82 动 物 学 研 究 32 卷 降 代 谢 率 降 低 呼 吸 变 慢, 意 识 与 外 界 隔 离 等 睡 眠 与 清 醒 之 间 的 相 互 转 化 是 脑 内 许 多 神 经 递 质 的 释 放 或 抑 制 引 起 的, 调 节 这 一 变 化 的 主 要 神 经 机 制 是 位 于 下

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1 动 物 学 研 究 2011,Feb. 32(1): CN /Q ISSN Zoological Research DOI: /SP.J 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 睡 眠 研 究 在 神 经 精 神 疾 病 的 早 期 诊 断 和 药 效 评 价 中 的 作 用 陈 艳 梅 1, 秦 冬 冬 1,4, 姜 慧 慧 1,4, 胡 新 天 1,2,3,*, 马 原 野 1,2,3,* (1. 中 国 科 学 院 昆 明 动 物 研 究 所, 云 南 昆 明 ; 2. 中 国 科 学 院 生 物 物 理 研 究 所 脑 与 认 知 国 家 重 点 实 验 室, 北 京 ; 3. 中 国 科 学 院 生 物 物 理 研 究 所, 北 京 ; 4. 中 国 科 学 院 研 究 生 院, 北 京 ) 摘 要 : 清 醒 睡 眠 的 周 期 性 调 节 需 要 众 多 单 胺 类 神 经 递 质 (5-HT NE DA 等 ) 乙 酰 胆 碱 等 兴 奋 性 神 经 递 质 以 及 GABA 等 抑 制 性 神 经 递 质 的 参 与 这 些 递 质 系 统 的 异 常 不 仅 会 导 致 睡 眠 周 期 紊 乱, 还 与 一 系 列 的 精 神 性 和 神 经 退 行 性 疾 病 相 关 睡 眠 异 常 被 认 为 是 抑 郁 症 帕 金 森 氏 病 等 神 经 系 统 疾 病 发 生 的 早 期 预 警 信 号 相 比 起 低 等 哺 乳 动 物, 非 人 灵 长 类 动 物 的 睡 眠 与 人 类 的 睡 眠 具 有 更 好 的 可 比 性 近 来, 利 用 非 人 灵 长 类 动 物 来 建 立 神 经 精 神 疾 病 模 型 的 研 究 已 取 得 明 显 进 展 在 建 模 的 同 时 监 测 动 物 的 睡 眠 状 况, 有 助 于 我 们 进 一 步 了 解 睡 眠 在 这 些 疾 病 早 期 诊 断 和 发 展 过 程 中 的 作 用, 为 疾 病 的 早 期 诊 断 治 疗 和 药 效 评 价 提 供 更 好 的 客 观 依 据 关 键 词 : 睡 眠 ; 非 人 灵 长 类 ; 神 经 精 神 疾 病 ; 疾 病 模 型 ; 早 期 诊 断 ; 药 效 评 价 中 图 分 类 号 :R-332;R749; R338.64; Q 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2011) Sleep disorder, a potential early diagnostic marker for psychiatric and neurodegenerative diseases CHEN Yan-Mei 1, QIN Dong-Dong 1,4, JIANG Hui-Hui 1,4, HU Xin-Tian 1, 2, 3,* 1, 2, 3,*, MA Yuan-Ye (1. Kunming Institute of Zoology, the Chinese Academy of Sciences, Kunming Yunnan , China; 2. State Key Laboratory of Brain and Cognitive Science, Institute of Biophysics, the Chinese Academy of Science, Beijing , China; 3. Institute of Biophysics, the Chinese Academy of Sciences, Beijing , China; 4. Graduate University of the Chinese Academy of Sciences, Beijing , China) Abstract: Sleep/circadian timing depends on several neurotransmitter systems, including 5-HT, NE, DA, Ach, GABA, etc. These neurotransmitter systems play critical roles in mental, emotional and cognitive functions in the brain. Dysfunctions of these systems not only result in sleep disorder, but are also related to many psychiatric and neurodegenerative diseases. Sleep disruption is tightly associated with an increased susceptibility to a broad range of psychiatric and neurodegenerative diseases, such as depression and Parkinson diseases. Non-human primates, especially the rhesus monkey is an excellent biomedical model for human sleep and CNS diseases. Establishing nonhuman primates model of mental disorders and monitoring the sleep changes during the development of the model will help us to know more about the relationships between sleep disorder and psychiatric and neurodegenerative diseases. Sleep disorder as an early marker for psychiatric and neurodegenerative diseases would permit early intervention of these diseases and draw attention to the potential therapeutic benefits of normalizing sleep rhythms in individuals with brain pathologies. Key words: Sleep; Non-human primates; Psychiatric/neurodegenerative disorder; Early disease diagnoses; Disease model; Drug efficacy test 1 睡 眠 调 节 的 脑 结 构 及 相 关 的 神 经 递 质 睡 眠 是 人 类 和 大 部 分 动 物 必 不 可 少 的 生 理 需 求 睡 眠 与 清 醒 是 两 个 截 然 不 同 的 生 存 状 态, 相 对 于 意 识 清 醒 时 刻, 睡 眠 时 机 体 对 外 界 的 反 应 较 差, 嗅 觉 视 觉 听 觉 触 觉 等 感 觉 减 退, 以 及 体 温 下 收 稿 日 期 : ; 接 受 日 期 : 基 金 项 目 : 中 国 科 学 院 知 识 创 新 工 程 重 要 方 向 项 目 (KSCX2-EW-R-11); 中 国 科 学 院 基 础 前 沿 研 究 专 项 项 目 (KSCX2-EW-J-23) 资 助 通 讯 作 者 (Corresponding authors), xthu@mail.kiz.ac.cn; yuanma0716@vip.sina.com 第 一 作 者 简 介 : 陈 艳 梅, 女, 中 国 科 学 院 昆 明 动 物 研 究 所 08 级 博 士, 专 业 方 向 为 神 经 生 物 学, chyanm2@126.com

2 82 动 物 学 研 究 32 卷 降 代 谢 率 降 低 呼 吸 变 慢, 意 识 与 外 界 隔 离 等 睡 眠 与 清 醒 之 间 的 相 互 转 化 是 脑 内 许 多 神 经 递 质 的 释 放 或 抑 制 引 起 的, 调 节 这 一 变 化 的 主 要 神 经 机 制 是 位 于 下 丘 脑 前 部 的 睡 眠 促 进 神 经 元 (sleep-promoting neurons) 和 位 于 下 丘 脑 外 侧 部 和 后 部 的 睡 眠 抑 制 神 经 元 (sleep-inhibiting neurons), 这 些 神 经 元 分 别 释 放 兴 奋 性 或 抑 制 性 的 神 经 递 质, 激 活 或 抑 制 位 于 脑 干 的 上 行 激 活 系 统 (arousalpromoting systems), 控 制 清 醒 和 睡 眠 的 相 互 转 化 (Pace-Schott & Hobson, 2002) 如 图 1 所 示, 上 行 激 活 系 统 主 要 由 两 个 通 路 构 成 : 一 条 通 路 为 乙 酰 胆 碱 通 路, 起 源 于 脑 桥 上 部 的 脑 桥 脚 (pedunculopontine, PPT) 和 背 外 侧 中 脑 被 盖 核 (laterodorsal tegmental nuclei, LDT), 这 些 乙 酰 胆 碱 神 经 元 的 输 入 有 助 于 丘 脑 皮 层 间 的 信 息 传 递, 维 持 大 脑 皮 层 的 激 活 状 态 第 二 条 通 路 主 要 由 单 胺 类 的 神 经 递 质 负 责, 如 结 节 乳 头 体 核 (tuberomammillary nucleus, TMN) 神 经 元 分 泌 的 组 氨 酸 (His), 中 脑 多 巴 胺 能 神 经 元 释 放 的 多 巴 胺 (DA), 中 缝 核 神 经 元 释 放 的 5-HT 和 蓝 斑 核 神 经 元 释 放 的 去 甲 肾 上 腺 素 (NE), 主 要 负 责 激 活 大 脑 皮 层 的 广 泛 区 域, 进 而 提 高 来 自 丘 脑 的 信 息 处 理 能 力 上 行 激 活 系 统 同 时 还 接 受 来 自 下 丘 脑 外 侧 部 (lateral hypothalamus, LHT) 的 阿 立 新 (orexin) 神 经 元 的 投 射, 并 受 黑 色 素 聚 集 激 素 (melanin-concentrating hormone) 的 调 节 清 醒 时, 脑 干 中 脑 和 基 底 前 脑 的 一 些 脑 区 释 放 兴 奋 性 的 神 经 递 质, 如 去 甲 肾 上 腺 素, 血 清 素 (5-HT), 组 氨 酸, 乙 酰 胆 碱 和 阿 立 新 (orexin) 等, 不 断 激 活 脑 干 的 上 行 激 活 系 统, 进 而 维 持 动 物 的 清 醒 状 态 ( 见 图 2) (Saper et al, 2005) 脑 干 上 行 激 活 系 统 中 的 许 多 脑 区 都 受 到 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 (ventrolateral preoptic nucleus, VLPO) 的 直 接 调 控, 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 的 睡 眠 促 进 神 经 元 能 够 分 泌 GABA 和 甘 丙 肽 (Galanin, Gal) 这 两 种 抑 制 性 神 经 递 质 清 醒 时, 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 的 抑 制 性 神 经 递 质, 如 GABA 和 甘 丙 肽 的 释 放 受 到 抑 制, 但 随 着 清 醒 时 间 的 增 多, ATP 分 解 产 生 的 腺 苷 不 断 积 累, 而 腺 苷 的 不 断 积 累 又 会 导 致 睡 眠 压 力 的 增 加 大 量 的 腺 苷 使 基 底 前 脑 的 GABA 能 神 经 元 受 到 抑 制, 使 得 GABA 对 睡 眠 促 进 神 经 元 的 抑 制 被 解 除, 图 1 脑 内 上 行 激 活 系 统 的 主 要 结 构 Fig. 1 Key components of the ascending arousal system 上 行 激 活 系 统 由 两 条 通 路 构 成 : 第 一 条 通 路 ( 黄 色 线 表 示 ) 的 乙 酰 胆 碱 系 统 有 助 于 丘 脑 - 皮 层 间 的 信 息 传 递 ; 第 二 条 通 路 ( 红 色 线 表 示 ) 负 责 激 活 大 脑 皮 层 的 广 泛 区 域, 进 一 步 提 高 来 自 丘 脑 信 息 的 处 理 能 力, 主 要 由 单 胺 类 的 神 经 递 质 介 导, 同 时 还 接 受 orexin 神 经 元 的 投 射, 并 受 黑 色 素 聚 集 激 素 (melanin-concentrating hormone) 的 调 节 以 及 GABA 神 经 元 和 Ach 神 经 元 的 调 节 ( 引 自 Saper et al, 2005, 略 有 改 动 ) The ascending arousal system has two separate pathways: the first pathway (yellow) originates from cholinergic (ACh) cell groups, facilitates the thalamocortical transmission. The second pathway (red) arises from neurons in the monoaminergic cell groups, activates the cerebral cortex to facilitate the processing of inputs from the thalamus, this pathway also receives contributions from orexin neurons or melanin-concentrating hormone (Modified from Saper et al, 2005).

3 1 期 陈 艳 梅 等 : 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 睡 眠 研 究 在 神 经 精 神 疾 病 的 早 期 诊 断 和 药 效 评 价 中 的 作 用 83 图 2 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 的 睡 眠 促 进 神 经 元 对 上 行 激 活 系 统 的 投 射 Fig. 2 Key projections of sleep-promoting neurons of the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) to the main components of the ascending arousal system 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 (VLPO) 的 睡 眠 促 进 神 经 元 释 放 GABA 和 甘 丙 肽 这 两 种 抑 制 性 神 经 递 质, 这 些 递 质 直 接 作 用 于 上 行 激 活 系 统 中 的 许 多 主 要 脑 区, 使 得 上 行 激 活 系 统 全 面 失 活, 动 物 进 入 睡 眠 状 态 ( 引 自 Saper et al, 2005, 略 有 改 动 ) The release of inhibitory neurotransmitters GABA and galanin from sleep-promoting neurons in the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) inhibit the key components of the ascending arousal system. With the inactivation of the ascending arousal system, animals drift off to sleep (Modified from Saper et al, 2005). 于 是 位 于 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 的 睡 眠 促 进 神 经 元 便 大 量 释 放 GABA 和 甘 丙 肽 这 些 递 质 直 接 作 用 于 上 行 激 活 系 统 中 的 主 要 组 成 部 分, 如 组 胺 酸 (His) 神 经 元 多 巴 胺 (DA) 神 经 元 5-HT 神 经 元 以 及 蓝 斑 核 的 去 甲 肾 上 腺 素 (NE) 神 经 元 等 这 些 递 质 还 会 抑 制 脑 桥 脚 (pedunculopontine, PPT) 和 背 外 侧 中 脑 被 盖 核 (laterodorsal tegmental nuclei, LDT) 的 乙 酰 胆 碱 神 经 元 活 动, 使 得 位 于 脑 干 中 脑 和 基 底 前 脑 的 上 行 激 活 系 统 全 面 失 活, 动 物 进 入 睡 眠 状 态 (Saper et al, 2005) 正 常 情 况 下, 成 年 人 完 整 的 睡 眠 由 一 系 列 持 续 时 间 大 约 为 90 分 钟 的 睡 眠 周 期 组 成 每 个 周 期 由 非 快 速 眼 动 睡 眠 (non-rapid eye movement sleep, NREM sleep) 和 快 速 眼 动 睡 眠 (rapid eye movement sleep, REM sleep) 组 成 进 入 睡 眠 状 态 后, 首 先 是 NREM 睡 眠, 持 续 约 60~90 min 后 进 入 REM 睡 眠, 20~30 min 后 又 转 入 NREM 睡 眠 ; 整 个 睡 眠 过 程 中, NREM 和 -REM 睡 眠 约 有 4~5 次 交 替 (Sakurai et al, 2010) 睡 眠 前 期 以 慢 波 睡 眠 为 主, 越 到 睡 眠 的 后 期, REM 睡 眠 的 时 间 越 长 (Diekelmann & Born, 2010) 在 NREM 睡 眠 和 REM 睡 眠 过 程 中, 脑 内 释 放 不 同 种 类 的 神 经 递 质 NREM 睡 眠 时, 脑 内 所 有 单 胺 能 和 胆 碱 能 神 经 递 质 及 orexin 的 释 放 都 被 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 释 放 的 GABA 和 甘 丙 肽 所 抑 制 因 此, 出 现 动 物 唤 起 度 下 降 的 现 象 一 旦 NREM 睡 眠 开 始, 就 可 以 在 下 丘 脑 皮 层 之 间 的 脑 电 EEG 中 记 录 到 θ 和 δ 振 荡, 以 及 睡 眠 纺 锤 波 而 REM 睡 眠 时, 虽 然 脑 干 内 单 胺 类 神 经 递 质 的 释 放 同 样 被 抑 制, 但 在 REM 睡 眠 中, 起 源 于 脑 干 中 脑 和 基 底 前 脑 的 乙 酰 胆 碱 神 经 元 却 会 释 放 出 乙 酰 胆 碱 神 经 递 质, 脑 内 乙 酰 胆 碱 的 含 量 在 REM 睡 眠 时 最 多, 清 醒 时 次 之, 而 NREM 睡 眠 时 最 低 (Vazquez & Baghdoyan, 2001) REM 睡 眠 的 产 生 及 调 节 被 认 为 与 乙 酰 胆 碱 神 经 元 的 活 动 有 关, 刺 激 脑 桥 部 的 胆 碱 能 神 经 核 团 可 诱 发 PGO 棘 波 肌 肉 弛 缓 和 丘 脑 一 皮 质 激 醒 (Hobson, 1992) 总 之, 睡 眠 的 调 节 与 脑 干 中 脑 和 基 底 前 脑 等 脑 区 的 上 行 激 活 系 统 有 关, 上 行 激 活 系 统 内 存 在 各 种 单 胺 类 的 神 经 递 质 和 乙 酰 胆 碱 等 兴 奋 性 神 经 递 质, 也 有 GAGA 和 甘 丙 肽 等 抑 制 性 神 经 递 质, 这 些

4 84 动 物 学 研 究 32 卷 递 质 的 此 消 彼 长, 促 进 了 清 醒 和 睡 眠 之 间 的 相 互 转 化, 一 旦 与 上 行 激 活 系 统 相 关 的 脑 区 发 生 病 变 或 这 些 相 关 的 神 经 递 质 释 放 出 现 异 常, 就 会 出 现 睡 眠 周 期 的 紊 乱, 出 现 睡 眠 问 题, 如 入 睡 困 难 睡 眠 状 态 难 以 维 持 REM 睡 眠 潜 伏 期 变 化 REM 睡 眠 行 为 异 常 REM-NREM 睡 眠 周 期 紊 乱 等 2 睡 眠 异 常 是 精 神 性 疾 病 和 神 经 退 行 性 疾 病 发 生 的 早 期 预 警 因 子 通 常 情 况 下, 睡 眠 障 碍, 如 失 眠 一 般 伴 随 着 疾 病 的 发 生 而 发 生, 其 本 身 并 不 被 认 为 是 一 种 疾 病 人 们 普 遍 认 为, 焦 虑 和 抑 郁 症 患 者 通 常 出 现 的 失 眠 只 要 在 相 关 的 疾 病 得 到 有 效 治 疗 后, 睡 眠 便 会 恢 复 正 常 然 而, 越 来 越 多 的 研 究 认 为, 失 眠 本 身 就 是 一 种 原 发 性 疾 病, 当 他 与 精 神 性 疾 病 同 时 出 现 时, 应 被 视 为 一 种 并 发 症 这 主 要 是 基 于 以 下 几 种 发 现 (Pigeon et al, 2008): 第 一, 周 期 性 抑 郁 症 患 者 在 抑 郁 症 状 出 现 前 均 表 现 出 失 眠 症 状 加 重, 提 示 失 眠 有 可 能 是 抑 郁 出 现 的 前 驱 征 兆 ; 第 二, 治 疗 抑 郁 症 的 临 床 用 药 并 不 能 有 效 改 善 病 人 的 睡 眠 状 况 ; 第 三, 抑 郁 症 的 认 知 疗 法 对 睡 眠 障 碍 治 愈 效 果 不 佳 ; 第 四, 精 神 性 疾 病 是 阶 段 性 的, 而 睡 眠 障 碍 则 是 慢 性 的, 即 使 是 在 精 神 疾 病 发 病 的 潜 伏 期, 失 眠 也 会 不 断 出 现 ; 第 五, 治 疗 失 眠 的 药 物 与 治 疗 抑 郁 的 药 物, 如 氟 西 汀 共 同 使 用 时, 对 抑 郁 症 的 疗 效 显 著 高 于 单 纯 的 氟 西 汀 治 疗, 说 明 在 治 疗 抑 郁 症 的 同 时, 对 睡 眠 障 碍 进 行 治 疗 有 助 于 抑 郁 症 的 痊 愈 ; 第 六, 越 来 越 多 的 证 据 表 明, 失 眠 患 者 在 之 后 的 6 个 月 至 3 年 内 患 上 抑 郁 症 的 风 险 高 于 正 常 人 因 此, 睡 眠 障 碍 不 仅 导 致 了 睡 眠 障 碍 者 烦 恼 于 入 睡 困 难 入 睡 后 极 易 觉 醒, 以 及 在 不 正 确 的 时 间 里 昏 昏 欲 睡 等 睡 眠 问 题, 更 严 重 的 是, 睡 眠 障 碍 患 者 相 比 起 正 常 人 来 说, 可 能 更 容 易 陷 入 一 系 列 心 理 疾 病 及 生 理 疾 病 的 威 胁 中 睡 眠 障 碍, 如 失 眠 是 焦 虑 和 抑 郁 症 发 展 过 程 中 的 一 个 危 险 因 子 (Vollrath et al, 1989) 失 眠 既 有 可 能 是 疾 病 药 物 酒 精 等 因 素 引 发 的 继 发 性 反 应, 也 有 可 能 是 精 神 心 理 的 高 唤 起 度 引 发 的 原 发 性 反 应 在 一 项 对 青 少 年 (12~18 岁 ) 的 研 究 中 发 现, 大 约 9.4% 的 人 有 睡 眠 障 碍, 主 要 与 饮 酒 吸 食 大 麻 或 大 麻 以 外 的 药 物 抑 郁 等 有 关, 他 们 在 成 年 早 期 (18~25 岁 ) 患 上 抑 郁 症 的 概 率 要 高 于 正 常 人 (Chang et al, 1997) 另 外 一 项 研 究 同 样 发 现, 失 眠 患 者 1~ 3 年 内 患 上 抑 郁 症 的 风 险 大 于 非 失 眠 患 者, 失 眠 是 抑 郁 症 出 现 的 早 期 预 警 因 子, 通 过 对 失 眠 的 早 期 治 疗 有 可 能 会 阻 止 后 期 抑 郁 症 的 发 展 (Riemann & Voderholzer, 2003) 快 速 眼 动 (rapid-eye-movement, REM) 睡 眠 行 为 异 常 (sleep behaviour disorder, RBD) 是 在 REM 睡 眠 状 态 下 出 现 的 行 为 异 常, 如 大 声 叫 喊 拳 打 脚 踢 滚 下 床 等 正 常 情 况 下, REM 睡 眠 时 人 的 运 动 机 能 降 低 肌 肉 几 乎 完 全 松 弛, 而 REM 睡 眠 行 为 异 常 的 患 者 在 REM 睡 眠 时 运 动 机 能 没 有 得 到 有 效 降 低, 于 是 在 经 历 不 愉 快 的 梦 境 时, 梦 中 出 现 的 行 为 便 会 表 现 出 来 REM 睡 眠 行 为 异 常 不 仅 会 造 成 患 者 身 体 上 的 伤 害, 严 重 时 还 危 及 生 命 (MD & MD, 2002) REM 睡 眠 行 为 异 常 的 发 生 有 可 能 是 先 天 性 的, 也 有 可 能 与 一 些 神 经 退 行 性 疾 病, 如 帕 金 森 路 易 小 体 痴 呆 以 及 多 器 官 萎 缩 有 关 (Postuma et al, 2006) 在 先 天 性 的 REM 睡 眠 行 为 异 常 中, 患 者 在 清 醒 时 没 有 运 动 及 认 知 方 面 的 障 碍 ; 而 在 神 经 退 行 性 疾 病 的 REM 睡 眠 行 为 异 常 中, 患 者 运 动 和 认 知 障 碍 出 现 之 前 的 许 多 年 便 会 出 现 REM 睡 眠 行 为 异 常 有 研 究 认 为, 先 天 具 有 REM 睡 眠 行 为 异 常 的 人 在 之 后 的 岁 月 中 患 上 某 种 神 经 退 行 性 疾 病 的 可 能 性 更 大, 在 一 项 研 究 中, 研 究 者 发 现, 在 29 位 年 龄 大 于 50 岁, 先 前 被 诊 断 出 具 有 REM 睡 眠 行 为 异 常 的 患 者 中, 38% 的 患 者 在 之 后 的 (3.7±1.4) 年 里 被 诊 断 出 患 有 帕 金 森 氏 病, 另 外 有 7% 的 人 在 之 后 被 诊 断 出 患 有 其 他 类 型 的 神 经 系 统 疾 病 (Schenck et al, 1996) 在 另 一 项 研 究 中, 研 究 者 经 过 长 时 间 的 跟 踪 研 究, 发 现 在 44 位 已 经 被 诊 断 为 REM 睡 眠 行 为 异 常 的 平 均 年 龄 为 74 岁 的 老 年 人 中, 有 45% 的 患 者 在 REM 睡 眠 行 为 异 常 首 次 出 现 之 后 的 11.5 年 后 发 展 出 了 不 同 性 质 的 神 经 退 行 性 疾 病, 在 明 确 诊 断 出 RBD 之 后, 发 病 时 间 一 般 为 之 后 的 5.1 年 (Iranzo et al, 2006) 这 些 研 究 都 说 明 REM 睡 眠 行 为 异 常 是 帕 金 森 氏 病 等 神 经 退 行 性 疾 病 出 现 的 先 驱 症 状, 在 医 院 的 睡 眠 中 心 检 测 到 REM 睡 眠 行 为 异 常 的 患 者 患 上 更 严 重 疾 病 的 可 能 性 要 高 于 REM 睡 眠 正 常 的 患 者, 通 过 在 RBD 出 现 的 早 期 进 行 适 当 的 治 疗 有 可 能 对 这 些 疾 病 的 治 疗 提 供 新 的 有 效 手 段 睡 眠 异 常 不 仅 可 以 作 为 疾 病 发 生 的 早 期 预 警 因 子, 在 疾 病 的 发 展 过 程 中, 睡 眠 周 期 紊 乱 会 进 一 步 影 响 到 神 经 元 和 神 经 内 分 泌 的 正 常 功 能, 损 伤 人 的 认 知 情 绪 调 节 等 功 能, 睡 眠 障 碍 会 导 致 机 体 出

5 1 期 陈 艳 梅 等 : 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 睡 眠 研 究 在 神 经 精 神 疾 病 的 早 期 诊 断 和 药 效 评 价 中 的 作 用 85 现 一 系 列 不 同 于 正 常 人 的 症 状, 如 代 谢 失 常 免 疫 力 低 下 患 癌 症 或 心 脑 血 管 疾 病 的 风 险 增 加 等 (Wulff et al, 2010) 此 外, 睡 眠 周 期 紊 乱 还 会 影 响 到 人 的 正 常 社 会 活 动 睡 眠 周 期 紊 乱 的 患 者 作 息 时 间 与 常 人 不 同, 其 社 会 行 为 会 发 生 相 应 的 变 化, 患 者 不 规 律 的 睡 眠 还 会 使 其 接 受 正 常 光 照 刺 激 的 几 率 降 低, 这 些 都 将 导 致 睡 眠 周 期 调 节 的 进 一 步 失 衡, 使 得 脑 内 本 来 已 经 失 常 的 递 质 释 放 系 统 进 一 步 紊 乱, 机 体 内 部 的 各 类 激 素 和 行 为 节 律 失 去 同 步 性 除 此 之 外, 药 物 治 疗 成 瘾 药 物 的 摄 入 和 药 物 滥 用 同 样 会 影 响 到 患 者 脑 内 正 常 的 神 经 递 质 释 放, 进 一 步 损 坏 神 经 元 和 神 经 内 分 泌 的 调 控, 睡 眠 周 期 进 一 步 失 衡 因 此, 对 具 有 睡 眠 异 常 的 精 神 性 疾 病 和 神 经 退 行 性 疾 病 患 者 进 行 提 高 睡 眠 质 量 的 治 疗, 将 有 助 于 疾 病 的 更 好 治 疗 3 睡 眠 障 碍 与 精 神 疾 病 和 神 经 退 行 性 疾 病 研 究 实 例 许 多 精 神 性 疾 病 和 神 经 退 行 性 疾 病 的 核 心 病 理 改 变 都 是 脑 内 神 经 递 质 信 息 传 递 的 失 常, 如 抑 郁 症 与 脑 内 5-HT 水 平 低 下 有 关, 帕 金 森 病 患 者 的 多 巴 胺 神 经 元 出 现 异 常 等 目 前 用 于 治 疗 这 类 疾 病 的 药 物 也 主 要 是 基 于 校 正 这 些 神 经 递 质 的 异 常 分 泌 从 上 一 部 分 对 睡 眠 调 节 的 总 结 我 们 可 以 看 出, 睡 眠 周 期 的 调 节 需 要 众 多 单 胺 类 乙 酰 胆 碱 GABA 等 神 经 递 质 的 正 常 工 作, 可 以 说, 睡 眠 调 节 与 心 理 情 绪 认 知 等 方 面 的 调 节 具 有 共 同 的 物 质 基 础 (Wulff et al, 2010) 研 究 发 现, 一 系 列 的 精 神 疾 病 和 神 经 退 行 性 疾 病 都 伴 随 着 睡 眠 周 期 的 紊 乱, 如 睡 眠 时 间 与 睡 眠 时 相 的 改 变 等 ( 表 1) 在 超 过 80% 的 抑 郁 症 和 精 神 分 裂 症 患 者 中 都 会 出 现 睡 眠 障 碍, 阿 尔 兹 海 默 病 和 帕 金 森 病 等 神 经 退 行 性 疾 病 患 者 中 也 会 出 现 睡 眠 周 期 的 紊 乱 事 实 上, 很 多 对 精 神 性 疾 病 的 诊 断 标 准 中 都 包 括 睡 眠 行 为 的 变 化, 如 美 国 精 神 病 学 会 编 制 的 精 神 疾 病 诊 断 与 统 计 手 册 (DSM-Ⅳ) 和 世 界 卫 生 组 织 编 写 的 国 际 疾 病 分 类 等 Tab. 1 表 1 各 种 精 神 性 及 神 经 退 行 性 疾 病 的 睡 眠 改 变 Sleep changes in psychiatric and neurodegenerative diseases 疾 病 名 称 Disease 抑 郁 症 Depression 精 神 分 裂 症 Schizophrenia 阿 尔 兹 海 默 病 Alzheimer s disease 帕 金 森 氏 病 Parkinson disease 睡 眠 异 常 的 表 现 Sleep disorder REM 睡 眠 潜 伏 期 下 降 首 次 REM 睡 眠 时 间 增 长 REM 睡 眠 中 眼 动 减 少 慢 波 睡 眠 减 少 皮 质 醇 浓 度 异 常 慢 波 睡 眠 缺 失 REM 睡 眠 潜 伏 期 下 降 REM 睡 眠 反 弹 缺 失 清 醒 睡 眠 周 期 节 律 紊 乱 睡 眠 纺 锤 波 减 少 夜 间 清 醒 K- 复 合 波 及 纺 锤 波 异 常 REM 睡 眠 及 清 醒 时 脑 电 β 波 减 少 慢 波 睡 眠 减 少 白 天 睡 眠 增 多 失 眠 REM 睡 眠 行 为 异 常 REM/NREM 睡 眠 失 常 白 天 睡 眠 增 多 参 考 文 献 References (Berger & Riemann, 1993; Sabo & Reynolds, 1991; Sitaram et al, 1982) (Cohrs, 2008; Ferrarelli et al, 2007) (Wulff et al, 2010; Vitiello et al, 1990) (Arnulf et al, 2008; Iranzo et al, 2006) 3.1 重 度 抑 郁 症 (major depressive disorder, MDD) 患 者 的 睡 眠 异 常 超 过 90% 的 重 度 抑 郁 症 患 者 会 出 现 睡 眠 障 碍 对 抑 郁 症 患 者 的 睡 眠 研 究 发 现, REM 睡 眠 异 常 与 抑 郁 症 的 发 生 有 关 (Sitaram et al, 1982), 抑 郁 症 患 者 第 二 阶 段 的 REM 睡 眠 比 正 常 人 多 睡 眠 异 常 可 以 作 为 抑 郁 症 早 期 诊 断 的 一 个 指 标, REM 睡 眠 潜 伏 期 减 少, REM 睡 眠 密 度 增 加 以 及 REM 睡 眠 增 多 有 可 能 是 抑 郁 症 发 病 的 早 期 预 警 信 号 (Berger & Riemann, 1993) 另 外, 在 抑 郁 症 患 者 中, 有 过 自 杀 行 为 的 抑 郁 症 患 者 睡 眠 潜 伏 期 更 长, 睡 眠 效 率 更 低, 睡 眠 过 程 中 的 深 度 睡 眠 更 少 ( 睡 眠 δ 波 的 出 现 次 数 减 少 ), 而 没 有 自 杀 行 为 的 抑 郁 症 患 者 第 二 阶 段 REM 睡 眠 时 间 较 少, 深 度 睡 眠 较 多, 说 明 睡 眠 紊 乱 的 程 度 与 抑 郁 症 的 严 重 程 度 有 一 定 相 关 性 (Sabo & Reynolds, 1991) 失 眠 也 是 抑 郁 症 发 病 的 前 期 危 险 因 子 (risk factor), 失 眠 患 者 在 患 病 后 1~3 年 时 间 内 患 上 抑 郁 症 的 可 能 性 比 睡 眠 正 常 的 人 要 高 (Riemann & Voderholzer, 2003; Cole & Dendukuri, 2003) 不 仅 如 此, 失 眠 还 会 进 一 步 加 重 抑 郁 症 患 者 的 病 情, 使 患 者 发 展 出 新 的 抑 郁 症 状 在 抑 郁 症 的 治 疗 过 程 中, 失 眠 患 者 得 到 有 效 治 疗 的 几 率 更 低, 失 眠 患 者 经 过 一 般 治 疗 后 仍 保 持 抑 郁 症 状 的 几 率 是 非 失 眠 患 者

6 86 动 物 学 研 究 32 卷 的 1.8~3.5 倍 (Pigeon et al, 2008), 说 明 睡 眠 障 碍 会 阻 碍 抑 郁 症 的 正 常 治 疗 对 睡 眠 周 期 的 调 节 有 利 于 抑 郁 症 的 康 复 和 治 疗 一 些 抗 抑 郁 药 的 疗 效 被 认 为 与 其 对 睡 眠 的 调 节 作 用 有 关 治 疗 抑 郁 症 的 一 些 三 环 类 或 非 三 环 类 抗 抑 郁 药, 如 丙 咪 嗪 阿 米 替 林 等 都 具 有 镇 静 效 果, 在 催 眠 实 验 中 被 用 作 催 眠 药 物 催 眠 剂 ( 如 唑 吡 坦 ) 或 褪 黑 素 激 动 剂 等 药 物 能 提 高 使 用 者 的 睡 眠 质 量, 使 人 的 入 睡 潜 伏 期 下 降, 睡 眠 稳 定 性 升 高 等, 这 些 药 物 同 时 也 能 够 改 善 失 眠 者 和 抑 郁 症 患 者 的 睡 眠 问 题, 对 提 高 使 用 者 的 心 境 状 况 有 利 在 一 些 对 传 统 抗 抑 郁 药 不 敏 感 的 患 者 身 上 使 用 能 够 促 进 清 醒 状 态 的 药 物 莫 达 非 尼, 调 整 患 者 的 睡 眠 周 期 节 律, 可 以 减 轻 患 者 的 抑 郁 症 状, 对 提 高 抑 郁 患 者 的 生 存 质 量 有 益 (Asnis et al, 1999) 3.2 精 神 分 裂 症 患 者 的 睡 眠 异 常 精 神 分 裂 症 患 者 的 睡 眠 障 碍 早 在 20 世 纪 20 年 代 就 被 研 究 报 道 了 30%~80% 的 精 神 分 裂 症 患 者 都 有 睡 眠 不 同 程 度 的 睡 眠 问 题 睡 眠 质 量 越 差, 患 者 的 生 存 质 量 越 低 在 精 神 分 裂 症 患 者 中, REM 睡 眠 的 潜 伏 期 减 少, REM 睡 眠 密 度 睡 眠 有 效 性 睡 眠 总 时 间 以 及 NREM 睡 眠 4 期 的 时 间 都 减 少 (Cohrs, 2008) 精 神 分 裂 症 患 者 NREM 睡 眠 中 的 睡 眠 纺 锤 波 数 量 幅 度 持 续 时 间 以 及 整 体 性 都 下 降 (Ferrarelli et al, 2007) 精 神 分 裂 症 患 者 睡 眠 质 量 的 提 高 与 负 性 症 状 的 减 轻 相 关 精 神 分 裂 症 患 者 的 睡 眠 异 常 与 其 脑 部 结 构 及 神 经 生 理 学 上 的 广 泛 病 变 有 关 Hendler et al (2009) 研 究 表 明, 精 神 分 裂 症 患 者 脑 内 与 GABA 有 关 的 抑 制 性 神 经 通 路 功 能 失 常, 皮 质 醇 浓 度 也 普 遍 高 于 正 常 人 此 外, 精 神 分 裂 症 患 者 皮 层 神 经 纤 维 网 减 少, 海 马 神 经 元 数 量 降 低, 在 儿 童 时 期 便 会 出 现 皮 层 灰 质 的 萎 缩 与 精 神 分 裂 症 有 关 的 基 因 中 有 好 几 种 都 与 睡 眠 周 期 节 律 调 节 有 关, 如 DISC1 (disrupted in schizophrenia 1) 基 因 和 PDE4D (cyclic AMP (camp)-specific 3,5 -cyclic phosphodiesterase 4D) 基 因 等 DISC1 基 因 的 异 常 与 动 物 的 快 感 缺 乏 和 睡 眠 调 节 紊 乱 有 关 (Sawamura et al, 2008); 而 PDE4D 多 态 性 变 化 与 失 眠 有 关, 并 且 与 精 神 分 裂 症 的 发 病 有 关 (Tomppo et al, 2009) 3.3 老 年 痴 呆 患 者 的 睡 眠 异 常 阿 尔 兹 海 默 病 (Alzheimer s disease, AD) 的 退 行 性 发 病 过 程 会 从 多 个 方 面 影 响 到 睡 眠 调 节 有 关 的 脑 区, 睡 眠 异 常 被 看 作 是 该 病 早 期 发 展 过 程 中 的 标 志 性 反 应 (Jeong, 2004) 下 丘 脑 前 部 的 腹 外 侧 视 前 叶 核 团 (VLPO) 和 视 交 叉 上 核 下 丘 脑 外 侧 部 和 下 丘 脑 后 部 以 及 基 底 前 脑 都 是 睡 眠 周 期 调 节 的 重 要 脑 区, 而 AD 患 者 的 这 些 脑 区 都 会 出 现 神 经 退 行 性 变 化, 尤 其 是 视 交 叉 上 核, AD 患 者 的 神 经 病 理 学 症 状 显 著 高 于 同 年 龄 的 正 常 人 (Hoogendijk et al, 1997) 由 于 AD 患 者 基 底 前 脑 和 VLPO 脑 区 的 损 伤, VLPO 对 脑 干 上 行 网 状 激 活 系 统 的 抑 制 不 能 正 常 发 生, 导 致 AD 患 者 慢 波 睡 眠 减 少 和 NREM 睡 眠 1 期 增 加 除 此 之 外, AD 患 者 NREM 睡 眠 2 期 的 特 征 脑 电 波, 如 K- 复 合 波 纺 锤 波 几 乎 不 会 形 成, 即 使 是 形 成 了 其 幅 度 也 很 小, 持 续 时 间 较 短, 数 量 较 少 (Wulff et al, 2010) 此 外, 在 AD 出 现 的 早 期 便 会 出 现 基 底 前 脑 乙 酰 胆 碱 神 经 元 的 变 性, 而 基 底 前 脑 乙 酰 胆 碱 神 经 元 向 皮 层 的 投 射 被 认 为 是 REM 睡 眠 过 程 中 大 脑 皮 层 兴 奋 的 主 要 原 因, 乙 酰 胆 碱 神 经 元 的 损 伤 被 认 为 是 AD 患 者 REM 睡 眠 紊 乱 的 重 要 原 因 (Vitiello et al, 1990) 3.4 帕 金 森 病 患 者 的 睡 眠 异 常 帕 金 森 患 者 的 中 脑 黑 质 神 经 元 出 现 路 易 小 体 (Lewy body) 沉 积, 导 致 该 区 域 神 经 元 细 胞 的 死 亡, 进 一 步 导 致 纹 状 体 部 位 的 多 巴 胺 神 经 元 变 性, 多 巴 胺 合 成 减 少, 抑 制 乙 酰 胆 碱 的 功 能 降 低, 两 者 失 衡 的 结 果 使 患 者 出 现 了 震 颤 麻 痹, 不 仅 如 此, 多 巴 胺 乙 酰 胆 碱 等 神 经 递 质 释 放 的 紊 乱 还 会 破 坏 正 常 的 睡 眠 周 期 调 节 帕 金 森 病 患 者 经 常 会 出 现 夜 间 睡 眠 障 碍 及 白 天 昏 昏 欲 睡 的 现 象, 约 有 80%~ 90% 的 PD 患 者 会 出 现 入 睡 困 难, 睡 眠 状 态 难 以 保 持 等 现 象 然 而, Lewy 小 体 沉 积 不 止 是 在 黑 质 发 生, 在 脑 干 的 核 团 中 也 会 出 现 Lewy 小 体 沉 积, 这 些 核 团 的 退 行 性 变 化 会 从 根 本 上 破 坏 REM 睡 眠 和 NREM 睡 眠 的 结 构 研 究 表 明, REM 睡 眠 的 异 常 在 PD 症 状 出 现 之 前 好 多 年 便 会 出 现 (Arnulf et al, 2008), 该 研 究 提 示 我 们, REM 睡 眠 有 可 能 是 PD 疾 病 的 早 期 症 状, 为 该 病 的 早 期 诊 断 提 供 了 依 据 在 PD 治 疗 方 面, 研 究 表 明, 调 节 睡 眠 周 期 节 律 的 褪 黑 素 和 光 照 疗 法 能 显 著 提 高 PD 患 者 的 睡 眠 质 量 总 之, 当 神 经 退 行 性 疾 病 导 致 的 脑 损 伤 涉 及 到 与 睡 眠 调 节 有 关 的 脑 区 和 睡 眠 调 控 的 神 经 递 质 时, 睡 眠 异 常 便 会 产 生 对 神 经 退 行 性 疾 病 患 者 的 睡 眠 障 碍 进 行 治 疗 或 许 能 缓 解 疾 病 的 症 状, 延 缓 疾 病 的

7 1 期 陈 艳 梅 等 : 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 睡 眠 研 究 在 神 经 精 神 疾 病 的 早 期 诊 断 和 药 效 评 价 中 的 作 用 87 发 展 进 程, 进 一 步 提 高 患 者 的 整 体 生 存 质 量 4 非 人 灵 长 类 动 物 的 睡 眠 研 究 睡 眠 研 究 早 在 20 世 纪 20~30 年 代 就 得 到 研 究 者 的 广 泛 关 注, 早 期 的 睡 眠 研 究 主 要 以 人 或 猫 作 为 动 物 模 型 来 进 行 随 着 研 究 不 断 深 入, 研 究 者 发 现, 低 等 哺 乳 动 物, 如 猫 的 睡 眠 与 人 类 存 在 许 多 不 同 的 地 方, 其 中 的 一 个 重 要 差 别 就 是 猫 通 常 只 有 两 个 睡 眠 时 相, 即 包 含 睡 眠 纺 锤 波 的 慢 波 睡 眠 和 异 相 睡 眠, 而 人 类 的 睡 眠 通 常 可 以 被 明 显 地 分 为 很 多 个 时 相, 即 NREM 睡 眠 1 期 2 期, 慢 波 睡 眠 (NREM 睡 眠 3 4 期 ) 和 异 相 睡 眠 低 等 哺 乳 动 物 的 睡 眠 和 人 类 的 睡 眠 差 别 的 另 外 一 个 方 面 是, 在 猫 和 大 鼠 睡 眠 过 程 中, 通 常 可 以 在 海 马 处 记 录 到 明 显 的 theta 波, 而 在 人 类 睡 眠 中 没 有 这 种 特 征 波 (Cantero et al, 2003) 对 非 人 灵 长 类 (non-human primates) 动 物 的 研 究 为 睡 眠 研 究 提 供 了 一 个 更 好 的 研 究 模 式 研 究 表 明, 与 低 等 哺 乳 动 物 不 同, 非 人 灵 长 类 的 睡 眠 与 人 类 的 睡 眠 极 为 相 似 (Weitzman et al, 1965) 与 人 类 一 样, 非 人 灵 长 类 动 物 在 夜 晚 有 着 稳 定 的 睡 眠, 并 且 在 白 天 会 出 现 一 些 小 睡 非 人 灵 长 类 动 物 中 的 许 多 种, 如 狒 狒 大 狒 狒 肯 尼 亚 狒 狒 南 非 小 猿 猴 猕 猴 食 蟹 猴 派 达 猴 獴 狐 猴 黑 猩 猩 等 都 可 以 用 来 研 究 睡 眠, 但 通 过 比 较 这 几 种 非 人 灵 长 类 动 物 的 睡 眠, 研 究 者 普 遍 认 为 黑 猩 猩 (chimpanzee) 狒 狒 (olive baboon) 和 猕 猴 (rhesus monkey) 是 研 究 非 人 灵 长 类 和 人 类 之 间 比 较 生 物 学 的 较 好 模 式 动 物, 尤 其 是 猕 猴, 由 于 其 稳 定 而 完 善 的 睡 眠 研 究 系 统 以 及 处 理 和 饲 养 方 面 的 简 易 性, 猕 猴 已 经 成 为 比 较 生 物 学 研 究 的 最 好 的 模 式 生 物 (Balzamo et al, 1977; Deadwyler et al, 2007) 与 黑 猩 猩 和 人 类 相 似, 猕 猴 的 睡 眠 模 式 与 低 等 哺 乳 动 物 差 别 很 大 (Weitzman et al, 1965) 在 猕 猴 的 睡 眠 过 程 中, 睡 眠 的 各 种 特 征 脑 电 波 可 以 被 很 轻 易 地 区 分 出 来 此 外, 猕 猴 的 睡 眠 也 会 出 现 与 人 类 睡 眠 中 相 似 的 周 期 性 脑 电 变 化, 在 整 夜 的 睡 眠 中, 猕 猴 睡 眠 在 清 醒 NREM 睡 眠 REM 睡 眠 的 交 替 中 进 行 在 对 猕 猴 进 行 的 每 天 的 睡 眠 监 测 中 发 现, REM 睡 眠 占 总 睡 眠 的 15%, 每 次 REM 睡 眠 持 续 约 6 min 每 51 分 钟 出 现 一 次, 人 类 中, 这 个 周 期 的 间 隔 时 间 大 约 90 min, 而 在 大 鼠 中, 这 个 间 隔 时 间 仅 为 13 min 与 人 类 睡 眠 相 似, 猕 猴 睡 眠 过 程 中 海 马 处 也 不 能 记 录 到 明 显 的 theta 波 (Kripke et al, 1968; Hsieh et al, 2008) 在 最 近 的 一 项 对 自 由 活 动 猕 猴 进 行 的 睡 眠 研 究 中 发 现, 猕 猴 8 小 时 的 睡 眠 监 测 过 程 中, 有 89.2% 的 时 间 处 于 睡 眠 状 态, 而 在 16 h 的 白 天 监 测 过 程 中, 有 约 25.2% 的 时 间 处 于 睡 眠 状 态 猕 猴 每 天 的 睡 眠 总 时 间 约 为 10.5 h, 在 整 个 睡 眠 过 程 中, REM 睡 眠, 占 23%, NREM-REM 周 期 性 活 动 约 60 min 出 现 一 次, 代 表 睡 眠 稳 定 性 的 脑 电 δ 波 的 活 动 通 常 在 睡 眠 之 后 的 3~4 h 出 现, 在 睡 眠 的 早 期 主 要 以 深 度 睡 眠 如 慢 波 睡 眠 (NREM 睡 眠 3 4 期 ) 为 主, 而 睡 眠 晚 期 主 要 以 REM 睡 眠 为 主, 这 些 睡 眠 特 征 都 与 人 类 睡 眠 有 着 极 大 的 相 似 性, 这 些 数 据 进 一 步 说 明, 猕 猴 是 研 究 人 类 睡 眠 及 睡 眠 的 生 物 学 特 性 的 一 种 非 常 好 的 模 式 动 物 ( 见 图 3;Hsieh et al, 2008) 图 3 自 由 活 动 猕 猴 24 h 慢 波 睡 眠 活 动 及 24 h 睡 眠 图 Fig. 3 Slow wave activity over 24 h, and 24 h hypnogram of an unrestrained rhesus monkey 图 中 上 半 部 分 显 示 的 是 24 h 多 导 睡 眠 图 整 个 记 录 过 程 中 睡 眠 时 相 变 化, 下 半 部 分 显 示 的 是 NREM 睡 眠 时 的 慢 波 睡 眠 活 动 ( 引 自 Hsieh et al, 2008, 略 有 改 动 ) The upper part of this figure shows the sleep stages, and the lower part shows slow wave activities during NREM sleep in the 24-h hypnogram (Modified from Hsieh et al, 2008).

8 88 动 物 学 研 究 32 卷 综 上 所 述, 越 来 越 多 的 研 究 表 明, 非 人 灵 长 类 动 物 的 睡 眠 与 人 类 睡 眠 模 式 极 为 相 似, 它 是 深 入 研 究 人 类 睡 眠 和 睡 眠 病 理 学 的 很 好 的 模 式 动 物 5 非 人 灵 长 类 动 物 疾 病 模 型 研 究 与 睡 眠 研 究 相 结 合 建 立 疾 病 的 动 物 模 型 是 人 类 疾 病 病 理 研 究 和 药 物 开 发 的 重 要 手 段 与 啮 齿 类 等 低 等 哺 乳 动 物 相 比, 非 人 灵 长 类 动 物 由 于 在 遗 传 学 解 剖 结 构 和 生 理 功 能 上 与 人 类 的 高 度 相 似 性 而 成 为 许 多 精 神 疾 病 模 型 建 立 的 理 想 实 验 动 物 首 先, 非 人 灵 长 类 动 物 具 有 与 人 类 相 似 的 大 脑 结 构, 具 备 高 级 脑 功 能, 可 以 被 训 练 完 成 特 定 类 型 的 测 试 任 务, 对 评 价 认 知 能 力 情 绪 反 应 等 具 有 啮 齿 类 动 物 无 法 替 代 的 作 用 (Price et al, 1991); 其 次, 非 人 灵 长 类 动 物 的 前 额 叶 皮 层 和 杏 仁 核 与 人 类 一 样, 具 有 调 控 情 感 与 动 机 的 功 能 (Drevets, 2001), 这 使 得 它 们 在 面 对 应 激 刺 激 时 所 表 现 出 的 反 应 与 人 类 非 常 相 似, 包 括 : 回 避 行 为 警 觉 和 觉 醒 水 平 的 提 高 自 主 神 经 系 统 的 交 感 神 经 系 统 被 激 活 肾 上 腺 分 泌 皮 质 醇 等 ; 再 次, 与 脑 内 五 羟 色 胺 系 统 正 常 功 能 密 切 相 关 的 基 因 5-HTTLPR( 五 羟 色 胺 转 运 体 基 因 启 动 子 区 多 态 性 ) 仅 存 在 于 人 类 和 猕 猴 科 动 物 中 ( Lesch et al, 1997); 最 后, 非 人 灵 长 类 动 物 的 行 为 表 现 与 人 类 非 常 相 似, 同 样 生 活 在 社 会 群 体 中, 具 有 复 杂 高 级 的 认 知 过 程, 情 感 表 达 ( 喜 怒 哀 乐 ) 也 与 人 类 相 似 (Barr et al, 2003; Kalin & Sheltona, 2003) 利 用 非 人 灵 长 类 动 物 来 建 立 人 类 疾 病 动 物 模 型 已 取 得 重 大 进 展 非 人 灵 长 类 动 物 会 自 发 产 生 一 些 与 人 类 相 似 的 疾 病, 如 老 年 时 期 会 患 上 与 老 年 人 相 似 的 神 经 退 行 性 疾 病, 像 阿 尔 兹 海 默 病 (AD) 等, 老 年 猴 在 认 知 和 记 忆 测 试 中 的 表 现 较 年 轻 猴 差, 老 年 猴 脑 内 还 会 出 现 神 经 元 变 性 神 经 元 轴 突 和 树 突 异 常, 在 神 经 元 胞 体 近 端 树 突 和 轴 突 中 还 会 出 现 淀 粉 样 蛋 白 沉 积, 与 老 年 斑 中 和 血 管 周 围 的 β 淀 粉 肽 沉 积 共 同 存 在 老 年 猴 还 会 出 现 某 些 神 经 递 质 通 路 的 退 化, 如 基 底 前 脑 的 乙 酰 胆 碱 系 统, 这 些 神 经 递 质 的 异 常 是 导 致 老 年 动 物 认 知 和 记 忆 能 力 下 降 的 因 素 之 一 (Price et al, 1991) 除 了 天 然 发 生 的 疾 病, 在 经 过 特 定 的 人 工 诱 导, 如 药 物 损 伤 转 基 因 手 术 损 伤 或 自 身 免 疫 损 伤 等 方 法 处 理 之 后, 非 人 灵 长 类 动 物 可 以 被 诱 导 出 许 多 与 人 类 疾 病 相 似 的 病 理 及 行 为 变 化, 以 阿 尔 兹 海 默 病 (AD) 疾 病 模 型 为 例, 非 人 灵 长 类 动 物, 尤 其 是 猕 猴 的 AD 模 型, 具 有 与 人 类 一 致 的 神 经 生 物 学 特 性, 是 研 究 AD 等 疾 病 最 理 想 的 动 物 模 型 (Lemere et al, 2004) 在 非 人 灵 长 类 动 物 疾 病 模 型 建 立 方 面, 我 们 实 验 室 依 托 于 中 国 科 学 院 昆 明 灵 长 类 研 究 中 心 及 中 国 科 学 院 昆 明 动 物 研 究 所, 拥 有 雄 厚 的 非 人 灵 长 类 实 验 动 物 资 源 目 前 为 止, 我 们 已 经 成 功 建 立 起 了 猕 猴 的 帕 金 森 氏 病 疾 病 模 型, PD 猴 表 现 出 与 PD 患 者 相 似 的 临 床 症 状, 如 震 颤 运 动 减 少 僵 直 姿 势 异 常 等, 在 神 经 病 理 学 方 面, 这 些 猕 猴 还 出 现 了 脑 内 多 巴 胺 转 运 体 减 少 多 巴 胺 神 经 元 死 亡 等 现 象 我 们 实 验 室 还 成 功 建 立 了 猕 猴 的 抑 郁 症 模 型, 抑 郁 猴 的 行 为 表 现 HPA 轴 异 常 等 方 面 都 与 抑 郁 病 人 极 为 相 似 除 此 之 外, 我 们 实 验 室 在 建 立 猕 猴 的 AD 模 型 方 面 也 取 得 了 很 大 进 展 总 而 言 之, 在 非 人 灵 长 类 动 物 疾 病 模 型 的 建 立 方 面, 我 们 实 验 室 已 经 具 备 了 完 善 的 实 验 条 件 和 实 验 技 术, 建 立 模 型 的 方 法 日 趋 成 熟 在 以 往 的 研 究 非 人 灵 长 类 动 物 睡 眠 的 实 验 中, 为 了 电 生 理 记 录 的 方 便, 通 常 需 要 把 猴 子 固 定 在 猴 椅 上, 这 样 就 限 制 了 动 物 的 活 动 性, 其 研 究 结 果 必 然 与 动 物 在 自 然 状 态 下 的 真 实 表 现 不 同 研 究 表 明, 身 体 活 动 受 限 的 狒 狒 会 出 现 一 定 程 度 的 睡 眠 异 常, 如 睡 眠 清 醒 模 式 被 打 乱, 不 正 常 的 瞌 睡 和 注 意 力 下 降 等 虽 然 在 猕 猴 上 没 有 相 似 的 研 究, 但 有 研 究 表 明, 猴 椅 限 制 会 影 响 到 猕 猴 的 正 常 行 为 为 了 规 避 这 些 睡 眠 研 究 中 的 障 碍, 我 们 实 验 室 经 过 不 断 地 研 究 改 进, 研 究 出 了 一 种 可 以 同 时 记 录 脑 电 肌 电 眼 电 等 睡 眠 研 究 所 需 参 数 的 记 录 仪, 该 记 录 仪 体 积 较 小 ( 尺 寸 5.2 cm 7.7 cm 4.0 cm), 重 量 较 轻, 可 以 通 过 手 术 的 方 式 埋 植 在 猕 猴 的 头 部, 而 且 记 录 仪 不 会 对 猕 猴 的 正 常 活 动 和 生 理 状 态 造 成 影 响 与 传 统 的 睡 眠 记 录 方 式 相 比, 该 记 录 方 法 具 有 以 下 优 势 :1) 睡 眠 记 录 仪 自 带 小 型 的 电 生 理 记 录 和 存 储 设 备, 不 存 在 记 录 线 对 猕 猴 自 由 活 动 的 限 制 ; 2) 可 以 稳 定 记 录 自 由 活 动 猕 猴 每 天 24 h 的 清 醒 睡 眠 状 态 长 达 半 个 多 月 ; 3) 记 录 到 的 数 据 与 用 以 往 方 法 记 录 到 的 数 据 具 有 可 比 性, 可 以 较 真 实 地 反 映 动 物 的 睡 眠 状 态 利 用 这 种 方 便 有 效 的 实 验 手 段, 我 们 实 验 室 已 经 建 立 起 完 备 的 研 究 非 人 灵 长 类 动 物 睡 眠 的 实 验 平 台, 可 以 对 猕 猴 等 非 人 灵 长 类 动 物 的 睡 眠 进

9 1 期 陈 艳 梅 等 : 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 睡 眠 研 究 在 神 经 精 神 疾 病 的 早 期 诊 断 和 药 效 评 价 中 的 作 用 89 行 深 入 研 究 6 小 结 与 展 望 非 人 灵 长 类 动 物 与 人 类 相 似 的 睡 眠 模 式 和 疾 病 发 生 机 理, 使 其 成 为 一 种 理 想 的 动 物 模 型, 可 以 用 来 研 究 疾 病 与 睡 眠 之 间 的 相 互 关 系 我 们 实 验 室 经 过 多 年 的 探 索, 已 成 功 建 立 了 和 正 在 建 立 猕 猴 的 帕 金 森 老 年 痴 呆 抑 郁 症 等 疾 病 的 动 物 模 型 ; 在 猕 猴 的 睡 眠 研 究 方 面, 我 们 也 具 备 了 完 善 的 实 验 条 件 和 实 验 设 备 上 文 已 经 提 到, 抑 郁 症 帕 金 森 早 老 性 痴 呆 症 等 疾 病 在 发 病 之 前 都 会 出 现 某 种 程 度 上 的 睡 眠 异 常, 睡 眠 异 常 是 诸 多 精 神 性 或 神 经 退 行 性 疾 病 发 病 的 早 期 预 警 因 子, 睡 眠 异 常 的 程 度 还 可 以 作 为 疾 病 严 重 程 度 的 指 标 等 因 此, 通 过 在 建 立 动 物 疾 病 模 型 的 过 程 中 同 时 监 测 动 物 的 睡 眠 状 况, 我 们 可 以 进 一 步 了 解 随 着 建 模 的 不 断 进 行, 睡 眠 异 常 是 怎 样 一 步 步 发 生 的 掌 握 这 一 点 后, 我 们 就 可 以 通 过 检 测 睡 眠 的 正 常 与 否 来 判 断 疾 病 发 生 的 可 能 性 及 疾 病 发 展 的 进 程, 这 将 有 助 于 我 们 深 入 研 究 睡 眠 作 为 疾 病 早 期 预 警 因 子 的 原 理, 为 人 类 疾 病 的 早 期 诊 断 提 供 可 靠 的 依 据 在 出 现 睡 眠 异 常 这 种 疾 病 早 期 预 警 因 子 之 后, 通 过 合 适 的 手 段 对 疾 病 进 行 早 期 干 预 和 治 疗, 有 可 能 推 迟 疾 病 发 生 的 时 间 或 把 疾 病 的 发 生 遏 制 在 萌 芽 状 态, 有 利 于 疾 病 的 控 制 这 项 工 作, 对 于 人 类 精 神 性 和 神 经 退 行 性 疾 病 的 早 期 诊 断 预 防 和 治 疗 都 具 有 重 要 的 现 实 意 义 参 考 文 献 : Arnulf I, Leu S, Oudiette D Abnormal sleep and sleepiness in Parkinson's disease [J]. 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