Oxaliplatin

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1 益 樂 鉑 定 注 射 液 5 毫 克 / 毫 升 ELOXATIN 5mg/ml Concentrate for solution for Infusion 本 藥 限 由 醫 師 使 用 衛 署 藥 輸 字 第 號 成 份 每 1ml 注 射 液 含 Oxaliplatin 5mg - Eloxatin 50 毫 克 裝 :10 ml 的 注 射 液 含 有 50mg 的 oxaliplatin - Eloxatin 100 毫 克 裝 :20 ml 的 注 射 液 含 有 100mg 的 oxaliplatin - Eloxatin 200 毫 克 裝 :40 ml 的 注 射 液 含 有 200mg 的 oxaliplatin 賦 形 劑 : 注 射 用 水 劑 型 : 無 色 澄 清 注 射 劑 適 應 症 和 5-fluorouracil (5-FU) 及 folinic acid(fa) 併 用, 作 為 - 第 三 期 結 腸 癌 (Duke s C) 原 發 腫 瘤 完 全 切 除 手 術 後 的 輔 助 療 法 - 治 療 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 Eloxatin 與 Capecitabine 併 用 可 用 於 局 部 晚 期 及 復 發 / 轉 移 性 胃 癌 之 治 療 劑 量 與 用 法 劑 量 限 成 人 使 用 Oxaliplatin 使 用 於 手 術 後 輔 助 療 法 的 建 議 劑 量 為 85mg/m 2, 以 靜 脈 途 徑 給 藥, 每 2 週 給 藥 一 次, 持 續 12 個 療 程 (6 個 月 ) Oxaliplatin 使 用 於 治 療 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 建 議 劑 量 為 85 mg/m 2, 以 靜 脈 途 徑 給 藥, 每 2 週 給 藥 一 次 Oxaliplatin 使 用 於 治 療 局 部 晚 期 及 復 發 性 / 轉 移 性 胃 癌 的 建 議 劑 量 為 每 3 週 130 mg/m 2 ( 在 治 療 期 的 第 一 天 及 第 八 天 給 予 65 mg/m 2 ), 以 靜 脈 途 徑 給 藥 劑 量 應 依 病 人 耐 受 性 來 調 整 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 當 Oxaliplatin 和 fluoropyrimidines 併 用 時, 應 在 給 與 fluoropyrimidine ( 例 如 5-fluorouracil) 前 先 給 與 oxaliplatin Oxaliplatin 一 般 以 250~500ml 的 5% 葡 萄 糖 注 射 液 (50mg/ml) 稀 釋 至 濃 度 介 於 0.2mg/ml 及 0.70mg/ml 之 間 ; 而 後 以 持 續 2~6 小 時 點 滴 給 藥 在 臨 床 使 用 上, 以 oxaliplatin 85mg/m 2 的 劑 量 投 與 時,0.70mg/ml 為 最 高 稀 釋 濃 度 通 常 oxaliplatin 和 5-fluorouracil 併 用, 以 靜 脈 點 滴 給 藥 每 兩 週 重 複 給 藥 一 次 的 治 療, 其 5-FU 的 給 藥 方 式 亦 可 以 bolus dose 合 併 靜 脈 點 滴 給 藥 具 有 潛 在 危 險 性 的 特 殊 病 人 群 - 腎 功 能 不 良 的 病 人 : Oxaliplatin 尚 未 對 重 度 腎 功 能 不 良 的 病 人 進 行 研 究 ( 請 參 考 禁 忌 欄 ) 對 於 中 度 腎 功 能 不 良 的 病 患, 可 以 建 議 劑 量 開 始 治 療 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 輕 度 腎 功 能 不 良 的 病 人 則 不 需 調 整 劑 量 - 肝 功 能 不 良 的 病 人 : 在 一 個 包 含 不 同 程 度 之 肝 功 能 異 常 病 患 的 phase I study 中, 肝 膽 異 常 的 發 生 頻 率 和 嚴 重 性 似 乎 和 疾 病 惡 化 及 治 療 前 即 有 肝 功 能 異 常 有 關 Oxaliplatin 尚 未 對 重 度 肝 功 能 不 良 的 病 人 進 行 研 究 對 於 肝 功 能 異 常 的 病 人 使 用 oxaliplatin 後 並 未 觀 察 到 有 急 性 肝 毒 性 加 劇 的 現 象, 在 臨 床 試 驗 時 對 於 肝 功 能 異 常 的 病 患 並 無 調 整 劑 量 - 老 年 病 人 : 對 於 65 歲 以 上 的 病 患, 單 獨 使 用 oxaliplatin 或 和 5-FU 併 用 時 並 未 觀 察 到 有 嚴 重 的 毒 性 加 劇 的 現 象, 因 此 老 年 病 人 不 需 調 整 劑 量 - 兒 童 病 人 : 不 建 議 兒 童 使 用 Eloxatin 用 法 Oxaliplatin 以 點 滴 給 藥 給 予 oxaliplatin 時, 病 患 不 需 要 先 給 予 過 多 的 水 分 以 250~500ml 的 5% 葡 萄 糖 注 射 液 稀 釋 成 濃 度 不 低 於 0.2mg/ml 的 注 射 液 後 之 oxaliplatin 必 須 由 中 央 靜 脈 管 或 週 邊 靜 脈 持 續 2~6 小 時 點 滴 給 藥 Oxaliplatin 一 定 要 在 5-FU 之 前 先 輸 注 當 發 生 藥 物 外 滲 時, 應 立 即 停 藥 藥 品 之 處 理 Oxaliplatin 在 給 藥 前 應 先 稀 釋 再 靜 脈 點 滴 給 藥, 僅 有 5% 葡 萄 糖 注 射 液 才 可 以 用 來 稀 釋 本 藥 ( 請 參 考 使 用 指 導 欄 ) 禁 忌 Oxaliplatin 禁 用 於 下 列 病 人 : - 對 oxaliplatin 過 敏 者 - 授 乳 婦 女 - 治 療 前 有 骨 髓 抑 制 (myelosuppression) 現 象 的 病 人 ( 嗜 中 性 白 血 球 數 目 <2 x 10 9 /l 或 血 小 板 數 目 <100 x 10 9 /l) - 治 療 前 有 周 邊 感 覺 神 經 病 變 且 功 能 異 常 者 - 重 度 腎 功 能 不 良 的 病 人 (creatinine clearance < 30 ml/min) 警 語 及 注 意 事 項 Oxaliplatin 僅 可 在 具 有 給 予 抗 癌 藥 物 設 備 之 醫 療 機 構 使 用,oxaliplatin 應 在 有 經 驗 的 臨 床 腫 瘤 醫 師 的 監 督 下 使 用 由 於 重 度 腎 功 能 不 良 的 病 人 的 安 全 性 資 料 有 限, 用 藥 前 應 先 評 估 其 利 弊 這 類 病 人 使 用 本 藥 應 嚴 密 監 測 腎 功 能 並 建 議 其 起 使 劑 量 為 65 mg/m 2 曾 對 其 他 platinum 類 藥 物 過 敏 的 病 患 使 用 oxaliplatin 時 應 密 切 監 測 其 過 敏 反 應, 過 敏 反 應 有 可 能 在 任 何 治 療 週 期 發 生 若 有 疑 似 對 oxaliplatin 過 敏 的 反 應 發 生 時, 應 立 即 停 藥, 且 開 始 採 取 合 適 的 症 狀 治 療, 對 於 此 類 病 人 禁 止 再 次 使 用 oxaliplatin 若 有 oxaliplatin 外 滲 的 情 況 發 生 時, 應 立 即 停 止 點 滴 給 藥 且 開 始 採 取 合 適 的 方 法 治 療 局 部 症 狀 使 用 oxaliplatin 時 應 小 心 監 測 其 神 經 毒 性, 尤 其 是 和 其 他 有 特 殊 神 經 毒 性 的 藥 品 併 用 時, 應 在 每 次 給 藥 前 進 行 神 經 學 檢 查, 之 後 亦 應 做 定 期 的 神 經 學 檢 查 若 採 用 2 小 時 點 滴 給 藥 的 病 患, 在 治 療 期 間 發 生 急 性 咽 喉 感 覺 異 常 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 者, 下 次 點 滴 給 藥 時 間 應 延 長 為 6 小 時 可 逆 性 後 腦 部 白 質 病 變 症 候 群 (RPLS, 又 稱 之 為 PRES, 後 側 腦 部 可 逆 性 腦 病 變 症 候 群 ) 可 能 有 頭 痛 心 智 功 能 改 變 癲 癇 視 力 產 生 模 糊 至 眼 盲 之 異 常, 這 可 能 與 高 血 壓 有 關 或 無 關 可 逆 性 後 腦 部 白 質 病 變 症 候 群 的 診 斷 是 依 腦 部 掃 描 的 結 果 來 確 定 若 發 生 神 經 學 症 狀 時 ( 如 paresthesia, dysaesthesia),oxaliplatin 的 劑 量 應 依 神 經 學 症 狀 的 時 間 長 短 和 嚴 重 程 度 來 調 整 : - 若 症 狀 持 續 超 過 7 天 而 且 會 造 成 病 人 困 擾, 則 下 一 個 療 程 oxaliplatin 的 劑 量 應 自 85 降 至 65mg/m 2 ( 治 療 移 轉 性 結 腸 直 腸 癌 時 ) 或 降 至 75mg/m 2 ( 手 術 後 輔 助 療 法 時 ) - 若 感 覺 異 常 但 無 功 能 上 之 障 礙 的 症 狀 持 續 到 下 一 個 療 程, 則 下 一 個 療 程 oxaliplatin 的 劑 量 應 自 85 降 至 65mg/m 2 ( 治 療 移 轉 性 結 腸 直 腸 癌 時 ) 或 降 至 75mg/m 2 ( 手 術 後 輔 助 療 法 時 ) - 若 伴 隨 著 功 能 不 良 的 感 覺 異 常 持 續 到 下 一 個 療 程, 則 oxaliplatin 應 停 藥 - 若 上 述 症 狀 隨 著 oxaliplatin 的 停 藥 而 改 善, 應 考 慮 重 新 開 始 治 療 應 告 知 病 人 在 治 療 結 束 後, 周 邊 感 覺 神 經 病 變 仍 可 能 持 續 存 在 在 手 術 後 輔 助 療 法 治 療 結 束 後, 局 部 的 中 度 感 覺 異 常 可 能 會 影 響 功 能 性 活 動 長 達 三 年 胃 腸 道 毒 性 之 主 要 症 狀 為 噁 心 嘔 吐, 可 以 給 予 病 人 預 防 性 / 治 療 性 止 吐 劑 來 防 止 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 嚴 重 的 腹 瀉 / 嘔 吐 可 能 會 導 致 脫 水 麻 痺 性 腸 阻 塞, 腸 阻 塞, 低 血 鉀 症 代 謝 性 酸 中 毒 及 腎 功 能 不 良, 特 別 容 易 發 生 於 oxaliplatin 和 5-FU 併 用 時 曾 有 使 用 Eloxatin 治 療 導 致 腸 道 缺 血 的 報 告, 包 括 致 命 性 的 報 告 如 發 生 腸 道 缺 血,Eloxatin 治 療 應 停 止, 並 採 取 相 應 的 措 施 ( 請 參 考 上 市 後 的 經 驗 頻 率 未 知 段 落 ) 若 發 生 血 液 毒 性 ( 嗜 中 性 白 血 球 數 目 <1.5 x 10 9 /l 或 血 小 板 數 目 <50 x 10 9 /l) 時, 下 一 個 療 程 應 延 後 到 血 球 數 恢 復 到 可 接 受 之 程 度 後, 且 應 在 重 新 開 始 治 療 前 及 之 後 每 次 給 藥 前 進 行 全 血 球 計 數 檢 查 應 適 度 的 告 知 病 人 在 接 受 oxaliplatin/5-fu 治 療 後 可 能 有 發 生 腹 瀉 / 嘔 吐 黏 膜 炎 / 胃 炎 和 嗜 中 性 白 血 球 缺 乏 症 的 危 險, 病 人 應 緊 急 通 知 醫 師 並 做 適 當 的 處 理 若 病 人 治 療 後 產 生 黏 膜 炎 / 胃 炎, 無 論 是 否 伴 隨 有 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症, 應 延 遲 下 一 個 療 程 直 到 黏 膜 炎 / 胃 炎 降 至 等 1 以 下 和 嗜 中 性 白 血 球 數 目 1.5 x 10 9 /l 當 併 用 oxaliplatin 和 5-fluorouracil ( 併 用 / 不 用 folinic acid) 時, 5-fluorouracil 的 毒 性 應 依 5-fluorouracil 常 用 之 劑 量 調 整 方 式 調 降 劑 量 若 發 生 等 4 的 腹 瀉 等 3 或 4 的 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 ( 嗜 中 性 白 血 球 數 目 <1 x 10 9 /l), 或 等 3 或 4 的 血 小 板 減 少 症 ( 血 小 板 <50 x 10 9 /l) 時, 除 了 5-fluorouracil 應 依 其 常 用 之 劑 量 調 整 方 式 調 降 劑 量 之 外, oxaliplatin 的 劑 量 亦 應 減 少 自 85 降 至 65mg/m 2 ( 治 療 移 轉 性 結 腸 直 腸 癌 時 ) 或 降 至 75mg/m 2 ( 手 術 後 輔 助 療 法 時 ) 曾 有 使 用 oxaliplatin 導 致 敗 血 症, 嗜 中 性 白 血 球 減 少 所 引 起 的 敗 血 症 及 敗 血 性 休 克 的 報 告, 其 中 包 括 致 命 性 報 告 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 若 有 這 些 副 作 用 發 生, 應 停 止 使 用 oxaliplatin 已 有 報 告 Eloxatin 治 療 與 瀰 漫 性 血 管 內 凝 血 (DIC) 的 關 聯, 包 括 致 命 1

2 性 的 報 告 若 DIC 存 在,Eloxatin 的 治 療 應 停 止 並 進 行 適 當 處 理 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 若 發 生 無 法 解 釋 的 呼 吸 道 症 狀, 如 非 建 設 性 咳 嗽 呼 吸 困 難 的 喘 息 聲 (dyspnoea crackles) 或 放 射 線 可 見 之 肺 浸 潤 (pulmonary infiltrates), 應 停 止 給 與 oxaliplatin 並 進 行 肺 部 檢 查, 直 到 排 除 間 質 性 肺 炎 的 可 能 後 才 可 使 用 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 溶 血 性 尿 毒 症 候 群 (Haemolytic-uraemic syndrome-hus) 是 一 種 危 及 生 命 的 副 作 用 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 若 發 生 任 何 微 血 管 病 性 溶 血 性 貧 血 的 初 步 證 據 時 應 停 止 使 用 Oxaliplatin, 如 血 紅 素 快 速 下 降 伴 隨 血 小 板 減 少 症, 血 清 膽 紅 素, 血 清 肌 酸 酐, 血 清 尿 素 氮 或 乳 酸 脫 氫 酶 升 高 腎 功 能 衰 竭 可 能 是 不 可 逆 的, 可 能 需 要 透 析 和 停 止 治 療 若 有 肝 功 能 指 數 異 常 或 肝 門 靜 脈 高 血 壓, 但 不 是 明 顯 的 由 肝 臟 轉 移 所 造 成, 須 考 慮 是 否 為 罕 見 的 藥 物 引 起 的 肝 血 管 障 礙 QT 間 期 延 長 可 能 導 致 室 性 心 律 失 常 包 括 Torsade de Points 的 風 險 增 加, 可 能 是 致 命 的 ( 請 參 考 上 市 後 的 經 驗 頻 率 未 知 段 落 ) 應 注 意 有 QT 延 長 歷 史 或 傾 向 的 患 者, 正 在 服 用 延 長 QT 間 期 的 藥 品 的 患 者, 以 及 電 解 質 紊 亂 的 患 者 如 低 鉀 血 症, 低 鈣 血 症, 或 低 鎂 血 症 如 果 QT 間 期 延 長,Eloxatin 治 療 應 停 止 ( 請 參 考 交 互 作 用 和 上 市 後 的 經 驗 頻 率 未 知 段 落 ) Eloxatin 治 療 的 患 者 曾 有 橫 紋 肌 溶 解 的 報 告, 包 括 致 命 性 的 報 告 若 有 肌 肉 疼 痛 和 腫 脹 伴 隨 無 力, 發 燒 或 尿 色 變 暗, 應 停 止 使 用 Eloxatin 若 證 實 發 生 橫 紋 肌 溶 解 症, 應 採 取 適 當 的 措 施 建 議 應 小 心 注 意 同 時 使 用 與 橫 紋 肌 溶 解 症 有 關 的 藥 品 與 Eloxatin 併 用 ( 請 參 考 交 互 作 用 欄 ) Eloxatin 治 療 可 能 引 起 十 二 指 腸 潰 瘍 (DU) 和 潛 在 的 併 發 症, 如 十 二 指 腸 潰 瘍 出 血 和 穿 孔, 可 能 導 致 致 命 的 結 果 若 發 生 十 二 指 腸 球 部 潰 瘍, 應 停 止 Eloxatin 的 治 療 藥 並 採 取 適 當 的 措 施 勿 腹 腔 注 射 Eloxatin Eloxatin 由 腹 腔 途 徑 注 射 可 能 會 發 生 腹 腔 內 出 血 ( 未 經 核 准 的 投 與 途 徑 ) 孕 婦 之 使 用 請 參 考 懷 孕 及 哺 乳 欄 在 臨 床 前 試 驗 中 觀 察 到 遺 傳 毒 性 所 以 接 受 oxaliplatin 治 療 期 間 及 治 療 後 6 個 月 內 的 男 性 患 者 不 建 議 生 育 建 議 在 治 療 前 做 精 子 保 存 的 諮 詢, 因 為 oxaliplatin 可 能 有 不 可 逆 的 抑 制 生 育 的 作 用 女 性 患 者 在 以 oxaliplatin 治 療 期 間 不 要 懷 孕, 應 進 行 有 效 的 避 孕 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 交 互 作 用 對 於 在 給 與 5-FU 之 前 接 受 單 一 劑 量 85mg/m 2 的 oxaliplatin, 並 未 觀 察 到 5-FU 的 血 中 濃 度 有 改 變 體 外 試 驗 顯 示 下 列 藥 品 對 oxaliplatin 和 血 漿 蛋 白 結 合 之 取 代 性 不 明 顯 : erythromycin, salicylates, granisetron, paclitaxel 和 sodium valproate 應 注 意 Eloxatin 治 療 併 用 已 知 會 引 起 QT 間 期 延 長 的 其 他 藥 品 若 同 時 併 用 此 類 藥 品 組 合, 應 密 切 監 測 QT 間 期 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 應 注 意 Eloxatin 治 療 併 用 已 知 與 橫 紋 肌 溶 解 症 有 關 的 其 他 藥 品 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 懷 孕 及 哺 乳 到 目 前 為 止, 本 藥 尚 無 孕 婦 使 用 的 安 全 性 資 料 動 物 試 驗 顯 示 有 生 殖 毒 性, 因 此 oxaliplatin 不 建 議 使 用 於 懷 孕 和 沒 有 進 行 避 孕 的 孕 齡 婦 女 僅 有 在 通 知 病 人 此 藥 對 胎 兒 的 危 險 並 獲 得 孕 婦 同 意 的 特 殊 情 況 下, 才 可 考 慮 使 用 本 藥 治 療 期 間 須 進 行 適 當 的 避 孕, 治 療 後 女 性 患 者 應 持 續 避 孕 4 個 月 而 男 性 患 者 應 持 續 6 個 月 Oxaliplatin 是 否 會 由 乳 汁 排 除 尚 未 被 研 究, 因 此 授 乳 婦 禁 用 本 藥 Oxaliplatin 可 能 有 抑 制 生 育 的 作 用 開 車 及 操 作 機 械 能 力 無 資 訊 沒 有 開 車 及 操 作 機 械 相 關 的 試 驗 然 而 oxaliplatin 治 療 所 引 起 的 頭 昏, 噁 心, 嘔 吐 及 其 他 神 經 學 症 狀 會 影 響 步 伐 及 平 衡 可 能 導 致 輕 度 至 中 度 的 影 響 開 車 及 操 作 機 械 的 能 力 視 力 障 礙, 特 別 是 視 力 的 暫 時 喪 失 ( 停 藥 後 該 症 狀 會 消 失 ) 可 能 會 影 響 其 開 車 及 操 作 機 械 的 能 力 因 此 應 警 告 病 患, 服 用 本 藥 物 可 能 會 對 其 開 車 及 操 作 機 械 的 能 力 造 成 影 響 不 良 反 應 Oxaliplatin 和 5-fluorouracil/folinic acid (5FU/FA) 併 用 時 最 常 見 的 不 良 反 應 為 胃 腸 不 適 ( 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 及 黏 膜 炎 ) 血 液 學 異 常 ( 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 ) 及 神 經 方 面 異 常 ( 急 性 和 劑 量 蓄 積 性 周 邊 感 覺 神 經 病 變 ) 整 體 而 言, 上 述 為 oxaliplatin 和 5-FU/FA 併 用 時 和 5-FU/FA 單 獨 使 用 時 比 較 之 常 見 或 較 嚴 重 之 不 良 反 應 下 表 所 列 之 不 良 反 應 發 生 率 的 數 據 乃 取 自 於 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 及 手 術 後 輔 助 療 法 的 臨 床 試 驗 結 果 ( 其 中, 以 oxaliplatin 併 用 5-FU/FA 治 療 的 病 人 數 分 別 為 416 人 及 1108 人 ) 與 藥 品 上 市 後 的 使 用 經 驗 數 據 以 及 Oxaliplatin 用 於 治 療 胃 癌 的 不 良 反 應 報 告 分 析, 主 要 評 估 台 灣 的 第 二 期 的 臨 床 試 驗, 共 有 55 人 下 表 中 對 於 發 生 頻 率 的 解 釋 乃 依 照 慣 例 加 以 定 義, 即 : 極 常 見 ( 1/10), 常 見 ( 1/100,< 1/10), 不 常 見 ( 1/1,000,< 1/100), 罕 見 ( 1/10,000, < 1/1,000), 極 罕 見 (< 1/10,000) 包 括 特 殊 的 個 案, 未 知 ( 無 法 從 現 有 資 料 判 斷 ) 更 進 一 步 的 詳 細 資 料 將 列 於 表 後 MedDRA 極 常 見 常 見 不 常 見 罕 見 Organ system classes 感 染 和 寄 生 感 染 血 液 方 面 和 淋 巴 系 統 免 疫 系 統 代 謝 與 營 養 方 面 精 神 方 面 的 失 調 神 經 系 統 失 調 貧 血 ; 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 ; 血 小 板 減 少 症 ; 白 血 球 減 少 症 ; 血 中 淋 巴 球 減 少 症 ; 過 敏 / 過 敏 反 應 + 厭 食 ; 血 糖 過 高 ; 低 血 鉀 症 ; 血 中 鈉 濃 度 異 常 週 邊 感 覺 神 經 病 變 ; 感 覺 失 調 ; 味 覺 倒 錯 ; 頭 痛 ; 鼻 炎 ; 上 呼 吸 道 感 染 ; 伴 有 發 燒 之 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 / 嗜 中 性 白 血 球 減 少 之 敗 血 症 ; 嗜 中 性 白 血 球 減 少 所 引 起 的 敗 血 症 ( 包 括 致 命 性 報 告 ) 伴 有 發 燒 之 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 低 鈣 血 症 ; 脫 水 憂 鬱 症 ; 失 眠 暈 眩 ; 運 動 神 經 炎 ; 假 性 腦 脊 髓 膜 炎 ; 敗 血 症 ( 包 括 致 命 性 報 告 ) 代 謝 性 酸 中 毒 神 經 質 過 敏 免 疫 性 的 血 小 板 減 少 症 ; 溶 血 性 貧 血 ; 瀰 漫 性 血 管 內 凝 血 (DIC), 包 括 致 命 性 報 告 構 音 困 難 ; 可 逆 性 後 腦 部 白 質 病 變 症 候 群 2

3 眼 睛 方 面 的 失 調 耳 及 內 耳 疾 患 血 管 方 面 的 疾 病 呼 吸 道, 胸 腔 和 縱 隔 的 疾 患 腸 胃 系 統 失 調 皮 膚 和 皮 下 組 織 肌 肉 - 骨 骼 系 統, 結 締 組 織 腎 臟 及 尿 道 系 統 全 身 性 的 整 體 不 適 及 施 打 部 位 檢 驗 數 值 的 異 常 流 鼻 血 呼 吸 困 難 ; 咳 嗽 噁 心 ; 腹 瀉 ; 嘔 吐 ; 口 腔 炎 / 黏 膜 炎 ; 腹 痛 ; 便 祕 ; 皮 膚 疾 患 ; 禿 髮 結 膜 炎 ; 視 覺 異 常 ; 耳 毒 性 視 覺 敏 銳 度 暫 時 性 下 降 ; 視 野 上 的 障 礙 ; 視 神 經 炎 ; 暫 時 性 視 力 喪 失, 停 止 治 療 後 即 可 恢 復 耳 聾 出 血 ; 潮 紅 ; 深 部 血 栓 性 靜 脈 炎 ; 肺 部 栓 塞 ; 高 血 壓 打 嗝 ; 肺 間 質 疾 病 ; 肺 纖 維 病 變 消 化 不 良 ; 胃 食 道 逆 流 ; 胃 腸 道 出 血 ; 直 腸 出 血 ; 皮 膚 剝 落 ( 例 如, 手 腳 方 面 的 症 狀 ); 紅 斑 性 的 皮 膚 疹 ; 皮 膚 疹 ; 出 汗 增 多 ; 指 甲 的 疾 患 ; 背 痛 關 節 痛 ; 骨 骼 疼 痛 ; 疲 倦 ; 發 燒 ++; 衰 弱 ; 疼 痛 ; 注 射 部 位 的 反 應 +++; 肝 臟 酵 素 增 加 ; 血 中 Alkaline phosphatase 增 加 ; 血 中 Bilirubin 增 加 ; 血 中 (LDH) lactate dehydrogen ase 增 加 ; 體 重 增 加 ( 術 後 輔 助 療 法 ) 排 尿 困 難 ; 排 尿 頻 率 異 常 ; 血 尿 ; 血 中 Creatinine 增 加 ; 體 重 減 輕 ( 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 ); 腸 塞 ; 腸 道 阻 塞 結 腸 炎, 包 括 Clostridium difficile, 腹 瀉 ; 胰 臟 炎 參 考 下 表 的 詳 細 資 料 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 + 常 見 的 過 敏 反 應 (allergic) 如 皮 膚 疹 ( 特 別 是 蕁 麻 疹 ) 結 膜 炎 及 鼻 炎 常 見 的 嚴 重 過 敏 反 應 (anaphylactic) 包 括, 支 氣 管 痙 攣 血 管 水 腫 低 血 壓 胸 痛 感 和 過 敏 性 休 克 ++ 極 為 常 見 的 發 燒 和 發 燒 前 的 寒 顫, 可 能 為 感 染 ( 不 論 是 否 伴 隨 有 發 熱 性 的 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 ) 或 免 疫 反 應 所 引 起 的 單 純 性 發 燒 +++ 注 射 部 位 的 反 應 包 括 局 部 疼 痛, 腫 漲, 和 血 栓 形 成 外 滲 作 用 可 能 導 致 局 部 的 疼 痛 與 發 炎, 它 有 可 能 嚴 重 至 引 起 併 發 症 如 壞 死, 特 別 是 oxaliplatin 經 由 週 邊 靜 脈 給 予 靜 脈 點 滴 時 較 容 易 發 生 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 肝 膽 異 常 極 罕 見 ( 1/10000) 肝 竇 狀 隙 阻 塞 症 候 群 (Hepatic sinusoidal obstruction syndrome), 又 稱 為 肝 靜 脈 閉 鎖 疾 病 (hepatic veno-occlusive disease), 或 是 與 這 一 類 症 候 群 有 關 的 組 織 學 上 的 異 常, 包 括 肝 性 紫 斑 (peliosis hepatis), 結 節 再 生 增 殖 (nodular regenerative hyperplasia) 和 竇 狀 隙 周 圍 纖 維 變 性 (perisinusoidal fibrosis) 臨 床 上 可 能 以 肝 門 靜 脈 高 血 壓 和 / 或 胺 基 移 轉 酵 素 (transaminases) 上 升 為 表 徵 腎 臟 及 泌 尿 道 疾 患 極 罕 見 ( 1/10000) 急 性 腎 小 管 間 質 腎 病 (tubulo-interstitial nephropathy) 導 致 急 性 腎 衰 竭 血 液 及 淋 巴 系 統 異 常 依 照 病 人 數 及 等 所 統 計 的 發 生 率 (%) Oxaliplatin 85mg/m 2 併 用 5-FU/FA 每 兩 週 給 藥 一 次 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 第 3 第 4 手 術 後 輔 助 療 法 第 3 第 4 貧 血 < 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 < 伴 有 發 燒 之 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 之 敗 血 症 在 台 灣 的 第 二 期 的 胃 癌 臨 床 試 驗 的 55 位 病 人 中, 發 生 貧 血 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 和 血 小 板 減 少 症 的 發 生 率 如 下 : 每 三 週 給 藥 劑 量 130 mg/m 2 Oxaliplatin 和 5-FU 併 用 ( 胃 癌 ) 第 3 第 4 貧 血 (% 病 人 數 ) 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 (% 病 人 數 ) 血 小 板 減 少 症 (% 病 人 數 ) 消 化 道 方 面 異 常 依 照 病 人 數 及 等 所 統 計 的 發 生 率 (%) Oxaliplatin 85 mg/m 2 併 用 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 5-FU/FA 每 兩 週 給 藥 一 次 第 3 第 4 手 術 後 輔 助 療 法 第 3 第 4 噁 心 < 腹 瀉 嘔 吐 黏 膜 炎 / 口 腔 炎 < 在 台 灣 的 第 二 期 的 胃 癌 臨 床 試 驗 的 55 位 病 人 中, 發 生 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 和 胃 炎 / 咽 炎 的 發 生 率 如 下 : 每 三 週 給 藥 劑 量 85 mg/m 2 Oxaliplatin 和 5-FU 併 用 ( 胃 癌 ) 第 3 第 4 噁 心 (% 病 人 數 ) 嘔 吐 (% 病 人 數 )

4 腹 瀉 (% 病 人 數 ) 胃 炎 / 咽 炎 (% 病 人 數 ) 在 本 試 驗 胃 癌 患 者 之 第 三 胃 炎 / 咽 炎 的 發 生 率 為 3.6% 可 以 給 予 強 效 的 止 吐 劑 加 以 預 防 及 / 或 治 療 嚴 重 腹 瀉 / 嘔 吐 有 可 能 導 致 脫 水 麻 痺 性 腸 阻 塞 腸 阻 塞 低 血 鉀 症 代 謝 性 酸 中 毒 以 及 腎 功 能 受 損, 特 別 是 oxaliplatin 併 用 5-fluorouracil 時 較 容 易 發 生 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 免 疫 系 統 異 常 依 照 病 人 數 及 等 所 統 計 的 發 生 率 (%) Oxaliplatin 85mg/m 2 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 手 術 後 輔 助 療 法 併 用 5-FU/FA 所 有 第 3 第 4 所 有 第 3 第 4 每 兩 週 給 藥 一 次 等 等 過 敏 性 反 應 / 過 敏 < 神 經 系 統 異 常 Oxaliplatin 引 起 的 神 經 毒 性 和 劑 量 有 關 它 包 括 周 邊 感 覺 神 經 病 變, 其 特 徵 為 四 肢 末 稍 的 觸 物 感 痛 和 / 或 感 覺 異 常, 可 能 伴 隨 有 痙 攣 的 症 狀, 低 溫 會 誘 發 或 加 劇 此 症 狀 這 些 症 狀 可 能 發 生 在 95% 被 治 療 的 病 人 身 上 此 症 狀 通 常 會 在 療 程 間 自 行 復 原, 但 這 些 症 狀 的 持 續 時 間 會 隨 著 治 療 次 數 的 增 加 而 拉 長 治 療 時 若 發 生 疼 痛 或 功 能 障 礙 時, 根 據 其 持 續 時 間 及 症 狀, 可 能 需 要 調 整 劑 量 甚 至 於 停 藥 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 這 些 功 能 性 的 障 礙 包 括 在 施 展 精 細 的 動 作 上 之 困 難, 這 可 能 是 由 於 感 覺 神 經 受 損 的 結 果 劑 量 累 積 至 850 mg/m 2 ( 給 藥 10 次 ) 與 1020 /m 2 ( 給 藥 12 次 ) 時, 發 生 永 久 性 症 狀 的 機 率 分 別 為 10% 及 20% 大 多 數 這 類 的 個 案 在 停 藥 後, 其 神 經 方 面 的 症 狀 及 徵 兆 就 可 獲 得 改 善 或 完 全 恢 復 於 直 腸 癌 的 手 術 後 輔 助 療 法 中, 停 藥 6 個 月 後 有 87% 的 病 人 已 無 任 何 症 狀 或 症 狀 輕 微 在 經 過 長 達 3 年 的 追 蹤 後, 約 只 有 3% 的 病 患 有 中 度 (2.3%) 的 持 久 性 局 部 麻 痺 或 有 干 擾 功 能 性 活 動 的 麻 痺 症 狀 (0.5%) 曾 有 出 現 急 性 感 覺 神 經 徵 兆 之 報 告 ( 請 參 考 臨 床 前 安 全 性 資 料 ) 這 些 徵 兆 通 常 在 給 藥 後 數 小 時 內 發 生, 而 且 大 多 發 生 在 暴 露 於 天 冷 的 情 況 下 其 症 狀 包 括 暫 時 性 的 感 覺 異 常 觸 覺 痛 感 及 感 覺 遲 鈍 咽 喉 感 覺 疼 痛 的 急 性 徵 狀 之 發 生 率 約 為 1% 至 2%, 其 特 徵 為 病 患 主 觀 性 地 感 覺 到 有 吞 嚥 困 難 或 呼 吸 困 難 / 窒 息 感, 但 並 無 任 何 呼 吸 窘 迫 ( 無 發 紺 或 氧 氣 不 足 ) 或 喉 痙 攣 或 支 氣 管 痙 攣 ( 無 喘 鳴 或 哮 喘 ) 的 客 觀 證 據 ; 雖 然 這 些 病 人 可 給 予 抗 組 織 胺 及 支 氣 管 擴 張 劑 治 療, 但 即 使 不 給 予 藥 物, 這 些 症 狀 也 會 很 快 地 消 失 延 長 靜 脈 點 滴 的 時 間 將 有 助 於 降 低 此 類 症 狀 發 生 的 機 率 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 ) 其 他 的 偶 發 症 狀 包 括, 下 頷 痙 攣, 肌 肉 痙 攣, 肌 肉 不 自 主 收 縮, 肌 肉 陣 攣 及 協 調 異 常, 步 伐 不 正 常, 運 動 失 調, 平 衡 感 失 調, 喉 嚨 及 胸 部 有 壓 迫, 疼 痛 及 不 適 感 此 外, 腦 神 經 受 損 可 能 合 併 或 單 獨 的 發 生, 例 如 眼 瞼 下 垂, 複 視, 失 音, 發 聲 困 難, 嘶 啞, 也 可 稱 為 聲 帶 麻 痺, 舌 頭 的 感 覺 異 常 或 構 音 困 難, 也 可 稱 為 失 語 症, 三 叉 神 經 痛, 臉 部 或 眼 睛 疼 痛, 視 力 降 低, 視 野 受 損 其 他 神 經 方 面 的 症 狀, 例 如 構 音 困 難 深 部 肌 腱 反 射 消 失 及 Lhermitte s 徵 兆 也 都 曾 在 oxaliplatin 治 療 期 間 被 報 告 過 視 神 經 炎 的 零 星 個 案 亦 曾 被 提 及 過 上 市 後 的 使 用 經 驗 : 癲 癇 - 發 生 頻 率 不 明 神 經 毒 性 雖 然 為 一 常 被 報 告 的 不 良 反 應 ( 發 生 率 可 高 達 85.5%) 但 很 少 發 生 嚴 重 的 神 經 毒 性, 在 台 灣 的 胃 癌 臨 床 研 究 中 顯 示 約 有 都 12.7% 的 病 人 發 生 第 三 或 第 四 的 神 經 毒 性 上 市 後 的 經 驗 頻 率 未 知 感 染 和 寄 生 : 敗 血 性 休 克, 包 括 致 命 性 報 告 血 液 及 淋 巴 系 統 異 常 : 溶 血 性 尿 毒 症 候 群 神 經 系 統 異 常 : 抽 搐, 喉 痙 攣 心 臟 失 調 :QT 間 期 延 長, 可 能 會 導 致 室 性 心 律 失 常 包 括 尖 端 扭 轉, 可 能 導 致 致 命 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 腸 胃 系 統 失 調 : 腸 道 缺 血, 可 能 導 致 致 命 的 結 果 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ); 十 二 指 腸 潰 瘍 及 其 併 發 症, 如 十 二 指 腸 潰 瘍 出 血 或 穿 孔, 包 括 致 命 性 報 告 ( 參 見 4.4 節 ) 過 量 目 前 oxaliplatin 尚 無 解 毒 劑, 過 量 時 其 不 良 反 應 會 加 劇, 此 時 應 開 始 監 測 血 液 學 參 數 並 針 對 症 狀 給 予 治 療 藥 理 學 特 性 藥 效 學 特 性 藥 理 治 療 學 分 類 : 其 它 類 抗 腫 瘤 藥 劑, 鉑 類 (platinum) 化 合 物 ATC code: L01XA03 (L: anti neoplastic and immunosuppressants platinum) Oxaliplatin 為 新 一 代 platinum 類 之 抗 癌 藥, 是 oxalate 和 1,2-diaminocyclohexane ( DACH ) 與 platinum 原 子 所 組 成 之 複 合 物 Oxaliplatin 無 光 學 異 構 物 (a single enantiomer), 分 子 式 為 (SP-4-2)-[1R,2R]-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kn ] [ethanedioato(2-)-ko1,ko2] platinum Oxaliplatin 對 於 許 多 的 腫 瘤 細 胞 模 型 系 統 包 括 人 類 結 腸 直 腸 癌 模 型, 具 極 廣 泛 的 體 外 細 胞 毒 性 及 體 內 抗 腫 瘤 活 性 在 許 多 已 對 cisplatin 產 生 抗 藥 性 的 腫 瘤 細 胞 模 型 中,Oxaliplatin 亦 被 證 實 具 體 外 及 體 內 活 性 Oxaliplatin 和 5-FU 併 用 時, 體 外 及 體 內 試 驗 證 實 有 細 胞 毒 性 加 成 作 用 Oxaliplatin 的 作 用 機 轉 雖 尚 未 完 全 明 瞭, 仍 顯 示 其 經 生 體 轉 化 後 之 水 解 產 物 與 去 氧 核 糖 核 酸 (DNA) 作 用 後, 形 成 DNA 股 內 及 股 間 的 交 互 聯 結 (intra and interstrand crosslinks), 經 破 壞 DNA 合 成 達 到 細 胞 毒 性 及 抗 癌 效 果 以 oxaliplatin(85 mg/m 2 每 兩 週 給 藥 一 次 ) 併 用 5-fluorouracil/folinic acid(5-fu/fa) 治 療 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 病 患, 其 療 效 可 由 下 列 3 個 臨 床 試 驗 的 結 果 得 知 : - 第 一 線 的 治 療, 乃 為 隨 機 性 兩 組 比 較 性, 編 號 EFC2962 的 第 三 期 臨 床 試 驗 進 行 隨 機 分 組 的 病 人 共 420 名, 一 組 為 單 獨 接 受 5-FU/FA 治 療 (LV5FU2, 病 人 數 為 210 名 ), 另 一 組 則 為 oxaliplatin 併 用 5-FU/FA 治 療 (FOLFOX4, 病 人 數 為 210 名 ) - 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 的 病 患, 共 選 取 821 名 對 irinotecan(cpt-11) 併 用 5-FU/FA 治 療 無 效 者, 以 納 入 隨 機 性 三 組 比 較 性, 編 號 EFC4584 的 第 三 期 臨 床 試 驗 三 組 治 療 組 分 別 為, 單 獨 使 用 5-FU/FA(LV5FU2, 病 人 數 為 275 名 ), 或 oxaliplatin 單 藥 治 療 ( 病 人 數 為 275 名 ), 或 oxaliplatin 併 用 5-FU/FA 治 療 (FOLFOX4, 病 人 數 為 271 名 ) - 最 後, 無 對 照 組 編 號 EFC2964 的 第 二 期 臨 床 試 驗 收 納 的 病 患 為 對 單 獨 以 5-FU/FA 治 療 無 效 者, 改 以 oxaliplain 併 用 5-FU/FA 治 療 (FOLFOX4, 病 人 數 為 57 名 ) 在 上 述 兩 個 隨 機 性 臨 床 試 驗 中, 即 EFC2962 之 第 一 線 治 療 與 EFC4584 的 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 病 患, 證 實 了 相 較 於 單 獨 使 用 5-FU/FA,oxaliplatin 併 用 5-FU/FA 治 療 在 統 計 上 有 明 顯 較 高 的 反 應 率 與 較 長 的 疾 病 沒 有 惡 化 的 存 活 時 間 (PFS)/ 疾 病 發 生 惡 化 的 時 間 (TTP) 在 EFC4584 臨 床 試 驗 中, 先 前 治 療 無 效 但 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 後 復 發 之 病 患, 若 併 用 oxaliplatin 與 5-FU/FA 治 療, 它 與 單 獨 使 用 5-FU/FA 治 療 者 在 整 體 存 活 時 間 中 位 數 (median overall survival,os) 的 比 較 上, 其 差 異 並 未 達 到 統 計 上 的 意 義 反 應 率 % 獨 立 放 射 性 檢 視 ITT 分 析 第 一 線 的 治 療 EFC2962 每 8 週 做 一 次 反 應 評 估 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 的 病 患 EFC4584 ( 以 CPT-11 併 用 5-FU/FA 治 療 無 效 者 ) 每 6 週 做 一 次 反 應 評 估 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 的 病 患 EFC2964 ( 以 5-FU/FA 治 療 無 效 者 ) 每 12 週 做 一 次 反 應 評 估 NA: 無 數 據 FOLFOX4 相 對 於 LV5FU2 之 反 應 率 LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin 單 藥 治 療 22 (16-27) 0.7 ( ) P 值 = P 值 < (42-46) NA 11.1 ( ) 無 數 據 23 (13-36) 1.1 ( ) NA 4

5 疾 病 沒 有 惡 化 的 存 活 時 間 中 位 數 (PFS)/ 疾 病 發 生 惡 化 的 時 間 中 位 數 (TTP): PFS/TTP 比 值 的 中 位 數, 月 數 獨 立 放 射 性 檢 視 ITT 分 析 第 一 線 的 治 療 EFC2962(PFS) 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 的 病 患 EFC4584(TTP) ( 以 CPT-11 併 用 5-FU/FA 治 療 無 效 者 ) 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 的 病 患 EFC2964 ( 以 5-FU/FA 治 療 無 效 者 ) NA: 無 數 據 整 體 存 活 時 間 的 中 位 數, 月 數 ITT 分 析 第 一 線 的 治 療 EFC2962 已 接 受 其 它 藥 物 治 療 的 病 患 EFC4584(TTP) ( 以 CPT-11 與 5-FU/FA 併 用 治 療 無 效 者 ) 已 接 受 其 它 藥 物 治 療 的 病 患 EFC2964 ( 以 5-FU/FA 治 療 無 效 者 ) NA: 無 數 據 FOLFOX4 相 對 於 LV5FU2 LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin 單 藥 治 療 6.0 ( ) 8.2 ( ) NA Log P 值 = ( ) Log P 值 < ( ) NA 5.1 ( ) FOLFOX4 相 對 於 LV5FU2 的 整 體 存 活 時 間 的 中 位 數 2.1 ( ) NA LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatin 單 藥 治 療 14.7 ( ) 8.8 ( ) Log P 值 =0.12 LogP 值 = ( ) NA 9.9 ( ) NA 10.8 ( ) 8.1 ( ) 已 接 受 其 它 抗 癌 藥 物 治 療 的 病 患 (EFC4584) 在 納 入 試 驗 前 皆 有 某 些 症 狀, 這 些 與 疾 病 相 關 的 症 狀 在 接 受 oxaliplatin 併 用 5-FU/FA 的 治 療 組 中 會 比 單 獨 使 用 5-FU/FA 治 療 有 較 高 比 例 的 改 善 (27.7% 相 對 於 14.6%,p=0.0033) 對 於 非 已 接 受 其 它 藥 物 治 療 的 病 患 (EFC2962), 兩 個 治 療 組 在 任 何 方 面 的 生 活 品 質 上 並 無 統 計 上 顯 著 的 差 異 然 而, 在 評 估 整 體 的 健 康 狀 態 與 疼 痛 的 生 活 品 質 指 數 上, 對 照 組 的 得 分 較 高,oxaliplatin 組 則 因 噁 心 與 嘔 吐 的 因 素, 表 現 較 差 在 手 術 後 輔 助 療 法 中,MOSAIC 隨 機 比 較 性 的 第 三 期 臨 床 試 驗 (EFC3313) 有 2246 名 完 成 結 腸 癌 原 發 腫 瘤 切 除 的 病 人 (899 人 為 第 二 期 /Duke s B2,1347 人 為 第 三 期 /Duke s C), 其 治 療 藥 物 為 單 獨 使 用 5-FU/FA(LV5FU2, 病 人 數 為 1123 人 (B2/C =448/675), 或 併 用 oxaliplatin 及 5-FU/FA(FOLFOX4, 病 人 數 為 1123 人 (B2/C =451/672) EFC3313 臨 床 試 驗 中 所 有 病 患 之 3 年 無 疾 病 復 發 的 存 活 率 (ITT 分 析 ) 治 療 組 LV5FU2 FOLFOX4 3 年 無 疾 病 復 發 之 存 活 率 (%) 73.3 ( ) 78.7 ( ) 危 險 係 數 0.76 ( ) Stratifield log rank 測 試 p= 追 蹤 時 間 的 中 位 數 為 44.2 個 月 ( 所 有 的 病 人 都 至 少 追 蹤 3 年 ) 經 由 研 究 證 實, 以 oxaliplatin 併 用 5-FU/FA(FOLFOX4) 的 治 療 組 在 3 年 無 疾 病 復 發 的 存 活 率 上 明 顯 優 於 單 獨 使 用 5-FU/FA 的 治 療 組 (LV5FU2) NA 依 照 疾 病 的 等 來 探 討 EFC3313 臨 床 試 驗 中,3 年 無 疾 病 復 發 的 存 活 率 (ITT 分 析 ) 病 患 的 疾 病 等 第 二 (Duke s B2) 第 三 (Duke s C) 治 療 組 LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 年 無 疾 病 復 發 的 存 活 率 (%) ( ) ( ) ( ) ( ) 危 險 係 數 (95% 信 賴 區 間 ) 0.79 ( ) 0.75 ( ) Log-rank 測 試 p=0.151 p=0.002 追 蹤 時 間 的 中 位 數 為 44.2 個 月 ( 所 有 的 病 人 都 至 少 追 蹤 3 年 ) 整 體 存 活 率 (ITT 分 析 ) MOSAÏC 臨 床 試 驗 主 要 的 評 估 終 點 為 3 年 無 疾 病 復 發 的 存 活 率 在 該 分 析 的 評 估 時 間 點, 仍 然 存 活 的 病 人 於 FOLFOX4 組 有 85.1%, 於 LV5FU2 組 則 為 83.8% 此 結 果 說 明 整 體 死 亡 率 降 低 了 10%, 其 中 以 FOLFOX4 組 表 現 較 佳, 但 尚 未 達 到 統 計 上 的 意 義 ( 危 險 係 數 為 0.90) 在 第 二 (Duke s B2) 的 次 族 群 ( 危 險 係 數 為 1.01) 中,FOLFOX4 組 與 LV5FU2 組 之 存 活 率 約 為 92.2% 及 92.4% 在 第 三 (Duke s C) 的 次 族 群 ( 危 險 係 數 為 0.87) 中,FOLFOX4 組 與 LV5FU2 組 之 存 活 率 約 為 80.4% 及 78.1% 在 台 灣 韓 國 及 法 國 所 進 行 的 三 個 多 中 心 第 二 期 的 臨 床 試 驗 顯 示, 對 於 未 接 受 其 他 藥 物 治 療 之 晚 期 胃 癌, 以 Oxaliplatin(85 mg/m 2, 每 2 週 給 藥 一 次 或 130 mg/m 2, 每 3 週 給 藥 一 次 ) 和 HDFL 併 用 治 療, 其 總 反 應 率 為 % 治 療 有 效 期 之 中 位 數 為 個 月, 存 活 期 之 中 位 數 為 個 月 藥 動 學 特 性 各 個 活 性 代 謝 物 的 藥 動 學 性 質 尚 未 被 判 定 以 劑 量 130 mg/m 2 的 Oxaliplatin 持 續 2 小 時 的 點 滴, 每 3 週 給 藥 一 次, 進 行 1~5 個 療 程 及 Oxaliplatin 85mg/ m 2 每 2 週 給 藥 一 次, 進 行 1-3 個 療 程 後, 超 微 濾 platinum 例 如 所 有 未 接 合 型 態 的 活 性 和 非 活 性 platinum 之 藥 動 學 參 數 如 下 : 以 Oxaliplatin 85 mg/m 2 每 2 週 給 藥 一 次 或 130 mg/m 2 每 3 週 給 藥 一 次, 以 估 計 Platinum 超 過 濾 的 藥 動 學 參 數 劑 量 Cmax AUC0-48 AUC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss CL μg/ml Μg.h/mL μg.h/ml h h h L L/h 85 mg/m 2 平 均 標 準 差 130 mg/m 2 平 均 標 準 差 平 均 AUC0-48 及 Cmax 乃 在 第 3 次 (85 mg/m 2 ) 或 第 5 次 (130 mg/m 2 ) 給 藥 時 測 定 平 均 AUC Vss CL CLR0-48 則 在 第 1 次 給 藥 時 就 能 決 定 Cend Cmax AUC AUC0-48 Vss 及 CL 乃 經 由 non-compartmental 分 析 計 算 而 得 t1/2α t1/2β 及 t1/2γ 乃 經 由 compartmental 分 析 計 算 而 得 ( 取 自 第 1-3 次 給 藥 之 數 據 ) 2 小 時 的 點 滴 後, 給 予 的 platinum 約 有 15% 存 在 於 全 身 血 液 循 環 中, 其 餘 的 85% 則 迅 速 分 佈 到 組 織 內 或 經 由 尿 液 排 除 由 於 其 與 紅 血 球 細 胞 和 血 漿 不 可 逆 的 結 合 的 結 果, 其 半 衰 期 與 紅 血 球 細 胞 和 血 漿 白 蛋 白 自 然 的 更 新 相 近 以 每 2 個 星 期 投 藥 一 次, 每 次 85mg/m² 劑 量 點 滴 注 射 或 每 3 個 星 期 投 藥 一 次, 每 次 130mg/m² 劑 量 點 滴 注 射, 其 在 超 微 濾 血 漿 中 並 無 累 積 現 象, 而 且 在 第 一 個 療 程 就 達 到 了 血 中 的 穩 定 狀 態 個 體 差 異 小 Oxaliplatin 在 體 外 的 生 體 轉 化 作 用 不 經 酵 素 降 解, 亦 無 任 何 跡 象 顯 示 其 diaminocyclohexane cycle(dach) 經 cytochrome P450 代 謝 Oxaliplatin 在 體 內 受 到 廣 泛 的 生 體 轉 化 作 用, 兩 小 時 點 滴 給 藥 終 止 時, 在 超 微 濾 血 漿 中 無 法 偵 測 到 未 代 謝 原 型, 在 全 身 循 環 中 可 偵 測 到 許 多 細 胞 毒 性 代 謝 物 包 括 monochloro -,dichloro- 和 diaquo-dach platinum 型 式 者, 並 於 稍 後 可 偵 測 到 一 些 無 活 性 的 接 合 產 物 Platinum 主 要 由 尿 液 中 排 除, 主 要 的 清 除 率 出 現 在 投 藥 後 48 小 時 內 在 第 5 天, 約 有 54% 的 總 劑 量 經 由 尿 液 排 除, 小 於 3% 的 總 劑 量 經 由 糞 便 排 除 腎 功 能 不 全 的 患 者 Oxaliplatin 的 分 布 已 針 對 各 種 不 同 程 度 腎 功 能 不 全 的 患 者 做 過 研 究 Oxaplipatin 的 排 除 與 肌 酐 酸 的 清 除 率 有 顯 著 的 相 關 性 相 對 於 腎 功 能 正 常 (CLcr>80 ml/min) 的 患 者, 輕 度 (CLcr 介 於 ml/min) 中 度 (CLcr 介 於 ml/min) 及 重 度 (CLcr<30 ml/min) 腎 功 能 不 全 患 者 的 超 微 濾 血 漿 (PUF) 之 platinum 總 清 除 率 分 別 會 下 降 34% 57% 及 79% 超 微 濾 血 漿 (PUF) 之 platinum 的 β 及 γ 半 衰 期 似 乎 會 隨 著 腎 功 能 不 全 的 嚴 重 度 增 加 而 增 加, 且 主 要 發 生 於 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 族 群 然 而, 由 於 病 患 之 間 有 很 大 的 差 異 性 且 嚴 重 腎 功 能 不 全 患 者 所 占 的 人 數 很 少 (4), 因 此 該 結 果 並 不 具 有 決 定 性 腎 功 能 不 全 會 使 platinum 在 尿 液 中 的 排 除 量 及 超 微 濾 血 漿 (PUF) 之 platinum 的 腎 臟 清 除 率 下 降 5

6 臨 床 前 安 全 性 資 料 以 單 一 劑 量 和 重 複 給 藥 方 式 的 臨 床 前 動 物 試 驗 ( 如 老 鼠 大 鼠 狗 和 / 或 猴 子 ), 其 標 的 器 官 包 括 有 骨 髓 消 化 系 統 腎 臟 睪 丸 神 經 系 統 和 心 臟 Oxaliplatin 與 其 它 型 態 的 platinum 以 及 其 它 以 作 用 於 DNA 來 治 療 人 類 腫 瘤 的 細 胞 毒 性 藥 物, 除 了 心 臟 毒 性 外, 在 這 些 動 物 標 的 器 官 的 毒 性 相 似 對 心 臟 的 作 用, 僅 於 狗 觀 察 到 伴 有 致 命 性 心 室 纖 維 顫 動 的 電 氣 生 理 學 異 常 心 臟 毒 性 應 考 慮 是 狗 的 特 例, 不 只 是 因 為 只 發 生 於 狗 身 上, 同 時 也 因 為 投 與 的 劑 量 幾 近 於 狗 的 致 死 量 (150mg/m² ), 人 類 對 此 劑 量 有 很 好 的 耐 受 性 以 大 鼠 感 覺 神 經 進 行 的 臨 床 前 試 驗 認 為 與 Oxaliplatin 有 關 的 急 性 感 覺 神 經 症 狀 可 能 是 與 鈉 離 子 的 電 流 出 入 口 有 關 Oxaliplatin 於 哺 乳 類 細 胞 測 試 系 統 中 顯 示 有 致 突 變 (mutagenic) 和 誘 變 (clastogenic) 作 用, 並 於 大 鼠 顯 示 出 胚 胎 毒 性 雖 然 Oxaliplatin 的 致 癌 力 尚 未 被 測 試, 但 仍 可 能 是 一 個 致 癌 物 質 藥 劑 學 特 性 賦 形 劑 注 射 用 水 配 伍 禁 忌 勿 於 點 滴 瓶 內 混 以 其 他 藥 品 或 以 同 一 點 滴 管 注 射 當 oxaliplatin 和 folinic acid 併 用, 請 參 照 使 用 與 操 作 指 導 的 指 示, 使 用 Y 形 管 - 勿 和 鹼 性 藥 品 或 溶 液, 特 別 是 含 5-fluorouracil 的 溶 液, 以 trometamol 當 賦 型 劑 的 folinic acid 製 劑, 以 及 含 trometamol 的 其 他 藥 品 併 用 鹼 性 藥 品 或 溶 液 對 oxaliplatin 的 安 定 性 有 不 良 的 影 響 ( 請 參 考 使 用 與 操 作 指 導 欄 ) - 勿 以 生 理 食 鹽 水 稀 釋 或 其 他 含 氯 離 子 的 溶 液 ( 包 括 鈣, 鉀 及 鈉 之 氯 塩 ) - 勿 於 點 滴 瓶 內 混 以 其 他 藥 品 或 以 同 一 點 滴 管 注 射 ( 請 參 考 使 用 與 操 作 指 導 欄 內 有 關 同 時 投 與 folinic acid 的 指 示 ) - 勿 使 用 含 鋁 之 注 射 材 料 貯 架 期 依 外 盒 標 示 本 品 以 5% glucose 稀 釋 後, 其 使 用 中 的 化 學 及 物 理 安 定 性 為 : 在 2 到 8 下 可 保 存 48 小 時, 在 25 下 可 保 存 24 小 時 以 微 生 物 觀 點 而 言, 輸 注 溶 液 應 立 即 使 用 如 不 立 即 使 用, 使 用 者 要 自 行 判 斷 經 稀 釋 後 於 使 用 前 的 狀 況 和 效 期, 在 2 到 8 的 溫 度 下 不 應 超 過 24 小 時, 除 非 稀 釋 過 程 是 在 無 菌 和 確 效 的 情 況 下 操 作 的 貯 存 時 的 注 意 事 項 : 請 將 藥 品 保 存 在 外 盒 中 來 避 光 保 存 請 勿 冷 凍 稀 釋 後 溶 液 的 貯 存, 請 參 考 貯 架 期 使 用 與 操 作 指 導 與 所 有 劇 毒 藥 品 一 樣, 要 小 心 的 處 理 和 配 製 Oxaliplatin 使 用 指 導 醫 護 人 員 處 理 這 類 細 胞 毒 性 藥 物 時, 須 非 常 小 心 以 保 護 自 身 與 環 境 的 安 全 更 多 與 oxaliplatin 併 用 的 資 訊, 請 參 閱 其 他 章 節 注 射 劑 的 操 作 使 用 前 須 加 以 檢 視 只 有 澄 淨 而 無 沉 殿 的 溶 液 可 以 使 用 此 藥 劑 只 能 單 一 次 使 用 任 何 未 使 用 的 部 份 必 須 丟 棄 點 滴 前 之 稀 釋 從 玻 璃 小 瓶 中 取 出 適 量 的 Oxaliplatin 注 射 液, 以 250 到 500ml 的 5% 葡 萄 糖 注 射 液 稀 釋, 使 濃 度 介 於 0.2mg/ml 到 0.7mg/ml 之 間 在 0.2mg/ml 至 2.0mg/ml 濃 度 範 圍 的 物 理 化 學 安 定 性 已 被 證 實 之 後 以 靜 脈 輸 注 給 藥 本 品 以 5% glucose 稀 釋 後, 其 使 用 中 的 化 學 及 物 理 安 定 性 為 : 在 2 到 8 下 可 保 存 48 小 時, 在 25 下 可 保 存 24 小 時 以 微 生 物 觀 點 而 言, 輸 注 溶 液 應 立 即 使 用 如 不 立 即 使 用, 使 用 者 要 自 行 判 斷 使 用 前 的 狀 況 和 效 期, 在 2 到 8 的 溫 度 下 不 應 超 過 24 小 時, 除 非 稀 釋 過 程 是 在 無 菌 控 制 且 此 無 菌 控 制 已 被 確 效 驗 證 的 情 況 下 操 作 的 使 用 前 須 加 以 檢 視 只 有 澄 淨 而 無 沉 殿 的 溶 液 可 以 使 用 此 藥 劑 只 能 單 一 次 使 用 任 何 未 使 用 的 部 份 必 須 丟 棄 勿 使 用 含 氯 化 鈉 或 含 氯 之 溶 液 來 調 劑 或 稀 釋 PVC 輸 注 袋 及 投 與 器 具 與 Oxaliplatin 的 配 伍 禁 忌 已 經 過 測 試 點 滴 給 予 oxaliplatin 時, 病 患 不 需 要 先 施 行 prehydration 療 法 Oxaliplatin 以 250~500ml 的 5% 葡 萄 糖 注 射 液 稀 釋 至 濃 度 高 於 0.2mg/ml, 必 須 由 週 邊 靜 脈 或 中 央 靜 脈 持 續 2~6 小 時 點 滴 給 藥 當 Oxaliplatin 和 5-FU 併 用 時, 應 在 給 與 5-FU 前 先 給 與 oxaliplatin 廢 棄 物 之 處 理 所 有 在 稀 釋 和 投 藥 過 程 中 所 使 用 或 未 使 用 的 物 品 均 應 依 醫 院 之 毒 性 廢 棄 物 標 準 作 業 程 序 銷 毀 包 裝 50mg 玻 璃 瓶 裝 100mg 玻 璃 瓶 裝 10ml 玻 璃 小 瓶 (Type 1 透 明 玻 璃 ), 覆 以 bromobutyl 橡 膠 蓋 子, 內 含 50mg 的 Oxaliplatin, 單 瓶 裝 20ml 玻 璃 小 瓶 (Type 1 透 明 玻 璃 ), 覆 以 chlorobutyl 橡 膠 蓋 子, 內 含 100mg 的 Oxaliplatin, 單 瓶 裝 製 造 廠 :Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 廠 址 :Brüningstrasse 50, D Frankfurt am Main, Germany 藥 商 : 賽 諾 菲 股 份 有 限 公 司 台 北 市 信 義 區 松 仁 路 3 號 7 樓 Ref. CCDS v13_16 March 2015 須 由 受 過 如 何 使 用 該 類 產 品 訓 練 的 專 業 人 員, 在 確 實 保 護 環 境 與 自 身 健 康 的 情 況 下, 依 據 醫 院 的 規 定, 來 配 製 細 胞 毒 性 藥 物 的 點 滴 輸 注 液 需 要 有 專 用 的 操 作 設 備, 禁 止 吸 煙 和 飲 食 員 工 必 需 有 整 套 適 當 的 配 備, 特 別 是 長 袖 實 驗 衣 面 罩 帽 子 護 目 鏡 抛 棄 式 滅 菌 手 套, 桌 墊 以 及 盛 裝 廢 棄 物 的 容 器 和 袋 子 排 泄 物 和 嘔 吐 物 必 須 小 心 處 理 孕 婦 必 須 被 告 知 並 避 免 操 作 這 類 細 胞 毒 性 藥 物 壞 損 的 容 器 須 以 污 染 性 廢 棄 物 處 理 將 醫 療 廢 棄 物 裝 在 緊 密 並 貼 標 的 容 器 內 加 以 焚 化 ( 參 考 廢 棄 物 之 處 理 欄 ) 皮 膚 接 觸 到 注 射 劑 及 輸 注 溶 液 時, 應 立 即 以 清 水 沖 洗 之 黏 膜 接 觸 到 注 射 劑 及 輸 注 溶 液 時, 應 立 即 以 清 水 沖 洗 之 使 用 時 的 注 意 事 項 - 絶 不 使 用 含 鋁 的 注 射 器 具 - 絶 不 投 與 未 經 稀 釋 的 藥 品 - 絶 不 以 生 理 食 鹽 水 或 含 氯 溶 液 來 稀 釋 本 品, 應 以 5% 葡 萄 糖 輸 注 液 稀 釋 - 絶 不 在 同 一 個 點 滴 瓶 或 輸 注 管 內 併 用 它 藥 - 絶 不 和 鹼 性 藥 品 或 溶 液 併 用 特 別 是 含 5-fluorouracil 的 溶 液, 以 trometamol 當 賦 型 劑 的 folinic acid 製 劑, 以 及 含 trometamol 的 其 他 藥 品 併 用 鹼 性 藥 品 或 溶 液 對 oxaliplatin 的 安 定 性 有 不 良 的 影 響 與 folinic acid ( 如 calcium folinate 或 disodium folinate) 併 用 的 操 作 方 法 oxaliplatin 以 250 到 500ml 的 5% 葡 萄 糖 注 射 液 稀 釋, 以 靜 脈 輸 注 投 與 85mg/m 2 劑 量, 同 時 與 以 5% 葡 萄 糖 注 射 液 稀 釋 的 folinic acid 靜 脈 輸 注 液, 使 用 裝 置 在 注 射 部 位 之 前 的 Y 形 管, 持 續 2~6 小 時 點 滴 給 藥 這 兩 個 藥 品 不 可 以 在 同 一 個 注 射 袋 中 混 合 使 用 不 含 trometamol 為 賦 形 劑 的 Folinic acid, 並 且 只 可 以 用 等 張 的 葡 萄 糖 注 射 液 稀 釋, 不 可 以 使 用 鹼 性 溶 液 或 生 理 食 塩 水 或 其 他 含 氯 溶 液 來 稀 釋 與 5-fluorouracil 併 用 的 操 作 方 法 Oxaliplatin 必 須 在 fluoropyrimidines 如 5-fluorouracil 之 前 投 與 投 與 oxaliplatin 之 後, 清 洗 注 射 管 後 再 投 與 5-fluorouracil 6