病史特点选择针对性的诊断方法, 以期尽快早期诊断和治疗表 1 PFIC 的诊断与鉴别诊断 PFIC1 PFIC2 PFIC3 遗传方式常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传染色体部位 18q q24 7q21 缺陷基因 ATP8B1/FIC1 ABCB11/BSEP ABCB4/MDR3 蛋白 FIC1 BSEP MDR3 部位肝细胞结肠小肠胰腺 : 膜的顶端肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜基因功能 ATP 依赖氨基磷脂转运 ATP 依赖胆汁酸转运 ATP 依赖磷脂酰胆碱转运临床特征进行性胆汁淤积腹泻胆汁进行性胆汁淤积巨大细胞肝炎继发胆汁淤积门脉高压性腹泻生长迟缓严重瘙痒生长迟缓瘙痒轻微瘙痒胆管胆囊结石组织学特征电镜 : 肝细胞和胆小管胆汁淤积新生儿巨大细胞性肝炎胆管增生门脉纤维化胆小管周外质显著增生, 微绒毛肿胀, 肝硬化胆管增生胆汁性肝硬化胆小管内充满了非晶型颗粒生化特征血清 γ-gt 正常, 血清胆汁酸增高, 血清 γ-gt 正常, 血清胆汁酸增高, 血清 γ-gt 增高, 胆汁中磷脂酰胆碱胆汁中胆汁酸降低胆汁中胆汁酸降低降低或缺如血清低密度脂蛋白缺乏, 胆汁中胆汁酸浓度正常治疗胆汁引流, 肝移植胆汁引流, 肝移植熊去氧胆酸 (UDCA), 肝移植参考文献 : [1] Moyer V,Freese DK,Whitington PF,et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004,39(2): Kliegman RM,Stanton BF,Schor NF,et al. Nelson textook of pediatrics[m]. 19th ed. Philadelphia: W.B.Saueders Company, [3] Suchy FJ,Sokol RJ,Balistreri WF. Liver disease in chil dren[m]. 3th ed. Cambridge University Press,2007. [4] Choi SO,Park WH,Lee HJ,et al. Triangular cord : a sono graphic finding applicable in the diagnosis of biliary atresia[j].

肝病 6 小结引起婴儿胆汁淤积性肝病的原因甚多, 包括肝内疾病以及肝外疾病首先应鉴别诊断胆道闭锁与婴儿肝内胆汁淤积性肝病鉴别诊断路径见图 2 [11] 应用 γ-gt 对婴儿肝内胆汁淤积的鉴别诊断如图 3 PFIC 的鉴别诊断见表 1

5 254 J Pediatr Surg,1996,31(3): [5] Mieli-Vergani G,Howard ER,Portman B,et al. Late referral for biliary atresia--missed opportunities for effective sur gery[j]. Lancet,1989,1(8635): [6] 黄志华, 董永绥. 动态持续十二指肠液检查鉴别诊断婴儿期持续性阻塞性黄疸 [J]. 中华儿科杂志,2004,42(1): [7] 刘圣烜, 黄志华. 放射性核素肝胆显像联合动态十二指肠液检查对婴儿持续性黄疸鉴别诊断的意义 [J]. 临床儿科杂志, 2009,27(10): [8] 胡玉莲, 黄志华, 夏黎明. 磁共振胆道成像和动态十二指肠液检查鉴别诊断婴儿肝炎与胆道闭锁 [J]. 中国医学影像学技术,2006,22(3): [9] Kahn E. Biliary atresia revisited[j]. Pediatr Dev Pathol,2004, 7(2): [10] Ohura T,Kobayashi K,Tazawa Y,et al. Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by ci trin deficiency(niccd)[j]. J Inherit Metab Dis,2007,30 (2): [11] 董琛, 刘圣烜, 黄志华. 持续性黄疸肝脏肿大 γ- 谷氨酰转氨酶升高 [J]. 中国实用儿科杂志,2012,27(2): [12] 晏小敏, 黄志华. 家族性肝内胆汁淤积症 [J]. 临床儿科杂志,2011,29(3): 文章编号 : (2013) 婴儿胆汁淤积性肝病 1,2 王建设, 库尔班江阿布都西库尔 1 1, 李丽婷中图分类号 :R72 文献标志码 :A 王建设, 教授博士研究生导师现任复旦大学附属金山医院儿科主任, 复旦大学附属儿科医院主任医师兼任国内外众多儿科学及肝病学杂志编委研究方向 : 儿童肝脏疾病, 尤其是遗传性肝脏疾病关键词 : 胆汁淤积症 ; 婴儿 ; Keywords:cholestasis;infant;gene diagnosis 各种基因突变引起的遗传性婴儿胆汁淤积症是儿童期肝病死亡或致残的重要原因之一, 总的发病率仅次于胆作者单位 :1. 复旦大学附属儿科医院肝病中心, 上海 ; 2. 复旦大学附属金山医院, 上海电子信箱 :jianshewang@sina.com 收稿本文编辑 : 刘杨道闭锁, 是婴儿胆汁淤积的第 2 大类原因在过去的十余年间, 随着分子医学的发展, 一系列的遗传因素引起的婴儿肝内胆汁淤积症及其相关基因突变在世界范围内被发现和认识, 包括进行性家族性肝内胆汁淤积症 (progressive familial intrahepatic cholestasis,pfic)1 型 ( 定位于染色体 18q21 的 ATP8B1 基因突变 ) 2 型 ( 定位于染色体 2q24 的 ABCB11 基因突变 ) 和 3 型 ( 定位于染色体 7q21.1 的 ABCB4 基因突变 ) Alagille 综合征 ( 定位于染色体 20p12 的 JAG GED1 基因突变 ) Citrin 缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症 (neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin defi ciency,niccd)( 定位于染色体 7q21.3 的 SLC25A13 基因突变 ) 各种胆汁酸合成缺陷病 (HSD3B7,AKR1D1,CYP7B1 等基因突变 ) 以及各种线粒体肝病 (MPV17,DGOUK, PLOG TK2 等基因突变 ) 等多种遗传性疾病病因的阐明不仅有利于遗传性疾病本身的诊断和个性化治疗, 同时极大地促进了对胆汁酸合成转运调节的生理过程的认识和其他非遗传性疾病过程中胆汁淤积发生机理的理解, 并提供了潜在的治疗靶点因此遗传因素引起的肝内胆汁淤积症成为了国际上肝病研究的热点之一 [1] 在国内, 遗传性胆汁淤积症的研究一度空白然而, 近年来一系列既往认为仅在其他人群发生的遗传因素引起的婴儿肝内胆汁淤积症在国内被报道, 如 PFIC1 型 PFIC2 型 ( 又称 BSEP 缺陷病 ) [3] PFIC3 型 [4] NICCD [5] [6] [7] Alagille 综合征 AKR1D1 缺陷病等这些疾病的正确诊断又反过来增进了临床上对婴儿肝内胆汁淤积症的认识, 有针对性的治疗又极大地改善了患者的预后, 例如明确诊断胆汁酸合成缺陷 1 型和 2 型患者, 用初级胆汁酸替代治疗, 患儿可获得长期无症状生存 [8] 绝大多数遗传性胆汁淤积症为常染色体隐性遗传模式 ( 线粒体 DNA 突变引起的肝病除外 ) 作为 DNA 异常引起的疾病, 不仅为诊断提供金标准, 也可为治疗预后及遗传咨询等提供必不可少的信息 1 胆汁淤积症患儿为什么需要做 1. 1 可避免创伤性检查或治疗从一些具体疾病我们可以了解这方面的意义例如,Alagille 综合征单凭临床特征以及肝脏病理检查也可以确诊, 但肝脏病理需要肝穿刺现在已知 90% 以上的 Alagille 综合征由 JAG1 基因突变引起通过, 则患者可免受肝穿刺的痛苦许多 Alagille 综合征患儿曾被作为胆道闭锁进行腹腔镜胆道造影检查, 甚至也有误诊为胆道闭锁后进行 Kasai 手术治疗的案例如基因检测确诊, 则可以避免遭受腹腔镜胆道造影及 Kasai 手术等有创操作再如, 先天性多发性关节弯曲肾功紊乱及胆汁淤积综合征 (arthrogryposis,renal dys function and cholestasis syndrome,arcs) 为 VPS33B 和 Vipar 基因突变引起的常染色体隐性遗传病, 肝脏穿刺活检导致出血死亡率较高, 关节矫形手术意义不大, 因为绝大多数患者会在 1 岁内因为肝脏疾病死亡, 因此该病的基因确诊

临床儿科杂志, 2009,27(10):916-919. [8] 胡玉莲, 黄志华, 夏黎明. 磁共振胆道成像和动态十二指肠液检查鉴别诊断婴儿肝炎与胆道闭锁 [J]. 中国医学影像学技术,2006,22(3):420-422. [9] Kahn E.

龚亚夫在重新思考基础教育英语教学的理念一文中援引的观点认为当跳出本族语主义的思维定式后需要重新思考许多相连带的问题比如许多发音的细微区别并不影响理解和

龚亚夫在重新思考基础教育英语教学的理念一文中援引的观点认为当跳出本族语主义的思维定式后需要重新思考许多相连带的问题比如许多发音的细微区别并不影响理解和语音语篇语感语域林大津毛浩然改革开放以来的英语热引发了大中小学英语教育整体规划问题在充分考虑地区学校和个体差异以及各家观点的基础上遵循实事求是逐级定位逐层分流因材施教的原则本研究所倡导的语音语篇语感语域

中 国 实 用 儿 科 杂 志 2013 年 4 月 第 28 卷 第 4 期 251 退 增 加 或 消 退 后 又 复 升 ); 黄 疸 伴 随 症 状 ( 有 无 发 热 恶 心 呕 吐 纳 差 皮 疹 等 ), 妊 娠 史, 喂 养 史, 生 长 发 育 史, 用 药 史 及 家 族 史 等

中国实用儿科杂志 2013 年 4 月第 28 卷第 4 期 251 退增加或消退后又复升 ); 黄疸伴随症状 ( 有无发热恶心呕吐纳差皮疹等 ), 妊娠史, 喂养史, 生长发育史, 用药史及家族史等