韩 睿, 等 : 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 发 病 机 制 及 其 治 疗 的 研 究 进 展 593 括 失 眠 (insomnia) 快 速 动 眼 睡 眠 行 为 障 碍 (RBD) 不 宁 腿 综 合 征 (restless legs syndrome,rls) 以 及 日 间 过 度

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1 592 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2015,39 (8): 前 沿 与 进 展 ADVANCES IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 发 病 机 制 及 其 治 疗 的 研 究 进 展 * 韩 睿, 陈 荣 [ 摘 要 ] 睡 眠 障 碍 是 帕 金 森 病 常 见 并 发 症, 严 重 影 响 患 者 的 生 活 质 量 主 要 从 帕 金 森 病 患 者 睡 眠 障 碍 的 表 现 形 式 发 病 机 制 及 治 疗 策 略 等 3 个 方 面 综 述 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 研 究 的 最 新 进 展, 旨 在 为 其 进 一 步 研 究 提 供 参 考 [ 关 键 词 ] 睡 眠 障 碍 ; 帕 金 森 病 ; 发 病 机 制 ; 药 物 治 疗 ; 心 理 治 疗 ( 常 州 市 第 一 人 民 医 院 药 事 科, 江 苏 常 州 ) [ 中 图 分 类 号 ] R742.5 [ 文 献 标 志 码 ] A [ 文 章 编 号 ] (2015) Advances in Researches on Pathogenesis and Treatment of Sleep Disorders in Patients with Parkinson s Disease HAN Rui, CHEN Rong (Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Changzhou, Changzhou , China) [Abstract] Sleep disorders are common complications in patients with Parkinson s Disease(PD), and associated with decreased quality of life. The latest research progress in sleep disorders in patients with PD is reviewed in this article from the aspects of clinical manifestations, pathogenesis and treatment strategies, so as to provide references for further researches in this field. [Key words] sleep disorder; Parkinson s disease; pathogenesis; drug therapy; psychotherapy 帕 金 森 病 (Parkinson's disease,pd) 是 以 震 颤 强 直 运 动 迟 缓 和 步 态 失 调 伴 姿 势 不 稳 等 运 动 障 碍 为 主 要 临 床 表 现 的 神 经 系 统 慢 性 变 性 疾 病 随 着 人 们 对 该 疾 病 的 认 识 和 了 解, 发 现 PD 除 了 有 运 动 障 碍 等 表 现 外, 还 有 自 主 神 经 功 能 紊 乱 认 知 障 碍 睡 眠 障 碍 感 觉 异 常 等 一 些 复 杂 的 非 运 动 障 碍 并 发 症 这 些 并 发 症 同 样 甚 至 更 严 重 地 影 响 着 PD 患 者 的 生 活 质 量, 加 重 病 情 [1] 其 中 睡 眠 障 碍 是 帕 金 森 病 非 运 动 障 碍 并 发 症 中 最 为 普 遍 的 一 种 症 状 [2] 根 据 最 新 的 睡 眠 障 碍 国 际 分 类 第 三 版 (international classification of sleep disorders,icds- 3) 将 睡 眠 障 碍 分 为 3 类 [3] : 快 速 动 眼 睡 眠 (rapid eye movement,rem) 异 态 睡 眠 非 快 速 动 眼 睡 眠 (non-rapid eye movement,nrem) 异 态 睡 眠 及 其 他 类 异 态 睡 眠 其 中 REM 异 态 睡 眠 包 括 快 速 动 眼 睡 眠 行 为 障 碍 (REM sleep behavior disorder,rbd) 复 发 性 孤 立 性 睡 眠 麻 痹 (recurrent isolated sleep paralysis,risp) 及 梦 魇 等 NREM 异 态 睡 眠 指 睡 眠 - 觉 醒 的 转 换 机 制 被 损 伤 而 影 响 睡 眠 质 量 的 症 状, 包 括 梦 游 觉 醒 混 淆 睡 眠 恐 惧 症 及 与 睡 眠 相 关 的 饮 食 失 调 等 其 他 类 异 态 睡 眠 指 伴 有 精 神 损 害 的 睡 眠 障 碍, 包 括 睡 眠 解 离 症 遗 尿 症 突 发 性 头 鸣 综 合 征 及 睡 眠 相 关 的 幻 觉 等 国 外 报 道 显 示, 74% ~ 98% 的 先 天 性 PD 患 者 存 在 不 同 形 式 的 睡 眠 障 碍, 严 重 影 响 着 患 者 的 生 活 质 量 [4-6] 因 此,PD 睡 眠 障 碍 应 当 引 起 重 视 并 采 取 相 应 的 治 疗 措 施 本 文 主 要 从 PD 睡 眠 障 碍 的 主 要 临 床 症 状 发 病 机 制 治 疗 策 略 等 方 面 的 进 展 进 行 综 述 接 受 日 期 : * 通 讯 作 者 : 陈 荣 ; 研 究 方 向 : 药 物 治 疗 学 ; Tel: ; pivascz@163.com 1 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 的 主 要 临 床 症 状 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 目 前 尚 无 国 际 公 认 的 分 类 标 准, 根 据 ICDS-3 的 分 类 标 准,PD 睡 眠 障 碍 的 症 状 主 要 包 Prog Pharm Sci Aug Vol. 39 No 年 8 月 第 39 卷 第 8 期

2 韩 睿, 等 : 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 发 病 机 制 及 其 治 疗 的 研 究 进 展 593 括 失 眠 (insomnia) 快 速 动 眼 睡 眠 行 为 障 碍 (RBD) 不 宁 腿 综 合 征 (restless legs syndrome,rls) 以 及 日 间 过 度 嗜 睡 (excessive daytime sleepiness,eds) 等 [6] 1.1 失 眠 失 眠 是 PD 患 者 中 最 常 见 的 一 种 睡 眠 障 碍 症 状 全 球 跨 区 域 调 研 结 果 表 明,50% 的 PD 患 者 主 诉 患 有 失 眠 的 症 状 [7], 表 现 为 入 睡 困 难 夜 间 睡 眠 不 能 持 续 及 容 易 早 醒, 使 总 体 睡 眠 时 间 缩 短, 最 终 导 致 白 天 疲 乏 嗜 睡 等 据 多 导 睡 眠 图 (PSG) 的 实 验 研 究 证 实,PD 患 者 夜 间 睡 眠 成 片 段 化, 其 特 点 为 总 睡 眠 时 间 减 少, 入 睡 开 始 后 觉 醒 次 数 增 高, 快 速 动 眼 睡 眠 和 慢 波 睡 眠 时 间 均 减 少 [8] 长 期 失 眠 还 会 导 致 PD 患 者 罹 患 抑 郁 症, 而 抑 郁 症 又 使 其 失 眠 症 状 加 重 或 持 续 1.2 快 速 动 眼 睡 眠 行 为 障 碍 RBD 的 特 点 是 在 快 速 动 眼 睡 眠 期 伴 随 正 常 的 肌 张 力 弛 缓 作 用, 患 者 发 作 时 会 产 生 说 话 大 喊 猛 烈 摆 动 捶 打 等 一 系 列 与 梦 境 相 关 的 活 动, 且 很 可 能 出 现 多 种 粗 暴 行 为, 伤 及 自 身 和 他 人 [9-10] 有 研 究 表 明, 约 80% ~ 90% 的 RBD 患 者 是 男 性, 出 现 这 种 性 别 显 著 差 异 的 原 因 目 前 尚 不 清 楚 [11-12] 正 常 REM 的 张 力 缺 乏 主 要 由 低 端 脑 桥 和 髓 质 的 核 心 区 域 控 制, 特 别 是 蓝 斑 周 围 区 域, 该 区 域 有 一 个 触 发 器 开 关, 可 通 过 直 接 支 配 脊 髓 中 间 神 经 元 诱 导 REM 的 张 力 缺 乏 [13] 研 究 表 明, 约 30% ~ 50% 的 PD 患 者 伴 随 RBD 的 发 生 [14] 自 发 性 RBD 也 可 能 增 加 患 PD 的 风 险 率 临 床 研 究 数 据 表 明,RBD 症 状 常 在 PD 运 动 障 碍 症 状 的 早 期 出 现, 因 此,RBD 也 可 作 为 PD 早 期 诊 断 的 标 志 [12] 1.3 日 间 过 度 嗜 睡 症 EDS 的 特 点 是 夜 间 清 醒 白 天 嗜 睡, 对 于 开 车 及 从 事 需 精 神 高 度 集 中 工 作 的 PD 患 者, 不 可 克 制 的 日 间 打 盹 和 EDS 均 会 引 起 严 重 问 题, 存 在 潜 在 危 险 据 流 行 病 学 研 究 显 示,15% ~ 50% 的 PD 患 者 伴 有 EDS 发 生 [15-17] 这 种 没 有 任 何 预 兆 的 入 睡 可 能 是 由 于 长 期 慢 性 疲 劳 被 忽 略 所 致 [18] Arnulf [19] 研 究 显 示, 夜 间 睡 眠 紊 乱, 包 括 睡 眠 剥 夺 和 睡 眠 片 段 化, 是 导 致 EDS 发 生 的 潜 在 因 素 研 究 还 表 明,EDS 会 严 重 影 响 PD 患 者 的 睡 眠 - 觉 醒 系 统 [20] 另 外, 长 时 间 高 剂 量 的 服 用 PD 治 疗 药 物 亦 可 引 起 EDS 1.4 不 宁 腿 综 合 征 根 据 国 际 RLS 研 究 团 队 (IRLSSG) 对 RLS 定 义 了 5 个 诊 断 标 准 [21] :1 由 于 肢 体 的 难 以 形 容 的 不 适 感, 导 致 有 运 动 肢 体 的 强 烈 愿 望, 主 要 是 下 肢 出 现 一 时 性 疼 痛 和 瘙 痒 ;2 在 不 活 动 的 休 息 期 间 会 引 发 或 加 重 疾 病 ; 3 通 过 运 动, 比 如 来 回 走 动 或 晃 动 伸 展 下 肢, 可 部 分 或 完 全 缓 解 不 适 感 ;4 症 状 的 发 生 或 加 重 通 常 在 夜 间 ; 5 某 些 与 肢 体 相 关 的 临 床 症 状 ( 如 肌 痛 静 脉 停 滞 腿 水 肿 关 节 炎 腿 痛 性 痉 挛 体 位 不 适 习 惯 性 的 脚 拍 打 ) 的 发 生 不 能 单 独 考 虑 据 流 行 性 病 学 调 查 显 示 [22-23],PD 患 者 中 RLS 的 患 病 率 为 0% ~ 50% 虽 然 近 年 来 PD 与 RLS 关 系 的 研 究 一 直 持 续, 但 目 前 仍 没 有 可 靠 的 数 据 证 明 PD 患 者 中 RLS 准 确 的 患 病 率 可 能 是 由 于 RLS 的 评 判 标 准 多 样, 另 有 一 些 是 因 缺 乏 合 适 的 对 照 组 [24-25] 2 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 的 发 病 机 制 在 PD 发 生 的 任 何 时 段 均 可 能 出 现 睡 眠 障 碍, 且 随 着 PD 疾 病 的 进 一 步 恶 化, 睡 眠 障 碍 也 随 之 加 重, 可 见 睡 眠 障 碍 与 PD 疾 病 的 发 生 发 展 密 切 相 关 PD 睡 眠 障 碍 主 要 是 由 于 PD 疾 病 进 展 过 程 中 丘 脑 皮 层 的 觉 醒 系 统 受 损, 影 响 了 脑 干 中 的 睡 眠 调 节 中 枢 与 此 同 时, 睡 眠 障 碍 的 发 生 在 老 年 人 群 中 更 为 普 遍, 因 此, 认 为 PD 睡 眠 障 碍 的 发 生 与 年 龄 因 素 有 关 此 外,PD 睡 眠 障 碍 还 与 帕 金 森 治 疗 药 物 患 者 的 心 理 因 素 和 情 绪 等 有 关 总 之, 引 起 PD 睡 眠 障 碍 的 因 素 是 多 方 面 的 2.1 多 巴 胺 能 神 经 系 统 对 睡 眠 - 觉 醒 的 调 控 帕 金 森 病 中 黑 质 多 巴 胺 能 (DA) 神 经 元 丢 失, 导 致 脑 内 递 质 失 衡, 是 引 起 睡 眠 障 碍 的 生 理 病 理 学 基 础 [26] Rye [27] 提 出 了 假 说, 即 中 脑 边 缘 多 巴 胺 能 系 统 参 与 睡 眠 - 觉 醒 的 调 节 中 脑 边 缘 多 巴 胺 能 系 统 介 导 的 觉 醒 机 制 与 黑 质 纹 状 体 多 巴 胺 系 统 是 相 互 独 立 的 ; 中 脑 边 缘 多 巴 胺 能 系 统 起 源 于 腹 侧 被 盖 区 (VTA), 投 射 于 丘 脑 和 海 马 系 统 损 伤 引 起 丘 脑 皮 层 的 觉 醒 障 碍, 导 致 夜 间 失 去 了 正 常 丘 脑 皮 层 的 睡 眠 节 律 ( 比 如 慢 波 睡 眠 丢 失 睡 眠 纺 锤 波 丢 失 等 ), 以 及 白 天 过 度 嗜 睡 [28] 白 天 嗜 睡 可 能 进 一 2015 年 8 月 第 39 卷 第 8 期 Prog Pharm Sci Aug Vol. 39 No. 8

3 594 韩 睿, 等 : 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 发 病 机 制 及 其 治 疗 的 研 究 进 展 步 扰 乱 夜 间 的 睡 眠 节 律, 产 生 恶 性 循 环, 最 终 导 致 睡 眠 - [29] 觉 醒 机 制 的 紊 乱 Iranzo 等 的 研 究 表 明, 纹 状 体 多 巴 胺 转 运 体 减 少 会 引 起 RBD 睡 眠 障 碍 基 于 临 床 表 现 及 PSG 研 究 表 明, 多 巴 胺 在 睡 眠 稳 态 控 制 尤 其 是 在 觉 醒 维 持 方 面 起 重 要 调 节 作 用 [30] 2.2 帕 金 森 病 夜 间 运 动 障 碍 的 影 响 PD 患 者 的 夜 间 运 动 障 碍 较 常 见, 尤 其 在 晚 期 PD 患 者 中 [4] 尽 管 帕 金 森 震 颤 在 睡 眠 时 被 抑 制, 但 PD 患 者 的 运 动 障 碍 受 损 对 其 夜 间 睡 眠 状 态 具 有 重 要 影 响, 这 种 不 自 主 运 动 的 发 生 会 使 患 者 觉 醒, 引 发 睡 眠 障 碍 随 着 PD 疾 病 进 展, 诸 如 肌 张 力 障 碍 静 坐 不 能 不 安 和 震 颤 等 夜 间 运 动 症 状 逐 渐 加 重 周 期 性 肢 体 运 动 障 碍 和 RBD 等 睡 眠 期 运 动 障 碍 均 会 导 致 PD 患 者 失 眠 此 外, 诸 如 夜 尿 症 疼 痛 僵 硬 及 在 床 上 翻 转 不 便 等 问 题, 也 扰 乱 了 PD 患 者 的 睡 眠 2.3 抗 帕 金 森 药 物 的 影 响 药 物 对 PD 睡 眠 障 碍 的 作 用 机 制 复 杂 PD 患 者 使 用 非 麦 角 碱 多 巴 胺 拮 抗 剂 普 拉 克 索 和 罗 匹 尼 罗 后, 会 出 现 睡 眠 发 作 症 状 [31] 使 用 多 巴 胺 拮 抗 剂 的 病 人 患 睡 眠 发 作 的 风 险 率 比 单 独 使 用 左 旋 多 巴 的 患 者 高 一 倍 [32] ; 当 提 高 给 药 剂 量 时, 患 病 风 险 率 亦 随 之 增 加 [33] Eder [34] 等 研 究 也 发 现, 苯 二 氮 䓬 类 衍 生 物 ( 拮 抗 D 1 受 体 功 能 ) 可 增 加 健 康 青 年 男 子 第 一 个 NREM 的 持 续 时 间 Delta 波 强 度 及 纺 锤 波 时 程 ; 而 对 觉 醒 和 REM 期 无 影 响 以 上 研 究 表 明, 药 物 对 D 1 和 D 2 受 体 的 选 择 性 可 能 是 引 起 睡 眠 障 碍 的 原 因 2.4 年 龄 和 性 别 因 素 的 影 响 在 老 年 PD 患 者 中,PD 睡 眠 障 碍 严 重 程 度 增 加 [35] 其 原 因 可 能 是, 老 年 人 群 整 体 对 疾 病 负 担 影 响 的 严 重 性 高 于 年 轻 人, 且 晚 发 性 的 PD 比 早 发 性 PD 的 进 展 要 快 [36] 按 性 别 对 PD 睡 眠 障 碍 相 关 运 动 症 状 比 较 发 现, 与 女 性 相 比, 男 性 的 面 部 和 颈 部 症 状 更 明 显, 而 手 臂 和 腿 部 的 运 动 障 碍 区 别 不 大 ; 相 反, 女 性 表 现 出 更 严 重 的 姿 势 障 碍 [35] 此 外, 非 运 动 特 征 也 体 现 出 性 别 差 异, 相 同 状 况 下, 男 性 PD 患 者 的 认 知 障 碍 日 间 嗜 睡 症 状 和 RBD 相 关 症 状 等 更 严 重 [37] 2.5 心 理 因 素 的 影 响 PD 患 者 常 伴 有 抑 郁 和 焦 虑 等 症 状 抑 郁 症 或 焦 虑 可 能 对 PD 运 动 障 碍 和 非 运 动 障 碍 产 生 影 响, 进 而 使 PD 睡 眠 障 碍 加 重 或 持 续 [38] 另 外 从 病 理 生 理 学 方 面, PD 相 关 的 抑 郁 症 状 归 因 于 多 巴 胺 血 清 素 激 活 和 边 缘 系 统 去 甲 肾 上 腺 素 功 能 下 降 [39] 3 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 的 治 疗 因 PD 睡 眠 障 碍 的 发 病 原 因 及 表 现 形 式 多 样, 故 在 对 PD 患 者 睡 眠 障 碍 治 疗 时, 首 先 应 判 断 和 分 析 其 睡 眠 障 碍 的 主 要 类 型 及 可 能 病 因, 进 而 采 取 相 应 的 治 疗 措 施 目 前 PD 睡 眠 障 碍 主 要 的 治 疗 方 法 仍 为 药 物 治 疗, 还 有 一 些 心 理 治 疗 等 辅 助 疗 法 目 前 上 述 治 疗 手 段 可 能 并 不 能 根 除 PD 睡 眠 障 碍, 只 能 控 制 或 减 轻 病 情, 但 随 着 相 关 研 究 的 深 入 开 展, 在 PD 睡 眠 障 碍 药 物 治 疗 等 方 面 仍 取 得 了 较 大 的 进 展 3.1 药 物 治 疗 作 用 于 多 巴 胺 能 系 统 的 药 物 多 巴 胺 再 摄 取 抑 制 剂 和 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 可 增 加 觉 醒 和 减 少 睡 眠, 可 用 于 发 作 性 睡 病 和 PD 相 关 的 嗜 睡 症 的 治 疗 [40] 普 拉 克 索 是 D 3 受 体 的 选 择 性 激 动 剂, 小 剂 量 (30.0 μg kg -1 ) 给 药, 可 增 加 NREM 和 REM 睡 眠, 减 少 觉 醒 ; 较 大 剂 量 (0.5 mg kg -1 ) 给 药, 则 作 用 相 反 YM 为 D 2 受 体 拮 抗 剂, 可 拮 抗 大 剂 量 普 拉 克 索 引 起 的 觉 醒 增 加 和 NREM 睡 眠 减 少 [41], 可 见 普 拉 克 索 的 作 用 机 制 还 与 激 活 突 触 后 膜 D 2 受 体 有 关 PD 患 者 在 接 受 普 拉 克 索 治 疗 时, 常 出 现 日 间 嗜 睡 的 症 状, 可 通 过 对 多 巴 胺 能 药 物 剂 量 的 调 整 来 缓 解 症 状 莫 达 非 尼 是 发 作 性 睡 病 PD 等 原 因 引 起 的 白 天 过 度 嗜 睡 症 的 首 选 药 物, 但 其 作 用 机 制 尚 不 明 确 有 研 究 表 明, 莫 达 非 尼 的 作 用 与 多 巴 胺 能 系 统 密 切 相 关 [42] 镇 静 催 眠 药 PD 睡 眠 障 碍 严 重 时 可 能 会 使 用 镇 静 催 眠 药 来 控 制 症 状, 最 常 用 的 为 苯 二 氮 䓬 类 药 物, 如 地 西 泮 等 该 类 药 物 可 缩 短 入 睡 时 间 减 少 觉 醒 时 间 和 次 数 增 加 总 睡 眠 时 间 ; 大 剂 量 使 用 也 不 产 生 麻 醉 作 用, 但 长 期 应 用 会 引 起 依 赖 性 右 旋 佐 匹 克 隆 是 由 美 国 Sepracor 公 司 开 发 的 快 速 短 效 非 苯 二 氮 䓬 类 镇 静 安 Prog Pharm Sci Aug Vol. 39 No 年 8 月 第 39 卷 第 8 期

4 韩 睿, 等 : 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 发 病 机 制 及 其 治 疗 的 研 究 进 展 595 眠 药, 可 用 于 治 疗 由 PD 诱 发 的 失 眠 症 状 [43] 与 苯 二 氮 䓬 类 药 物 不 同, 右 旋 佐 匹 克 隆 长 期 使 用 无 明 显 的 耐 药 现 象 抗 抑 郁 药 对 于 由 抑 郁 症 引 起 的 PD 睡 眠 障 碍, 尤 其 是 失 眠 症 状, 需 用 抗 抑 郁 药 进 行 治 疗, 如 多 虑 平 ( 商 品 名 为 凯 舒 ), 为 三 环 类 抗 抑 郁 药, 其 作 用 机 制 为 抑 制 中 枢 神 经 系 统 对 5- 羟 色 胺 及 去 甲 肾 上 腺 素 的 再 摄 取, 从 而 使 突 触 间 隙 中 这 2 种 神 经 递 质 浓 度 增 高 而 发 挥 抗 抑 [44] 郁 作 用, 同 时 还 具 有 抗 焦 虑 和 镇 静 作 用 Rios 等 研 究 表 明, 多 虑 平 ( 轻 症 :25 mg,qd bid 或 tid; 重 症 : 25~50 mg,bid 或 tid;po) 在 治 疗 和 改 善 PD 患 者 的 严 重 失 眠 症 状 中 效 果 显 著 褪 黑 激 素 褪 黑 激 素, 又 名 N- 乙 酰 基 -5- 甲 氧 基 色 胺, 主 要 是 由 哺 乳 动 物 和 人 类 的 松 果 体 产 生 的 一 种 [45] 胺 类 激 素 Boeve 等 研 究 了 褪 黑 激 素 的 催 眠 作 用 和 对 神 经 化 学 的 影 响, 给 予 大 鼠 10 mg kg -1 褪 黑 激 素 后, 用 EEG 检 测 入 睡 时 间, 与 服 药 前 相 比, 缩 短 一 半, 觉 醒 时 间 也 明 显 缩 短, 慢 波 睡 眠 异 相 睡 眠 时 间 明 显 延 长 且 容 易 唤 醒 ; 给 予 2.5 mg kg -1 褪 黑 激 素 后, 催 眠 程 度 略 轻 任 何 剂 量 的 褪 黑 激 素 均 不 会 干 扰 正 常 的 睡 眠 规 [46] 律 Medeiros 等 研 究 褪 黑 激 素 ( 3 mg,qd, 睡 前 1 h 服 用, 连 续 服 用 28 d) 在 失 眠 中 作 用 发 现, 其 可 改 善 主 观 因 素 引 起 的 失 眠 症 状 3.2 心 理 治 疗 及 其 他 除 了 药 物 治 疗 外,PD 睡 眠 障 碍 还 需 要 一 些 辅 助 的 治 疗 手 段, 其 中 心 理 治 疗 对 PD 睡 眠 障 碍 的 缓 解 起 重 要 作 用 在 对 PD 睡 眠 障 碍 患 者 进 行 治 疗 时, 要 及 时 了 解 患 者 的 心 理 状 态, 指 导 患 者 及 家 属 了 解 病 情, 使 其 正 确 对 待 疾 病, 消 除 悲 观 抑 郁 不 安 情 绪, 鼓 励 其 积 极 配 合 治 疗, 适 应 现 实 情 况, 同 时 维 护 患 者 的 自 尊 心, 使 其 在 良 好 的 情 绪 中 积 极 主 动 接 受 治 疗 此 外,PD 睡 眠 障 碍 患 者 还 应 加 强 锻 炼, 也 有 利 于 病 情 的 恢 复 Wassom 等 [47] 的 调 查 研 究 表 明, 练 习 气 功 有 利 于 PD 患 者 睡 眠 的 改 善 4 总 结 随 着 世 界 人 口 的 老 龄 化, 与 年 龄 老 化 密 切 相 关 的 PD 发 病 率 日 益 增 高 睡 眠 障 碍 作 为 PD 常 见 的 并 发 症, 越 来 越 受 到 人 们 的 重 视 因 此, 了 解 PD 睡 眠 障 碍 的 发 病 机 制 及 治 疗 策 略 是 十 分 必 要 的 近 年 来 随 着 研 究 的 不 断 深 入, 对 PD 睡 眠 障 碍 的 病 理 生 理 学 和 治 疗 策 略 有 了 新 的 认 识, 为 PD 睡 眠 障 碍 的 进 一 步 研 究 奠 定 了 基 础 [ 参 考 文 献 ] [1] Neikrug A B, Maglione J E, Liu L, et al. Effects of sleep disorders on the non-motor symptoms of Parkinson disease[j]. J Clin Sleep Med, sleep: specific sleep disturbances related to Parkinson's disease[j]. J Neurol, 2011, 258(Suppl 2): S328-S , 9(11): [7] Lee M, Prentice W M, Hildreth A J, et al. Measuring symptom load in [2] Ylikoski A, Martikainen K, Partinen M. Parasomnias and isolated sleep symptoms in Parkinson's disease: a questionnaire study on 661 Idiopathic Parkinson's disease[j]. Parkinsonism Relat Disord, 2007, 13(5): patients[j]. J Neurol Sci, 2014, 346(1/2): [8] Högl B E, Gómez-Arévalo G, García S, et al. A clinical, pharmacologic, [3] Thorpy M J. Classification of sleep disorders[j]. Neurotherapeutics, and polysomnographic study of sleep benefit in Parkinson's disease[j]. 2012, 9(4): Neurology, 1998, 50(5): [4] Pirker W, Happe S. Sleep attacks in Parkinson's disease[j]. Lancet, 2000, [9] Gugger J J, Wagner M L. Rapid eye movement sleep behavior 356(9229): disorder[j]. Ann Pharmacother, 2007, 41(11): [5] Larsen J P, Tandberg E. Sleep disorders in patients with Parkinson's [10] Arnulf I. REM sleep behavior disorder: motor manifestations and disease: epidemiology and management[j]. CNS Drugs, 2001, 15(4): pathophysiology[j]. Mov Disord, 2012, 27(6): [11] Gagnon J F, Bédard M A, Fantini M, et al. REM sleep behavior disorder [6] Schulte E C, Winkelmann J. When Parkinson's disease patients go to and REM sleep without atonia in Parkinson s disease[j]. Neurology, 2015 年 8 月 第 39 卷 第 8 期 Prog Pharm Sci Aug Vol. 39 No. 8

5 596 韩 睿, 等 : 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 发 病 机 制 及 其 治 疗 的 研 究 进 展 [12] 2002, 59(4): disease: clinical, imaging and genetic evidence[j]. Transl Neurodegener, 2012, 1(1): 6. Postuma R B, Gagnon J F, Vendette M, et al. Markers of neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder and Parkinson's disease[j]. Brain, 2009, 132(Pt 12): [26] Belaid H, Adrien J, Laffrat E, et al. Sleep disorders in Parkinsonian macaques: effects of L-dopa treatment and pedunculopontine nucleus [13] Boeve B F, Silber M, Saper C B, et al. Pathophysiology of REM sleep lesion[j]. J Neurosci, 2014, 34(27): behaviour disorder and relevance to neurodegenerative disease[j]. Brain, [27] Rye D B. The two faces of eve dopamine s modulation of wakefulness 2007, 130(Pt 11): and sleep[j]. Neurology, 2004, 63(8 Suppl 3): S2-S7. [14] Romenets S R, Gagnon J F, Latreille V, et al. Rapid eye movement sleep [28] Rye D B, Bliwise D L, Dihenia B, et al. FAST TRACK: daytime behavior disorder and subtypes of Parkinson's disease[j]. Mov Disord, sleepiness in Parkinson s disease[j]. J Sleep Res, 2000, 9(1): , 27(8): [29] Iranzo A, Lomeña F, Stockner H, et al. Decreased striatal dopamine [15] Tandberg E, Larsen J P, Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as risk sleep benefit in Parkinson's disease: a communit-based study[j]. Mov markers of synucleinopathy in patients with idiopathic rapid-eye- Disord, 1999, 14(6): movement sleep behaviour disorder: a prospective study[j]. Lancet [16] Ondo W G, Dat Vuong K, Khan H, et al. Daytime sleepiness and other Neurol, 2010, 9(11): sleep disorders in Parkinson s disease[j]. Neurology, 2001, 57(8): [30] Diederich N J, Paolini V, Vaillant M. Slow wave sleep and dopaminergic treatment in Parkinson s disease: a polysomnographic study[j]. Acta [17] Hobson D E, Lang A E, Martin W R, et al. Excessive daytime sleepiness Neurol Scand, 2009, 120(5): and sudden-onset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian [31] Frucht S, Rogers J, Greene P E, et al. Falling asleep at the wheel: Movement Disorders Group[J]. JAMA, 2002, 287(4): motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole[j]. [18] Olanow C W, Schapira A H, Roth T. Waking up to sleep episodes in Neurology, 1999, 52(9): Parkinson's disease[j]. Mov Disord, 2000, 15(2): [32] Arnulf I, Leu-Semenescu S. Sleepiness in Parkinson's disease[j]. [19] Arnulf I. Excessive daytime sleepiness in parkinsonism[j]. Sleep Med Parkinsonism Relat Disord, 2009, 15(Suppl 3): S101-S104. Rev, 2005, 9(3): [33] Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment [20] Arnulf I, Bonnet A M, Damier P, et al. Hallucinations, REM sleep, and for Parkinson disease: a randomized controlled trial[j]. JAMA, 2000, Parkinson s disease A medical hypothesis[j]. Neurology, 2000, 55(2): 284(15): [34] Eder D N, Zdravkovic M, Wildschiødtz G. Selective alterations of the [21] Allen R P, Picchietti D, Hening W A, et al. Restless legs syndrome: first NREM sleep cycle in humans by a dopamine D1 receptor antagonist diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology: a report (NNC-687)[J]. J Psychiatr Res, 2003, 37(4): from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop [35] Szewczyk-Krolikowski K, Tomlinson P, Nithi K, et al. The influence of at the National Institutes of Health[J]. Sleep Med, 2003, 4(2): age and gender on motor and non-motor features of early Parkinson's [22] Ondo W G, Vuong K D, Jankovic J. Exploring the relationship between disease: initial findings from the Oxford Parkinson Disease Center Parkinson disease and restless legs syndrome[j]. Arch Neurol, 2002, (OPDC) discovery cohort[j]. Parkinsonism Relat Disord, 2014, 20(1): 59(3): [23] Rijsman R M, Schoolderman L F, Rundervoort R S, et al. Restless legs [36] Levy G. The relationship of Parkinson disease with aging[j]. Arch syndrome in Parkinson's disease[j]. Parkinsonism Relat Disord, 2014, Neurol, 2007, 64(9): (Suppl 1): S5-S9. [37] Martinez-Martin P, Falup Pecurariu C, Odin P, et al. Gender-related [24] Schrempf W, Brandt M D, Storch A, et al. Sleep disorders in Parkinson's differences in the burden of non-motor symptoms in Parkinson s disease[j]. J Parkinsons Dis, 2014, 4(2): disease[j]. J Neurol, 2012, 259(8): [25] Peeraully T, Tan E K. Linking restless legs syndrome with Parkinson's [38] Ataide M, Franco C M, Lins O G. Daytime sleepiness in Parkinson's Prog Pharm Sci Aug Vol. 39 No 年 8 月 第 39 卷 第 8 期

6 韩 睿, 等 : 帕 金 森 病 睡 眠 障 碍 发 病 机 制 及 其 治 疗 的 研 究 进 展 597 disease: perception, influence of drugs, and mood disorder[j]. Sleep Parkinson's disease: a controlled trial of eszopiclone and placebo[j]. Disord, 2014, 2014: Mov Disord, 2010, 25(11): [39] Naismith S, Hickie I B, Lewis S J. The role of mild depression in [44] Rios Romenets S, Creti L, Fichten C, et al. Doxepin and cognitive sleep disturbance and quality of life in Parkinson s disease[j]. J behavioural therapy for insomnia in patients with Parkinson's disease-a Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2010, 22(4): randomized study[j]. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19(7): [40] Rye D B, Jankovic J. Emerging views of dopamine in modulating sleep/ [45] Boeve B F, Silber M H, Ferman T J. Melatonin for treatment of REM wake state from an unlikely source: PD[J]. Neurology, 2002, 58(3): 341- sleep behavior disorder in neurologic disorders: results in 14 patients[j] Sleep Med, 2003, 4(4): [41] Lagos P, Scorza C, Monti J M, et al. Effects of the D 3 preferring [46] Medeiros C A, Carvalhedo de Bruin P F, Lopes L A, et al. Effect of dopamine agonist pramipexole on sleep and waking, locomotor activity exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson's and striatal dopamine release in rats[j]. Eur Neuropsychopharmacol, disease. A randomized, double blind, placebo-controlled study[j]. J 1998, 8(2): Neurol, 2007, 254(4): [42] Lou J S, Dimitrova D M, Park B S, et al. Using modafinil to treat fatigue [47] Wassom D J, Lyons K E, Pahwa R, et al. Qigong exercise may improve in Parkinson disease: a double-blind, placebo-controlled pilot study[j]. sleep quality and gait performance in Parkinson's disease: a pilot Clin Neuropharmacol, 2009, 32(6): study[j]. Int J Neurosci, 2014, 125(8): [43] Menza M, Dobkin R D, Marin H, et al. Treatment of insomnia in 杂 志 2015 年 征 订 启 事 药 学 进 展 杂 志 是 由 中 国 药 科 大 学 和 中 国 药 学 会 主 办 国 家 教 育 部 主 管 的 国 家 级 医 药 科 技 期 刊, 以 促 进 行 业 技 术 进 步 为 宗 旨, 面 向 医 药 行 业 教 学 科 研 生 产 管 理 及 临 床 应 用 的 专 业 人 士, 全 面 报 道 医 药 科 研 创 新 链 学 科 链 技 术 链 产 业 链 的 国 内 外 研 究 前 沿 与 进 展, 突 出 医 药 信 息 的 前 瞻 性 权 威 性 系 统 性 时 效 性 实 用 性, 力 求 打 造 成 为 药 学 学 科 进 展 技 术 进 展 新 药 研 发 技 术 链 各 环 节 及 临 床 应 用 的 高 端 学 术 交 流 平 台 药 学 进 展 设 有 前 沿 与 进 展 医 药 行 业 报 告 专 家 论 坛 热 点 透 视 知 识 产 权 业 界 关 注 文 献 计 量 临 床 药 学 等 栏 目 自 2014 年 1 月 全 新 改 版 至 今, 已 成 功 策 划 了 肿 瘤 的 机 制 探 索 与 药 物 研 发 组 学 与 网 络 药 理 学 2015 年 重 大 新 药 创 制 热 门 靶 点 分 析 解 读 埃 博 拉 出 血 热 聚 焦 妇 科 相 关 疾 病 的 临 床 用 药 等 专 题, 刊 载 了 数 十 篇 报 道 行 业 领 域 进 展 且 极 具 学 术 价 值 的 综 述 类 文 章, 充 分 发 挥 了 药 学 进 展 作 为 专 业 媒 体 引 领 学 术 发 展 服 务 科 技 的 作 用 ; 与 汤 森 路 透 信 息 机 构 合 作, 独 家 分 享 全 球 新 药 研 发 报 告, 因 内 容 全 面 资 料 权 威 视 角 新 颖 观 点 独 到 数 据 翔 实 时 效 性 强 广 受 好 评 目 前 刊 物 已 在 药 学 学 科 进 展 科 研 思 路 方 法 靶 点 机 制 探 讨 新 药 研 发 报 告 临 床 用 药 分 析 国 际 医 药 前 沿 等 方 面 初 具 特 色 根 据 2014 年 12 月 出 版 的 中 国 学 术 期 刊 影 响 因 子 年 报 统 计,2013 年 度 药 学 进 展 以 的 篇 均 下 载 量 高 居 国 内 65 种 药 学 类 期 刊 榜 首, 影 响 力 和 业 界 关 注 度 正 在 不 断 提 升 药 学 进 展 杂 志 为 月 刊, 每 期 80 页, 铜 版 纸 全 彩 印 刷, 国 内 外 公 开 发 行, 每 期 定 价 30 元, 全 年 定 价 360 元 CN /R,ISSN , 国 内 邮 发 代 号 :28-112, 欢 迎 广 大 读 者 向 本 刊 编 辑 部 或 当 地 邮 局 订 阅 编 辑 部 地 址 : 南 京 市 童 家 巷 24 号 中 国 药 科 大 学 药 学 进 展 编 辑 部 ; 邮 编 : 电 话 / 传 真 : ; yxjz@163.com 2015 年 8 月 第 39 卷 第 8 期 Prog Pharm Sci Aug Vol. 39 No. 8

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