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1 Vol.9 綜 論 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 1 郭 瓊 文 1 洪 周 源 2 方 姿 蓉 2,3 謝 正 芳 摘 要 由 於 骨 質 疏 鬆 所 導 致 的 骨 折 及 相 關 併 發 症 會 造 成 疼 痛 增 加 患 者 死 亡 率 減 少 生 活 自 理 能 力 以 及 降 低 生 活 品 質, 因 此 骨 質 疏 鬆 的 預 防 和 治 療 是 老 年 人 重 要 的 健 康 議 題 然 而 老 年 人 常 有 多 重 慢 性 疾 病, 需 要 使 用 多 種 藥 物 來 治 療 ; 此 外 認 知 功 能 方 面 的 障 礙, 亦 可 能 導 致 服 藥 錯 誤 ; 再 加 上 年 齡 相 關 的 藥 物 動 力 學 與 藥 物 藥 效 學 的 變 化, 增 加 了 藥 物 相 關 問 題 和 副 作 用 的 機 會 因 此 在 強 調 治 療 骨 質 疏 鬆 藥 物 的 效 益 以 外, 也 需 要 多 加 注 意 相 關 安 全 性 問 題, 才 能 提 供 給 病 患 最 適 當 的 治 療 處 置 本 文 主 要 整 理 各 類 防 治 骨 質 疏 鬆 與 骨 折 之 藥 物 常 見 的 副 作 用 或 罕 見 但 嚴 重 不 良 反 應, 並 提 供 預 防 或 處 理 方 式, 希 望 可 以 成 為 讀 者 防 治 骨 鬆 時 的 參 考, 讓 骨 質 疏 鬆 的 藥 物 治 療 更 加 安 全 ( 臺 灣 老 年 醫 學 暨 老 年 學 雜 誌 2014;9(1):1-14) 關 鍵 詞 : 骨 質 疏 鬆 骨 折 藥 物 安 全 性 藥 物 不 良 反 應 1 屏 基 醫 療 財 團 法 人 屏 東 基 督 教 醫 院 藥 劑 科 2 高 雄 醫 學 大 學 附 設 中 和 紀 念 醫 院 內 科 部 老 年 醫 學 科 3 神 經 內 科 通 訊 作 者 : 謝 正 芳 通 訊 處 : 高 雄 市 三 民 區 自 由 一 路 100 號 ( 高 醫 老 年 醫 學 科 ) 電 話 :(886) 轉 5626 傳 真 :(886) Skywalker_hsieh@hotmail.com 1
2 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 前 言 全 球 因 骨 質 疏 鬆 導 致 骨 折 的 事 件 每 年 超 過 890 萬 件, 平 均 每 3 秒 就 有 一 件 因 骨 質 疏 鬆 而 導 致 骨 折 的 事 件 發 生 [1] 由 於 骨 質 疏 鬆 所 導 致 的 骨 折 及 相 關 併 發 症 會 造 成 疼 痛 增 加 患 者 死 亡 率 減 少 生 活 自 理 能 力 以 及 降 低 生 活 品 質, 因 此 骨 質 疏 鬆 的 預 防 和 治 療 是 老 年 人 重 要 的 健 康 議 題 然 而 老 年 人 常 有 多 重 慢 性 疾 病, 需 要 使 用 多 種 藥 物 來 治 療 ; 此 外 認 知 功 能 方 面 的 障 礙 亦 可 能 導 致 服 藥 錯 誤 ; 再 加 上 年 齡 相 關 的 藥 物 動 力 學 (pharmacokinetics) 與 藥 物 藥 效 學 (pharmacodynamics) 變 化, 增 加 了 藥 物 相 關 問 題 和 副 作 用 的 機 會 因 此 在 強 調 治 療 骨 質 疏 鬆 藥 物 的 效 益 以 外, 也 需 要 多 加 注 意 相 關 安 全 性 問 題, 才 能 提 供 給 病 患 最 適 當 的 治 療 處 置 防 治 骨 質 疏 鬆 及 骨 折 的 藥 物, 依 其 作 用 機 轉, 可 分 為 抗 破 骨 或 抗 流 失 類 (anti-resorptive) 藥 物, 促 造 骨 或 促 骨 生 成 類 (bone-formation) 藥 物, 及 混 合 型 三 類 ( 如 表 1) [2] 本 文 主 要 整 理 各 類 防 治 骨 鬆 與 骨 折 之 藥 物 常 見 的 副 作 用 或 罕 見 但 嚴 重 不 良 反 應 ( 如 表 2), 希 望 可 以 成 為 讀 者 防 治 骨 鬆 時 的 參 考, 讓 骨 鬆 的 藥 物 治 療 更 加 安 全 鈣 補 充 劑 (Calcium supplements) 血 液 中 鈣 離 子 濃 度 偏 低 時, 會 刺 激 副 甲 狀 腺 素 (parathyroid hormone; PTH) 分 泌, 使 鈣 離 子 從 骨 頭 中 被 釋 放 出 來 此 生 理 機 制 雖 能 維 持 血 液 中 鈣 離 子 濃 度 的 恆 度, 但 亦 造 成 骨 質 的 流 失, 故 適 當 的 鈣 質 補 充 十 分 重 要 國 際 骨 質 疏 鬆 症 基 金 會 (National Osteoporosis Foundation, NOF) 2013 年 的 建 議, 每 日 攝 取 鈣 質 50 至 70 歲 男 性 為 1,000mg; 而 女 性 51 歲 以 上 及 71 歲 以 上 男 性 建 議 每 日 攝 取 鈣 質 1200 mg 若 過 量 攝 取 ( 每 日 >1200 至 1500 mg), 可 能 會 增 加 腎 結 石 心 血 管 疾 病 之 風 險, 建 議 鈣 質 補 充 優 先 從 飲 食 中 攝 取, 不 足 的 部 份 則 可 以 使 用 鈣 補 充 劑 [3] 表 1 骨 質 疏 鬆 藥 物 分 類 表 a. 抗 破 骨 或 抗 流 失 類 藥 物 1. 鈣 補 充 劑 2. 維 生 素 D 3. 抑 鈣 素 4. 雙 磷 酸 鹽 5. RANKL 單 株 抗 體 6. 性 激 素 類 7. 雌 激 素 受 體 調 節 劑 b. 促 造 骨 或 促 骨 生 成 類 藥 物 8. 副 甲 腺 素 及 其 活 性 片 段 c. 混 合 型 9. 鍶 化 合 物 2
3 Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 表 2 骨 質 疏 鬆 藥 物 風 險 和 藥 物 不 良 反 應 風 險 / 藥 物 不 良 反 應 說 明 以 及 建 議 追 蹤 或 治 療 方 式 1. 鈣 補 充 劑 (Calcium supplements) 1. 腎 結 石 風 險 尚 無 定 論, 但 可 優 先 考 慮 從 飲 食 補 充 鈣 質, 建 議 評 估 患 者 每 日 鈣 質 攝 取 量, 避 免 過 度 補 充 2. 心 血 管 風 險 尚 無 定 論, 建 議 評 估 患 者 每 日 鈣 質 攝 取 量, 避 免 過 度 補 充, 建 議 每 日 攝 取 量 避 免 超 過 1200~1500 mg/day [3], 和 維 生 素 D 併 用 可 能 可 以 降 低 所 有 原 因 的 死 亡 率 [9] 3. 便 秘 或 腹 脹 等 胃 腸 道 症 狀 分 多 次 給 予, 以 及 隨 餐 吃 可 能 可 以 緩 解 症 狀, 而 便 秘 則 可 以 增 加 飲 水 或 富 含 纖 維 食 物 [35] 2. 維 生 素 D (Vitamin D) 1. 高 血 鈣 和 高 鈣 尿 症 不 常 見, 但 較 常 見 於 維 生 素 D 代 謝 產 物 (calcitriol 和 alfacalcidol), 建 議 分 次 給 予, 避 免 高 劑 量, 長 期 使 用 最 高 安 全 劑 量 不 要 超 過 4000 IU/day ( 維 生 素 D 缺 乏 患 者 初 期 補 充 時 可 能 需 要 每 日 6000 IU) 每 日 使 用 1000 IU 以 上, 有 granulomatosis 以 及 原 發 性 副 甲 狀 腺 機 能 亢 進 患 者, 建 議 定 期 追 蹤 血 清 25OH- vitamin D 濃 度 及 鈣 離 子 濃 度 2. 增 加 骨 折 或 跌 倒 風 險 每 年 一 次 肌 肉 注 射 30 萬 IU 維 生 素 D2, 增 加 髖 骨 骨 折 的 風 險 ( 相 對 危 險 性 1.5) [7] 每 年 一 次 口 服 維 生 素 D3 50 萬 IU, 增 加 跌 倒 風 險 ( 相 對 危 險 性 1.2) [8] 3. 抑 鈣 素 (calcitonin) 1. 癌 症 含 calcitonin 成 分 藥 品 長 期 使 用 可 能 有 增 加 發 生 癌 症 的 風 險, 故 應 僅 限 於 短 期 治 療 目 前 國 內 已 停 止 使 用 該 成 分 藥 品 的 鼻 噴 劑 型 治 療 骨 質 疏 鬆 症 4. 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 (Bisphosphonates, BP) 1. 急 性 期 反 應 30% 至 40% 患 者 會 有 類 似 感 冒 的 症 狀 ( 發 熱 畏 寒 肌 肉 關 節 疼 痛 或 腸 胃 道 不 適 等 ), 主 要 是 注 射 劑 型 較 易 出 現, 持 續 時 間 一 般 小 於 3 天, 一 般 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAIDs) 或 acetaminophen 即 可 緩 解 2. 腸 胃 道 不 良 反 應 服 藥 後 喝 適 量 的 水 (200 ml) 及 至 少 30 分 鐘 禁 止 平 躺, 使 用 每 周 或 每 月 一 次 製 劑, 或 是 改 成 注 射 劑 型 3. 低 血 鈣 監 測 鈣 離 子 濃 度 4. 腎 衰 竭 Ibandronate 不 建 議 用 於 CrCl <30 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >2.3 mg/dl), 而 Alendronate 和 Zoledronic acid 則 不 建 議 用 於 CrCl <35 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >1.6 mg/dl); 避 免 快 速 注 射 高 劑 量 BP, 適 當 補 充 水 份, 勿 併 用 其 他 可 能 有 腎 毒 性 治 療 藥 物 5. 眼 部 炎 症 發 生 率 約 1%, 特 別 是 靜 脈 注 射, 可 使 用 短 期 類 固 醇 治 療 6. 肝 炎 少 數 個 案 於 使 用 alendronate 或 risedronate 數 月 或 數 年 後 發 生, 停 藥 後 改 善 3
4 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 風 險 / 藥 物 不 良 反 應 說 明 以 及 建 議 追 蹤 或 治 療 方 式 7. 心 房 震 顫 和 心 血 管 風 險 尚 無 定 論, 監 控 心 律 8. 下 顎 骨 壞 死 (Osteonecrosis of the 口 服 BP 治 療 的 患 者 約 有 0% 至 0.04% 產 生 ONJ, 而 長 期 靜 脈 注 射 BP( 如 jaw, ONJ) 風 險 zoledronate 使 用 超 過 2 年 ) 的 癌 症 患 者 則 約 有 0.8% 至 20% 的 患 者 產 生 ONJ [23], 預 防 重 於 治 療, 良 好 的 口 腔 衛 生 及 定 期 檢 查, 高 危 險 群 ( 使 用 注 射 型 BP 使 用 口 服 BP 超 過 3 年 沒 有 控 制 的 糖 尿 病 癌 症 和 抗 癌 治 療 使 用 類 固 醇 和 免 疫 抑 制 劑 以 及 過 量 飲 酒 和 抽 菸 ) 於 需 要 進 行 侵 入 性 牙 科 治 療 時 可 考 慮 預 防 性 抗 生 素 使 用, 也 可 考 慮 使 用 3~5 年 後 暫 時 停 用 藥 物 或 更 換 至 其 他 骨 鬆 治 療 藥 物 減 少 風 險 9. 非 典 型 骨 折 發 生 率 : 每 10 萬 人 年 2 例 至 每 10 萬 人 年 113 例 [9], 可 考 慮 使 用 3~5 年 後 暫 時 停 用 藥 物 減 少 風 險 5. RANKL 單 株 抗 體 (Denosumab) 1. 下 顎 骨 壞 死 (Osteonecrosis of the 發 生 率 <0.1%, 和 雙 磷 酸 鹽 類 相 比 沒 有 顯 著 差 異 jaw, ONJ) 風 險 2. 非 典 型 骨 折 風 險 發 生 率 : 1/10,000 至 <1/1000 人 年 [27], 目 前 還 不 確 定 使 用 denosumab 風 險 是 否 會 增 加 6. 性 激 素 類 1. 乳 癌 荷 爾 蒙 療 法 ( 合 併 雌 激 素 荷 爾 蒙 和 黃 體 素 治 療 ) 超 過 3~5 年 其 發 生 乳 癌 危 險 性 會 開 始 升 高, 建 議 需 個 別 化 考 量 2. 子 宮 內 膜 癌 單 獨 使 用 雌 激 素 治 療 會 增 加 子 宮 內 膜 癌 之 危 險, 但 若 合 併 黃 體 素, 則 罹 患 子 宮 內 膜 癌 之 風 險 微 乎 其 微, 但 需 個 別 化 考 量 3. 心 血 管 疾 病 風 險 停 經 後 較 晚 開 始 使 用 風 險 會 增 加, 特 別 是 在 60 歲 或 停 經 10 年 後 使 用 [33] 7. 雌 激 素 受 體 調 節 劑 1. 加 重 停 經 後 症 狀 特 別 是 在 剛 開 始 使 用 時 ( 潮 紅 腿 部 抽 筋 等 ) 2. 血 栓 及 血 栓 栓 塞 的 風 險 特 別 是 在 使 用 前 2 年 內, 之 後 風 險 會 降 低, 而 在 腿 部 肺 部 或 眼 睛 有 或 曾 有 過 血 栓 的 病 人 或 是 長 期 臥 床 患 者 避 免 使 用 合 併 使 用 抗 血 小 板 藥 物 似 乎 無 法 減 少 血 栓 風 險, 而 在 高 危 險 群 ( 老 年 高 血 壓 糖 尿 病 之 前 有 心 血 管 疾 病 抽 煙 心 房 震 顫 和 左 心 室 肥 大 等 ) 似 乎 會 增 加 中 風 的 風 險 8. 副 甲 腺 素 (Teriparatide) 1. 高 血 鈣 約 11%, 監 測 鈣 離 子 濃 度 2. 尿 酸 值 上 升 約 3%, 監 測 尿 酸 值 3. 姿 勢 性 低 血 壓 或 頭 暈 頭 暈 約 9%, 預 防 跌 倒 4
5 Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 風 險 / 藥 物 不 良 反 應 說 明 以 及 建 議 追 蹤 或 治 療 方 式 4. 腿 抽 筋 約 3% 5. 注 射 部 位 紅 腫 1 至 10% [36], 監 測 以 及 症 狀 治 療 9. 鍶 化 合 物 (Strontium ranelate) 1. 胃 腸 道 方 面 不 適 約 22%, 症 狀 輕 微 和 短 暫,3 個 月 後 會 消 失 2. 靜 脈 血 栓 栓 塞 和 心 血 管 風 險 靜 脈 血 栓 栓 塞 發 生 率 為 2.1/1000 人 年, 而 80 歲 以 上 則 增 為 3/1000 人 年, 也 可 能 增 加 心 肌 梗 塞 風 險, 目 前 歐 洲 藥 物 管 理 局 已 建 議 有 心 血 管 疾 病 患 者 不 要 使 用 鍶 化 合 物 來 治 療 骨 鬆 [31] 3. 皮 膚 方 面 免 疫 反 應 皮 膚 炎 和 濕 疹 約 1 至 10%, 而 嚴 重 皮 膚 過 敏 反 應 則 罕 見 [36], 但 若 有 出 現 即 停 用 藥 物 鈣 質 補 充 和 腎 結 石 的 風 險 方 面, 以 目 前 的 證 據 來 說 並 沒 有 定 論 有 研 究 指 出 高 鈣 飲 食 會 減 少 腎 結 石 的 風 險, 反 而 使 用 鈣 補 充 劑 會 增 加 腎 結 石 的 風 險, 可 能 飲 食 中 鈣 質 的 攝 取 會 減 少 腸 胃 道 草 酸 鹽 的 吸 收 [4]; 但 也 有 研 究 指 出 鈣 補 充 劑 並 不 會 增 加 腎 結 石 風 險 [5] 此 外 鈣 質 補 充 和 心 血 管 疾 病 風 險 方 面, 目 前 的 證 據 也 是 尚 未 有 定 論 然 而 2013 年 有 研 究 指 出 使 用 鈣 補 充 劑 的 女 性 每 日 攝 食 鈣 量 超 過 1400 毫 克 時 會 增 加 整 體 和 除 中 風 外 心 血 管 疾 病 的 死 亡 率, 風 險 比 值 為 2.57 (95% 信 賴 區 間 為 1.19 至 5.55) [6], 因 此 鈣 質 的 補 充 並 不 一 定 是 愈 多 愈 好 維 生 素 D (Vitamin D) 維 生 素 D 是 所 有 具 cholecalciferol 之 生 物 活 性 的 固 醇 類 物 質 之 統 稱, 有 麥 角 鈣 醇 (ergocalciferol, vitamin D2, 化 學 式 :C 28 H 44 O) 與 膽 鈣 醇 (cholecalciferol, vitamin D3, 化 學 式 :C 27 H 44 O) 兩 種 型 態 Calcitriol 和 alfacalcidol 則 為 活 化 後 的 vitamin D3, 化 學 式 分 別 為 :C 27 H 44 O 3 和 C 27 H 44 O 2 維 生 素 D 對 骨 骼 肌 肉 系 統 的 發 展 及 鈣 磷 代 謝 功 能 有 其 極 為 重 要 的 角 色, 因 維 生 素 D 不 足 而 影 響 鈣 質 的 吸 收 及 骨 質 的 形 成 進 而 造 成 較 低 的 骨 密 度, 是 導 致 骨 質 疏 鬆 症 重 要 的 危 險 因 子 人 體 中 維 生 素 D 含 量 的 測 定 一 般 是 以 血 清 25OHvitamin D 濃 度 為 指 標 NOF 建 議 50 歲 以 上 成 人 每 日 維 生 素 D 攝 取 量 為 800 至 1000 IU 以 高 劑 量 維 生 素 D 來 預 防 骨 折 或 跌 倒 方 面, 有 研 究 以 70 歲 以 上 女 性 為 對 象, 持 續 3 至 5 年, 每 年 一 次 給 予 口 服 高 劑 量 維 生 素 D3 500,000 IU 或 安 慰 劑, 結 果 高 劑 量 維 生 素 D3 會 增 加 跌 倒 ( 相 對 危 險 性 1.15; 95% 信 賴 區 間 1.02 至 1.30; p =0.03) 及 骨 折 ( 相 對 危 險 性 1.26; 95% 信 賴 區 間 1.00 至 1.59; p=0.047) 的 風 險 [7] 另 一 個 研 究 顯 示, 對 於 75 歲 以 上 老 年 人, 持 5
6 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 續 3 年, 每 年 一 次 肌 肉 注 射 300,000 IU 維 生 素 D2, 結 果 是 會 增 加 髖 骨 骨 折 的 風 險 ( 相 對 危 險 性 1.49; 95% 信 賴 區 間 1.02 至 2.18; p=0.04) [8] 對 於 維 生 素 D 補 充 建 議 是 採 取 分 次 劑 量, 如 每 天, 每 週 或 每 月 的 劑 量 為 佳, 避 免 單 次 高 劑 量 補 充 長 期 治 療 劑 量 建 議 每 天 不 超 過 4000 IU, 維 他 生 D 攝 取 超 過 安 全 劑 量 則 易 產 生 維 生 素 D 中 毒, 主 要 是 出 現 高 血 鈣 的 相 關 症 狀, 例 如 脫 水 噁 心 便 秘 疲 倦 肌 肉 無 力 結 石 昏 迷 等 若 每 天 攝 取 維 生 素 D 補 充 劑 超 過 每 天 1000 IU, 建 議 定 期 追 蹤 血 清 25OH-vitamin D 濃 度 ( 如 兩 年 一 次 ), 並 留 意 血 中 鈣 離 子 濃 度 [9] 雙 磷 酸 鹽 類 (Bisphosphonates, 簡 稱 BP) 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 作 用 主 要 會 抑 制 破 骨 細 胞 活 性, 進 而 減 少 骨 再 吸 收 ; 雙 磷 酸 鹽 藥 物 之 口 服 生 體 可 用 率 極 低, 在 空 腹 或 禁 食 狀 態 下, 其 腸 胃 道 吸 收 比 率 <1%; 進 入 人 體 後 大 約 50% 會 沉 積 到 骨 頭, 其 餘 則 由 尿 液 排 出, 藥 物 沉 積 在 骨 頭 後 半 衰 期 很 長 在 首 次 使 用 胺 基 雙 磷 化 合 物 ( 如 zoledronate 和 ibandronate), 特 別 是 使 用 靜 脈 注 射 劑 型, 在 2 至 3 天 內, 約 有 30% 至 40% 患 者 會 有 急 性 期 反 應 (acute phase response) 出 現, 即 類 似 感 冒 的 症 狀, 如 發 熱 畏 寒 肌 肉 和 關 節 疼 痛, 有 時 候 也 可 能 會 出 現 腸 胃 道 不 適 ( 腹 痛 噁 心 和 嘔 吐 ) 和 眼 睛 發 炎 等 症 狀, 症 狀 的 嚴 重 程 度 不 等, 且 約 持 續 2 至 3 天 後 多 會 自 行 緩 解 大 部 分 患 者 可 以 給 予 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 或 acetaminophen 即 可 緩 解 其 不 適 症 狀 [10,11] 口 服 BP 常 見 的 上 腸 胃 道 副 作 用, 如 消 化 不 良 食 道 炎 胃 食 道 逆 流 胃 炎 等, 是 病 患 停 止 服 用 BP 的 最 常 見 原 因, 服 藥 後 喝 適 量 的 水 (200 ml) 及 至 少 30 分 鐘 內 禁 止 平 躺 可 降 低 此 副 作 用 發 生 ; 另 外 使 用 每 周 或 每 月 一 次 之 製 劑 更 可 大 大 降 低 腸 胃 道 不 良 反 應 的 發 生 率 [12] 此 外 2013 年 的 研 究 指 出, 使 用 口 服 BP 的 患 者 並 不 會 增 加 罹 患 食 道 癌 之 風 險 [13] 舊 的 骨 頭 被 蝕 骨 細 胞 再 吸 收 時 會 使 得 鈣 質 釋 放 到 血 中, 然 而 由 於 BP 具 強 力 的 抑 制 蝕 骨 細 胞 再 吸 收 作 用, 因 此 使 用 BP 時 可 能 會 出 現 短 暫 的 低 血 鈣 低 尿 鈣 及 次 發 性 副 甲 狀 腺 機 能 亢 進 症 BP 是 需 經 由 腎 臟 排 出, 故 Ibandronate 不 建 議 用 於 CrCl <30 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >2.3 mg/dl), 而 Alendronate 和 zoledronic acid 則 不 建 議 用 於 CrCl <35 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >1.6 mg/dl) 的 患 者, 而 用 於 慢 性 腎 衰 竭 的 病 患, 若 是 針 對 骨 質 疏 鬆 的 治 療,Ibandronate 在 CrCl 30 ml/min, 而 Alendronate 和 Zoledronic acid 在 CrCl 35 ml/min 時 不 需 調 整 劑 量, 而 Zoledronic acid 在 使 用 於 多 發 性 骨 髓 瘤 和 骨 轉 移 時 則 建 議 依 CrCl 調 整 使 用 劑 量 另 外, 快 速 注 射 高 劑 量 的 BP 可 能 會 產 生 急 性 腎 衰 竭 [14] 因 此 使 用 靜 脈 注 射 BP 的 患 者 建 議 可 以 適 當 的 補 充 水 份 並 且 不 要 使 用 其 他 可 能 有 腎 毒 性 的 藥 物 6
7 Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol [15] 在 使 用 BP 治 療 時, 尤 其 是 靜 脈 注 射 會 有 1% 機 率 發 生 眼 部 炎 症 (ocular inflammation), 包 含 虹 膜 炎 表 層 鞏 膜 炎 和 結 膜 炎 通 常 短 期 類 固 醇 治 療 即 能 改 善 眼 部 炎 症, 但 眼 部 發 炎 情 況 嚴 重 時 應 停 用 BP [16] 對 有 眼 部 炎 症 病 史 者, 使 用 BP 前 應 解 釋 風 險, 並 定 期 於 眼 科 醫 師 處 追 蹤 有 少 數 個 案 於 使 用 alendronate 或 risedronate 治 療 數 月 或 數 年 後 出 現 肝 炎 情 形, 但 都 在 停 藥 後 痊 癒 [17,18] 2007 年 的 臨 床 研 究 顯 示 使 用 BP 治 療 的 患 者 比 使 用 安 慰 劑 的 患 者 發 生 嚴 重 心 房 震 顫 的 比 率 較 高 (1.3% 比 0.5%, p<0.001), 但 若 是 包 含 嚴 重 和 不 嚴 重 的 心 房 震 顫 則 是 沒 有 明 顯 差 異 (2.4% 比 1.9%, p=0.12) [19] 然 而 之 後 陸 續 有 研 究 發 現 BP 和 心 房 震 顫 間 並 沒 有 明 確 相 關 性 ; 相 反 的, 也 有 研 究 顯 示 骨 折 的 病 人 使 用 BP 會 降 低 心 律 不 整 的 機 會 [20] 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 2008 年 發 表 的 聲 明 則 指 出 目 前 並 不 需 因 為 可 能 引 起 心 房 震 顫 而 改 變 用 藥 習 慣 和 停 止 用 藥, 同 時 會 持 續 監 控 相 關 問 題 [21] 美 國 骨 礦 物 質 研 究 學 會 (American Society for Bone and Mineral Research, ASBMR) 對 BP 相 關 的 下 顎 骨 壞 死 (osteonecrosis of the jaw, ONJ) 之 定 義 為 : 發 生 顎 面 骨 骼 有 暴 露 且 壞 死 現 象, 經 過 適 當 治 療 後 八 週 內 仍 沒 有 癒 合, 以 及 曾 經 或 正 在 使 用 BP, 且 顱 面 無 接 受 放 射 線 治 療 的 病 史 [22] BP 引 起 的 ONJ 的 病 理 機 轉 主 要 是 BP 會 干 擾 蝕 骨 細 胞 而 造 成 凋 亡, 進 而 阻 斷 蝕 骨 作 用 骨 骼 雖 沒 被 破 壞, 但 是 老 化 的 骨 骼 無 法 被 分 解, 會 使 成 骨 作 用 無 法 進 行, 隨 著 抑 制 蝕 骨 細 胞 時 間 延 長, 會 使 骨 頭 重 整 機 制 (remodeling) 受 抑 制 ; 當 骨 骼 受 傷 或 感 染 時, 即 無 法 修 復 會 使 壞 死 機 會 增 加, 而 導 致 骨 骼 壞 死 在 使 用 BP 的 骨 鬆 症 患 者 引 起 ONJ 的 危 險 因 子 為 : 使 用 靜 脈 注 射 型 BP 使 用 BP 時 間 較 長 ( 如 口 服 BP 大 於 3 年 ) 沒 有 控 制 的 糖 尿 病 癌 症 和 抗 癌 治 療 使 用 類 固 醇 和 免 疫 抑 制 劑 以 及 過 量 飲 酒 和 抽 菸 等, 而 局 部 因 子 則 是 進 行 侵 入 性 的 牙 科 治 療 [9,22] 2012 年 美 國 牙 髓 病 學 家 協 會 (American Association of Endodontists) 的 報 導 指 出 口 服 BP 治 療 的 患 者 約 有 0% 至 0.04% 產 生 ONJ, 而 長 期 靜 脈 注 射 BP( 如 zoledronate 使 用 超 過 2 年 ) 的 癌 症 患 者 則 約 有 0.8% 至 20% 的 患 者 產 生 ONJ [23], 而 ONJ 發 生 的 風 險 可 能 會 隨 著 治 療 時 間 增 加 而 上 升 [3], 但 是 由 於 沒 有 使 用 BP 的 患 者 也 可 能 會 出 現 ONJ, 骨 鬆 患 者 使 用 BP 是 否 ONJ 的 風 險 較 高 則 還 不 確 定 預 防 重 於 治 療, 因 此 在 臨 床 上 若 骨 鬆 症 患 者 若 有 需 要 進 行 侵 入 性 的 牙 科 治 療 時, 可 延 後 給 予 BP 治 療 ; 義 大 利 骨 鬆 礦 物 代 謝 及 骨 骼 疾 病 學 會 (Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism, and Skeletal Diseases) 2013 年 的 文 獻 回 顧 建 議 若 在 BP 治 療 期 間 須 接 受 侵 入 性 的 牙 科 治 療, 可 在 使 用 BP 前 6 個 月 內 進 行 [9], 但 仍 需 請 醫 師 評 估 是 否 有 提 早 停 藥 之 需 要 ; 台 灣 骨 質 疏 鬆 治 療 指 引 民 國 101 年 修 訂 版 則 建 議 在 BP 治 療 期 間 應 儘 量 避 免 施 7
8 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 行 牙 科 侵 入 性 手 術, 如 拔 牙 或 植 牙 等 ; 若 需 手 術, 應 盡 量 在 術 前 停 用 藥 物 3 個 月, 並 等 到 術 後 傷 口 癒 合 後 才 能 恢 復 使 用 藥 物 不 過 目 前 並 無 資 料 顯 示 接 受 牙 齒 治 療 者 停 用 BP 可 以 降 低 發 生 ONJ 之 風 險 義 大 利 骨 鬆 礦 物 代 謝 及 骨 骼 疾 病 學 會 2013 年 的 文 獻 回 顧 亦 建 議 對 於 有 危 險 因 子 的 病 患 可 提 前 3 至 5 天 投 予 預 防 性 抗 生 素 (amoxicillin 可 併 用 metronidazole), 持 續 10 至 15 天 直 到 口 腔 內 傷 口 癒 合 為 止 ; 此 外 也 需 衛 教 病 患 有 良 好 的 口 腔 衛 生 及 定 期 檢 查, 降 低 不 良 反 應 的 發 生 [9] 非 典 型 骨 折 方 面, 長 期 使 用 BP 的 病 患 發 生 非 典 型 股 骨 轉 子 下 或 骨 幹 骨 折 是 十 分 少 見 的 ( 發 生 率 : 每 10 萬 人 年 2 例 至 每 10 萬 人 年 113 例 [9]), 甚 至 未 使 用 過 BP 的 病 患 也 會 發 生 非 典 型 骨 折 ; 而 使 用 類 固 醇 治 療 維 生 素 D 缺 乏 之 前 有 過 骨 質 疏 鬆 造 成 的 骨 折 或 是 活 動 的 風 濕 性 關 節 炎 等 都 是 造 成 非 典 型 骨 折 的 危 險 因 子 另 外 也 有 研 究 指 出 停 藥 可 能 可 以 降 低 非 典 型 骨 折 的 風 險, 長 期 使 用 藥 物 後 ( 約 3 至 5 年 ) 停 藥 一 段 時 間 (drug holiday) 可 能 也 是 一 種 方 式 [24] 目 前 並 不 確 定 停 藥 多 久 是 適 當 的, 但 有 研 究 顯 示 使 用 BP 至 少 5 年 然 後 停 藥 1 年 骨 質 密 度 並 沒 有 明 顯 變 化 [25]; 另 外 由 於 骨 質 疏 鬆 病 患 使 用 BP 治 療 能 預 防 脊 椎 和 髖 骨 骨 折 發 生, 建 議 先 評 估 其 利 益 風 險 後 再 做 決 定 是 否 停 藥 RANKL 單 株 抗 體 (Denosumab) Denosumab 為 一 種 人 類 單 株 抗 體 製 劑, 其 機 轉 用 來 治 療 停 經 後 婦 女 具 骨 折 高 風 險 性 之 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 品, 會 與 RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) 結 合, 抑 制 RANKL 和 破 骨 細 胞 的 結 合, 避 免 骨 質 的 流 失, 因 而 增 加 骨 質 密 度 副 作 用 可 能 有 感 染 便 秘 咽 喉 痛 紅 疹 憩 室 炎 和 低 血 鈣 等, 但 通 常 為 輕 微 的 不 良 反 應 另 外 目 前 並 無 資 料 顯 示 會 增 加 罹 癌 與 感 染 的 風 險, 而 關 於 ONJ 與 非 典 型 骨 折 等, 皆 屬 於 罕 見 副 作 用 ( 發 生 率 皆 <0.1%), 是 否 會 增 加 非 典 型 骨 折 的 風 險 還 不 明 確 於 發 生 ONJ 案 例, 停 用 denosumab 後 ONJ 情 況 可 能 會 改 善,2012 年 的 研 究 比 較 在 骨 轉 移 的 患 者 使 用 denosumab ( 每 4 週 120 mg) 以 及 zoledronic acid ( 每 4 週 4 mg) 後 產 生 ONJ 的 比 率, 其 中 denosumab 組 有 1.8% 的 患 者, 而 zoledronic acid 則 有 1.3% 的 患 者 產 生 ONJ (p=0.13),denosumab 組 產 生 ONJ 的 比 率 相 對 較 高, 但 並 沒 有 顯 著 差 異 ; 經 過 保 守 性 治 療,denosumab 組 有 40.4%, 而 zoledronic acid 則 有 29.7% 的 患 者 的 ONJ 獲 得 緩 解,denosumab 組 ONJ 緩 解 的 比 率 相 對 較 高 [26], 而 若 是 使 用 在 骨 質 疏 鬆 的 患 者 較 是 很 少 有 ONJ 的 報 告 出 現 使 用 denosumab 產 生 非 典 性 骨 折 的 發 生 率 似 乎 很 低 ( 1/10,000 至 <1/1000 人 年 ) [27], 但 由 於 資 料 太 少, 目 前 還 沒 有 很 可 靠 的 數 據 對 於 治 療 骨 質 疏 鬆 的 安 全 性 來 說,denosumab 和 BP 在 使 用 方 面 都 同 樣 需 要 小 心 和 注 意 其 安 全, 目 前 並 沒 有 足 夠 證 據 支 持 何 者 較 優 [26,28] 8
9 Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 鍶 化 合 物 (Strontium ranelate) 鍶 化 合 物 常 見 的 副 作 用 為 噁 心 腹 瀉 等, 這 些 副 作 用 通 常 是 輕 微 和 短 暫 的, 一 般 在 治 療 三 個 月 後 消 失 另 外 嚴 重 的 皮 膚 過 敏 性 反 應 像 Stevens-Johnson syndrome 是 有 可 能 會 出 現 的 2013 年 有 大 型 歐 洲 前 瞻 性 研 究 報 導, 追 蹤 12,046 位 使 用 鍶 化 合 物 超 過 三 年 的 病 患, 最 常 見 不 良 反 應 為 胃 腸 道 方 面 的 不 適 (22%), 而 靜 脈 血 栓 栓 塞 發 病 率 則 是 2.1/1,000 人 年, 在 80 歲 以 上 則 增 加 為 3/1,000 人 年, 研 究 中 並 沒 有 人 發 生 過 敏 反 應 ( 如 藥 物 疹 或 全 身 性 症 狀 ) [29] 歐 洲 藥 物 管 理 局 (European Medicine Agency, EMA) 的 藥 品 安 全 風 險 評 估 委 員 會 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的 藥 品 定 期 安 全 性 報 告 發 現 鍶 化 合 物 會 增 加 心 肌 梗 塞 的 風 險 ( 每 1,000 人 年 使 用 鍶 化 合 物 和 安 慰 劑 相 比, 會 增 加 4 例 嚴 重 心 臟 問 題 [ 包 含 心 臟 病 發 作 ] 和 4 例 血 管 阻 塞 ), 目 前 已 建 議 鍶 化 合 物 只 能 用 在 無 法 使 用 其 他 骨 質 疏 鬆 藥 物 治 療 時, 另 外 若 患 者 已 有 心 臟 循 環 問 題, 像 是 中 風 或 是 心 臟 病 發 作 等, 則 不 建 議 使 用 [30,31] 故 鍶 化 合 物 使 用 須 注 意 下 列 幾 點 : 在 接 受 治 療 之 前 幾 個 月 須 留 意 皮 膚 方 面 的 免 疫 反 應 ; 而 曾 有 或 現 在 有 靜 脈 血 栓 栓 塞 暫 時 或 永 久 無 法 行 動 有 心 血 管 危 險 因 子 ( 高 血 壓 高 血 脂 糖 尿 病 和 抽 煙 等 ) 缺 血 性 心 臟 病 或 周 邊 動 脈 疾 病 等 骨 鬆 症 病 患 都 不 建 議 使 用 鍶 化 合 物 來 治 療 性 激 素 類 及 選 擇 性 雌 激 素 接 受 器 調 節 劑 (Selective estrogen-receptor modulators, SERM) 合 併 雌 激 素 和 黃 體 素 治 療 會 增 加 冠 狀 動 脈 心 臟 疾 病 中 風 靜 脈 栓 塞 以 及 乳 癌 之 危 險 性, 而 單 獨 使 用 雌 激 素 治 療 則 僅 些 微 增 加 中 風 和 靜 脈 栓 塞 之 危 險, 但 不 影 響 冠 狀 動 脈 心 臟 疾 病 和 乳 癌 之 發 生 率 [32] 然 而 單 獨 使 用 雌 激 素 治 療 會 增 加 子 宮 內 膜 癌 之 危 險, 而 若 合 併 黃 體 素, 則 罹 患 子 宮 內 膜 癌 之 風 險 微 乎 其 微 選 擇 單 獨 使 用 雌 激 素 或 是 合 併 雌 激 素 和 黃 體 素 治 療 需 要 依 病 人 狀 況 而 定, 仍 有 子 宮 的 病 人 建 議 合 併 雌 激 素 和 黃 體 素 治 療 減 少 子 宮 內 膜 癌 之 危 險, 但 避 免 使 用 超 過 3 到 5 年 以 減 少 產 生 乳 癌 的 風 險 ; 而 沒 有 子 宮 的 病 人, 則 可 以 考 慮 單 獨 使 用 雌 激 素 [33] 使 用 SERM 如 Raloxifene 治 療 停 經 後 婦 女 的 骨 質 疏 鬆 症, 起 初 可 能 會 加 重 停 經 之 症 狀 ( 潮 紅 腿 部 抽 筋 等 ), 也 會 發 生 與 接 受 荷 爾 蒙 替 代 療 法 類 似 的 副 作 用 Raloxifene 會 增 加 靜 脈 血 栓 及 肺 栓 塞 的 風 險, 特 別 是 在 接 受 治 療 之 前 兩 年 ; 此 外 Raloxifene 對 於 老 年 人 心 血 管 疾 病 及 有 代 謝 性 慢 性 病 患 者 會 增 加 中 風 之 風 險, 但 是 整 體 的 死 亡 率 是 下 降 的 因 此 在 血 栓 風 險 較 高, 如 長 期 臥 床 行 動 不 便 病 人, 則 不 建 議 使 用 ; 此 外 合 併 使 用 抗 血 小 板 藥 物 似 乎 並 無 法 減 少 血 栓 風 險 而 在 高 危 險 群 ( 老 年 高 血 壓 糖 尿 病 之 前 有 心 血 管 疾 病 抽 煙 心 房 震 顫 和 左 心 室 肥 大 等 ) 似 乎 會 增 加 其 中 風 的 風 險 9
10 臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 [9] 結 論 副 甲 狀 腺 素 (Teriparatide) 為 人 類 基 因 重 組 副 甲 狀 腺 素 (recombinant human parathyroid hormone), 可 刺 激 成 骨 細 胞 (osteoblast) 活 性 以 及 促 使 骨 質 增 生 於 注 射 teriparatide 後, 會 出 現 血 鈣 暫 時 性 上 升 的 情 況 ( 約 上 升 0.8 mg/dl); 約 在 4 至 6 小 時 達 到 高 峰, 約 24 小 時 後 會 慢 慢 下 降 至 給 藥 前 的 血 鈣 值 血 鈣 的 變 化 一 般 在 正 常 值 中, 但 有 11% 的 案 例 則 出 現 高 血 鈣 的 情 形 建 議 治 療 期 間 須 監 測 血 鈣 值, 若 出 現 高 鈣 血 症 則 須 視 情 況 調 降 teriparatide 劑 量 或 停 藥 另 外 有 研 究 顯 示, 使 用 teriparatide 約 有 3% 病 患 會 出 現 血 中 尿 酸 值 上 升 的 情 形 於 動 物 實 驗 中, 觀 察 到 teriparatide 會 增 加 老 鼠 罹 患 骨 肉 瘤 (osteosarcoma) 之 發 生 率, 而 人 類 臨 床 試 驗 中 未 發 生 骨 肉 瘤 之 案 例, 但 藥 廠 仍 提 出 警 示, 在 治 療 前 若 有 罹 患 骨 肉 瘤 危 險 性 的 病 患, 不 可 使 用 teriparatide Teriparatide 避 免 使 用 於 有 腎 結 石 痛 風 或 是 血 鈣 與 尿 酸 異 常 的 病 患 常 見 副 作 用 方 面, 一 般 在 投 藥 後 1 小 時 內 出 現, 會 出 現 噁 心 (18%) 頭 痛 (13%) 頭 暈 (9%) 腿 抽 筋 (3%) 及 注 射 部 位 紅 腫 (1-10%) 等 症 狀 ; 較 低 劑 量 噁 心 和 頭 痛 發 生 情 形 會 較 少 而 使 用 禁 忌 症 有 原 發 性 副 甲 狀 腺 亢 進 症 Paget s disease 曾 接 受 涵 蓋 骨 骼 的 放 射 線 治 療 及 原 發 性 或 轉 移 性 之 骨 肉 瘤 [34] 對 於 骨 質 疏 鬆 治 療 用 藥, 其 安 全 性 經 文 獻 證 實 是 屬 相 對 安 全 的 ; 大 部 份 常 見 副 作 用 可 以 改 善 或 處 理, 而 嚴 重 藥 物 不 良 反 應 是 極 罕 見 的 整 體 來 說, 骨 質 疏 鬆 治 療 用 藥 可 以 有 效 降 低 骨 折 發 生 率, 並 且 減 少 死 亡 與 失 能, 其 治 療 利 益 顯 著 高 於 副 作 用 的 風 險 而 了 解 常 見 或 嚴 重 的 藥 物 不 良 反 應 可 以 幫 助 我 們 去 避 免 或 處 理 這 些 問 題, 讓 病 人 用 藥 可 以 更 加 安 全 參 考 文 獻 1. Johnell O, Kanis JA: An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 17: 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局, 財 團 法 人 國 家 衛 生 研 究 院, 中 華 民 國 骨 質 疏 鬆 症 學 會 : 骨 質 疏 鬆 症 臨 床 治 療 指 引 台 北 縣 : 衛 生 福 利 部 國 民 健 康 署, National Osteoporosis Foundation: Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation, Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, et al: Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann Intern 10
11 Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol Med 1997; 126: Candelas G, Martinez-Lopez JA, Rosario MP, et al: Calcium supplementation and kidney stone risk in osteoporosis: a systematic literature review. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: Michaelsson K, Melhus H, Warensjo Lemming E, et al: Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study. Br Med J 2013; 346: f Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al: Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2010; 303: Smith H, Anderson F, Raphael H, et al: Effect of annual intramuscular vitamin D on fracture risk in elderly men and women--a population-based, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: Varenna M, Bertoldo F, Di Monaco M, et al: Safety profile of drugs used in the treatment of osteoporosis: a systematical review of the literature. Reumatismo 2013; 65: Olson K, Van Poznak C: Significance and impact of bisphosphonate-induced acute phase responses. J Oncol Pharm Pract 2007; 13: Reid IR, Gamble GD, Mesenbrink P, et al: Characterization of and risk factors for the acute-phase response after zoledronic acid. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, et al: Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporos Int 2006; 17: Sun K, Liu JM, Sun HX, et al: Bisphosphonate treatment and risk of esophageal cancer: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int 2013; 24: Bounameaux HM, Schifferli J, Montani JP, et al: Renal failure associated with intravenous diphosphonates. Lancet 1983; 1: Miller PD: The kidney and bisphosphonates. Bone 2011; 49: Fraunfelder FW, Fraunfelder FT, Jensvold B: Scleritis and other ocular side effects associated with pamidronate disodium. Am J Ophthalmol 2003; 135: Yanik B, Turkay C, Atalar H: Hepatotoxicity induced by alendronate therapy. Osteoporos Int 2007; 18: Phillips MB: Risedronate-induced Hepatitis. Am J Med 2007; 120: e Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. 11
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14 [Review Article] Safety Evaluation of Osteoporosis Drugs Chiung-Wen Kuo 1, Chou-Yuan Hung 1, Tzu-Jung Fang 2, Cheng-Fang Hsieh 2,3 Abstract Prevention and treatment of osteoporosis is a main health care issue for the elderly as osteoporosis-related fractures and complications can cause pain, increase mortality, impair the ability to perform daily activities of daily living, and reduce quality of life. Polypharmacy for responding to multiple comorbid chronic diseases, medication mistakes due to cognitive impairment, and age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics may further aggravate the risk of drug-related problems and adverse events. More attention should therefore be directed to related safety issues in addition to the emphasis on the efficacy of osteoporosis drugs so as to provide patients with optimal treatment. Summarizing the common side effects and rare but severe adverse events of osteoporosis drugs presented with suggested prevention or management methods, this article can be expected to provide readers with a reference of osteoporosis treatment and medication safety. (Taiwan Geriatr Gerontol 2014; 9(1): 1-14) Key words: osteoporosis, fracture, medication safety, adverse events 1 Department of Pharmacy, Pingtung Christian Hospital; 2 Division of Geriatrics and Gerontology, Department of Internal Medicine & 3 Department of Neurology, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan Correspondence to: Cheng-Fang Hsieh No. 100, Tzyou 1st Road Kaohsiung 807, Taiwan (Division of Geriatrics and Gerontology, Department of Internal Medicine) Tel: (886) ext Fax: (886) Skywalker_hsieh@hotmail.com 14
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