必 須 採 用 精 確 且 經 過 驗 證 的 ALK 檢 驗 方 法 來 篩 選 出 適 合 使 用 XALKORI 治 療 的 患 者 ( 試 驗 中 所 採 用 之 檢 驗 方 法 方 面 的 資 訊 請 參 見 第 5.1 節 ) ALK 陽 性 NSCLC 的 評 估 應 由 可 熟 練

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1 截 剋 瘤 膠 囊 200 毫 克,250 毫 克 Xalkori Capsules 200 mg 250 mg 200mg: 衛 署 藥 輸 字 第 號 250mg: 衛 署 藥 輸 字 第 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 1. 藥 品 名 稱 截 剋 瘤 膠 囊 200 毫 克 截 剋 瘤 膠 囊 250 毫 克 2. 定 性 與 定 量 組 成 200 毫 克 膠 囊 每 顆 膠 囊 含 有 200 毫 克 rizotinib 250 毫 克 膠 囊 每 顆 膠 囊 含 有 250 毫 克 rizotinib 完 整 的 賦 形 劑 清 單 請 參 見 第 6.1 節 3. 劑 型 膠 囊 200 毫 克 膠 囊 不 透 明 白 色 與 不 透 明 粉 紅 色 的 膠 囊, 膠 囊 帽 上 印 有 Pfizer 字 樣, 膠 囊 體 上 印 有 CRZ 200 字 樣 250 毫 克 膠 囊 不 透 明 粉 紅 色 的 膠 囊, 膠 囊 帽 上 印 有 Pfizer 字 樣, 膠 囊 體 上 印 有 CRZ 250 字 樣 4. 臨 床 特 性 4.1 適 應 症 治 療 曾 接 受 一 種 含 鉑 化 療 處 方 之 ALK 陽 性 的 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 治 療 前 須 經 衛 生 署 核 准 之 檢 驗 方 式 測 得 ALK 陽 性 4.2 用 法 用 量 應 由 有 使 用 抗 癌 藥 物 之 經 驗 的 醫 師 開 始 施 行 XALKORI 的 治 療 並 進 行 監 督 ALK 檢 驗 1

2 必 須 採 用 精 確 且 經 過 驗 證 的 ALK 檢 驗 方 法 來 篩 選 出 適 合 使 用 XALKORI 治 療 的 患 者 ( 試 驗 中 所 採 用 之 檢 驗 方 法 方 面 的 資 訊 請 參 見 第 5.1 節 ) ALK 陽 性 NSCLC 的 評 估 應 由 可 熟 練 操 作 特 殊 檢 驗 技 術 的 實 驗 室 來 進 行 劑 量 XALKORI 的 建 議 劑 量 療 程 為 250 毫 克 每 日 兩 次 ( 每 日 500 毫 克 ) 連 續 服 用 治 療 應 持 續 至 病 情 惡 化 或 出 現 無 法 接 受 的 毒 性 反 應 為 止 特 定 病 患 在 出 現 客 觀 的 病 情 惡 化 現 象 之 後, 視 個 別 狀 況 而 定, 或 許 可 考 慮 延 長 治 療, 但 尚 未 證 實 可 獲 得 任 何 額 外 的 效 益 如 果 漏 服 一 劑, 患 者 應 於 記 起 時 立 即 服 用 該 劑 藥 物, 除 非 與 下 一 劑 的 服 用 時 間 間 隔 不 到 6 小 時, 在 這 種 情 況 下, 患 者 不 可 服 用 該 劑 漏 服 的 藥 物 患 者 不 可 以 為 了 補 足 漏 服 的 劑 量 而 同 時 服 用 2 劑 藥 物 劑 量 調 整 視 個 人 的 安 全 性 與 耐 受 性 而 定, 可 能 會 須 要 中 斷 給 藥 及 ( 或 ) 降 低 劑 量 當 必 須 降 低 劑 量 時, 應 將 XALKORI 的 劑 量 降 低 至 200 毫 克 每 日 兩 次 若 須 進 一 步 降 低 劑 量, 則 應 依 據 個 人 的 安 全 性 與 耐 受 性 將 劑 量 調 整 至 250 毫 克 每 日 一 次 因 應 血 液 學 及 非 血 液 學 毒 性 反 應 的 劑 量 調 降 指 引 如 表 1 及 表 2 所 示 表 1. XALKORI 的 劑 量 調 整 方 式 血 液 學 毒 性 反 應 CTCAE b 分 級 XALKORI 的 治 療 方 式 第 3 級 暫 停 給 藥, 直 到 恢 復 到 第 2 級, 再 以 相 同 的 劑 量 與 用 法 重 新 開 始 給 藥 第 4 級 暫 停 給 藥, 直 到 恢 復 到 第 2 級, 再 以 200 毫 克 每 日 兩 次 的 劑 量 重 新 開 始 給 藥 a 不 包 括 淋 巴 球 減 少 症 b 美 國 國 家 癌 症 研 究 院 (NCI) 不 良 事 件 常 用 術 語 標 準 如 果 再 度 發 生 毒 性 反 應, 應 暫 停 給 藥, 直 到 恢 復 到 第 2 級, 再 以 250 毫 克 每 日 一 次 的 劑 量 重 新 開 始 給 藥 如 果 再 度 復 發 第 4 級 的 毒 性 反 應, 則 必 須 永 久 停 藥 表 2. XALKORI 的 劑 量 調 整 方 式 非 血 液 學 毒 性 反 應 CTCAE a 分 級 XALKORI 的 治 療 方 式 第 3 或 4 級 的 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT) 或 天 冬 暫 停 給 藥, 直 到 恢 復 到 第 1 級 或 基 礎 狀 態, b 胺 酸 轉 胺 酶 (AST) 升 高 合 併 第 1 級 的 總 膽 再 以 200 毫 克 每 日 兩 次 的 劑 量 重 新 開 始 給 藥 紅 素 升 高 第 2 3 或 第 4 級 的 ALT 或 AST 升 高 合 併 永 久 停 藥 第 2 3 或 第 4 級 的 總 膽 紅 素 升 高 ( 未 出 現 膽 汁 鬱 滯 或 紅 血 球 溶 解 的 現 象 ) 任 何 等 級 的 肺 部 發 炎 (pneumonitis) 永 久 停 藥 第 3 級 QT 間 期 延 長 暫 停 給 藥, 直 到 恢 復 到 第 1 級 之 後, 再 以 200 b 毫 克 每 日 兩 次 的 劑 量 重 新 開 始 給 藥 第 4 級 QT 間 期 延 長 永 久 停 藥 a NCI 不 良 事 件 常 用 術 語 標 準 b 如 果 再 度 發 生 毒 性 反 應, 應 暫 停 給 藥, 直 到 毒 性 反 應 恢 復 到 第 1 級, 再 以 250 毫 克 每 日 一 次 的 劑 量 重 新 開 始 給 藥 如 果 再 度 復 發 第 3 或 4 級 的 毒 性 反 應, 則 必 須 永 久 停 藥 非 NSCLC 惡 化 其 它 肺 部 疾 病 感 染 或 放 射 影 響 所 致 如 果 懷 疑 發 生 肺 部 發 炎, 應 暫 時 停 用 XALKORI, 如 果 經 診 斷 確 定 為 與 治 療 相 關 的 肺 部 發 炎, 則 應 永 久 停 藥 a 2

3 肝 功 能 不 全 目 前 尚 未 針 對 肝 功 能 不 全 的 患 者 進 行 過 XALKORI 的 研 究 曾 進 行 過 的 臨 床 研 究 都 排 除 了 AST 或 ALT >2.5 倍 正 常 值 上 限 (ULN) 或 >5 倍 ULN ( 潛 在 惡 性 腫 瘤 所 致 者 ) 或 總 膽 紅 素 >1.5 倍 ULN 的 患 者 對 輕 度 和 中 度 肝 功 能 不 全 的 患 者, 使 用 XALKORI 治 療 時 應 謹 慎 ( 參 見 表 2 及 第 4.8 節 ) XALKORI 不 可 用 於 重 度 肝 功 能 不 全 的 患 者, 參 見 第 4.3 節 腎 功 能 不 全 對 輕 度 (60 肌 酸 酐 廓 清 率 [CLr] <90 毫 升 / 分 鐘 ) 或 中 度 腎 功 能 不 全 (30 CLr <60 毫 升 / 分 鐘 ) 的 患 者, 並 不 建 議 調 整 起 始 劑 量, 因 為 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 此 類 患 者 的 穩 定 狀 態 rizotinib 暴 露 量, 並 未 出 現 具 有 臨 床 意 義 的 變 化 重 度 腎 功 能 不 全 的 患 者 (CLr <30 毫 升 / 分 鐘 ), rizotinib 血 漿 濃 度 可 能 會 上 升 重 度 腎 功 能 不 全, 但 無 需 腹 膜 透 析 或 血 液 透 析 的 患 者, rizotinib 的 劑 量 應 調 整 為 每 日 一 次 口 服 250 毫 克 至 少 治 療 4 週 後, 依 個 別 患 者 的 安 全 性 與 耐 受 性, 可 將 劑 量 調 升 為 每 日 二 次, 每 次 口 服 200 毫 克 ( 參 見 第 4.4 與 5.2 節 ) 老 年 人 XALKORI 之 臨 床 研 究 中 所 收 錄 的 65 歲 ( 含 ) 以 上 之 患 者 的 人 數 尚 不 足 以 判 定 其 反 應 是 否 不 同 於 較 年 輕 的 患 者 在 研 究 A 的 125 位 患 者 中, 有 18 位 (14%) 為 65 歲 ( 含 ) 以 上 在 研 究 B 的 261 位 患 者 中, 有 30 位 (11%) 為 65 歲 ( 含 ) 以 上 ( 參 見 第 5.2 節 ) 鑒 於 此 類 病 患 的 現 有 資 料 有 限, 在 獲 得 更 多 的 資 料 之 前, 我 們 無 法 提 供 任 何 正 式 的 給 藥 建 議 兒 童 族 群 XALKORI 對 兒 童 病 患 的 安 全 性 與 療 效 目 前 尚 未 確 立 目 前 並 無 任 何 資 料 可 供 參 考 用 法 膠 囊 應 整 粒 吞 服, 最 好 以 水 送 服, 並 且 不 可 壓 碎 溶 解 或 打 開 可 與 食 物 併 服, 亦 可 不 與 食 物 併 服 應 避 免 食 用 葡 萄 柚 或 葡 萄 柚 汁, 因 為 可 能 會 升 高 rizotinib 的 血 中 濃 度 ; 應 避 免 使 用 聖 約 翰 草, 因 為 可 能 會 降 低 rizotinib 的 血 中 濃 度 ( 參 見 第 4.5 節 ) 4.3 禁 忌 對 rizotinib 或 對 第 6.1 節 中 所 列 的 任 何 賦 形 劑 過 敏 重 度 肝 功 能 不 全 ( 參 見 第 及 4.8 節 ) 4.4 特 殊 警 語 及 使 用 注 意 事 項 肝 毒 性 曾 發 生 藥 物 引 發 肝 毒 性 而 致 死 的 案 例 在 臨 床 試 驗 中, 曾 有 低 於 1% 的 患 者 在 使 用 XALKORI 治 療 期 間 發 生 這 類 反 應 在 臨 床 試 驗 中, 曾 有 低 於 1% 的 患 者 同 時 出 現 ALT 升 高 超 過 3 倍 正 常 值 上 限 及 總 膽 紅 素 升 高 超 過 2 倍 正 常 值 上 限, 但 鹼 性 磷 酸 酶 未 升 高 的 現 象 有 6% 參 與 研 究 A 的 患 者 及 8% 參 與 研 究 B 的 患 者 出 現 第 3 或 4 級 ALT 升 高 的 現 象 第 3 和 第 4 級 的 升 高 現 象 通 常 都 沒 有 症 狀, 並 且 在 中 斷 給 藥 後 便 回 復 患 者 通 常 可 以 較 低 的 劑 量 重 新 開 始 治 療, 沒 有 再 發 生 升 高 現 象 ; 不 過, 有 1 位 研 究 A 的 患 者 (<1%) 和 3 位 研 究 B 的 患 者 (1%) 必 須 永 久 停 止 治 療 轉 胺 酶 升 高 的 現 象 通 常 都 是 發 生 於 開 始 治 療 的 最 初 2 個 月 內 XALKORI 不 建 議 用 於 嚴 重 肝 功 能 受 損 的 患 者 ( 參 見 第 及 第 4.8 節 ) 在 最 初 2 個 月 治 療 期 間 應 每 月 監 測 兩 次 肝 功 能, 包 3

4 括 ALT AST 與 總 膽 紅 素, 之 後 每 月 監 測 一 次 肝 功 能, 臨 床 上 出 現 第 2 3 或 第 4 級 升 高 的 情 況 時, 應 更 為 頻 繁 地 重 複 檢 測 對 出 現 轉 胺 酶 升 高 現 象 之 患 者 的 處 置 方 式, 參 見 第 4.2 節 肺 部 發 炎 (Pneumonitis) XALKORI 在 臨 床 試 驗 中 曾 有 嚴 重 具 生 命 威 脅 性 或 導 致 死 亡 的 治 療 相 關 肺 部 發 炎 報 告, 其 在 研 究 A 和 B 中 的 發 生 頻 率 為 386 位 患 者 中 有 4 例 (1%) 這 些 病 例 全 部 都 是 發 生 於 開 始 治 療 後 的 2 個 月 內 應 監 視 患 者 是 否 出 現 肺 部 發 炎 的 相 關 症 狀 如 果 懷 疑 發 生 肺 部 發 炎, 應 暫 時 停 用 XALKORI 應 先 排 除 其 它 引 發 肺 部 發 炎 的 因 素, 對 診 斷 確 定 發 生 治 療 相 關 肺 部 發 炎 的 患 者, 應 永 久 停 用 XALKORI ( 參 見 第 4.2 節 ) QT 間 期 延 長 曾 觀 察 到 QT 間 期 延 長 的 現 象, 這 可 能 會 導 致 心 室 性 心 搏 過 速 ( 如 Torsade de Pointes) 或 猝 死 的 風 險 升 高 同 時 使 用 抗 心 律 不 整 藥 物 的 患 者, 以 及 原 先 即 患 有 心 臟 病 心 搏 徐 緩 或 電 解 質 失 調 ( 如 腹 瀉 或 嘔 吐 所 造 成 者 ), 發 生 QT 間 期 延 長 的 風 險 可 能 會 升 高 對 有 QT 間 期 延 長 之 病 史 或 體 質 的 患 者, 或 正 在 使 用 已 知 會 延 長 QT 間 期 之 藥 物 的 患 者, 應 謹 慎 投 予 XALKORI 當 這 些 患 者 使 用 XALKORI 時, 應 考 慮 定 期 進 行 心 電 圖 檢 查 (ECGs) 與 電 解 質 監 測 患 者 出 現 QT 間 期 延 長 現 象 的 處 置 方 式, 請 參 見 第 4.2 節 視 覺 影 響 研 究 A 和 研 究 B 中 的 患 者 曾 發 生 視 覺 疾 患 如 果 視 覺 疾 患 持 續 不 退 或 惡 化, 應 考 慮 進 行 眼 科 檢 查 ( 參 見 第 4.8 節 ) 胃 腸 道 穿 孔 在 rizotinib 的 臨 床 試 驗 中, 曾 通 報 有 胃 腸 道 穿 孔 事 件 在 XALKORI 上 市 後 的 使 用 經 驗 中, 曾 通 報 有 胃 腸 道 穿 孔 致 死 的 病 例 ( 參 見 第 4.8 節 ) 有 胃 腸 道 穿 孔 風 險 的 患 者 ( 例 如 有 憩 室 炎 病 史 腫 瘤 轉 移 至 胃 腸 道 併 用 已 知 具 有 胃 腸 道 穿 孔 風 險 的 藥 物 ), 應 謹 慎 使 用 rizotinib 若 患 者 出 現 胃 腸 道 穿 孔, 應 停 止 使 用 rizotinib 應 告 知 患 者 胃 腸 道 穿 孔 的 初 期 徵 兆, 並 建 議 患 者 出 現 徵 兆 時 立 刻 就 醫 腎 功 能 不 全 重 度 腎 功 能 不 全, 但 無 需 腹 膜 透 析 或 血 液 透 析 的 患 者, 應 調 整 rizotinib 的 劑 量 ( 參 見 第 4.2 與 5.2 節 ) 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 應 避 免 將 rizotinib 和 強 效 的 CYP3A 抑 制 劑 / 誘 導 劑 及 治 療 指 數 狹 窄 的 CYP3A 受 質 併 用 ( 參 見 第 4.5 節 ) 老 年 人 關 於 65 歲 以 上 的 患 者, 現 有 的 資 料 相 當 有 限, 關 於 85 歲 以 上 的 患 者, 目 前 並 無 任 何 資 料 可 供 參 考 組 織 學 檢 查 結 果 非 腺 癌 4

5 組 織 學 檢 查 結 果 非 腺 癌 之 ALK 陽 性 NSCLC 患 者 方 面 的 資 料 相 當 有 限 對 此 類 患 者 所 能 提 供 的 臨 床 效 益 可 能 較 低, 在 做 出 個 別 的 治 療 決 定 之 前 應 將 這 點 納 入 考 慮 ( 參 見 第 5.1 節 ) 4.5 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用 及 其 他 形 式 的 交 互 作 用 藥 物 動 力 學 交 互 作 用 可 能 會 升 高 rizotinib 之 血 漿 濃 度 的 藥 物 將 rizotinib 和 強 效 的 CYP3A 抑 制 劑 合 併 投 予 可 能 會 升 高 rizotinib 的 血 漿 濃 度 在 使 用 ketoonazole (200 毫 克 每 日 兩 次 ) ( 一 種 強 效 的 CYP3A 抑 制 劑 ) 的 情 況 下 合 併 口 服 投 予 單 劑 150 毫 克 的 rizotinib, 會 導 致 rizotinib 的 全 身 曝 藥 量 升 高,rizotinib 的 AUC inf 值 與 C max 值 分 別 約 為 單 獨 投 予 rizotinib 時 的 3.2 倍 與 1.4 倍 因 此, 應 避 免 和 強 效 的 CYP3A 抑 制 劑 ( 某 些 蛋 白 酶 抑 制 劑, 如 atazanavir indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir, 某 些 azole 類 抗 黴 菌 劑, 如 itraonazole ketoonazole 與 vorionazole, 以 及 某 些 巨 環 類 抗 生 素, 如 larithromyin telithromyin 與 troleandomyin) 併 用 葡 萄 柚 或 葡 萄 柚 汁 也 可 能 會 升 高 rizotinib 的 血 中 濃 度, 因 此 應 避 免 食 用 ( 參 見 第 4.2 節 及 第 4.4 節 ) 此 外,CYP3A 抑 制 劑 對 rizotinib 之 穩 定 狀 態 曝 藥 量 的 影 響 目 前 尚 未 確 立 可 能 會 降 低 rizotinib 之 血 漿 濃 度 的 藥 物 將 單 劑 250 毫 克 的 rizotinib 和 rifampiin (600 毫 克 QD) ( 一 種 強 效 的 CYP3A 誘 導 劑 ) 合 併 投 予, 會 使 rizotinib 的 AUC inf 與 C max 較 單 獨 投 予 rizotinib 時 分 別 降 低 82% 與 69% 將 rizotinib 和 強 效 的 CYP3A 誘 導 劑 合 併 投 予 可 能 會 降 低 rizotinib 的 血 漿 濃 度 應 避 免 和 強 效 的 CYP3A 誘 導 劑 併 用, 包 括 但 不 局 限 於 arbamazepine phenobarbital phenytoin rifabutin rifampiin 以 及 聖 約 翰 草 ( 參 見 第 4.4 節 ) 此 外,CYP3A 誘 導 劑 對 rizotinib 之 穩 定 狀 態 曝 藥 量 的 影 響 目 前 尚 未 確 立 併 用 會 提 高 胃 部 ph 值 的 藥 物 Crizotinib 的 水 溶 性 與 ph 值 有 關,pH 值 低 ( 酸 性 ) 的 環 境 下,rizotinib 的 溶 解 度 較 高 投 予 esomeprazole 40 毫 克 一 天 一 次 治 療 5 天 後, 投 予 單 一 劑 量 的 rizotinib 250 毫 克, 會 使 rizotinib 之 總 暴 露 量 (AUCinf) 下 降 10% 左 右, 而 最 大 暴 露 量 (Cmax) 並 無 變 化 ; 總 暴 露 量 的 變 化 無 臨 床 意 義 因 此,rizotinib 與 會 提 高 胃 部 ph 值 的 藥 物 併 用 時 ( 例 如 質 子 泵 抑 制 劑 H2 拮 抗 劑 或 制 酸 劑 ), 無 需 調 整 起 始 劑 量 血 漿 濃 度 可 能 會 因 rizotinib 而 改 變 的 藥 物 對 癌 症 患 者 連 續 28 天 每 天 投 予 兩 次 250 毫 克 的 rizotinib 之 後, 口 服 midazolam 的 AUC 為 單 獨 投 予 midazolam 時 的 3.7 倍, 這 表 示 rizotinib 是 一 種 中 效 的 CYP3A 抑 制 劑 因 此, 應 避 免 將 rizotinib 和 治 療 指 數 狹 窄 的 CYP3A 受 質 合 併 投 予, 包 括 但 不 局 限 於 alfentanil isapride ylosporine 麥 角 衍 生 物 fentanyl pimozide quinidine sirolimus 以 及 tarolimus ( 參 見 第 4.4 節 ) 如 果 必 須 併 用, 應 進 行 嚴 密 的 臨 床 監 視 體 外 試 驗 顯 示,rizotinib 為 CYP2B6 的 抑 制 劑 因 此,rizotinib 可 能 會 影 響 經 CYP2B6 代 謝 的 併 用 藥 物, 使 其 血 漿 濃 度 增 加 ( 如 bupropion efavirenz) 以 人 類 肝 細 胞 所 進 行 的 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 可 能 會 誘 導 受 pregnane X 接 受 體 (PXR), 以 及 結 構 性 androstane 受 體 (CAR) 調 節 之 酵 素 ( 如 CYP3A4 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 UGT1A1) 的 作 用 然 而, 以 rizotinib 併 用 CYP3A 的 探 針 性 受 質 midazolam 時, 並 未 發 現 體 內 5

6 誘 導 的 情 形 將 rizotinib 與 主 要 透 過 這 些 酵 素 代 謝 的 藥 物 合 併 投 予 時 應 謹 慎 值 得 注 意 的 是, 口 服 避 孕 藥 的 有 效 性 在 合 併 投 予 時 可 能 會 降 低 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 是 弱 效 的 UGT1A1 與 UGT2B7 抑 制 劑 因 此,rizotinib 併 用 主 要 經 由 UGT1A1( 例 如 raltegravir irinotean) 或 UGT2B7 ( 例 如 morphine naloxone) 代 謝 的 藥 物, 可 能 造 成 該 藥 物 的 血 漿 濃 度 提 高 根 據 體 外 研 究 的 結 果,rizotinib 預 期 應 該 會 抑 制 腸 內 P-gp 的 作 用 因 此, 將 rizotinib 與 屬 於 P-gp 受 質 的 藥 物 ( 如 digoxin dabigatran olhiine pravastatin) 合 併 投 予 可 能 會 增 強 其 治 療 效 果 與 不 良 反 應 將 rizotinib 與 這 類 藥 物 合 併 投 予 時, 建 議 進 行 嚴 密 的 臨 床 監 視 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 是 OCT1 與 OCT2 抑 制 劑 因 此,rizotinib 併 用 屬 於 OCT1 或 OCT2 受 質 的 藥 物 (metformin, proainamide), 可 能 造 成 該 藥 物 的 血 漿 濃 度 提 高 藥 效 學 交 互 作 用 在 臨 床 研 究 中, 曾 在 使 用 期 間 觀 察 到 QT 間 期 延 長 的 現 象 因 此, 要 將 rizotinib 與 已 知 會 延 長 QT 間 期 的 藥 物 或 會 誘 發 Torsades de pointes 的 藥 物 ( 如 第 IA 類 [quinidine disopyramide] 或 第 III 類 [ 如 amiodarone sotalol dofetilide ibutilide] methadone isapride moxifloxaine 抗 精 神 病 藥 物 等 ) 併 用 時 應 審 慎 考 慮 如 果 要 和 這 類 藥 物 併 用, 應 監 視 QT 間 期 ( 參 見 第 4.4 節 ) 在 臨 床 研 究 期 間 曾 有 發 生 心 搏 徐 緩 的 報 告 ; 因 此, 將 rizotinib 與 其 他 會 減 慢 心 跳 的 藥 物 ( 如 非 dihydropyridine 類 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 [ 如 verapamil 與 diltiazem] β 阻 斷 劑 lonidine guanfaine digoxin mefloquine antiholinesterases piloarpine) 合 併 使 用 時 應 謹 慎, 因 為 會 有 心 跳 過 慢 的 風 險 4.6 生 育 力 懷 孕 與 授 乳 男 性 及 女 性 的 避 孕 方 式 應 告 知 具 生 育 能 力 的 婦 女, 在 接 受 XALKORI 治 療 期 間 應 避 免 懷 孕 在 治 療 期 間 應 採 取 適 當 的 避 孕 措 施, 在 治 療 完 成 後 亦 應 持 續 避 孕 至 少 90 天 ( 參 見 第 4.5 節 ) 懷 孕 對 孕 婦 投 予 XALKORI 可 能 會 造 成 胎 兒 傷 害 在 動 物 研 究 中 曾 出 現 生 殖 毒 性 ( 參 見 第 5.3 節 ) 目 前 並 無 任 何 對 孕 婦 使 用 rizotinib 的 資 料 懷 孕 期 間 不 可 使 用 本 藥, 除 非 母 親 的 臨 床 狀 況 顯 示 必 須 接 受 治 療 對 孕 婦 或 在 接 受 rizotinib 治 療 期 間 懷 孕 的 患 者 或 已 接 受 治 療 且 伴 侶 為 孕 婦 的 男 性 患 者, 應 告 知 他 們 胎 兒 可 能 面 臨 的 風 險 餵 哺 母 乳 目 前 並 不 確 知 rizotinib 及 其 代 謝 物 是 否 會 分 泌 進 入 人 類 的 乳 汁 由 於 可 能 會 對 嬰 兒 造 成 傷 害, 因 此 應 告 誡 母 親 在 接 受 XALKORI 治 療 期 間 應 避 免 餵 哺 母 乳 ( 參 見 第 5.3) 6

7 生 育 力 根 據 非 臨 床 安 全 性 研 究 的 發 現, 男 性 和 女 性 的 生 育 力 可 能 會 因 使 用 XALKORI 治 療 而 減 弱 ( 參 見 第 5.3 節 ) 男 性 和 女 性 在 治 療 之 前 都 應 諮 詢 保 存 生 育 能 力 方 面 的 建 議 4.7 對 駕 駛 及 操 作 機 械 之 能 力 的 影 響 XALKORI 對 駕 駛 及 操 作 機 械 之 能 力 僅 有 輕 微 的 影 響 然 而, 由 於 患 者 在 使 用 XALKORI 期 間 可 能 會 發 生 視 覺 疾 患 暈 眩 或 疲 倦 等 反 應, 因 此 在 開 車 或 操 作 機 械 時 應 謹 慎 ( 參 見 第 4.8 節 ) 4.8 不 良 作 用 安 全 性 概 況 摘 要 下 述 資 料 所 反 映 的 是 386 位 先 前 曾 接 受 治 療 的 ALK 陽 性 NSCLC 患 者 在 2 項 單 組 臨 床 試 驗 ( 研 究 A 和 B) 中 使 用 XALKORI 治 療 的 結 果 這 些 患 者 都 是 連 續 接 受 每 日 口 服 兩 次 250 毫 克 之 起 始 劑 量 的 治 療 不 良 反 應 列 表 表 3 所 列 為 接 受 XALKORI 治 療 之 患 者 經 常 通 報 之 不 良 反 應 的 發 生 率 大 部 份 不 良 反 應 的 嚴 重 程 度 都 屬 於 第 1 或 2 級 在 這 兩 項 研 究 中, 最 為 常 見 任 何 等 級 的 不 良 反 應 (>20%) 為 視 覺 障 礙 噁 心 腹 瀉 嘔 吐 水 腫 便 秘 以 及 疲 倦 在 這 兩 項 研 究 中, 最 為 常 見 的 第 3 或 4 級 不 良 反 應 ( 3%) 為 ALT 升 高 與 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 肺 部 發 炎 (pneumonitis) 與 QT 間 期 延 長 這 兩 種 可 能 極 為 嚴 重 的 不 良 反 應 在 第 4.4 節 中 已 有 詳 細 的 說 明 有 6% 的 研 究 A 患 者 與 15% 的 研 究 B 患 者 因 發 生 不 良 事 件 而 須 降 低 劑 量 在 研 究 A 中, 導 致 永 久 停 藥 之 治 療 相 關 不 良 事 件 的 發 生 率 為 2%, 在 研 究 B 則 為 4% 註 : 發 生 頻 率 類 別 的 定 義 係 採 用 下 列 慣 例 : ( 1/10) 常 見 ( 1/100 至 <1/10) 少 見 ( 1/1000 至 <1/100) 罕 見 ( 1/10,000 至 <1/1000) 極 罕 見 (<1/10,000) 在 各 個 發 生 頻 率 分 群 中, 不 良 反 應 都 是 依 嚴 重 程 度 由 高 至 低 列 出 7

8 表 3. 研 究 A a 和 B a 中 所 通 報 的 不 良 反 應 不 良 反 應 n (%) 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 患 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 白 血 球 減 少 症 淋 巴 球 減 少 症 貧 血 代 謝 與 營 養 疾 患 食 慾 降 低 低 磷 酸 鹽 血 症 神 經 系 統 疾 患 神 經 病 變 暈 眩 味 覺 障 礙 眼 睛 疾 患 視 覺 疾 患 心 臟 疾 患 心 搏 徐 緩 發 生 頻 率 常 見 常 見 常 見 常 見 b (N=386) 所 有 等 級 第 3/4 級 39 (10) 17 (4) 9 (2) 6 (2) 73 (19) 10 (3) 44 (11) 59 (15) 51 (13) 26 (7) 2 (<1) 8 (2) 1 (<1) 6 (2) 2 (<1) 225 (58) 1 (<1) 常 見 14 (4) 呼 吸 道 胸 腔 及 縱 膈 疾 患 肺 部 發 炎 (pneumonitis) 常 見 4 (1) 4 (1) d 胃 腸 道 疾 患 嘔 吐 噁 心 腹 瀉 便 秘 食 道 相 關 疾 患 消 化 不 良 常 見 常 見 157 (41) 208 (54) 160 (42) 111 (29) 24 (6) 19 (5) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 皮 疹 常 見 35 (9) 腎 臟 與 泌 尿 系 統 疾 患 e 腎 臟 囊 腫 少 見 2 (<1) 1 (<1) 全 身 性 疾 患 與 投 藥 部 位 症 狀 疲 倦 水 腫 86 (22) 104 (27) 6 (2) 檢 查 發 現 丙 胺 酸 轉 胺 酶 升 高 心 電 圖 QT 間 期 延 長 天 冬 胺 酸 轉 胺 酶 升 高 血 中 鹼 性 磷 酸 鹽 升 高 常 見 常 見 常 見 53 (14) 4 (1) 38 (10) 9 (2) 20 (5) 2 (<1) 7 (2) a 研 究 A 係 採 用 NCI 不 良 事 件 常 用 術 語 標 準 (CTCAE) 第 3.0 版, 研 究 B 係 採 用 NCI CTCAE 第 4.0 版 b 以 研 究 A 和 研 究 B 之 間 的 最 高 發 生 頻 率 為 基 礎 該 術 語 所 涵 蓋 的 不 良 事 件 項 目 : 水 腫 ( 水 腫 周 邊 水 腫 ) 食 道 相 關 疾 患 ( 胃 食 道 逆 流 疾 病 吞 嚥 疼 痛 食 道 疼 痛 食 道 潰 瘍 食 道 炎 逆 流 性 食 道 炎 吞 嚥 困 難 上 腹 部 不 適 ) 神 經 病 變 ( 神 經 痛 周 邊 神 經 病 變 感 覺 異 常 周 邊 運 動 神 經 病 變 周 邊 感 覺 運 動 神 經 病 變 感 覺 障 礙 ) 視 覺 疾 患 ( 複 視 閃 光 幻 視 視 覺 模 糊 視 覺 障 礙 玻 璃 體 漂 浮 物 [ 飛 蚊 症 ]) 心 搏 徐 緩 ( 心 搏 徐 緩 竇 性 心 搏 徐 緩 ) 以 及 疲 倦 ( 無 力 疲 倦 ) d 包 括 1 例 第 5 級 事 件 e 包 括 複 雜 性 腎 臟 囊 腫 8

9 特 定 不 良 反 應 說 明 肝 毒 性 曾 發 生 藥 物 引 發 肝 毒 性 而 致 死 的 案 例 在 臨 床 試 驗 中, 曾 有 低 於 1% 的 患 者 在 使 用 XALKORI 治 療 期 間 發 生 這 類 反 應 在 臨 床 試 驗 中, 曾 有 低 於 1% 的 患 者 同 時 出 現 ALT 升 高 超 過 3 倍 ULN 及 總 膽 紅 素 升 高 超 過 2 倍 ULN, 但 鹼 性 磷 酸 酶 未 升 高 的 現 象 有 6% 參 與 研 究 A 的 患 者 及 8% 參 與 研 究 B 的 患 者 出 現 第 3 或 4 級 ALT 升 高 的 現 象 第 3 和 第 4 級 的 升 高 現 象 通 常 都 沒 有 症 狀, 並 且 在 中 斷 給 藥 後 便 回 復 患 者 通 常 可 以 較 低 的 劑 量 重 新 開 始 治 療, 並 且 沒 有 再 發 生 升 高 現 象 ; 不 過, 有 1 位 研 究 A 的 患 者 (<1%) 和 3 位 研 究 B 的 患 者 (1%) 必 須 永 久 停 止 治 療 轉 胺 酶 升 高 的 現 象 通 常 都 是 發 生 於 開 始 治 療 的 最 初 2 個 月 內 XALKORI 不 建 議 用 於 嚴 重 肝 功 能 受 損 的 患 者 ( 參 見 第 及 第 4.4 節 ) 在 最 初 2 個 月 治 療 期 間 應 每 月 監 測 兩 次 肝 功 能, 包 括 ALT AST 與 總 膽 紅 素, 之 後 每 月 監 測 一 次 肝 功 能, 臨 床 上 出 現 第 2 3 或 第 4 級 升 高 的 情 況 時, 應 更 為 頻 繁 地 重 複 檢 測 對 出 現 轉 胺 酶 升 高 現 象 之 患 者 的 處 置 方 式, 參 見 第 4.2 節 視 覺 影 響 有 76 位 (61%) 參 與 研 究 A 的 患 者 及 149 位 (57%) 參 與 研 究 B 的 患 者 曾 發 生 視 覺 疾 患, 包 括 複 視 閃 光 幻 視 視 覺 模 糊 視 覺 障 礙 玻 璃 體 漂 浮 物 ( 飛 蚊 症 ) 此 類 事 件 的 通 報 嚴 重 程 度 包 括 輕 度 (96%) 中 度 (3%) 及 重 度 (<1%), 在 研 究 A 與 研 究 B 中 的 中 位 發 生 時 間 分 別 為 15 天 與 6 天 在 研 究 A 與 研 究 B 中, 並 無 任 何 患 者 因 發 生 視 覺 疾 患 而 須 降 低 rizotinib 的 劑 量 或 永 久 停 用 rizotinib; 不 過, 有 1 位 研 究 A 的 患 者 及 3 位 研 究 B 的 患 者 曾 暫 時 停 止 治 療 如 果 視 覺 疾 患 持 續 不 退 或 惡 化, 應 考 慮 進 行 眼 科 檢 查 ( 參 見 第 4.2 節 ) 胃 腸 道 影 響 噁 心 腹 瀉 嘔 吐 及 便 秘 是 最 常 通 報 的 胃 腸 道 事 件, 且 嚴 重 程 度 主 要 都 屬 於 第 1 級 針 對 胃 腸 道 事 件 的 支 持 性 照 護 可 能 包 括 標 準 的 止 吐 劑 及 / 或 止 瀉 劑 或 緩 瀉 藥 物 在 rizotinib 的 臨 床 試 驗 中, 曾 通 報 有 胃 腸 道 穿 孔 事 件 在 XALKORI 上 市 後 的 使 用 經 驗 中, 曾 通 報 有 胃 腸 道 穿 孔 致 死 的 病 例 ( 參 見 第 4.4 節 ) 神 經 系 統 影 響 有 11 位 (9%) 參 與 研 究 A 的 患 者 及 33 位 (13%) 參 與 研 究 B 的 患 者 曾 發 生 如 表 3 所 述 的 神 經 病 變, 主 要 為 周 邊 神 經 病 變, 且 嚴 重 程 度 主 要 都 屬 於 第 1 級 在 這 些 研 究 中, 暈 眩 與 味 覺 障 礙 也 於 報 告, 但 嚴 重 程 度 都 屬 於 第 1 或 2 級 實 驗 室 檢 驗 異 常 / 實 驗 室 檢 驗 轉 胺 酶 升 高 有 6% 參 與 研 究 A 的 患 者 及 8% 參 與 研 究 B 的 患 者 曾 出 現 第 3 或 4 級 ALT 升 高 的 現 象 第 3 和 第 4 級 的 升 高 現 象 通 常 都 沒 有 症 狀, 並 且 在 中 斷 給 藥 後 便 回 復 患 者 通 常 可 以 較 低 的 劑 量 重 新 開 始 治 療, 並 且 沒 有 再 發 生 升 高 現 象 ; 不 過, 有 1 位 研 究 A 的 患 者 (<1%) 和 3 位 研 究 B 的 患 者 (1%) 必 須 永 久 停 止 治 療 在 這 兩 項 研 究 中,375 位 有 實 驗 室 檢 驗 數 據 的 患 者 中 有 1 位 (<0.5%) 同 時 出 現 ALT 升 高 >3 倍 ULN 及 總 膽 紅 素 升 高 >2 倍 ULN, 但 鹼 性 磷 酸 酶 未 升 高 的 現 象 在 最 初 2 個 月 治 療 期 間 應 每 月 監 測 兩 次 肝 功 能, 包 括 ALT AST 與 總 膽 紅 素, 之 後 每 月 監 測 一 次 肝 功 能, 臨 床 上 出 現 第 2 3 或 第 4 級 升 高 的 情 況 時, 應 更 為 頻 繁 地 重 複 檢 測 對 出 現 轉 胺 酶 升 高 現 象 之 患 者 的 處 置 方 式, 參 見 第 4.2 節 9

10 血 液 學 實 驗 室 檢 驗 異 常 在 研 究 A 中, 各 有 <3% 的 患 者 曾 出 現 第 3 或 4 級 白 血 球 及 血 小 板 減 少 的 現 象, 並 分 別 有 10% 及 14% 的 患 者 曾 出 現 第 3 或 4 級 嗜 中 性 白 血 球 及 淋 巴 球 減 少 的 現 象 在 研 究 B 中, 有 3% 的 患 者 曾 出 現 第 3 或 4 級 白 血 球 減 少 的 現 象, 有 9% 的 患 者 曾 出 現 第 3 或 4 級 嗜 中 性 白 血 球 減 少 的 現 象, 有 14% 的 患 者 曾 出 現 第 3 或 4 級 淋 巴 球 減 少 的 現 象, 並 有 <1% 的 患 者 曾 出 現 第 3 或 4 級 血 小 板 減 少 的 現 象 應 視 臨 床 須 要 監 測 全 血 球 計 數, 包 括 分 類 白 血 球 計 數, 如 果 出 現 第 3 或 4 級 的 異 常 現 象, 或 出 現 發 燒 或 感 染 的 現 象, 應 更 為 頻 繁 地 重 複 檢 測 對 出 現 血 液 學 實 驗 室 檢 驗 異 常 現 象 之 患 者 的 處 置 方 式, 請 參 見 第 4.2 節 疑 似 不 良 反 應 的 通 報 疑 似 不 良 反 應 的 通 報 在 藥 品 核 准 上 市 後 是 重 要 的 可 持 續 監 測 藥 品 的 效 益 / 風 險 比 例 健 康 照 護 人 員 應 該 透 過 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 系 統 針 對 任 何 疑 似 不 良 反 應 進 行 通 報 4.9 過 量 目 前 並 無 任 何 已 知 的 XALKORI 使 用 過 量 的 病 例 本 品 使 用 過 量 時 應 採 取 一 般 的 支 持 性 處 置 措 施 XALKORI 並 無 任 何 解 毒 劑 5. 藥 理 學 特 性 5.1 藥 效 學 特 性 藥 物 治 療 分 類 : 抗 腫 瘤 劑, 蛋 白 激 酶 抑 制 劑 ;ATC 編 碼 :L01XE16 作 用 機 制 Crizotinib 是 一 種 針 對 ALK 接 受 體 酪 胺 酸 激 酶 (RTK) 及 其 致 癌 性 變 種 ( 如 ALK 融 合 事 件 與 特 定 的 ALK 突 變 種 ) 的 選 擇 性 小 分 子 抑 制 劑 Crizotinib 也 是 一 種 肝 細 胞 生 長 因 子 接 受 體 (HGFR, -Met) RTK, 以 及 Reepteur d Origine Nantais (RON) RTK 的 抑 制 劑 生 化 分 析 顯 示 rizotinib 會 對 ALK 與 -Met 的 激 酶 活 性 產 生 具 濃 度 依 賴 性 的 抑 制 作 用, 細 胞 分 析 也 顯 示 rizotinib 會 抑 制 磷 酸 化 作 用 及 調 節 具 激 酶 依 賴 性 的 表 現 型 Crizotinib 會 產 生 強 效 且 具 選 擇 性 的 生 長 抑 制 作 用, 並 誘 使 表 現 ALK 融 合 事 件 ( 包 括 EML4-ALK 與 NPM-ALK) 或 ALK 或 MET 基 因 位 置 放 大 的 腫 瘤 細 胞 株 發 生 細 胞 凋 亡 Crizotinib 對 帶 有 表 現 出 ALK 融 合 蛋 白 之 異 種 移 植 腫 瘤 組 織 的 小 鼠 可 產 生 抗 腫 瘤 療 效, 包 括 顯 著 的 細 胞 減 量 性 抗 腫 瘤 活 性 活 體 研 究 顯 示 rizotinib 的 抗 腫 瘤 療 效 具 有 劑 量 依 賴 性, 並 且 和 其 對 腫 瘤 中 之 ALK 融 合 蛋 白 ( 包 括 EML4-ALK 與 NPM-ALK) 的 磷 酸 化 作 用 所 產 生 的 藥 效 學 抑 制 作 用 有 關 臨 床 研 究 隨 機 分 組 第 3 期 研 究 1 一 項 多 中 心 多 國 隨 機 分 組 的 開 放 性 第 3 期 研 究 ( 研 究 1) 曾 探 討 使 用 單 一 藥 物 rizotinib 治 療 併 有 或 未 併 有 腦 轉 移 之 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 的 效 果 這 項 研 究 的 主 要 目 的 為 證 實 在 延 長 先 前 曾 接 受 一 種 化 學 療 法 治 療 之 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 患 者 的 無 惡 化 存 活 時 間 (PFS) 方 面, rizotinib 250 毫 克 每 天 口 服 兩 次 的 效 果 要 優 於 每 21 天 靜 脈 注 射 (IV) 一 次 的 標 準 化 學 療 法 2 (pemetrexed 500 毫 克 / 米 或 doetaxel 75 毫 克 / 米 2 ) 在 隨 機 分 組 之 前, 患 者 必 須 經 FISH 分 析 法 確 認 是 ALK 陽 性 NSCLC 於 隨 機 分 組 後 接 受 化 學 療 法 治 療 的 患 者 如 果 經 獨 立 放 射 審 核 小 組 (IRR) 確 認 出 現 RECIST 所 定 義 的 疾 病 惡 化 現 象, 可 轉 換 到 研 究 B 接 受 rizotinib 的 治 療 主 要 的 療 效 終 點 指 標 為 PFS, 並 由 IRR 負 責 判 定 疾 病 惡 化 事 件 次 要 終 點 指 標 包 括 客 觀 療 效 反 應 率 (ORR) ( 由 IRR 負 責 判 定 ) 療 效 反 應 持 續 時 間 (DR) 整 體 存 活 率 (OS) 以 及 病 患 通 報 結 果 10

11 (PRO) 研 究 1 的 完 整 分 析 族 群 共 有 347 位 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 患 者 有 173 位 患 者 被 隨 機 分 配 進 入 rizotinib 組 ( 有 172 位 患 者 接 受 rizotinib 的 治 療 ), 有 174 位 患 者 被 隨 機 分 配 進 入 化 學 治 療 組 ( 有 99 位 [58%] 患 者 接 受 pemetrexed 的 治 療, 有 72 位 [42%] 患 者 接 受 doetaxel 的 治 療 ) 隨 機 分 組 時 並 依 ECOG 活 動 能 力 狀 態 (0-1,2) 腦 轉 移 ( 出 現, 未 出 現 ) 以 及 先 前 的 EGFR 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑 治 療 ( 是, 否 ) 進 行 分 層 研 究 藥 物 的 治 療 期 間 的 中 位 數 為 rizotinib 組 31 週, 化 學 治 療 組 12 週 患 者 在 出 現 RECIST 所 定 義 的 疾 病 惡 化 現 象 ( 由 IRR 負 責 評 估 ) 之 後, 如 果 經 試 驗 主 持 人 判 斷 仍 可 獲 得 臨 床 效 益, 可 繼 續 接 受 原 分 配 藥 物 的 治 療 有 58/84 位 (69%) 接 受 rizotinib 治 療 的 患 者 及 17/119 位 (14%) 接 受 化 學 療 法 治 療 的 患 者 在 出 現 客 觀 疾 病 惡 化 現 象 之 後 仍 繼 續 治 療 至 少 3 週 在 這 項 研 究 之 患 者 的 主 要 人 口 統 計 學 特 性 與 疾 病 特 性 方 面,rizotinib 組 與 化 學 治 療 組 大 致 相 當, 如 表 4 所 示 表 4. 隨 機 分 組 第 3 期 研 究 1 的 人 口 統 計 學 特 性 與 疾 病 特 性 ( 完 整 分 析 族 群 ) 特 性 Crizotinib 組 N=173 性 別,n (%) 男 性 75 (43) 女 性 98 (57) 年 齡 ( 歲 ),n (%) 中 位 數 ( 範 圍 ) <65 歲 65 歲 種 族,n (%) 白 人 黑 人 亞 洲 人 其 他 抽 菸 狀 態,n (%) 從 未 抽 菸 過 去 曾 抽 菸 目 前 仍 在 抽 菸 未 通 報 疾 病 分 期 局 部 晚 期 轉 移 性 未 通 報 組 織 學 分 類 腺 癌 鱗 狀 細 胞 癌 大 細 胞 癌 腺 鱗 狀 癌 其 他 未 通 報 腦 轉 移,n (%) 出 現 未 出 現 51 (22-81) 146 (84) 27 (16) 90 (52) 2 (1) 79 (46) 2 (1) 108 (62) 59 (34) 5 (3) 1 (<1) 7 (4) 165 (95) 1 (<1) 163 (94) 0 1 (<1) 4 (2) 4 (2) 1 (<1) 60 (35) 113 (65) 化 學 治 療 組 N= (45) 96 (55) 49 (24-85) 151 (87) 23 (13) 91 (52) 3 (2) 78 (45) 2 (1) 111 (64) 54 (31) 9 (5) 0 16 (9) 158 (91) (92) 3 (2) 1 (<1) 3 (2) 7 (4) 0 60 (34) 114 (66) 先 前 的 EGFR TKI 治 療,n (%) 是 20 (12) 21 (12) 11

12 否 153 (88) 153 (88) ECOG 活 動 能 力 狀 態,n (%) 未 通 報 72 (42) 84 (49) 16 (9) 1 (<1) 65 (37) 95 (55) 14 (8) 0 依 據 IRR 的 評 估, 和 化 學 療 法 相 比 較,rizotinib 可 明 顯 延 長 PFS 被 隨 機 分 配 進 入 rizotinib 組 之 患 者 的 PFS 中 位 數 為 7.7 個 月, 被 隨 機 分 配 進 入 化 學 治 療 組 的 患 者 則 為 3.0 個 月 風 險 比 率 為 0.487,p 值 為 < ( 單 邊 檢 定, 依 據 分 層 對 數 等 級 檢 定 法 ) 使 用 rizotinib 治 療 之 患 者 的 PFS 中 位 數 為 7.7 個 月, 使 用 pemetrexed 治 療 的 患 者 則 為 4.2 個 月 風 險 比 率 為 0.589,p 值 為 ( 單 邊 檢 定, 依 據 分 層 對 數 等 級 檢 定 法 ) 使 用 rizotinib 治 療 之 患 者 的 PFS 中 位 數 為 7.7 個 月, 使 用 doetaxel 治 療 的 患 者 則 為 2.6 個 月 風 險 比 率 為 0.298,p 值 為 < ( 單 邊 分 層 對 數 等 級 檢 定 法 ) 和 化 學 療 法 相 比 較,rizotinib 亦 可 明 顯 改 善 由 IRR 負 責 評 估 的 ORR,p 值 為 < ( 雙 邊 分 層 檢 定 ) 被 隨 機 分 配 進 入 rizotinib 組 之 患 者 的 ORR 為 65% (95% CI: 58%, 72%), 被 隨 機 分 配 進 入 化 學 治 療 組 的 患 者 則 為 20% (95% CI: 14%, 26%) 使 用 rizotinib 治 療 之 患 者 的 ORR 為 66% (95% CI: 58%, 73%), 使 用 pemetrexed 治 療 的 患 者 則 為 29% (95% CI: 21%, 39%),p 值 為 < ( 雙 邊 分 層 檢 定 ) 使 用 rizotinib 治 療 之 患 者 的 ORR 為 66% (95% CI: 58%, 73%), 使 用 doetaxel 治 療 的 患 者 則 為 7% (95% CI: 2%, 16%),p 值 為 < ( 雙 邊 分 層 檢 定 ) Crizotinib 組 中 的 DR 中 位 數 為 36.0 週 (95% CI: 29.1, 43.6), 化 學 治 療 組 則 為 24.4 週 (95% CI: 15.0, 36.0) 在 進 行 分 析 之 時, 整 體 存 活 率 方 面 的 資 料 尚 未 完 備 隨 機 分 組 第 3 期 研 究 1 的 療 效 相 關 數 據 如 表 5 所 示,PFS 的 Kaplan-Meier 曲 線 圖 如 圖 1 所 示 表 5. 隨 機 分 組 第 3 期 研 究 1 的 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 療 效 相 關 結 果 ( 完 整 分 析 族 群 ) 療 效 參 數 Crizotinib 組 (N=173) 化 學 治 療 組 (N=174) PFS [ 中 位 數 (95% CI)] 月 7.7 (6.0, 8.8) 3.0 (2.6, 4.3) ORR [% (95% CI)] 65 (58, 72) 20 (14, 26) 12

13 圖 1. 隨 機 分 組 第 3 期 研 究 1 中 之 各 個 治 療 組 的 無 惡 化 存 活 時 間 Kaplan-Meier 曲 線 圖 ( 完 整 分 析 族 群 ) ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 單 組 研 究 曾 在 2 項 多 中 心 單 組 研 究 ( 研 究 A [A ] 和 B[A ]) 中 探 討 過 使 用 單 一 藥 物 XALKORI 治 療 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 的 效 果 在 這 些 研 究 所 收 錄 的 患 者 先 前 都 曾 採 用 全 身 性 療 法 治 療 其 局 部 晚 期 或 轉 移 性 疾 病 這 兩 項 研 究 的 主 要 療 效 終 點 指 標 皆 為 以 實 體 腫 瘤 反 應 評 估 標 準 (RECIST) 為 依 據 的 客 觀 反 應 率 (ORR) 次 要 療 效 包 括 腫 瘤 療 效 反 應 時 間 (TTR) 療 效 反 應 持 續 時 間 (DR) 疾 病 控 制 率 (DCR) 無 惡 化 存 活 時 間 (PFS) 以 及 整 體 存 活 率 (OS) 患 者 都 接 受 每 日 口 服 兩 次 250 毫 克 rizotinib 的 治 療 研 究 A 和 B 的 人 口 統 計 學 特 性 與 疾 病 特 性 如 表 6 所 示 13

14 表 6. 研 究 A 和 B 的 人 口 統 計 學 特 性 與 疾 病 特 性 a 特 性 性 別,n (%) 男 性 女 性 年 齡 ( 歲 ),n (%) 中 位 數 ( 範 圍 ) <65 歲 65 歲 種 族,n (%) 白 人 黑 人 亞 洲 人 其 他 抽 菸 狀 態,n (%) 從 未 抽 菸 過 去 曾 抽 菸 目 前 仍 在 抽 菸 疾 病 分 期 局 部 晚 期 轉 移 性 組 織 學 分 類 腺 癌 大 細 胞 癌 鱗 狀 細 胞 癌 腺 鱗 狀 癌 其 他 基 礎 期 的 ECOG PS,n (%) a 先 前 曾 接 受 放 射 治 療 否 是 未 通 報 先 前 曾 接 受 用 以 治 療 晚 期 疾 病 的 全 身 性 療 法 晚 期 / 轉 移 療 法 的 種 類 數 包 括 1 位 篩 檢 時 之 ECOG PS 為 1 但 在 基 礎 期 時 為 3 的 患 者 研 究 A N= (50) 62 (50) 51 (21-79) 107 (86) 18 (14) 76 (61) 5 (4) 37 (30) 7 (6) 90 (72) 34 (27) 1 (1) 7 (6) 118 (94) 122 (98) 1 (1) 1 (1) 1 (1) 40 (32) 69 (55) 16 (13) 51 (41) 74 (59) 47 (38) 31 (25) 47 (38) 研 究 B N= (46) 142 (54) 52 (24-82) 231 (89) 30 (11) 152 (58) 8 (3) 96 (37) 5 (2) 176 (67) 73 (28) 12 (5) 21 (8) 240 (92) 242 (93) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 9 (3) 67 (26) 147 (56) 47 (18) 107 (41) 153 (59) 1 (1) 27 (10) 90 (35) 144 (55) 在 研 究 A 中, 晚 期 NSCLC 患 者 必 須 先 確 認 為 ALK 陽 性 腫 瘤 才 能 進 入 這 項 臨 床 試 驗 此 研 究 係 利 用 一 些 當 地 的 臨 床 試 驗 分 析 來 鑑 別 ALK 陽 性 NSCLC 資 料 收 集 截 止 時, 有 125 位 先 前 曾 接 受 治 療 的 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 患 者 被 收 錄 在 研 究 A 治 療 期 間 的 中 位 數 為 42 週 14

15 在 研 究 B 中, 晚 期 NSCLC 患 者 必 須 先 確 認 為 ALK 陽 性 腫 瘤 才 能 進 入 這 項 臨 床 試 驗 此 研 究 係 利 用 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit 分 析 法 來 鑑 別 ALK 陽 性 NSCLC 資 料 收 集 截 止 時, 研 究 B 有 261 位 先 前 曾 接 受 治 療 的 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 患 者 接 受 分 析 中 位 治 療 期 間 中 位 數 為 25 週 研 究 A 和 B 的 主 要 療 效 相 關 數 據 如 表 7 所 示 表 7: 研 究 A 和 B 的 ALK 陽 性 晚 期 NSCLC 療 效 相 關 結 果 療 效 參 數 研 究 A (N=125) 研 究 B (N=261) 客 觀 反 應 率 [% (95% CI)] 60% (51%, 69%) 53% (47%, 60%) 腫 瘤 療 效 反 應 時 間 [ 中 位 數 ( 範 圍 )] 7.9 週 (2.1 週,39.6 週 ) 6.1 週 (4.9 週,30.4 週 ) 療 效 反 應 持 續 時 間 [ 中 位 數 (95% CI)] 48.1 週 (35.7 週,64.1 週 ) 42.9 週 (36.1 週,49.7 週 ) 疾 病 控 制 率 8 週 時 ( 研 究 A) [% (95% CI)]; 6 週 時 ( 研 究 B) [% (95% CI)] 84% (77%, 90%) 85% (80%, 89%) 無 惡 化 存 活 時 間 [ 中 位 數 (95% CI)] 9.2 個 月 (7.3 個 月,12.7 個 月 ) 8.5 個 月 (6.5 個 月,9.9 個 月 ) 整 體 存 活 期 中 位 數 未 達 到 未 達 到 12 個 月 後 的 可 能 整 體 存 活 率 [% (95% CI)] 72% (63%, 80%) 61% (49%, 71%) a 研 究 A 中 有 4 位 患 者 無 法 評 估 療 效 反 應, 研 究 B 中 有 6 位 患 者 無 法 評 估 療 效 反 應 b 利 用 Kaplan-Meier 法 分 析 而 得 的 估 計 值 在 8 週 時 ( 研 究 A) 或 6 週 時 ( 研 究 B) 達 到 RECIST 所 定 義 之 完 全 療 效 反 應 部 份 療 效 反 應 或 病 情 維 持 穩 定 之 效 果 的 病 患 比 例 組 織 學 檢 查 結 果 非 腺 癌 在 研 究 A 和 B 中, 只 有 29 位 療 效 反 應 可 評 估 之 非 腺 癌 NSCLC 患 者 的 資 料 可 供 參 考 在 這 些 患 者 中, 有 10 位 出 現 部 份 療 效 反 應,ORR 為 31%, 低 於 研 究 A (60%) 與 研 究 B (53%) 所 報 告 的 ORRs 目 前 尚 無 與 此 類 NSCLC 患 者 使 用 標 準 化 學 療 法 治 療 後 之 ORR 進 行 比 較 的 資 料 ( 參 見 第 4.4 節 ) 老 年 人 XALKORI 之 臨 床 研 究 中 所 收 錄 的 65 歲 ( 含 ) 以 上 之 患 者 的 人 數 尚 不 足 以 判 定 其 反 應 是 否 不 同 於 較 年 輕 的 患 者 在 研 究 A 的 125 位 患 者 中, 有 18 位 (14%) 為 65 歲 ( 含 ) 以 上 在 研 究 B 的 261 位 患 者 中, 有 30 位 (11%) 為 65 歲 ( 含 ) 以 上 研 究 A 或 B 皆 無 任 何 患 者 的 年 齡 為 85 歲 ( 含 ) 以 上 腦 轉 移 患 者 有 20 位 研 究 B 的 患 者 在 進 入 研 究 時 併 有 未 施 行 放 射 治 療 的 無 症 狀 性 腦 轉 移, 其 中 有 17 位 患 者 的 腦 轉 移 與 全 身 性 腫 瘤 療 效 反 應 皆 可 被 評 估 在 這 17 位 患 者 中, 有 8 位 (47%) 患 者 的 腦 部 療 效 反 應 和 全 身 性 腫 瘤 療 效 反 應 相 當 或 更 高, 其 中 有 2 位 (25%) 患 者 的 腦 轉 移 達 到 完 全 療 效 反 應 在 這 17 位 患 者 中, 有 9 位 (53%) 患 者 的 全 身 性 腫 瘤 療 效 反 應 高 於 腦 轉 移 療 效 反 應, 其 中 有 8 位 (89%) 患 者 在 至 少 3 次 的 腫 瘤 再 評 估 中 呈 現 腦 部 疾 病 維 持 穩 定 的 結 果 兒 童 族 群 15

16 歐 洲 藥 品 管 理 局 已 免 除 檢 送 對 各 類 發 生 NSCLC 之 兒 童 族 群 使 用 XALKORI 治 療 之 研 究 結 果 的 義 務 肺 癌 也 被 列 入 不 須 進 行 兒 童 研 究 的 疾 病 清 單 之 中, 因 為 此 疾 病 通 常 並 不 會 發 生 於 兒 童 族 群 ( 兒 童 之 使 用 方 面 的 資 訊 請 參 見 第 4.2 節 ) 5.2 藥 物 動 力 學 特 性 吸 收 在 空 腹 狀 態 口 服 投 予 單 一 劑 量 之 後,rizotinib 會 被 吸 收 進 入 體 內, 其 達 到 尖 峰 濃 度 的 中 位 數 時 間 為 4 至 6 小 時 在 每 日 投 藥 兩 次 的 情 況 下, 可 於 15 天 內 達 到 穩 定 狀 態 在 口 服 投 予 單 劑 250 毫 克 的 劑 量 之 後,rizotinib 的 絕 對 生 體 可 用 率 為 43% 對 健 康 志 願 者 投 予 單 劑 250 毫 克 的 劑 量 時, 高 脂 飲 食 會 使 rizotinib 的 AUC inf 與 C max 降 低 約 14% Crizotinib 可 與 食 物 併 服, 亦 可 不 與 食 物 併 服 ( 參 見 第 2.1 節 ) 分 佈 在 靜 脈 注 射 一 劑 50 毫 克 的 劑 量 之 後,rizotinib 的 幾 何 平 均 分 佈 體 積 (Vss) 為 1,772 升, 這 表 示 它 會 從 血 漿 廣 泛 地 分 佈 進 入 組 織 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 和 人 類 血 漿 蛋 白 的 結 合 率 為 91%, 並 且 不 受 藥 物 濃 度 的 影 響 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 為 P- 醣 蛋 白 (P-gp) 的 作 用 受 質 生 物 轉 化 體 外 研 究 顯 示,CYP3A4/5 乃 是 涉 及 rizotinib 之 代 謝 廓 清 作 用 的 主 要 酵 素 在 人 體 內 的 主 要 代 謝 途 徑 為 piperidine 環 經 氧 化 作 用 形 成 rizotinib 內 醯 胺 (rizotinib latam), 以 及 氧 端 去 烷 化 作 用, 且 氧 端 去 烷 化 代 謝 物 會 再 經 過 第 2 階 段 的 接 合 代 謝 以 人 類 肝 臟 微 粒 體 所 進 行 的 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 是 一 種 具 時 間 依 賴 性 的 CYP2B6 與 CYP3A 抑 制 劑 ( 參 見 第 4.5 節 ) 體 外 研 究 顯 示, 不 太 可 能 會 因 rizotinib 對 屬 於 CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 或 CYP2D6 之 受 質 的 藥 物 的 代 謝 產 生 抑 制 作 用 而 發 生 臨 床 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 是 弱 效 的 UGT1A1 與 UGT2B7 抑 制 劑 ( 參 見 第 4.5 節 ) 但 體 外 研 究 顯 示, 不 太 可 能 會 因 rizotinib 對 屬 於 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 之 受 質 的 藥 物 的 代 謝 產 生 抑 制 作 用 而 發 生 臨 床 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 以 人 類 肝 細 胞 所 進 行 的 體 外 研 究 顯 示, 不 太 可 能 會 因 rizotinib 對 屬 於 CYP1A2 之 受 質 的 藥 物 的 代 謝 產 生 誘 導 作 用 而 發 生 臨 床 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 排 除 對 患 者 投 予 單 一 劑 量 的 rizotinib 之 後,rizotinib 的 表 面 血 漿 終 端 半 衰 期 為 42 小 時 對 健 康 受 試 者 投 予 單 劑 250 毫 克 含 有 放 射 活 性 的 rizotinib 之 後, 分 別 有 63% 及 22% 的 投 予 劑 量 在 糞 便 及 尿 液 中 檢 出 在 糞 便 與 尿 液 中 分 別 有 53% 及 2.3% 左 右 的 投 予 劑 量 為 未 改 變 形 態 的 rizotinib 16

17 與 屬 於 轉 運 體 受 質 的 藥 物 合 併 投 予 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 是 一 種 P- 醣 蛋 白 (P-gp) 抑 制 劑 因 此,rizotinib 可 能 會 升 高 屬 於 P-gp 受 質 之 併 用 藥 物 的 血 漿 濃 度 ( 參 見 第 4.5 節 ) 體 外 研 究 顯 示,rizotinib 是 OCT1 與 OCT2 抑 制 劑 因 此,rizotinib 併 用 屬 於 OCT1 或 OCT2 受 質 的 藥 物, 可 能 造 成 該 藥 物 的 血 漿 濃 度 提 高 ( 參 見 第 4.5 節 ) 體 外 研 究 顯 示, 在 具 臨 床 意 義 的 濃 度 下,rizotinib 並 不 會 抑 制 人 類 肝 臟 吸 收 轉 運 蛋 白 OATP1B1 或 OATP1B3, 或 者 腎 臟 吸 收 轉 運 蛋 白 OAT1 或 OAT3 的 作 用 因 此, 不 太 可 能 會 因 rizotinib 對 屬 於 這 些 轉 運 體 之 受 質 的 藥 物 的 肝 臟 或 腎 臟 吸 收 產 生 抑 制 作 用 而 發 生 臨 床 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 對 其 他 轉 運 蛋 白 的 影 響 體 外 研 究 顯 示, 具 臨 床 意 義 濃 度 下 的 rizotinib, 並 非 BSEP 的 抑 制 劑 特 殊 族 群 的 藥 物 動 力 學 肝 功 能 不 全 由 於 rizotinib 在 肝 臟 會 受 到 廣 泛 的 代 謝, 肝 功 能 不 全 可 能 造 成 rizotinib 的 血 漿 濃 度 提 高 但 目 前 尚 未 針 對 肝 功 能 不 全 的 患 者 進 行 過 rizotinib 的 研 究 不 過, 曾 進 行 過 的 臨 床 研 究 都 排 除 了 AST 或 ALT >2.5 倍 ULN 或 >5 倍 ULN ( 潛 在 惡 性 腫 瘤 所 致 者 ) 或 總 膽 紅 素 >1.5 倍 ULN 的 患 者 ( 參 見 第 4.2 節 ) 使 用 這 些 研 究 的 數 據, 進 行 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 總 膽 紅 素 或 AST 濃 度 的 基 準 點, 對 於 rizotinib 的 藥 物 動 力 學, 不 會 造 成 具 有 臨 床 意 義 的 影 響 腎 功 能 不 全 輕 度 (60 CLr<90 毫 升 / 分 鐘 ) 及 中 度 (30 CLr <60 毫 升 / 分 鐘 ) 腎 功 能 不 全 的 患 者, 納 入 單 組 臨 床 試 驗 研 究 A 與 B 中 評 估 以 基 準 點 CLr 測 量 的 腎 功 能, 對 觀 察 到 的 rizotinib 穩 定 狀 態 低 谷 濃 度 (C trough, ss ) 影 響 研 究 A 顯 示, 輕 度 (N=35) 與 中 度 (N=8) 腎 功 能 不 全 的 患 者, 經 調 整 的 血 漿 C trough, ss 幾 何 平 均, 比 腎 功 能 正 常 的 患 者, 分 別 增 加 5.1% 與 11% 研 究 1005 顯 示, 輕 度 (N=191) 與 中 度 (N=65) 腎 功 能 不 全 的 患 者, 經 調 整 的 血 漿 C trough, ss 幾 何 平 均, 比 腎 功 能 正 常 的 患 者, 分 別 增 加 9.1% 與 15% 此 外, 使 用 研 究 A 與 B 的 數 據, 進 行 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示,CLr 對 於 rizotinib 的 藥 物 動 力 學, 並 無 具 有 臨 床 意 義 的 影 響 由 於 rizotinib 的 暴 露 量 些 微 增 加 (5-15%), 輕 度 或 中 度 腎 功 能 不 全 的 患 者, 並 不 建 議 調 整 起 始 劑 量 重 度 腎 功 能 不 全 (CL r <30 毫 升 / 分 鐘 ), 但 無 需 腹 膜 透 析 或 血 液 透 析 的 患 者, 投 予 單 一 劑 量 250 毫 克 後,rizotinib 的 AUC 與 C max 比 腎 功 能 正 常 的 患 者, 分 別 增 加 79% 與 34% 建 議 重 度 腎 功 能 不 全 且 無 需 腹 膜 透 析 或 血 液 透 析 的 患 者, 調 整 rizotinib 的 劑 量 ( 參 見 第 4.2 與 4.4 節 ) 年 齡 依 據 研 究 A 和 B 之 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 年 齡 對 rizotinib 的 藥 物 動 力 學 沒 有 影 響 17

18 體 重 及 性 別 依 據 研 究 A 和 B 之 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 體 重 或 性 別 對 rizotinib 的 藥 物 動 力 學, 沒 有 臨 床 顯 著 的 影 響 種 族 每 日 投 予 兩 次 250 毫 克 的 劑 量 之 後, 亞 洲 人 病 患 的 穩 定 狀 態 rizotinib C max 與 AUC τ 分 別 為 非 亞 洲 人 病 患 的 1.57 倍 (90% CI: ) 與 1.50 倍 (90% CI: ) 老 年 人 此 類 病 患 的 資 料 相 當 有 限 ( 參 見 第 節 ) 依 據 研 究 A 和 B 之 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 年 齡 對 rizotinib 的 藥 物 動 力 學 沒 有 影 響 心 臟 電 氣 生 理 學 曾 針 對 所 有 接 受 XALKORI 250 毫 克 每 日 兩 次 治 療 的 患 者 評 估 rizotinib 使 QT 間 期 延 長 的 可 能 性 於 投 予 單 劑 藥 物 後 及 達 到 穩 定 狀 態 時 各 收 集 三 次 系 列 ECG 檢 查 的 結 果, 藉 以 評 估 rizotinib 對 QT 間 期 的 影 響 自 動 化 機 器 判 讀 的 ECG 評 估 結 果 發 現, 有 4/382 位 (1.0%) 患 者 的 QTF ( 以 Frideriia 公 式 修 正 後 的 QT) 500 毫 秒, 並 有 15/364 位 (4.1%) 患 者 的 QTF 較 基 礎 值 增 加 的 幅 度 60 毫 秒 針 對 QTF 數 據 所 進 行 的 集 中 趨 勢 分 析 顯 示, 在 研 究 計 劃 書 預 設 的 時 間 點,QTF 的 雙 邊 檢 定 90% CI 最 高 上 限 值 為 <15 毫 秒 藥 物 動 力 學 / 藥 效 學 分 析 的 結 果 顯 示, rizotinib 的 血 中 濃 度 與 QT 之 間 存 有 關 聯 性 ( 參 見 第 4.4 節 ) 5.3 臨 床 前 的 安 全 性 資 料 在 以 大 鼠 和 狗 所 進 行 的 最 長 達 3 個 月 的 重 複 投 藥 毒 性 研 究 中, 主 要 的 目 標 器 官 影 響 都 是 發 生 於 胃 腸 道 ( 嘔 吐 糞 便 變 化 充 血 ) 造 血 系 統 ( 骨 髓 細 胞 減 少 ) 心 血 管 系 統 ( 混 合 離 子 通 道 阻 斷 心 跳 速 率 和 血 壓 降 低 LVEDP 升 高 QRS 與 PR 間 期 延 長 以 及 心 肌 收 縮 力 減 弱 ) 或 生 殖 系 統 ( 睪 丸 粗 絲 期 精 母 細 胞 退 化 卵 巢 濾 泡 單 一 細 胞 壞 死 ) 就 這 些 發 現 而 言, 無 明 顯 不 良 影 響 的 劑 量 (NOAEL) 為 亞 治 療 劑 量 (sub-therapeuti), 或 最 高 不 超 過 人 類 臨 床 曝 藥 量 的 2.6 倍 ( 以 AUC 為 比 較 基 礎 ) 其 他 的 發 現 包 括 對 肝 臟 ( 肝 臟 轉 胺 酶 升 高 ) 和 視 網 膜 功 能 的 影 響, 以 及 可 能 會 在 多 重 器 官 發 生 磷 脂 質 沉 積, 但 無 相 關 的 毒 性 反 應 Crizotinib 在 體 外 細 菌 回 復 突 變 (Ames) 分 析 中 並 未 呈 現 致 突 變 性 以 中 國 倉 鼠 卵 巢 細 胞 所 進 行 的 體 外 微 核 分 析 及 體 外 人 類 淋 巴 球 染 色 體 變 異 分 析 都 顯 示 rizotinib 具 有 染 色 體 誘 裂 性 (aneugeniity) 在 人 類 淋 巴 球 的 分 析 中, 曾 於 細 胞 毒 性 濃 度 下 發 現 小 幅 增 加 結 構 性 染 色 體 變 異 染 色 體 誘 裂 性 方 面 的 NOAEL 劑 量 約 為 人 類 臨 床 曝 藥 量 的 1.8 倍 ( 以 AUC 為 比 較 基 礎 ) 目 前 尚 未 rizotinib 進 行 致 癌 性 研 究 目 前 尚 未 進 行 rizotinib 對 生 育 力 之 影 響 的 動 物 研 究 ; 不 過, 根 據 以 大 鼠 所 進 行 之 重 複 投 藥 毒 性 研 究 的 結 果, rizotinib 可 能 會 影 響 人 類 的 生 殖 功 能 與 生 育 力 對 大 鼠 連 續 28 天 投 予 50 毫 克 / 公 斤 / 日 (AUC 約 為 人 類 臨 床 曝 藥 量 的 1.1 倍 ) 的 劑 量 之 後, 曾 觀 察 到 雄 性 生 殖 道 方 面 的 影 響, 包 括 睪 丸 粗 絲 期 精 母 細 胞 退 化, 且 在 一 隻 連 續 3 天 投 予 500 毫 克 / 公 斤 / 日 之 劑 量 的 大 鼠 中, 也 曾 觀 察 到 雌 性 生 殖 道 方 面 的 影 響, 包 括 卵 巢 濾 泡 單 一 細 胞 壞 死 以 懷 孕 大 鼠 和 兔 子 所 進 行 的 研 究 顯 示 rizotinib 不 具 致 畸 性 而 在 50 毫 克 / 公 斤 / 日 的 劑 量 下 ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 約 為 人 類 建 議 劑 量 的 0.4 倍 ), 大 鼠 著 床 後 流 產 率 升 高, 此 外, 大 鼠 和 兔 子 18

19 分 別 在 200 和 60 毫 克 / 公 斤 / 日 之 劑 量 下 ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 約 為 人 類 臨 床 曝 藥 量 的 1.2 倍 ) 出 現 的 胎 兒 體 重 減 輕 現 象 也 被 認 定 是 不 良 影 響 對 尚 未 發 育 完 成 的 大 鼠 連 續 28 天 每 天 投 予 一 次 150 毫 克 / 公 斤 / 日 的 劑 量 ( 以 AUC 為 比 較 基 礎, 約 為 人 類 臨 床 曝 藥 量 的 3.3 倍 ) 之 後, 生 長 中 長 骨 的 骨 生 成 作 用 減 弱 目 前 尚 未 以 幼 年 動 物 評 估 過 其 他 可 能 與 兒 童 病 患 有 關 的 毒 性 體 外 光 毒 性 研 究 顯 示 rizotinib 可 能 具 有 光 毒 性 6. 藥 劑 學 特 性 6.1 賦 形 劑 膠 囊 內 容 物 無 水 膠 態 二 氧 化 矽 微 晶 纖 維 素 無 水 磷 酸 氫 鈣 羧 甲 基 澱 粉 鈉 硬 脂 酸 鎂 膠 囊 殼 明 膠 二 氧 化 鈦 (E171) 紅 色 氧 化 鐵 (E172) 打 印 墨 水 蟲 膠 丙 二 醇 氫 氧 化 鉀 黑 色 氧 化 鐵 (E172) 6.2 不 相 容 性 不 適 用 6.3 貯 架 期 請 參 考 外 盒 標 示 6.4 特 殊 貯 存 注 意 事 項 本 品 不 需 任 何 特 殊 的 貯 存 條 件 6.5 容 器 的 材 質 與 內 容 物 粒 鋁 箔 盒 裝 塑 膠 瓶 裝 6.6 特 殊 處 置 注 意 事 項 任 何 未 使 用 的 產 品 或 廢 棄 物 都 應 遵 照 當 地 的 規 定 處 理 版 本 :SPC 製 造 廠 :Pfizer Manufaturing Deutshland GmbH 19

20 廠 址 :Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, Freiburg, Germany 藥 商 : 輝 瑞 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 地 址 : 新 北 市 淡 水 區 中 正 東 路 二 段 177 號 20