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1 2013 年 中国科学: 生命科学 SCIENTIA SINICA Vitae 评 述 第 43 卷 中国科学院学部 科学与技术前沿论坛 第 1 期: 31 ~ 38 life.scichina.com 中国科学 杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 大发现时代的生命组学专刊 中国精神分裂症的全基因组关联分析 及其转化医学进展 ① ① 李胜, 张爱萍, 贺林 ①②* ① 上海交通大学 Bio-X 研究院, 上海交通大学遗传发育与精神神经疾病教育部重点实验室, 上海 ② 复旦大学生物医学研究院, 上海 ; 同等贡献 * 联系人, helinhelin@gmail.com 收稿日期: ; 接受日期: 国家 十二五 科技支撑计划(批准号: 2012BAI01B09, 2012AA021802)和国家重点基础研究发展计划(批准号: 2010CB529600)项目资助 doi: / 摘要 我国在精神分裂症的遗传学和生命组学研究方面取得了很大进展, 如在全基因 组关联分析(genome-wide association study, GWAS)方面工作获得了一系列成果. 随着我国 对重大疾病转化医学的逐步关注和重视, 利用在精神分裂症上已经获得的广泛和深入的 研究结果, 寻找精神分裂症各种临床应用的生物标记物研究, 系统性地建立适合于类似精 关键词 精神分裂症 全基因组关联分析 转化医学 神分裂症这类复杂疾病的早期诊断 干预和预防的临床咨询和应用体系等将是该疾病转化 医学方面可实施的方法和案例. 精神分裂症的转化医学方面还涉及精神分裂症患者的个 体化用药方案建立. 药物疗效和药物不良反应的个体差异具有较复杂的环境和遗传背景, 结合精神分裂症的遗传学病因和药物作用的遗传学差异, 将有效发挥治疗药物的功效, 并 降低重大不良反应在敏感个体上的发生. 对精神分裂症这类给国家和社会带来极其重大 负担的重大疾病, 积极推动我国在此类疾病上的基础研究成果转化和转化医学的实施具 有重要的社会效应和积极的带动作用. 精神疾病是一类以认知 情感 意志及行为异常 为特点的常见疾病. 中国疾病预防控制中心精神卫 生中心 2009 年公布的数据显示, 中国各类精神疾病 患者人数在 1 亿以上, 在全国疾病总负担中排名第一 (占 20%), 预计到 2020 年, 这一比例将上升到 25%. 精神疾病不仅给患者本人及其家属带来极大痛苦, 同时也给家庭 医疗系统以及整个社会带来沉重的经 济负担. 严峻的形势使该类疾病的基础及临床研究 逐渐成为热点. 精神分裂症(schizophrenia)是精神疾 病中最为常见的, 也是病因和临床表现最为复杂的 一种精神疾病, 据估计精神分裂症的遗传力约为 80%, 发病率在全球范围内为 1%左右. 尽管对精神 分裂症经过了一个多世纪的研究, 但仍未能明确其 致病机理, 因此临床上主要针对症状而不是病因进 行治疗, 这使得研究者多年来一直专注于对精神分 裂症机制的研究. 引用格式: 李胜, 张爱萍, 贺林. 中国精神分裂症的全基因组关联分析和转化医学进展. 中国科学: 生命科学, 2013, 43: 31 38, doi: / Li S, Zhang A P, He L. Progress of GWAS and translational medicine for schizophrenia in China. SCIENTIA SINICA Vitae, 2013, 43: 31 38, doi: /

2 李 胜 等 : 中 国 精 神 分 裂 症 的 全 基 因 组 关 联 分 析 及 其 转 化 医 学 进 展 近 年 兴 起 的 基 因 组 学 转 录 组 学 蛋 白 质 组 学 及 代 谢 组 学 等 的 研 究 为 精 神 分 裂 症 的 发 病 机 制 研 究 注 入 了 新 的 活 力, 特 别 是 近 年 来 随 着 基 因 组 技 术 的 发 展, 有 关 精 神 分 裂 症 的 研 究 在 全 基 因 组 关 联 分 析 (genome-wide association study, GWAS) 低 频 突 变 及 拷 贝 数 分 析 和 基 因 表 达 及 表 观 遗 传 修 饰 等 分 析 研 究 方 面 取 得 了 系 列 结 果, 已 经 找 到 了 多 个 精 神 分 裂 症 易 感 基 因. 目 前 较 普 遍 地 认 为 精 神 分 裂 症 是 受 多 基 因 调 控 的 并 受 众 多 环 境 因 素 作 用 影 响 与 早 期 神 经 发 育 异 常 相 关 的 复 杂 疾 病 [1]. 精 神 分 裂 症 的 临 床 医 疗 方 面 所 面 临 的 主 要 问 题 是 药 物 疗 效 的 个 体 差 异 药 物 的 副 毒 作 用 以 及 疾 病 的 反 复 发 作 等 [2]. 结 合 目 前 国 际 上 转 化 医 学 这 一 研 究 模 式 的 再 次 推 广, 本 文 认 为 精 神 疾 病 的 研 究 模 式 将 从 以 研 究 精 神 分 裂 症 的 分 子 遗 传 机 制 为 主, 并 逐 渐 转 变 成 与 临 床 医 疗 中 的 分 型 诊 断 与 药 物 治 疗 相 结 合 为 主, 趋 向 于 对 疾 病 的 个 体 化 诊 断 与 治 疗 早 期 识 别 与 干 预 等 方 面 [3~6]. 本 文 就 中 国 精 神 分 裂 症 全 基 因 组 学 以 及 转 化 医 学 研 究 中 这 几 方 面 的 内 容 做 一 综 述. 1 精 神 分 裂 症 全 基 因 组 学 研 究 进 展 以 往 精 神 分 裂 症 的 遗 传 学 工 作 是 通 过 连 锁 分 析 和 连 锁 不 平 衡 ( 关 联 ) 分 析 定 位 精 神 分 裂 症 的 候 选 基 因. 在 连 锁 分 析 结 果 的 提 示 下 进 行 系 统 的 连 锁 不 平 衡 分 析 寻 找 候 选 基 因, 是 以 往 精 神 分 裂 症 分 子 遗 传 学 的 主 要 研 究 策 略. 精 神 分 裂 症 可 能 并 不 存 在 主 效 基 因, 因 此 连 锁 分 析 对 于 复 杂 疾 病 的 定 位 克 隆 效 力 显 著 降 低. 广 义 地 讲, GWAS 是 指 在 全 基 因 组 层 面 上, 通 过 大 样 本 高 通 量 的 基 因 扫 描, 研 究 人 类 全 基 因 组 中 的 遗 传 变 异, 以 寻 找 和 鉴 定 与 性 状 相 关 联 的 遗 传 标 志 物. 具 体 到 疾 病 研 究, GWAS 是 指 通 过 比 较 研 究 患 者 和 正 常 人 基 因 组 中 的 遗 传 变 异, 筛 选 出 与 特 定 复 杂 疾 病 相 关 联 的 遗 传 标 志. 单 核 苷 酸 多 态 性 (single nucleotide polymorphism, SNP) 在 人 类 基 因 组 中 存 在 量 大 覆 盖 面 广 密 度 高, 是 遗 传 学 分 析 的 理 想 标 志 物. 此 外, 还 包 括 基 因 组 拷 贝 数 变 异 (copy-number variation, CNV). GWAS 是 从 人 类 全 基 因 组 范 围 的 序 列 变 异 中 筛 选 出 那 些 与 疾 病 性 状 关 联 的 SNPs, 然 后 通 过 相 应 的 SNPs 在 基 因 组 中 的 位 置 及 功 能 ( 并 非 所 有 SNPs 都 表 现 出 功 能 意 义 ) 鉴 定 疾 病 易 感 基 因. GWAS 的 优 势 在 于 分 析 了 基 因 组 上 所 有 基 因, 不 再 受 预 设 候 选 基 因 的 限 制, 使 得 众 多 功 能 不 明 的 基 因 及 大 量 基 因 间 区 域 的 SNP 都 能 为 疾 病 的 研 究 提 供 线 索, 有 利 于 确 定 疾 病 发 病 易 感 基 因 和 相 关 区 域 和 寻 找 疾 病 的 标 记 物. 自 2005 年 Science 杂 志 报 道 了 第 一 项 有 关 年 龄 相 关 性 ( 视 网 膜 ) 黄 斑 变 性 的 GWAS 研 究 以 来, 这 一 方 法 已 经 被 广 泛 应 用 于 高 血 压 糖 尿 病 癌 症 精 神 分 裂 症 等 复 杂 疾 病 的 研 究, 并 成 功 地 发 现 了 一 批 疾 病 相 关 遗 传 位 点 基 因 和 信 号 通 路. 目 前, 中 国 科 学 家 广 泛 运 用 GWAS 对 共 28 种 疾 病 进 行 了 疾 病 遗 传 易 感 性 的 研 究, 占 国 际 上 总 研 究 病 种 的 17.8%, 可 分 为 精 神 类 疾 病 ( 如 精 神 分 裂 症 躁 郁 症 癫 痫 ) 肿 瘤 性 疾 病 ( 如 肝 癌 胃 癌 肺 癌 食 管 癌 胰 腺 癌 前 列 腺 癌 ) 代 谢 类 疾 病 ( 如 2 型 糖 尿 病 多 囊 卵 巢 综 合 征 骨 质 疏 松 症 ) 心 血 管 疾 病 ( 如 冠 心 病 高 血 压 病 ) 自 身 免 疫 性 疾 病 ( 如 Graves 病 IgA 肾 病 和 强 直 性 脊 柱 炎 等 ) 眼 科 疾 病 ( 如 高 度 近 视 ) 和 皮 肤 复 杂 性 疾 病 ( 如 系 统 性 红 斑 狼 疮 银 屑 病 麻 风 白 癜 风 特 应 性 皮 炎 ) 等. 近 年 来, GWAS 已 逐 渐 成 为 研 究 精 神 分 裂 症 的 遗 传 变 异 和 寻 找 其 易 感 基 因 的 主 要 手 段. 中 国 人 群 GWAS 已 经 鉴 定 出 8 个 精 神 分 裂 症 遗 传 易 感 位 点, 为 揭 示 精 神 分 裂 症 发 病 机 制 提 供 了 直 接 的 遗 传 学 证 据. 截 至 目 前, 国 内 2 个 研 究 组 分 别 对 我 国 精 神 分 裂 症 患 者 开 展 了 大 规 模 全 基 因 组 关 联 分 析, 得 到 了 两 组 完 全 不 同 的 遗 传 易 感 位 点. 由 北 京 大 学 和 国 家 人 类 基 因 组 南 方 研 究 中 心 对 2345 名 受 试 者 ( 其 中 包 括 746 名 精 神 分 裂 症 患 者 和 1599 名 未 患 该 病 的 对 照 个 体 ) 进 行 了 全 基 因 组 关 联 分 析, 鉴 别 出 1 个 精 神 分 裂 症 相 关 新 染 色 体 区 域 11p11.2. 本 实 验 室 对 分 别 来 自 中 国 北 方 中 部 和 南 方 的 名 受 试 者 ( 其 中 包 括 3750 名 精 神 分 裂 症 患 者 和 6468 名 未 患 该 病 的 对 照 个 体 ) 进 行 了 全 基 因 组 关 联 分 析. 在 随 后 的 研 究 中 进 一 步 对 另 一 组 8922 名 受 试 者 ( 其 中 包 括 4383 名 精 神 分 裂 症 患 者 和 4539 名 对 照 个 体 ) 进 行 了 检 测, 鉴 别 出 2 个 与 精 神 分 裂 症 相 关 的 风 险 位 点 -8p12 和 1q24.2. 随 后 的 一 些 研 究 中, 其 他 研 究 组 在 我 国 精 神 分 裂 症 人 群 中 进 行 验 证 的 工 作 未 能 重 复 相 关 阳 性 结 果, 提 示 了 我 国 精 神 分 裂 症 遗 传 易 感 位 点 的 复 杂 性 和 遗 传 异 质 性 [7~9]. 目 前 对 这 些 结 果 的 反 复 验 证 工 作 和 相 关 位 点 的 基 因 功 能 学 研 究 还 在 进 行, 这 些 工 作 将 有 助 于 推 动 相 关 生 物 学 标 记 在 临 床 上 的 实 际 应 用. 32

3 中 国 科 学 : 生 命 科 学 2013 年 第 43 卷 第 1 期 从 目 前 的 遗 传 学 结 果 来 看, 精 神 分 裂 症 是 由 多 对 微 效 基 因 与 环 境 因 素 共 同 作 用 所 致, 因 此 具 有 明 显 的 遗 传 异 质 性 表 型 复 杂 性 及 种 族 差 异 性 等 特 征. 在 相 同 的 环 境 条 件 下, 不 同 个 体 对 特 定 复 杂 疾 病 的 易 感 性 不 同. 个 体 的 易 感 性 在 很 大 程 度 上 取 决 于 其 所 携 带 的 疾 病 易 感 基 因 数. 我 们 认 为, 精 神 分 裂 症 易 感 基 因 是 指 能 够 增 加 个 体 罹 患 某 种 精 神 分 裂 症 倾 向 的 基 因. 个 体 携 带 的 疾 病 易 感 基 因 数 越 多, 其 易 感 性 越 高, 患 病 风 险 越 高. 因 此, 研 究 确 定 精 神 分 裂 症 发 病 易 感 基 因, 寻 找 精 神 分 裂 症 的 多 态 性 遗 传 标 志, 是 进 行 早 期 诊 断 和 个 体 化 治 疗 的 关 键 环 节 之 一. 2 精 神 分 裂 症 生 物 标 记 物 的 研 究 精 神 分 裂 症 多 发 病 于 青 壮 年, 早 期 症 状 比 较 隐 蔽, 由 于 早 期 识 别 比 较 困 难, 往 往 造 成 诊 断 治 疗 延 迟 和 治 疗 困 难. 目 前 国 际 上 对 精 神 分 裂 症 高 危 人 群 的 早 期 识 别 主 要 是 依 靠 症 状 进 行 判 断, 如 病 人 是 否 出 现 轻 微 阳 性 症 状 及 短 暂 而 局 限 的 间 隙 性 精 神 病 性 症 状, 并 辅 助 于 遗 传 危 险 性 分 析 [10]. 所 面 临 的 主 要 问 题 是 如 何 既 做 到 对 疾 病 的 早 期 诊 断 又 能 提 高 诊 断 的 准 确 性. 近 年 来, 国 内 外 学 者 开 始 致 力 于 将 神 经 影 像 学 及 系 统 生 物 学 研 究 与 精 神 分 裂 症 的 诊 断 相 结 合, 以 寻 找 可 辅 助 临 床 医 疗 的 多 元 生 物 标 记 (biomarker) [11]. 此 外, 功 能 性 核 磁 共 振 技 术 由 于 能 无 损 伤 地 直 接 监 测 到 活 体 状 态 下 不 同 脑 区 的 神 经 活 动 状 态, 近 年 来 在 精 神 分 裂 症 的 分 类 诊 断 研 究 中 也 受 到 日 益 重 视. 该 类 方 法 的 主 要 实 际 应 用 问 题 是 如 何 处 理 人 群 的 个 体 差 异 以 及 提 升 检 测 技 术 的 稳 定 性. 如 果 该 研 究 方 法 能 够 在 精 神 分 裂 症 的 不 同 亚 型 中 得 到 进 一 步 验 证, 与 分 子 分 型 的 结 果 相 结 合, 并 能 提 取 到 有 效 的 通 用 的 分 型 标 记 信 息, 则 有 望 应 用 到 对 精 神 分 裂 症 高 危 人 群 的 早 期 识 别 中. 精 神 分 裂 症 研 究 中, 临 床 来 源 的 血 液 尿 液 脑 脊 液 标 本 及 尸 检 组 织 标 本, 则 提 供 了 丰 富 的 生 理 及 病 理 状 态 下 基 因 及 蛋 白 表 达 谱, 全 面 了 解 这 些 图 谱, 将 获 得 对 精 神 分 裂 症 发 病 机 制 空 前 的 理 解, 并 发 掘 出 精 神 分 裂 症 早 期 诊 断 的 标 志 物 以 及 有 价 值 的 治 疗 性 干 预 措 施 和 药 物 作 用 靶 点. 通 过 对 精 神 分 裂 症 病 人 脑 脊 液 及 外 周 血 中 相 关 基 因 表 达 水 平 蛋 白 浓 度 等 的 分 析, 发 现 了 诸 多 与 疾 病 相 关 的 分 子 标 记 物 [12,13]. 在 中 国 人 群 中 也 进 行 了 诸 多 验 证 工 作. 例 如 研 究 者 发 现, 精 神 分 裂 症 病 人 外 周 血 中 S100B 蛋 白 的 浓 度 显 著 高 于 对 照 组 ; 精 神 分 裂 症 病 人 外 周 血 中 BDNF 抗 氧 化 物 神 经 生 长 因 子 和 免 疫 因 子 IL-2 等 浓 度 均 显 著 低 于 对 照 组 [14~18]. 此 外, 越 来 越 多 的 研 究 证 实, 精 神 分 裂 症 与 能 量 代 谢 异 常 存 在 密 切 关 系 [19]. 能 量 代 谢 相 关 的 蛋 白 质 或 代 谢 物 的 浓 度 在 精 神 分 裂 症 的 脑 组 织 和 外 周 组 织 样 本 中 与 正 常 人 相 比 有 显 著 差 异. 能 量 代 谢 主 要 指 糖 类 和 脂 质 等 能 量 物 质 在 有 机 体 中 进 行 转 化 运 输 分 解 和 利 用. 在 精 神 分 裂 症 人 群 中 糖 尿 病 肥 胖 和 代 谢 综 合 症 的 发 病 率 显 著 高 于 正 常 人 群 [20]. 妊 娠 期 间 的 女 性 若 患 有 糖 尿 病, 其 后 代 患 精 神 分 裂 症 的 风 险 [21] 增 加. 精 神 分 裂 症 病 人 在 静 息 和 运 动 状 态 下 的 能 量 消 耗 指 数 呼 吸 商 和 氧 气 使 用 效 率 等 参 数 均 与 正 常 人 不 同 [22,23]. 人 脑 认 知 能 力 与 大 脑 的 能 量 供 应 能 力 是 协 同 进 化 的, 精 神 分 裂 症 作 为 一 种 认 知 障 碍 疾 病, 脑 中 与 能 量 代 谢 相 关 的 基 因 表 达 和 代 谢 物 情 况 存 在 异 常 [24]. Prabakaran 等 人 运 用 代 谢 组 学 蛋 白 质 组 学 和 转 录 组 学 相 结 合 的 方 法 寻 找 精 神 分 裂 症 病 人 前 额 叶 皮 层 的 物 质 特 征, 发 现 支 持 葡 萄 糖 供 能 的 糖 酵 解 通 路 三 羧 酸 循 环 和 氧 化 磷 酸 化 通 路 都 呈 下 调 趋 势, 而 脂 肪 酸 的 转 运 和 β 氧 化 的 相 关 基 因 的 表 达 是 上 调 的 [25]. 上 述 流 行 病 及 分 子 水 平 的 证 据 表 明, 精 神 分 裂 症 与 能 量 代 谢 异 常 高 度 相 关. 本 实 验 室 通 过 开 展 精 神 分 裂 症 病 人 血 清 和 尿 液 样 本 的 代 谢 组 学 分 析, 发 现 病 人 血 清 中 的 游 离 脂 肪 酸 以 及 尿 液 中 的 酮 体 都 是 增 加 的, 血 浆 中 的 脂 肪 酸 类 物 质 是 精 神 分 裂 症 的 潜 在 分 子 标 记 物, 我 们 推 测 精 神 分 裂 症 病 人 的 脂 肪 酸 分 解 代 谢 可 能 存 在 异 常 [26]. 在 能 量 代 谢 的 过 程 中, 正 常 机 体 一 般 优 先 选 择 葡 萄 糖 作 为 供 能 物 质, 但 当 糖 类 无 法 满 足 供 能 需 求 时, 脂 肪 酸 或 由 其 产 生 的 酮 体 可 以 通 过 血 液 循 环 运 输 到 相 关 位 置, 进 入 细 胞 的 线 粒 体 内 氧 化 以 补 充 能 量. 多 种 脂 肪 酸 和 酮 体 在 精 神 分 裂 症 病 人 的 血 清 和 尿 液 中 都 显 著 高 于 健 康 人, 基 于 该 项 研 究 可 以 建 立 血 清 代 谢 物 诊 断 模 块, 用 于 辅 助 精 神 分 裂 症 的 临 床 诊 断. 但 总 的 来 说, 由 于 精 神 分 裂 症 病 人 个 体 差 异 较 大, 难 以 界 定 正 常 与 患 病 个 体 中 分 子 标 记 物 的 浓 度 范 围, 使 得 单 一 的 分 子 标 记 物 较 难 真 正 应 用 到 临 床 诊 断 上. 对 于 精 神 分 裂 症 高 危 人 群 的 早 期 诊 断 研 究, 如 果 能 够 做 到 对 高 危 人 群 进 行 定 期 体 检, 长 期 追 踪 临 床 数 据, 建 立 各 项 生 物 指 标 的 数 据 库, 采 用 多 层 次 33

4 李 胜 等 : 中 国 精 神 分 裂 症 的 全 基 因 组 关 联 分 析 及 其 转 化 医 学 进 展 的 检 测 方 法, 对 众 多 的 生 物 指 标 的 变 化 进 程 进 行 系 统 分 析, 找 到 能 够 反 映 疾 病 发 展 进 程 的 关 键 生 物 标 记 物, 将 是 今 后 转 化 医 学 研 究 有 望 达 成 的 另 一 目 标. 3 精 神 分 裂 症 的 个 体 化 治 疗 长 期 药 物 治 疗 的 实 践 揭 示 个 体 间 的 药 物 效 应 存 在 着 差 异. 传 统 用 药 极 少 考 虑 个 体 差 异, 有 时 会 导 致 治 疗 无 效, 甚 至 产 生 毒 副 作 用. 美 国 一 份 报 告 指 出, 药 物 不 良 反 应 致 使 美 国 每 年 约 10 万 人 死 亡, 已 成 为 第 4~6 位 的 死 亡 原 因. 此 外, 与 剂 量 过 量 及 不 必 要 的 处 方 药 有 关 的 医 疗 费 用 已 超 过 了 1000 亿 美 元 [27]. 这 些 均 显 示 安 全 用 药 已 成 为 不 容 忽 视 的 全 球 性 公 共 医 疗 卫 生 问 题. 人 类 基 因 组 计 划 的 实 施 和 最 终 完 成, 为 从 基 因 水 平 研 究 药 物 效 应 的 个 体 差 异 提 供 了 理 论 和 技 术 上 的 支 持, 促 进 了 药 物 基 因 组 学 的 产 生 和 迅 速 发 展 [28]. 寻 找 药 物 效 应 相 关 的 最 精 确 的 药 物 基 因 组 学 标 记 是 其 中 一 项 极 其 重 要 的 基 础 任 务 [29]. 这 些 信 息 将 使 我 们 能 最 终 确 定 患 者 属 何 种 反 应 人 群, 以 便 选 择 疗 效 最 佳 的 药 物 和 确 定 最 佳 剂 量, 从 而 真 正 达 到 用 药 个 性 化 的 目 的. 美 国 食 品 与 药 品 管 理 局 (FDA)2005 年 颁 布 了 一 项 新 指 南, 旨 在 敦 促 药 厂 在 提 交 新 药 申 请 时 依 据 具 体 情 况, 必 须 或 自 愿 提 供 该 药 物 的 药 物 基 因 组 学 资 料 [30]. 这 一 指 南 将 个 性 化 用 药 相 关 研 究 与 应 用 推 向 了 新 的 高 潮. 精 神 分 裂 症 治 疗 中 药 物 疗 效 和 不 良 反 应 的 个 体 差 异 一 直 倍 受 研 究 者 关 注. 药 物 治 疗 一 直 是 治 愈 精 神 分 裂 症 的 主 要 手 段, 然 而, 临 床 实 践 发 现 约 30% 的 精 神 分 裂 症 患 者 对 抗 精 神 病 药 物 的 治 疗 没 有 反 应, 甚 至 在 体 重 和 药 物 剂 量 相 同 的 2 个 个 体 中 血 药 浓 度 相 差 可 达 1000 多 倍 [31]. 此 外, 抗 精 神 病 药 物 有 时 会 导 致 很 多 药 物 不 良 反 应, 如 体 重 增 加 锥 体 外 系 反 应 迟 发 性 运 动 障 碍 粒 细 胞 缺 乏 症 等 [32]. 目 前, 临 床 上 通 常 用 试 错 的 方 法 不 断 地 对 病 人 的 药 方 进 行 调 整, 这 样 往 往 会 造 成 病 情 延 误 并 加 大 医 疗 负 担, 甚 至 有 时 会 产 生 严 重 的 不 良 反 应. 抗 精 神 病 药 物 临 床 治 疗 反 应 的 个 体 差 异 是 精 神 疾 病 治 疗 的 一 个 关 键 问 题, 寻 找 这 些 个 体 差 异 相 关 的 遗 传 标 记 一 直 是 精 神 疾 病 药 物 基 因 组 学 的 核 心 内 容. 早 在 2003 年 美 国 NIH 提 出 转 化 医 学 发 展 路 线 图 和 研 究 计 划 之 前, 中 国 的 一 些 大 学 研 究 所 已 开 始 与 医 院 及 生 物 医 药 公 司 开 展 合 作 研 究, 寻 找 精 神 分 裂 症 的 易 感 基 因 和 药 物 疗 效 相 关 基 因, 以 期 将 研 究 结 果 应 用 到 精 神 分 裂 症 的 新 药 研 发 中 [33]. 目 前 中 国 学 者 在 此 领 域 的 研 究 主 要 集 中 在 将 精 神 分 裂 症 药 物 疗 效 与 药 物 靶 基 因 如 5HTR1A, 5HTR3A, HTR7, DRD2 和 HRH3, 药 物 转 运 体 如 5HTT, DAT1 以 及 药 物 代 谢 基 因 如 CYP2D6, CYP3A4 等 进 行 关 联 分 析, 确 立 精 神 分 裂 症 药 物 疗 效 的 分 子 调 控 机 制 [34~42]. 本 实 验 室 较 早 地 开 展 了 中 国 人 群 精 神 疾 病 的 药 物 基 因 组 学 研 究. 总 结 多 年 来 的 研 究 结 果 发 现, 尽 管 目 前 已 有 一 些 遗 传 多 态 性 位 点 被 确 定 为 与 药 物 效 应 具 有 较 强 的 关 联, 但 仍 有 许 多 遗 传 多 态 性 位 点 的 相 关 性, 不 同 研 究 人 员 得 出 的 结 果 不 能 相 互 验 证 与 重 复, 甚 至 相 互 矛 盾. 针 对 这 些 问 题, 众 多 相 关 领 域 专 家 认 为, 其 主 要 原 因 包 括 : 其 一, 样 本 及 临 床 相 关 数 据 的 问 题. 主 要 表 现 在 很 多 研 究 样 本 量 相 对 较 少, 药 物 效 应 的 评 价 方 法 以 及 临 床 数 据 的 可 靠 性 存 在 偏 差. 其 二, 人 群 与 种 族 差 异. 药 物 效 应 相 关 遗 传 标 记 在 不 同 人 群 中 会 有 较 大 差 异, 导 致 有 些 研 究 不 能 相 互 验 证. 其 三, 研 究 策 略 问 题. 以 前 的 研 究 大 多 只 采 用 逐 个 基 因 的 分 析 方 法, 而 体 内 药 物 效 应 是 药 物 代 谢 酶 基 因 药 物 转 运 体 基 因 药 物 靶 标 基 因 等 多 基 因 共 同 作 用 的 结 果. 其 中 一 些 遗 传 多 态 性 位 点 的 单 独 作 用 可 能 是 微 弱 的, 而 很 多 位 点 的 联 合 与 累 积 作 用 便 会 导 致 药 物 效 应 的 较 大 差 异 [32,43,44]. 其 四, 精 神 分 裂 症 病 人 样 本 的 亚 型 分 型 不 明 确, 特 别 是 在 给 临 床 给 药 治 疗 时 缺 少 可 参 考 的 分 子 分 型 数 据, 且 在 治 疗 时 只 是 根 据 症 状 的 严 重 程 度 给 药, 并 没 有 将 药 物 疗 效 相 关 基 因 的 多 态 性 考 虑 在 内, 难 以 确 立 给 药 量 与 疗 效 之 间 的 有 效 联 系. 再 者, 目 前 多 数 研 究 仍 围 绕 着 单 个 基 因 在 中 国 人 群 中 进 行 验 证 工 作, 还 没 有 系 统 地 从 全 基 因 组 学 表 观 基 因 组 学 蛋 白 组 学 方 面 进 行 多 层 次 的 深 入 研 究, 寻 找 到 不 同 分 子 遗 传 背 景 下 精 神 分 裂 症 病 人 药 物 治 疗 与 药 物 疗 效 之 间 的 对 应 关 系. 而 这 些 问 题 的 解 决, 正 是 精 神 分 裂 症 转 化 医 学 研 究 所 面 临 的 主 要 任 务. 由 上 可 以 看 出, 未 来 精 神 疾 病 药 物 基 因 组 学 研 究 若 想 取 得 更 为 可 靠 的 研 究 结 果, 除 需 要 大 量 的 高 质 量 样 本 及 可 靠 的 临 床 相 关 数 据 外, 更 为 重 要 的 是 需 要 对 药 物 效 应 进 行 多 基 因 系 统 性 的 多 态 性 分 析, 事 实 上, 现 在 一 些 与 药 物 效 应 相 关 的 多 基 因 多 态 性 位 点 的 组 合 已 被 发 现 [45,46]. 同 时, 研 究 发 现 多 态 性 的 频 率 在 不 同 的 地 区 与 种 族 中 具 有 本 质 的 不 同, 这 意 34

5 中 国 科 学 : 生 命 科 学 2013 年 第 43 卷 第 1 期 味 着 在 一 个 种 族 获 得 的 数 据 不 能 直 接 外 推 至 另 一 个 种 族 [47,48]. 因 此, 在 中 国 人 群 中 进 行 药 物 效 应 相 关 基 因 多 态 性 的 系 统 性 分 析 对 我 国 将 来 实 现 个 性 化 用 药 具 有 重 要 的 意 义. 除 此 以 外, 任 何 可 靠 结 果 最 好 的 确 认 方 式 是 在 独 立 人 群 中 进 行 结 果 的 验 证, 这 也 是 很 多 国 内 外 研 究 的 一 个 重 要 缺 陷 [28]. 经 过 多 年 来 对 致 病 区 域 的 染 色 体 定 位 致 病 基 因 关 联 分 析 全 基 因 组 染 色 体 异 常 及 低 频 率 突 变 分 析 的 研 究, 精 神 分 裂 症 致 病 机 制 的 研 究 尚 未 能 突 破 其 微 效 多 基 因 调 控 这 一 理 论 [49]. 如 何 找 到 与 精 神 分 裂 症 患 者 具 体 临 床 症 状 所 对 应 的 众 多 致 病 基 因 以 及 其 相 互 作 用 网 路, 在 诊 断 时 做 到 对 具 体 症 状 进 行 分 子 分 型 在 治 疗 时 结 合 致 病 基 因 的 分 子 分 型 诊 断 结 果 以 及 药 物 疗 效 相 关 基 因 的 分 型 结 果 进 行 给 药, 做 到 对 精 神 分 裂 症 患 者 进 行 个 性 化 治 疗, 将 是 未 来 精 神 分 裂 症 治 疗 所 望 达 到 的 目 标 [50,51]. 我 国 各 级 政 府 科 技 部 中 国 科 学 院 和 中 国 工 程 院 等 部 门 目 前 都 在 逐 步 开 展 我 国 转 化 医 学 的 研 究 和 体 系 建 立, 作 为 重 大 疾 病 中 给 社 会 带 来 最 重 负 担 之 一 的 精 神 疾 病, 尤 其 是 进 行 过 广 泛 和 深 入 研 究 的 精 神 分 裂 症, 将 可 能 是 我 们 进 行 临 床 分 子 诊 断 生 物 标 记 建 立 个 体 化 用 药 方 案 和 遗 传 学 咨 询 预 防 等 方 面 转 化 医 学 研 究 和 应 用 的 首 选, 并 很 有 可 能 较 快 地 获 得 一 系 列 的 突 破 和 进 展. 参 考 文 献 1 Geyer M A. Developing translational animal models for symptoms of schizophrenia or bipolar mania. Neurotox Res, 2008, 14: Insel T R. Rethinking schizophrenia. Nature, 2010, 468: Albani S, Prakken B. The advancement of translational medicine from regional challenges to global solutions. Nat Med, 2009, 15: Marincola F M. Translational medicine: a two-way road. J Transl Med, 2003, 1: 1 5 Milne C P, Kaitin K I. Translational medicine: an engine of change for bringing new technology to community health. Sci Transl Med, 2009, 1: Wang P S, Heinssen R, Oliveri M, et al. Bridging bench and practice: translational research for schizophrenia and other psychotic disorders. Neuropsychopharmacology, 2009, 34: Yue W H, Wang H F, Sun L D, et al. Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for schizophrenia in Han Chinese at 11p11.2. Nat Genet, 2011, 43: Shi Y, Li Z, Xu Q, et al. Common variants on 8p12 and 1q24.2 confer risk of schizophrenia. Nat Genet, 2011, 43: Ma L, Tang J, Wang D, et al. Evaluating risk loci for schizophrenia distilled from genome-wide association studies in Han Chinese from central China. Mol Psychiatry, 2012, doi: /mp Werry J S. Child and adolescent (early onset) schizophrenia: a review in light of DSM-III-R. J Autism Dev Disord, 1992, 22: Oertel-Knochel V, Bittner R A, Knochel C, et al. Discovery and development of integrative biological markers for schizophrenia. Prog Neurobiol, 2011, 95: Domenici E, Wille D R, Tozzi F, et al. Plasma protein biomarkers for depression and schizophrenia by multi analyte profiling of case-control collections. PLoS One, 2010, 5: e Stober G, Ben-Shachar D, Cardon M, et al. Schizophrenia: from the brain to peripheral markers. A consensus paper of the WFSBP task force on biological markers. World J Biol Psychiatry, 2009, 10: Zhang X Y, Xiu M H, Song C, et al. Increased serum S100B in never-medicated and medicated schizophrenic patients. J Psychiatr Res, 2010, 44: Chen da C, Wang J, Wang B, et al. Decreased levels of serum brain-derived neurotrophic factor in drug-naive first-episode schizophrenia: relationship to clinical phenotypes. Psychopharmacology (Berl), 2009, 207: Li X F, Zheng Y L, Xiu M H, et al. Reduced plasma total antioxidant status in first-episode drug-naive patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011, 35: Xiong P, Zeng Y, Zhu Z, et al. Reduced NGF serum levels and abnormal P300 event-related potential in first episode schizophrenia. Schizophr Res, 2010, 119: Xiong P, Zeng Y, Wan J, et al. The role of NGF and IL-2 serum level in assisting the diagnosis in first episode schizophrenia. Psychiatry Res, 2011, 189: Kaddurah-Daouk R, Soares J C, Quinones M P. Metabolomics: a global biochemical approach to the discovery of biomarkers for psychiatric 35

6 李 胜 等 : 中 国 精 神 分 裂 症 的 全 基 因 组 关 联 分 析 及 其 转 化 医 学 进 展 disorders. In: Turck C, ed. Biomarkers for Psychiatric Disorders. New York: Springer, Subashini R, Deepa M, Padmavati R, et al. Prevalence of diabetes, obesity, and metabolic syndrome in subjects with and without schizophrenia (CURES-104). J Postgrad Med, 2011, 57: Van Lieshout R J, Voruganti L P. Diabetes mellitus during pregnancy and increased risk of schizophrenia in offspring: a review of the evidence and putative mechanisms. J Psychiatry Neurosci, 2008, 33: Nilsson B M, Forslund A H, Olsson R M, et al. Differences in resting energy expenditure and body composition between patients with schizophrenia and healthy controls. Acta Psychiatr Scand, 2006, 114: Nilsson B M, Olsson R M, Oman A, et al. Physical capacity, respiratory quotient and energy expenditure during exercise in male patients with schizophrenia compared with healthy controls. Eur Psychiatry, 2012, 27: Khaitovich P, Lockstone H E, Wayland M T, et al. Metabolic changes in schizophrenia and human brain evolution. Genome Biol, 2008, 9: R Prabakaran S, Swatton J E, Ryan M M, et al. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: evidence for compromised brain metabolism and oxidative stress. Mol Psychiatry, 2004, 9: , Yang J, Chen T, Sun L, et al. Potential metabolite markers of schizophrenia. Mol Psychiatry, 2013, 18: Lazarou J, Pomeranz B H, Corey P N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998, 279: Liggett S B. Pharmacogenetic applications of the Human Genome Project. Nat Med, 2001, 7: Couzin J. To what extent are genetic variation and personal health linked? Science, 2005, 309: Vladutiu G D. The FDA announces new drug labeling for pharmacogenetic testing: is personalized medicine becoming a reality? Mol Genet Metab, 2008, 93: Lehman A F, Lieberman J A, Dixon L B, et al. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry, 2004, 161: Arranz M J, de Leon J. Pharmacogenetics and pharmacogenomics of schizophrenia: a review of last decade of research. Mol Psychiatry, 2007, 12: Zerhouni E. Medicine. The NIH Roadmap. Science, 2003, 302: Wang L, Fang C, Zhang A, et al. The C/G polymorphism of the 5-HT(1)A receptor gene is associated with negative symptom response to risperidone treatment in schizophrenia patients. J Psychopharmacol, 2008, 22: Gu B, Wang L, Zhang A P, et al. Association between a polymorphism of the HTR3A gene and therapeutic response to risperidone treatment in drug-naive Chinese schizophrenia patients. Pharmacogenet Genomics, 2008, 18: Wei Z, Wang L, Xuan J, et al. Association analysis of serotonin receptor 7 gene (HTR7) and risperidone response in Chinese schizophrenia patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2009, 33: Xing Q, Qian X, Li H, et al. The relationship between the therapeutic response to risperidone and the dopamine D2 receptor polymorphism in Chinese schizophrenia patients. Int J Neuropsychopharmacol, 2007, 10: Wei Z, Wang L, Zhang M, et al. A pharmacogenetic study of risperidone on histamine H3 receptor gene (HRH3) in Chinese Han schizophrenia patients. J Psychopharmacol, 2012, 26: Wang L, Yu L, He G, et al. Response of risperidone treatment may be associated with polymorphisms of HTT gene in Chinese schizophrenia patients. Neurosci Lett, 2007, 414: Zhang A, Xing Q, Wang L, et al. Dopamine transporter polymorphisms and risperidone response in Chinese schizophrenia patients: an association study. Pharmacogenomics, 2007, 8: Wang L, Yu L, Zhang A P, et al. Serum prolactin levels, plasma risperidone levels, polymorphism of cytochrome P450 2D6 and clinical response in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol, 2007, 21: Du J, Zhang A, Wang L, et al. Relationship between response to risperidone, plasma concentrations of risperidone and CYP3A4 polymorphisms in schizophrenia patients. J Psychopharmacol, 2010, 24: Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et al. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry, 2004, 9: Evans W E, Relling M V. Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics. Nature, 2004, 429: Ritchie M D, Haas D W, Motsinger A A, et al. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin Infect Dis, 2006, 43: Ritchie M D, Motsinger A A. Multifactor dimensionality reduction for detecting gene-gene and gene-environment interactions in 36

7 中 国 科 学 : 生 命 科 学 2013 年 第 43 卷 第 1 期 pharmacogenomics studies. Pharmacogenomics, 2005, 6: Leathart J B, London S J, Steward A, et al. CYP2D6 phenotype-genotype relationships in African-Americans and Caucasians in Los Angeles. Pharmacogenetics, 1998, 8: Masimirembwa C M, Hasler J A. Genetic polymorphism of drug metabolising enzymes in African populations: implications for the use of neuroleptics and antidepressants. Brain Res Bull, 1997, 44: Walker E, Kestler L, Bollini A, et al. Schizophrenia: etiology and course. Annu Rev Psychol, 2004, 55: Foster A, Miller D D, Buckley P. Pharmacogenetics and schizophrenia. Clin Lab Med, 2010, 30: Gupta S, Jain S, Brahmachari S K, et al. Pharmacogenomics: a path to predictive medicine for schizophrenia. Pharmacogenomics, 2006, 7: Progress of GWAS and Translational Medicine for Schizophrenia in China LI Sheng 1, ZHANG AiPing 1 & HE Lin 1,2 1 Bio-X Institutes, Key Laboratory for the Genetics of Developmental and Neuropsychiatric Disorders (Ministry of Education), Shanghai Jiao Tong University, Shanghai , China; 2 Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai , China Much progress has been made in the field of genetics and genomics research for schizophrenia in China, such as genome-wide association study (GWAS). Translational medicine for major diseases has been paid increasing attention in China. How to establish an appliction system of clinical consulation and clinical practices for earlier diagnosis, intervention and prevention, based on clinical biomarkers found by morden research, will be possible methods and cases for translational research for major diseases, especially for schizophrenia. Translational medicine for schizophernia could also include individualized drug using for patients. Individual differences of drug effects and adverse reactions are related to complicated environmental and genetic backgrounds. While we concern the genetic differences for disease pathological mechanism and drug effects, drug s therapeutical effects could be increased, and major drug adverse reactions on sensitive individuals are decreased. In China, translating basic research results to translational medicine practices for major diseases including schizophrenia, which has been a big burden to our country, will bring social concerns and provide a leading example. schizophrenia, genome-wide association study (GWAS), translational medicine doi: /

8 李 胜 等 : 中 国 精 神 分 裂 症 的 全 基 因 组 关 联 分 析 及 其 转 化 医 学 进 展 李 胜, 上 海 交 通 大 学 Bio-X 研 究 院 副 研 究 员 年 获 复 旦 大 学 ( 上 海 医 科 大 学 ) 药 理 学 学 士 学 位, 1996 年 获 中 国 科 学 院 上 海 药 物 研 究 所 免 疫 药 理 学 硕 士, 1999 年 获 中 国 科 学 院 上 海 神 经 科 学 研 究 所 理 学 ( 神 经 生 物 学 / 遗 传 学 ) 博 士 学 位. 1999~2004 年 在 美 国 密 歇 根 大 学 人 类 遗 传 系 从 事 博 士 后 研 究 工 作. 2005~2012 年 中 国 科 学 院 上 海 生 命 科 学 研 究 院 营 养 科 学 研 究 所 副 研 究 员. 张 爱 萍, 上 海 交 通 大 学 Bio-X 研 究 院 助 理 研 究 员 年 获 曲 阜 师 范 大 学 生 物 系 学 士 学 位, 2001 年 获 上 海 海 洋 大 学 ( 原 上 海 水 产 大 学 ) 水 生 生 物 学 专 业 硕 士 学 位, 2007 年 获 上 海 交 通 大 学 Bio-X 研 究 院 生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 专 业 博 士 学 位. 2007~2011 年 在 美 国 杜 克 大 学 医 学 中 心 从 事 博 士 后 研 究 工 作. 2011~2012 年 上 海 交 通 大 学 Bio-X 研 究 院 助 理 研 究 员. 贺 林, 中 国 科 学 院 院 士, 遗 传 生 物 学 家 年 获 英 国 佩 士 来 大 学 (University of Paisley) 博 士 学 位, 1992 年 在 英 国 爱 丁 堡 大 学 完 成 博 士 后 研 究, 1995 年 在 英 国 MRC 爱 丁 堡 人 类 遗 传 学 研 究 所 完 成 高 年 资 研 究 者 工 作, 1996 年 起 任 中 国 科 学 院 研 究 员, 先 后 担 任 上 海 生 命 科 学 中 心 ( 上 海 脑 研 究 所 ) 上 海 生 理 研 究 所 上 海 生 命 科 学 研 究 院 营 养 科 学 研 究 所 室 主 任, 2000 年 起 任 上 海 交 通 大 学 教 授, Bio-X 研 究 院 院 长, 2007 年 起 同 时 担 任 复 旦 大 学 生 物 医 学 研 究 院 院 长 年 当 选 为 中 国 科 学 院 院 士 年 当 选 第 三 世 界 科 学 院 院 士. 38