THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 3 期 臨 床 藥 學 貳 Fludarabine 之 介 紹 一 作 用 機 轉 Fludarabine 主 要 作 用 在 淋 巴 和 其 它 造 血 細 胞 上 Fludarabine 會 影 響 很 多 淋 巴
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- 大霄 樊
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1 Fludarabine 治 療 趨 勢 與 近 況 發 展 佛 教 慈 濟 大 林 綜 合 醫 院 藥 劑 科 藥 師 吳 建 廷 莊 美 華 摘 要 Chlorambucil 是 慢 性 淋 巴 白 血 病 (chronic lymphocytic leukemia,cll) 的 標 準 治 療, 而 且 使 用 至 今 已 有 40 年 歷 史, 只 是 對 於 疾 病 的 狀 況 並 沒 有 得 到 很 好 的 改 善 Fludarabine 是 近 年 來 被 發 展 出 的 嘌 呤 類 似 物 (purine analog), 且 發 現 對 chlorambucil 治 療 反 應 不 佳 的 病 患 有 效 經 由 試 驗 證 實, 依 病 患 在 治 療 的 臨 床 反 應,fludarabine 的 確 優 於 chlorambucil Fludarabine 對 於 淋 巴 瘤 治 療 具 廣 泛 性, 不 但 可 併 用 烷 基 化 劑 作 為 頑 固 性 淋 巴 瘤 和 其 它 血 液 惡 性 腫 瘤 的 治 療, 更 結 合 醫 療 科 技, 應 用 在 異 體 幹 細 胞 移 植 前 給 藥 治 療 復 發 性 白 血 病 及 淋 巴 瘤 本 篇 文 章 介 紹 fludarabine 的 作 用 機 轉 藥 物 動 力 學 及 劑 量 藥 物 不 良 反 應 及 交 互 作 用 臨 床 試 驗 評 估 比 較 再 由 近 年 來 的 臨 床 治 療 上 的 應 用 與 比 較, 到 現 今 Fludarabine 治 療 趨 勢 與 近 況 發 展 (chronic lymphocytic leukemia CLL) (signal transducer and transcription STAT ) (Follicular lymphoma FL) (non-hodgkin lymphoma NHL) (peripheral blood progenitor cells) 壹 前 言 Chlorambucil 是 慢 性 淋 巴 白 血 病 的 標 準 治 療 用 藥, 使 用 至 今 已 有 40 年 之 歷 史, 但 使 用 至 今 其 對 於 疾 病 的 狀 況 並 沒 有 獲 得 到 很 好 的 改 善 : 研 究 顯 示,Chlorambucil 會 延 緩 疾 病 的 惡 化, 但 並 不 影 響 病 患 之 存 活 期 現 今 發 展 出 的 化 學 治 療 藥 物 有 很 多 種 類,fludarabine 是 近 年 來 發 展 出 的 嘌 呤 類 似 物 2, 且 發 現 對 chlorambucil 治 療 反 應 不 佳 的 病 患 有 效 在 990 年, 已 開 始 著 手 進 行 fludarabine 與 chlorambucil 用 於 未 曾 治 療 的 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 患 者 之 研 究 計 畫, 且 進 行 此 兩 種 化 療 藥 物 使 用 上 的 比 較 經 由 兩 個 隨 機 試 驗 證 實, 依 病 患 在 治 療 的 臨 床 反 應,fludarabine 的 確 優 於 chlorambucil(p<0.00) Fludarabine 對 於 淋 巴 瘤 治 療 具 廣 泛 性, 不 但 可 併 用 烷 基 化 劑 作 為 頑 固 性 淋 巴 瘤 和 其 它 血 液 惡 性 腫 瘤 的 治 療, 更 可 結 合 醫 療 科 技, 應 用 在 異 體 幹 細 胞 移 植 前 給 藥 治 療 復 發 性 白 血 病 及 淋 巴 瘤 藥 學 雜 誌 00 期 4
2 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 3 期 臨 床 藥 學 貳 Fludarabine 之 介 紹 一 作 用 機 轉 Fludarabine 主 要 作 用 在 淋 巴 和 其 它 造 血 細 胞 上 Fludarabine 會 影 響 很 多 淋 巴 細 胞, 特 別 是 T 細 胞,fludarabine 亦 會 造 成 病 毒 致 病 力 的 缺 損, 其 原 因 可 能 是 部 份 抑 制 細 胞 激 素 誘 導 (cytokine-induced) 活 化 的 訊 息 傳 遞 者 和 轉 錄 因 子 的 活 化 物 (signal transducer and transcription, STAT ), 其 中 STAT 對 細 胞 免 疫 的 調 控 和 活 化 淋 巴 細 胞 之 基 因 轉 錄 是 一 個 必 須 的 因 子 Fludarabine 之 抑 制 會 引 起 STAT 暫 時 消 失, 也 就 是 會 於 體 內 造 成 免 疫 抑 制 期 間 的 延 長 2 水 溶 性 前 驅 物 的 f l u d a r a b i n e phosphate 是 一 種 合 成 含 氟 類 似 物 的 嘌 3, 呤 核 苷 類 抗 病 毒 藥 劑 4, 其 經 靜 脈 注 射 後, 進 入 血 中 迅 速 去 磷 酸 化 即 會 轉 變 為 fludarabine(2-fluoro-vidarabine, 2-F-ara-A),fludarabine 主 動 運 送 進 入 腫 瘤 細 胞 後, 經 由 deoxycytidine kinase 轉 變 為 fludarabine triphosphate(2-f-ara-atp) 3 2-F-ara-ATP 像 一 個 假 核 苷 酸 鑲 入 DNA 中, 可 抑 制 DNA polymerase ribonucleotide reductase 及 DNA ligase 3,5, 防 止 DNA 股 的 延 長, 另 外 也 可 以 部 份 抑 制 R N A polymeraseⅡ, 造 成 蛋 白 質 合 成 減 少 其 細 胞 毒 性 主 要 發 生 在 細 胞 分 裂 S 時 期 另 Fludarabine 對 於 非 增 生 的 細 胞 有 活 性 作 用, 其 在 體 外 會 誘 導 細 胞 凋 亡 3,5,6 二 藥 物 動 力 學 及 劑 量 在 實 驗 中 發 現, 如 連 續 5 天 注 射 25 mg/m 2 /day, 則 fludarabine 的 半 衰 期 約 0 小 時, 平 均 血 液 廓 清 率 8.9 L/hr/m 2, 平 均 分 布 體 積 98 L/m 2 約 23% 的 藥 品 以 fludarabine 由 尿 液 原 形 排 出, 投 予 第 一 及 第 五 天 的 最 高 血 中 濃 度 分 別 為 0.57 mg/ ml 及 0.54 mg/ml 3, 主 要 經 腎 臟 排 泄, 腎 功 能 不 佳 時 則 應 減 量 3 Fludarabine 之 建 議 劑 量 為 25mg/m 2 靜 脈 注 射 30 分 鐘, 每 28 天 連 續 使 用 5 天 由 於 目 前 適 當 的 治 療 期 限 並 未 建 立, 一 般 建 議 達 最 大 療 效 後 外 加 3 個 療 程 再 停 藥 依 據 血 液 學 或 非 血 液 學 的 毒 性 調 整 劑 量 或 延 遲 給 藥 時 間, 如 果 有 神 經 毒 性 發 生, 另 可 能 需 考 慮 延 遲 或 停 用 年 齡 大 腎 臟 功 能 不 足 或 骨 髓 功 能 受 損 患 者, 使 用 fludarabine 較 易 引 起 毒 性, 則 應 密 切 監 測 及 調 整 劑 量 ( 臨 床 上 疑 似 有 腎 損 傷 或 年 齡 大 於 七 十 歲 的 病 人 ) 使 用 前 應 先 測 量 肌 酸 酐 清 除 率 (creatinine clearance,clcr), 當 Clcr 為 30 至 70mL/min 時, 劑 量 應 減 至 50% Clcr 小 於 30 ml/min, 則 不 能 使 用 ) 3,7 三 藥 物 不 良 反 應 及 交 互 作 用 Fludarabine 的 劑 量 限 制 毒 性 第 一 為 骨 髓 抑 制 及 感 染, 而 最 常 發 生 的 感 染 則 是 呼 吸 道 及 不 明 熱 另 一 常 見 毒 性 為 神 經 方 面 的 毒 性, 發 生 的 機 率 為 6% 在 接 受 一 般 劑 量 時, 一 般 毒 性 皆 為 較 輕 微 且 可 恢 復 的, 如 癲 癇 發 作 意 識 喪 失 視 力 模 糊 雙 腳 無 力 以 及 周 邊 神 經 病 變 第 三 常 見 的 副 作 用 則 為 引 發 自 體 免 疫 疾 病, 其 最 常 被 報 告 的 是 自 體 免 疫 引 起 的 溶 血 性 貧 血 3,7 42
3 在 藥 物 交 互 作 用 方 面, 為 同 時 投 予 fludarabine 及 pentostatin, 因 兩 者 同 屬 嘌 呤 類 似 物 2, 可 能 產 生 嚴 重 或 致 命 性 的 肺 臟 毒 性, 所 以 不 建 議 併 用 另 外, 若 注 射 fludarabine 前 即 投 予 cytarabine, 會 互 相 競 爭 deoxycytidine kinase, 進 而 影 響 fludarabine 的 抗 腫 瘤 效 果 3,7 四 臨 床 試 驗 歐 洲 癌 症 及 白 血 病 G r o u p B 統 計 中 心, 曾 針 對 509 個 預 期 且 未 曾 治 療 的 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 的 試 驗 者, 進 行 隨 機 交 叉 設 計 試 驗, 其 研 究 進 行 為 期 4 年, 並 將 其 追 蹤 治 療 分 為 3 個 群 組 : 79 個 靜 脈 注 射 fludarabine(25mg/m 2 / day for 5 days/every 28 days) 93 個 口 服 chlorambucil(40mg/m 2 on day / every 28 days), 以 及 37 個 靜 脈 注 射 fludarabine(20mg/m 2 /day for 5 days/ every 28 days) 合 併 口 服 chlorambucil(20mg/ m 2 on day / every 28 days) 發 現 以 藥 物 合 併 使 用 的 第 3 群 組, 如 一 旦 超 過 藥 物 毒 性 標 準 及 病 人 治 療 的 反 應 速 率 均 不 如 單 一 使 用 fludarabine 效 果 來 得 好, 即 停 止 退 出 ( 表 一 ) 除 排 除 中 途 退 出 的 試 驗 者 外, 結 果 總 計 其 臨 床 反 應 為 :70 個 靜 脈 注 射 fludarabine 者 : 完 全 緩 解 的 反 應 率 為 20%, 部 份 緩 解 的 反 應 率 為 43% 8 個 口 服 chlorambucil 者 : 完 全 緩 解 及 部 份 緩 解 的 反 應 率 分 別 為 4% 33% 以 及 37 個 靜 脈 注 射 fludarabine 合 併 口 服 chlorambucil 者 : 完 全 緩 解 及 部 份 緩 解 的 反 應 率 分 別 為 20% 4%( 表 二 ) 其 中 如 以 靜 脈 注 射 fludarabine 與 口 服 chlorambucil 單 獨 比 較, 結 果 發 現 不 論 是 反 應 率 完 全 緩 解 率 反 應 期 (20 月 v.s 4 月 ), 以 及 無 疾 病 惡 化 存 活 期 (66 月 v.s 56 月 ),fludarabine 均 較 chlorambucil 為 佳 表 一 依 據 3 個 群 組 病 患 的 臨 床 表 徵 與 類 別 進 行 治 療 上 的 分 配 FLUDARABINE (N=79) CHLORAMBUCIL (N=93) FLUDARABINE PLUS CHLORAMBUCIL (N=37) (%) (%) 39 yr yr yr yr 70 yr (%) 藥 學 雜 誌 00 期 43
4 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 3 期 臨 床 藥 學 (%) (%) () () ECOG(%) 0 2 ( mm 3 ) ( mm3) (g/dl) , ,000 55,000 2,000-45, :NEJM Dec 4; , ,000 47,000 0,000-43, , ,000 43,000 27, , 表 二 依 病 患 在 治 療 分 配 上 的 臨 床 反 應 (P<0.00) FLUDARABINE N=70 CHLORAMBUCIL N=8 number percent FLUDARABINE PLUS CHLORAMBUCIL N= :NEJM Dec 4; 參 臨 床 治 療 上 的 應 用 與 比 較 濾 泡 型 淋 巴 瘤 (Follicular lymphoma, FL) 具 有 一 段 很 長 的 病 史, 常 伴 隨 多 發 性 反 應 及 復 發 引 起 之 併 發 症, 且 發 病 的 過 程 緩 慢 FL 之 致 病 機 轉 為 B-cell lymphoma 2(BCL2) 原 癌 基 因 (proto-oncogene) 上 第 8 對 的 染 色 體 (chromosome) 轉 位 到 免 疫 球 蛋 白 - 重 - 鏈 (immunoglobulin-heavy-chain, IgH) 部 位 上 第 4 對 的 染 色 體, 混 合 成 BCL2/ IgH 基 因, 進 而 活 化 BCL2, 抑 制 細 胞 凋 亡, 使 突 變 細 胞 系 持 續 分 裂, 導 致 惡 性 腫 瘤 發 生 BCL2 的 檢 測 可 由 基 因 及 蛋 白 質 這 兩 方 面 著 手, 經 聚 合 鏈 反 應 (polymerase chain reaction,pcr) 檢 測 BCL2 基 因 的 重 組 排 列, 由 反 向 階 段 蛋 白 質 微 陣 列 (reverse phase protein microarray) 技 術, 可 辨 識 BCL2 蛋 白 是 否 呈 現 陽 性 (+) 或 陰 性 ( ) 反 應, 依 據 這 些 資 料 來 作 進 一 步 治 療 FL 後 之 評 估 44
5 對 於 治 療 FL 的 化 學 療 法 很 多 且 治 療 成 效 上 有 特 別 的 爭 議, 較 早 期 的 臨 床 試 驗 證 實, 合 併 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine 和 prednisolone (CHOP) 或 其 它 含 anthracycline 成 份 之 化 療 組 合, 則 會 誘 導 分 子 的 反 應 來 達 到 疾 病 的 完 全 緩 解 (complete remission, CR), 亦 可 有 效 控 制 病 情 的 惡 化 早 期 實 驗 使 用 單 一 種 fludarabine 治 療 FL 病 患 所 產 生 的 反 應 率 為 30 至 50% 近 年 來, 有 更 多 phaseⅡ 實 驗 著 重 使 用 fludarabine 及 合 併 其 它 組 合 的 治 療, 其 合 併 藥 物 包 括 mitoxantrone, cyclophosphamide 或 idarubicin, 所 產 生 的 總 體 反 應 率 (overall response rates) 為 70 至 00%, 而 CR 為 60 至 90% 對 於 Fludarabine 合 併 其 他 藥 物 的 治 療 組 合 中, 以 fludarabine 合 併 mitoxantrone 治 療 為 最 佳 選 擇, 與 CHOP 相 比 較, 臨 床 顯 示, 有 較 佳 的 完 全 緩 解 率 (68% v.s 42%; p=0.03) 及 BCL2/ IgH( ) 率 (38% v.s 9%; p=0.00) 8 肆 治 療 趨 勢 雖 然 早 期 fludarabine 以 搭 配 mitoxantrone 和 dexamethasone( 簡 稱 FND) 高 度 有 效 治 療 CLL 和 頑 固 性 非 何 杰 氏 淋 巴 瘤 (non-hodgkin lymphoma,nhl), 但 引 發 pneumocystis carinii 肺 炎 的 併 發 症 卻 高 達 2% 相 對 地, 如 以 fludarabine 適 時 併 用 活 性 的 anthracyclines 在 CLL 和 NHL 病 人 身 上 則 會 提 昇 治 療 效 果 9, 但 其 對 於 老 年 人 則 會 因 長 期 累 積 的 劑 量 所 造 成 的 心 臟 毒 性 而 被 限 制 anthracyclines 之 使 用 ( 表 三 ) 0, 另 在 一 項 研 究 中, 建 議 就 目 前 主 要 治 療 趨 勢 則 為 fludarabine 和 cyclophosphamide( 簡 稱 FC) 的 組 合 FC 是 一 種 非 anthracyclines 的 組 合, 以 靜 脈 注 射 fludarabine 劑 量 給 予 25mg/m 2 和 cyclophosphamide 劑 量 給 予 300mg/m 2, 每 3 週 一 次, 每 次 連 續 3 天, 為 期 4 個 循 環 治 療 則 可 利 用 兩 者 之 間 相 互 的 協 同 作 用 來 增 加 治 療 療 效, 不 但 可 排 除 anthracyclines 這 方 面 的 副 作 用, 且 引 起 毒 性 反 應 也 相 對 的 較 FND 減 少 近 年 來, 則 可 從 再 增 加 anti-cd20 單 株 抗 體 rituximab( 圖 一 ) 提 高 抗 腫 瘤 活 性 ( 改 善 CR 和 分 子 的 反 應 率 ) 來 治 療 復 發 的 濾 泡 型 淋 巴 瘤 病 患 而 對 於 參 與 這 項 研 究 的 54 位 患 者, 經 Intent-To- Treat Analysis 顯 示 總 體 反 應 率 為 90%,CR 為 74%( 表 四 ),BCL2 清 除 率 達 到 89% 0 故 由 臨 床 反 應 的 數 據 顯 示, 目 前 對 治 療 復 發 的 濾 泡 型 淋 巴 瘤 已 別 有 一 番 成 效! 表 三 Anthracycline 藥 物 的 蓄 積 劑 量 和 治 療 劑 量 Anthracycline 5% Daunorubicin 900 mg/m mg/m 2 Doxorubicin 3 week cycle:550 mg/m 2 week cycle:700 mg/m mg/m 2 If risk factors are present: 3 week cycle: mg/m 2 week cycle:550 mg/m 2 Epirubicin mg/m mg/m 2 Idarubicin mg/m 2 not defined Mitoxantrone 40 mg/m 2 not defined 藥 學 雜 誌 00 期 45
6 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 3 期 臨 床 藥 學 細 胞 或 不 正 常 造 血 細 胞 Fludarabine( 縮 寫 為 Flu) 被 廣 泛 的 使 用 於 非 骨 髓 破 壞 療 方 ( 如 :Flu+idarubicin+cytarabine, Flu+melphalan, Flu+busulfan+antithymocyte globulin, 因 每 種 惡 性 疾 病, 每 人 之 免 疫 力 不 同, 所 考 慮 之 藥 物 強 弱 亦 不 同 ), 且 由 於 其 本 身 具 有 良 好 的 免 疫 抑 制 效 果, 對 血 液 惡 性 疾 病 有 效 且 毒 性 圖 一 每 3 週 一 次, 每 次 連 續 3 天, 每 天 劑 量 給 予 F l u d a r a b i n e 2 5 m g / m 2 和 cyclophosphamide 300mg, 為 期 4 個 循 環 治 療, 開 始 化 學 治 療 2 週, 再 追 加 rituximab 375 mg/m 2 :Cancer. 2007; 0: 表 四 依 Intent-To-Treat Analysis 的 臨 床 反 應 小 2 故 以 嘌 呤 類 似 物 fludarabine 進 行 非 骨 髓 破 壞 性 療 法 合 併 人 類 白 血 球 抗 原 全 合 (HLA-compatible) 的 周 邊 血 液 造 血 細 胞 (peripheral blood progenitor cells) 的 移 植 來 治 療 復 發 性 白 血 病 及 淋 巴 瘤 3, 目 前 這 也 是 幹 細 胞 移 植 的 最 新 選 擇 療 法 陸 結 論 Fludarabine 目 前 普 遍 用 於 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 的 治 療, 目 且 已 經 公 認 是 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 最 佳 的 第 二 線 用 藥, 尤 其 在 早 期 如 使 用 fludarabine 將 有 更 好 的 效 果 建 :Cancer. 2007; 0: 伍 近 況 發 展 由 於 目 前 醫 療 科 技 的 進 步, 在 自 體 的 幹 細 胞 移 植 前 給 予 高 劑 量 化 學 治 療 是 現 今 根 絕 FL 之 新 的 療 法, 但 由 於 傳 統 移 植 方 法, 必 須 使 用 超 高 劑 量 化 療 藥 物 治 療, 故 伴 隨 很 大 之 併 發 症 及 死 亡 率 經 臨 床 研 究 發 現 異 體 移 植 這 方 面 的 突 破, 新 的 移 植 方 法 是 使 用 毒 性 小 的 化 學 藥 物 進 行 非 骨 髓 破 壞 式 移 植, 亦 就 是 於 移 植 前 給 予 劑 量 較 低 的 化 學 藥 物, 等 移 植 成 功 後 可 藉 由 移 植 體 產 生 的 抗 癌 作 用 來 清 除 剩 餘 頑 固 癌 議 以 fludarabine 和 cyclophosphamide( 非 anthracyclines) 的 組 合 用 於 老 年 人 的 治 療, 不 但 排 除 anthracyclines 因 長 期 累 積 的 劑 量 所 造 成 心 臟 毒 性 之 副 作 用, 如 再 增 加 anti-cd20 單 株 抗 體 rituximab 更 可 提 高 抗 腫 瘤 活 性 來 治 療 復 發 的 濾 泡 型 淋 巴 瘤 病 患 此 外, 非 骨 髓 破 壞 性 療 法 ( 移 植 前 給 予 劑 量 較 低 的 fludarabine), 可 用 於 各 種 惡 性 腫 瘤 和 非 惡 性 腫 瘤 ( 如 再 生 不 良 性 貧 血 和 其 它 先 天 或 後 天 造 血 機 能 異 常 ), 就 惡 性 腫 瘤 方 面, 特 別 是 治 療 復 發 性 白 血 病 及 淋 巴 瘤 目 前 已 有 不 錯 成 果 其 不 僅 能 減 少 移 植 後 併 發 症 及 死 亡 率, 亦 能 提 高 病 人 46
7 對 移 植 之 忍 受 性 故 對 於 fludarabine 未 來 在 癌 症 治 療 的 應 用 上 將 充 滿 希 望 參 考 資 料 :. Kanti R, Bercedis L. Peterson, Frederick R. Appelbaum, Jonathan Kolitz, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. NEJM Dec 4; Apostolia-Maria Tsimberidou, Anas Younes, Jorge Romaguera, et al. Immunosuppression and infection complication in patients with stage IV indolent lymphoma treated with a fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone regimen. Cancer July 5; USP DI Drug Information for the Health Care Professional [database on the Internet]. Fludarabine (Systemic). Thompson MICROMEDEX, Available at Accessed 7 September, DRUGDEX Evaluations [database on the Internet]. Fludarabine. Thompson MICROME- DEX, Available at Accessed 7 September, Foran JM, Oscier D, Orchard J, et al. Pharmacokinetic study of single doses of oral fludarabine phosphate in patients with 'lowgrade' non-hodgkin's lymphoma and B-cell chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology. 999; 7(5): McEvoy GK, editor. AHFS 2006 Drug Information. Bethesda, Maryland: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. p Pier Luigi Zinzani, Alessandro Pulsoni, Alessio Perrotti, et al. Fludarabine plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as frontline treatment for patient with follicular lymphoma. Journal of clinical oncology. 2004; 22: Constantine S. Tam, Max M. Wolf, E. Henry Januszewicz, et al. Fludarabine and cyclophosphamide using an attenuated dose schedule is a highly effective regimen for patients with indolent lymphoid malignancies. Cancer. 2004; 00: Stefano Sacchi, Samantha Pozzi, Raffaella Marcheselli, et al. Rituximab in combination with fludarabine and cyclophosphamide in the treatment of patients with recurrent follicular lymphoma. Cancer. 2007; 0: Devine SM, Hoffman R, Verma A, et al. Allogeneic blood stem cell transplantation following reduced intensity conditioning is effective therapy for older patient with myelofibrosis and myeloid metaplasia. Blood. 2002; 99: A Grigg, P Bardy, K Byron, et al. Fludarabine-based non-myeloablative chemotherapy followed by infusion of HLA-identical stem cells for relapsed leukaemia and lymphoma. Bone Marrow Transplantation. 999: 23,07-0. 藥 學 雜 誌 00 期 47
6-1-1極限的概念
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