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1 第 28 卷 第 1 期 无 机 材 料 学 报 Vol. 28 No 年 1 月 Journal of Inorganic Materials Jan., 2013 文 章 编 号 : X(2013) DOI: /SP.J 多 功 能 介 孔 氧 化 硅 基 纳 米 诊 疗 剂 的 研 究 进 展 施 剑 林, 陈 雨, 陈 航 榕 ( 中 国 科 学 院 上 海 硅 酸 盐 研 究 所, 高 性 能 陶 瓷 与 超 微 结 构 国 家 重 点 实 验 室, 上 海 ) 摘 要 : 无 机 介 孔 纳 米 生 物 材 料 在 药 物 靶 向 输 送 组 织 工 程 基 因 传 输 治 疗 分 子 影 像 无 创 手 术 增 效 治 疗 等 医 学 领 域 具 有 广 阔 的 应 用 前 景, 对 于 诸 如 癌 症 等 重 大 疾 病 的 早 期 诊 断 与 高 效 治 疗 具 有 重 要 的 意 义 本 文 以 医 学 应 用 需 求 为 背 景, 以 纳 米 合 成 化 学 为 基 础, 从 多 功 能 介 孔 纳 米 生 物 材 料 的 设 计 入 手, 结 合 本 课 题 组 的 研 究 进 展, 综 述 了 介 孔 基 纳 米 诊 疗 剂 的 研 究 现 状 和 未 来 发 展 的 趋 势 通 过 对 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 进 行 功 能 化 修 饰, 赋 予 其 特 定 的 功 能, 不 仅 可 以 作 为 临 床 分 子 影 像 ( 核 磁 共 振 成 像 荧 光 成 像 以 及 各 种 成 像 模 式 的 复 合 ) 的 造 影 剂 对 疾 病 进 行 诊 断, 并 能 同 时 高 效 地 包 覆 和 传 输 药 物 对 疾 病 进 行 治 疗 ( 化 疗 基 因 治 疗 光 动 力 学 治 疗 或 者 无 创 手 术 治 疗 ) 随 着 纳 米 生 物 技 术 的 发 展 和 纳 米 合 成 化 学 的 进 步, 设 计 和 制 备 具 有 特 定 功 能 的 满 足 临 床 需 求 的 介 孔 氧 化 硅 基 纳 米 生 物 材 料, 并 系 统 地 评 价 其 细 胞 生 物 学 效 应 和 生 物 安 全 性, 将 会 真 正 实 现 其 在 临 床 上 的 应 用, 从 而 造 福 人 类 关 键 词 : 介 孔 ; 纳 米 材 料 ; 纳 米 诊 疗 剂 ; 生 物 材 料 ; 分 子 影 像 ; 癌 症 ; 综 述 中 图 分 类 号 : TQ174 文 献 标 识 码 : A Progress on the Multifunctional Mesoporous Silica-based Nanotheranostics SHI Jian-Lin, CHEN Yu, CHEN Hang-Rong (State Key Laboratory of High Performance Ceramics and Superfine Microstructure, Shanghai Institute of Ceramics, Chinese Academy of Sciences, Shanghai , China) Abstract: Inorganic mesoporous nano-biomaterials have broad application potentials in molecular imaging, targeted drug delivery, tissue engineering, gene therapy, and non-invasive surgical therapy, etc., which are of great significance in the early diagnosis and efficient therapy of serious diseases such as cancer. This article reviews the most recent research advances and outlooks future development trends of mesoporous nanotheranostics based on clinical requirements, the principle of nano-synthetic chemistry and the design strategy of multifunctional mesoporous nano-biomaterials, by combining the recent achievements of our group. By integrating various functions into mesoporous silica nanoparticles to endow them with special capabilities, the mesoporous nanotheranostics could act as the contrast agents for clinical molecular imaging (magnetic resonance imaging, fluorescent imaging and the combinations of various imaging modalities), as well as the carriers for the encapsulation and delivery of drugs for the therapy of diseases (chemotherapy, gene therapy, photodynamic therapy and non-invasive surgical therapy). With the development of bio-nanotechnology and nano-synthetic chemistry, mesoporous nanotheranostics are expected to satisfy the clinical requirements following the systematic investigation of their biological effects and 收 稿 日 期 : ; 收 到 修 改 稿 日 期 : 基 金 项 目 : 国 家 重 点 基 础 研 究 发 展 计 划 (2011CB707905); 国 家 自 然 科 学 基 金 ( , , , ); 国 家 杰 出 青 年 科 学 基 金 ( ); 上 海 市 纳 米 专 项 基 金 (11nm ) National Key Basic Research Program (973 Program) of China (2011CB707905); National Natural Science Foundation of China ( , , , ); China National Funds for Distinguished Young Scientists ( ); Shanghai Science and Fechnology Commission (11nm ) 作 者 简 介 : 施 剑 林 (1963 ), 男, 博 士, 研 究 员. jlshi@mail.sic.ac.cn

2 2 无 机 材 料 学 报 第 28 卷 bio-safety, and finally find their applications in clinical practices to benefit human beings. Key words: mesoporous; nanomaterials; nanotheranostics; biomaterials; molecular imaging; cancer; review 纳 米 生 物 技 术 在 人 类 健 康 生 物 医 药 等 领 域 有 重 要 的 应 用 价 值, 并 带 来 了 巨 大 经 济 效 益, 是 国 际 材 料 科 学 和 生 物 技 术 领 域 的 前 沿 交 叉 学 科 和 热 点 课 题 伴 随 着 科 学 技 术 的 发 展 和 人 们 对 健 康 的 更 高 追 求, 如 何 准 确 有 效 地 实 现 对 疾 病 的 早 期 诊 断, 并 有 效 地 对 疾 病 进 行 治 疗, 同 时 又 能 够 使 诊 断 和 治 疗 的 副 作 用 降 到 最 低, 是 人 们 理 想 的 医 学 诊 断 治 疗 途 径 为 了 实 现 这 一 目 标, 必 须 具 备 高 灵 敏 度 成 像 技 术 实 现 对 特 定 疾 病 的 快 速 精 确 诊 断, 以 及 治 疗 药 物 的 靶 向 输 运, 使 得 药 物 能 够 直 达 病 灶 并 对 正 常 器 官 不 产 生 影 响 设 计 和 制 备 具 有 诊 断 与 治 疗 功 能 一 体 化 的 新 型 纳 米 诊 疗 剂 (Nanotheranostics) 是 最 理 想 的 解 决 途 径 之 一 [1-3] 纳 米 诊 疗 剂 是 指 通 过 纳 米 合 成 技 术 制 备 出 具 备 诊 断 与 治 疗 双 重 特 性 的 多 功 能 纳 米 药 物 载 体 [1,3] 这 种 载 体 的 优 点 在 于 注 射 这 一 药 剂 后, 可 以 辅 助 临 床 诊 断 技 术 精 确 地 定 位 和 诊 断 病 变 部 位, 并 能 够 携 带 治 疗 药 物 杀 死 病 变 细 胞, 同 时 可 以 通 过 后 续 的 临 床 诊 断 成 像 技 术 实 时 跟 踪 疾 病 的 治 疗 过 程 和 效 果, 为 进 一 步 调 整 治 疗 方 案 提 供 更 加 精 确 的 信 息 制 备 这 一 类 纳 米 生 物 材 料 的 通 用 方 法 为 以 医 药 领 域 中 的 应 用 为 导 向 以 纳 米 合 成 化 学 为 基 础, 通 过 在 纳 米 尺 度 设 计 和 合 成 具 有 不 同 形 貌 组 成 结 构 与 性 质 的 生 物 材 料 鉴 于 纳 米 诊 疗 剂 在 纳 米 医 药 中 优 异 的 性 能 和 巨 大 的 应 用 前 景, 目 前 它 已 经 成 为 国 际 纳 米 生 物 医 药 领 域 中 的 研 究 热 点 之 一 在 各 种 已 经 开 发 出 的 纳 米 诊 疗 剂 体 系 中, 由 于 有 机 材 料 载 体 自 身 固 有 的 热 化 学 稳 定 性 差 的 缺 陷, 导 致 包 覆 的 药 物 容 易 在 人 体 中 因 为 有 机 载 体 的 分 解 而 产 生 药 物 的 爆 炸 式 释 放, 并 且 有 机 载 体 存 在 着 药 物 包 覆 量 偏 低 的 缺 点 具 有 孔 道 结 构 的 无 机 纳 米 药 物 载 体 具 有 高 的 药 物 装 载 量 易 于 改 性 的 内 外 孔 道 良 好 的 热 和 化 学 稳 定 性, 在 重 大 疾 病 的 早 期 诊 断 和 靶 向 药 物 输 送 上 已 经 显 示 出 特 有 的 优 势 [4-7] 自 从 1992 年 Mobil 公 司 的 科 学 家 首 次 成 功 制 备 出 具 有 高 度 有 序 孔 道 结 构 的 MCM 系 列 介 孔 材 料 以 来 [8], 介 孔 材 料 在 催 化 吸 附 分 离 医 药 能 源 等 领 域 显 示 出 广 阔 的 应 用 前 景 介 孔 材 料 具 有 大 的 比 表 面 积 高 的 孔 容 可 调 的 孔 径 以 及 可 控 的 形 貌, 特 别 是 氧 化 硅 (SiO 2 ) 基 的 介 孔 材 料 具 有 良 好 的 生 物 相 容 性 与 可 降 解 性, 近 几 年 在 药 物 输 送 分 子 影 像 基 因 治 疗 组 织 工 程 等 生 物 医 药 技 术 领 域 的 研 究 越 来 越 受 到 人 们 的 重 视 [5-7,9-10] [11] 2001 年 Vallet-Regi 等 首 次 报 道 了 布 洛 芬 (IBU) 药 物 包 覆 到 MCM41 型 介 孔 SiO 2 材 料 孔 道 内 部 具 有 药 物 缓 释 的 特 性, 引 发 了 基 于 介 孔 材 料 的 生 物 医 学 应 用 的 研 究 各 种 结 构 形 貌 的 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 (Mesoporous Silica Nanoparticles, MSNs) 被 制 备 出 来 作 为 药 物 输 运 的 载 体, 同 时 各 种 药 物, 如 消 炎 药 亲 / 疏 水 抗 癌 药 抗 菌 药 基 因 抗 肝 纤 维 化 药 物 等 选 择 介 孔 材 料 为 载 体 进 行 药 物 的 靶 向 输 运 此 外, 发 展 了 基 于 介 孔 SiO 2 孔 道 的 不 同 药 物 控 释 方 法 [4,12] 在 介 孔 材 料 细 胞 生 物 学 效 应 方 面, 介 孔 SiO 2 作 为 药 物 输 运 的 载 体 从 最 初 简 单 的 细 胞 层 面 的 表 征 逐 渐 转 入 到 体 内 生 物 相 容 性 的 评 价, 包 括 细 胞 毒 性 血 液 相 容 性 降 解 性 体 内 分 布 代 谢 等, 并 初 步 开 展 了 药 代 动 力 学 和 药 效 学 的 相 关 研 究 [10,13-16] 纳 米 合 成 化 学 的 发 展 也 为 在 纳 米 尺 度 对 介 孔 SiO 2 进 行 功 能 化 设 计 来 制 备 介 孔 基 纳 米 诊 疗 剂 提 供 了 理 论 和 方 法 学 的 基 础 相 比 于 传 统 的 介 孔 SiO 2 纳 米 药 物 输 送 体 系, 功 能 化 设 计 可 以 根 据 实 际 临 床 应 用 的 需 求 使 载 体 具 有 各 种 特 殊 功 能 介 孔 基 纳 米 诊 疗 剂 最 为 显 著 的 特 点 是 具 有 医 学 造 影 和 辅 助 性 药 物 治 疗 的 双 重 功 能 例 如 具 有 磁 性 的 介 孔 纳 米 药 物 输 送 体 系 可 以 作 为 核 磁 共 振 成 像 (MRI) 的 造 影 剂, 也 可 以 在 外 磁 场 作 用 下 靶 向 药 物 传 输 或 者 磁 引 起 的 热 疗 [17-19] ; 具 有 荧 光 成 像 功 能 的 介 孔 纳 米 药 物 输 送 体 系 可 以 在 药 物 输 送 的 同 时, 进 行 荧 光 生 物 成 像 来 示 踪 监 测 载 体 的 位 置 和 药 物 释 放 情 况 [20] 本 文 结 合 本 课 题 组 的 研 究 内 容 和 介 孔 基 纳 米 诊 疗 剂 的 最 近 进 展, 综 述 了 其 在 MRI 荧 光 成 像 以 及 磁 光 磁 热 等 多 模 式 成 像 和 药 物 传 输 等 生 物 医 学 领 域 中 的 应 用 研 究, 以 及 近 期 在 新 型 高 强 度 聚 焦 超 声 (HIFU) 无 创 手 术 治 疗 中 的 最 新 进 展 1 介 孔 纳 米 诊 疗 剂 在 MRI 中 的 应 用 1.1 MRI-T 2 造 影 剂 磁 性 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 是 研 究 最 早, 也 是 目 前 研 究 最 多 的 介 孔 基 复 合 纳 米 生 物 材 料 磁 性 材 料 的 复 合 可 以 将 磁 特 性 引 入 到 介 孔 SiO 2 中, 赋 予 其 磁 靶 向 磁 热 疗 以 及 作 为 T 2 加 权 MRI(MRI-T 2 ) 的 造 影 剂 虽 然 磁 靶 向 与 磁 热 疗 有 潜 在 的 临 床 应 用 前 景, 但 是 由 于 其 技 术 相 对 不 成 熟, 研 究 也 相 对 较 少 而 研 究

3 第 1 期 施 剑 林, 等 : 多 功 能 介 孔 氧 化 硅 基 纳 米 诊 疗 剂 的 研 究 进 展 3 最 多 的 是 利 用 磁 性 介 孔 SiO 2 材 料 用 于 临 床 上 比 较 成 熟 的 MRI-T 2 造 影 剂 将 磁 性 材 料 复 合 到 介 孔 SiO 2 中 的 有 两 种 途 径 : 一 种 是 采 用 溶 胶 凝 胶 法, 在 磁 性 纳 米 粒 子 的 表 面 包 覆 上 一 层 介 孔 SiO 2 层 ( 包 覆 法 ); 另 一 种 是 在 介 孔 SiO 2 的 表 面 共 价 修 饰 上 磁 性 纳 米 粒 子 ( 修 饰 法 ) 最 经 典 的 包 覆 法 通 常 采 用 特 殊 的 有 机 长 链 硅 烷 偶 联 剂 (Octadecyltrimethoxysilane, C 18 TMS) 或 者 阳 离 子 表 面 活 性 剂 (Cetyltrimethylammonium bromide, [21] C 16 TAB) 为 孔 结 构 导 向 剂 本 课 题 组 在 2005 年 首 次 采 用 C 18 TMS 制 备 出 纳 米 尺 度 的 磁 性 Fe 3 O 2 复 合 材 料, 并 初 步 探 索 了 其 作 为 布 洛 芬 药 物 载 体 的 性 能 研 究 结 果 显 示 介 孔 孔 道 的 存 在 实 现 了 布 洛 芬 的 包 封 和 在 模 拟 体 液 中 的 缓 慢 释 放, 并 且 磁 性 Fe 3 O 4 内 核 的 存 在 赋 予 载 体 在 磁 场 作 用 下 磁 操 控 的 能 力 随 后 赵 东 元 课 题 组 采 用 相 似 的 制 备 工 艺, 利 用 C 16 TAB 为 造 孔 剂 成 功 地 制 备 出 Fe 3 O 2 纳 米 粒 子 [22] 韩 国 的 Hyeon 教 [23-24] 授 课 题 组 采 用 表 面 活 性 剂 为 媒 介, 将 单 分 散 的 疏 水 Fe 3 O 4 从 油 相 转 移 到 水 相, 之 后 通 过 溶 胶 凝 胶 过 程, 在 疏 水 的 Fe 3 O 4 纳 米 粒 子 的 表 面 包 覆 上 一 层 介 孔 SiO 2 壳 层 (Fe 3 O 2 ) 该 方 法 中 C 16 TAB 起 着 双 重 作 用 : 一 为 疏 水 Fe 3 O 4 纳 米 晶 的 相 转 移 媒 介, 二 为 介 孔 结 构 的 导 向 剂 研 究 发 现 在 Fe 3 O 2 表 面 修 饰 上 聚 乙 二 醇 (PEG) 分 子 后, 其 可 以 通 过 EPR(Enhanced Permeability and Retention) 效 应 富 集 到 荷 瘤 小 鼠 肿 瘤 部 位 并 作 为 MRI-T 2 造 影 剂 对 肿 瘤 进 行 成 像 ( 弛 豫 率 r 2 =245 mm 1 s 1 ) [24] 静 脉 注 射 24 h 后, 依 然 可 以 观 察 到 肿 瘤 部 位 的 造 影 性 能 最 近, 我 们 课 题 组 通 过 基 于 结 构 差 异 选 择 性 刻 蚀 法 制 备 出 铃 铛 型 Fe 3 O 2 纳 米 粒 子, 该 纳 米 粒 子 以 磁 性 Fe 3 O 4 为 内 核, 介 孔 SiO 2 为 壳 层, 在 核 与 壳 的 中 间 存 在 着 巨 大 的 空 腔 结 构 [17] 这 三 个 代 表 性 的 结 构 特 征 具 有 不 同 的 功 能 : 磁 性 内 核 可 以 作 为 MRI-T 2 的 造 影 剂 (r 2 =137.8 mm 1 s 1 ), 介 孔 SiO 2 壳 层 为 药 物 分 子 的 传 输 和 缓 释 提 供 了 通 道, 巨 大 的 空 腔 为 存 储 大 量 的 客 体 药 物 分 子 提 供 了 空 间 ( 阿 霉 素 的 担 载 量 为 20%, 担 载 效 率 接 近 100%) [17] 将 磁 性 纳 米 粒 子 修 饰 到 预 先 制 备 的 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 的 表 面 是 制 备 磁 性 介 孔 SiO 2 复 合 材 料 的 另 一 个 途 径 这 一 方 法 的 优 点 是 磁 性 材 料 修 饰 的 多 少 可 以 根 据 需 要 进 行 调 控, 并 且 整 个 纳 米 粒 子 的 粒 径 可 以 根 据 起 始 介 孔 SiO 2 的 尺 度 进 行 调 控, 利 用 了 介 孔 SiO 2 的 尺 寸 和 形 貌 调 控 工 艺 相 对 比 较 成 熟 的 优 点 韩 国 Hyeon 课 题 组 将 磁 性 纳 米 粒 子 修 饰 到 荧 光 染 料 掺 杂 的 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 的 表 面 (msio 3 O 4 ), 并 研 究 了 其 作 为 MRI-T 2 造 影 剂 和 阿 霉 素 传 输 载 体 的 性 能 [25] 研 究 结 果 显 示 注 射 了 msio 3 O 4 纳 米 粒 子 后, 荷 瘤 小 鼠 的 肿 瘤 通 过 MRI-T 2 成 像 可 以 更 加 清 晰 地 显 示 出 来, 并 且 包 覆 在 载 体 中 的 阿 霉 素 药 物 引 起 了 肿 瘤 细 胞 的 死 亡 [25] 最 近, 刘 昌 胜 教 授 和 施 剑 林 研 究 员 合 作, 利 用 磁 性 纳 米 粒 子 为 阀 门, 在 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 的 孔 道 口 用 可 逆 的 硼 酸 酯 键 用 磁 性 Fe 3 O 4 纳 米 粒 子 将 药 物 封 在 孔 道 内, 在 不 同 的 ph 下 通 过 硼 酸 酯 键 的 水 解 实 现 了 药 物 的 酸 响 应 控 释 [26] 1.2 MRI-T 1 造 影 剂 在 T 1 加 权 MRI(MRI-T 1 ) 过 程 中, 水 分 子 与 造 影 剂 顺 磁 中 心 的 接 触 机 会 和 相 互 作 用 会 直 接 影 响 MRI-T 1 的 性 能 [27-29] 根 据 这 一 原 理, 为 了 提 高 造 影 剂 的 MRI-T 1 性 能, 就 需 要 尽 可 能 大 程 度 地 分 散 造 影 剂 的 顺 磁 中 心, 提 高 其 与 水 分 子 的 接 触 机 会 介 孔 材 料 由 于 具 有 均 匀 可 调 的 孔 径 大 小 大 的 比 表 面 积 和 孔 容 量, 因 此 是 分 散 造 影 剂 顺 磁 中 心 最 好 的 载 体 材 料 之 一 临 床 上 使 用 最 广 泛 的 MRI-T 1 造 影 剂 为 钆 (Gd) 的 络 合 物 [28] 因 此 将 介 孔 SiO 2 材 料 与 Gd 的 络 合 物 相 复 合, 有 望 得 到 高 性 能 的 Gd 基 MRI-T 1 造 影 剂 [29] Lin 等 将 Gd-Si-DTTA 成 功 修 饰 到 传 统 的 MCM41 型 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 的 孔 道 中, 得 到 了 高 性 能 MRI-T 1 造 影 剂 (Gd-MSNs) 体 外 研 究 结 果 表 明 弛 豫 率 r 1 值 可 达 28.8 mm 1 s 1 (3.0 T) 和 10.2 mm 1 s 1 (9.4 T) 体 内 实 验 表 明 Gd-MSNs 可 以 有 效 地 对 血 管 进 行 MRI-T 1 成 像, 并 且 可 以 在 高 剂 [30] 量 下 对 软 组 织 进 行 MRI-T 2 成 像 Huang 等 在 MSNs 的 孔 道 中 修 饰 上 Gd-DTPA 络 合 物, 可 用 于 MRI-T 1 对 干 细 胞 的 标 记 虽 然 基 于 Gd 3+ 的 MRI-T 1 造 影 剂 在 临 床 上 得 到 了 广 泛 的 使 用, 但 是 由 于 Gd 元 素 不 是 人 体 所 必 须 的 元 素, 其 潜 在 的 毒 性 也 越 来 越 引 起 人 们 的 重 视 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 警 告 说 注 射 Gd 剂 造 影 剂 会 引 起 肾 因 性 表 皮 硬 化 症 过 敏 反 应 和 肾 源 性 纤 维 化 硬 皮 病 [31-33], 因 此 人 们 一 直 在 寻 找 可 以 替 代 Gd 3+ 的 新 型 MRI-T 1 造 影 剂 最 近 引 起 人 们 关 注 的 MRI-T 1 造 影 剂 为 基 于 Mn 元 素 的 配 合 物 或 者 纳 米 粒 子 [34-36] Mn(II) 具 有 五 个 未 成 对 电 子, 具 有 高 的 弛 豫 时 间, 因 此 具 有 良 好 的 MRI-T 1 造 影 性 能 而 且 Mn 元 素 为 人 体 不 可 缺 少 的 稀 有 元 素, 其 广 泛 地 参 与 了 人 体 的 新 陈 代 谢, 并 且 它 在 体 内 的 动 态 平 衡 容 易 被 [37] 生 物 体 所 控 制 Hyeon 等 在 空 心 MnO 纳 米 粒 子

4 4 无 机 材 料 学 报 第 28 卷 的 表 面 包 裹 上 一 层 介 孔 SiO 2 层 用 于 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 的 示 踪 然 而 这 种 设 计 思 路 得 到 的 MRI-T 1 造 影 剂 的 性 能 比 较 低, r 1 值 只 有 0.99 mm 1 s 1 其 主 要 原 因 是 由 于 介 孔 层 在 表 面 的 包 覆 屏 蔽 了 部 分 空 心 MnO 纳 米 粒 子 的 顺 磁 中 心, 并 且 部 分 MnO 晶 格 中 的 Mn 的 顺 磁 中 心 也 被 屏 蔽, 与 水 分 子 的 接 触 机 会 被 大 大 缩 减 了 [34] [35] Chou 等 进 一 步 系 统 地 考 察 了 实 心 MnO 空 心 MnO 实 心 MnO@mSiO 2 和 空 心 MnO@mSiO 2 作 为 MRI-T 1 造 影 剂 的 性 能, 并 利 用 介 孔 的 孔 道 负 载 上 Ir(III) 的 配 合 物 作 为 光 敏 剂 用 于 光 动 力 学 治 疗 然 而, 虽 然 介 孔 孔 道 的 存 在 有 利 于 水 分 子 的 扩 散, 增 大 了 水 分 子 与 Mn 的 顺 磁 中 心 的 接 触 机 会, 但 是 实 心 MnO(r 1 =0.17 mm -1 s -1 ) 空 心 MnO(r 1 =0.92 mm -1 s -1 ) 实 心 MnO@mSiO 2 (r 1 = 0.16 mm -1 s -1 ) 和 空 心 MnO@mSiO 2 (r 1 =0.2 mm -1 s -1 ) 的 MRI-T 1 造 影 性 能 仍 远 远 低 于 临 床 使 用 的 Gd 的 络 合 物 [35] 最 近 本 课 题 组 基 于 MRI-T 1 成 像 原 理, 详 细 考 察 介 孔 材 料 的 合 成 工 艺, 发 展 了 一 种 新 型 的 原 位 氧 化 - 还 原 法 在 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 的 孔 道 中 引 入 Mn 的 顺 磁 中 心, 有 效 解 决 了 Mn 基 MRI-T 1 造 影 性 能 差 的 难 题 [38] 整 个 材 料 的 设 计 与 制 备 过 程 如 图 1 所 示, 在 介 孔 SiO 2 的 制 备 过 程 中 需 要 利 用 表 面 活 性 剂 自 组 装 形 成 的 胶 束 制 造 出 介 孔 孔 道 结 构 通 过 引 入 强 - 氧 化 性 的 MnO 4 离 子 与 有 还 原 性 的 表 面 活 性 剂 有 机 分 子 发 生 氧 化 - 还 原 反 应, 在 介 孔 的 孔 道 中 原 位 生 成 均 匀 分 散 在 孔 道 中 的 MnO x 纳 米 粒 子, 并 可 以 通 过 调 控 Mn 的 价 态 来 改 善 MRI-T 1 造 影 的 性 能 这 种 结 构 利 用 具 有 大 比 表 面 积 的 介 孔 孔 道 分 散 Mn 的 顺 磁 中 心, 提 高 其 与 水 分 子 的 接 触 机 会, 因 此 具 有 良 好 的 MRI-T 1 造 影 性 能 对 于 MCM41 型 MSNs, r 1 值 可 达 2.28 mm -1 s -1 ; 对 于 SBA15 型 MSNs, r 1 值 可 达 3.11 mm -1 s -1 该 Mn 基 MRI-T 1 造 影 剂 的 r 1 值 已 图 1 通 过 氧 化 还 原 法 制 备 Mn 顺 磁 中 心 均 匀 分 散 的 介 孔 [38] SiO 2 (Mn-MSNs) 的 示 意 图 Fig. 1 Schematic representation for the preparation of manganese oxide-dispersed MSNs (Mn-MSNs) by the oxidationreduction strategy [38] 经 接 近 临 床 上 使 用 的 Gd 的 络 合 物 [38] 大 的 比 表 面 积 和 高 的 孔 容 又 使 其 对 抗 癌 药 物 ( 盐 酸 阿 霉 素 ) 具 有 ph 响 应 缓 慢 释 放 药 物 的 特 性 体 内 动 物 模 型 实 验 结 果 显 示 有 更 多 的 化 疗 药 物 被 传 输 和 滞 留 在 肿 瘤 部 位 [38] 由 于 介 孔 材 料 的 制 备 一 般 都 需 要 使 用 有 机 表 面 活 性 剂 分 子 为 模 板, 因 此 利 用 这 种 方 法 可 以 得 到 一 大 类 基 于 Mn 元 素 和 介 孔 结 构 的 MRI-T 1 造 影 剂 值 得 注 意 的 是, 如 合 成 Gd 的 配 合 物 修 饰 在 介 孔 孔 道 中 的 原 理 一 样, 通 过 介 孔 孔 道 来 修 饰 上 Mn 的 络 合 物 来 提 高 Mn 基 MRI-T 1 造 影 性 能 也 是 一 条 好 的 途 径, 值 得 继 续 探 索 2 介 孔 基 纳 米 诊 疗 剂 用 于 荧 光 成 像 每 一 种 临 床 成 像 模 式 都 有 各 自 的 优 点 和 缺 陷 例 如 MRI 的 空 间 分 辨 率 比 较 高, 但 是 其 灵 敏 度 相 对 比 较 差 而 荧 光 成 像 具 有 经 济 灵 敏 度 高 效 率 高 等 优 点, 并 且 可 以 在 体 原 位 观 察 载 体 的 位 置 和 药 物 释 放 情 况, 因 此 作 为 分 子 影 像 的 一 种 重 要 成 像 模 式, 荧 光 成 像 在 临 床 疾 病 的 诊 断 中 占 有 重 要 的 地 位 近 些 年 随 着 纳 米 合 成 化 学 的 发 展, 制 备 了 各 种 具 有 不 同 组 成 结 构 和 荧 光 特 性 的 生 物 材 料, 例 如 有 机 荧 光 素 半 导 体 量 子 点 (Quantum Dots, QDs) 上 转 换 稀 土 纳 米 晶 和 硅 量 子 点 等 等 如 果 能 将 这 些 荧 光 材 料 与 介 孔 材 料 相 结 合, 就 能 够 赋 予 介 孔 材 料 药 物 输 运 和 荧 光 成 像 的 双 重 特 性 以 有 机 荧 光 素 为 例, Lo [20] 等 将 FDA 批 准 临 床 使 用 的 一 种 近 红 外 有 机 荧 光 素 吲 哚 花 青 绿 通 过 静 电 作 用 吸 附 到 三 甲 铵 修 饰 的 介 孔 SiO 2 的 孔 道 中, 用 作 为 一 种 近 红 外 光 生 物 成 像 的 造 影 剂 用 于 体 荧 光 成 像 然 而 有 机 荧 光 素 存 在 着 量 子 产 率 较 低 和 容 易 光 淬 灭 的 缺 点 由 于 半 导 体 QDs 具 有 可 调 的 荧 光 发 射 波 长 宽 的 激 发 光 谱 高 的 量 子 产 率 和 光 稳 定 性, 因 此 其 在 细 胞 标 记 和 活 体 [39] 荧 光 成 像 中 得 到 了 广 泛 的 应 用 例 如 Pan 等 将 QDs(CdSe/ZnS) 包 裹 在 介 孔 SiO 2 内 核 中, 表 面 利 用 脂 质 体 包 裹 并 且 PEG 化 后 用 于 癌 细 胞 的 成 像 和 标 记 但 是 半 导 体 量 子 点 由 于 使 用 了 以 Cd 为 代 表 的 重 金 属, 其 毒 性 问 题 不 容 忽 视 另 外, 稀 土 掺 杂 的 上 转 换 纳 米 生 物 材 料 在 980 nm 激 光 的 激 发 下 可 以 通 过 不 同 稀 土 离 子 的 掺 杂 发 射 出 从 紫 外 到 近 红 外 波 段 的 荧 光 相 比 于 半 导 体 QDs, 稀 土 掺 杂 的 上 转 换 荧 光 材 料 不 含 有 诸 如 Cd 元 素 的 [40] 毒 性 大 的 重 金 属, 因 此 生 物 安 全 性 更 高 Qian 等 成 功 地 制 备 出 NaYF 4 :Yb/Er@SiO 2 纳 米 粒 子, 并 在 介 孔 孔 道 中 负 载 上 光 敏 剂 锌 酞 氰 在 980 nm 激

5 第 1 期 施 剑 林, 等 : 多 功 能 介 孔 氧 化 硅 基 纳 米 诊 疗 剂 的 研 究 进 展 5 光 的 激 发 下, NaYF 4 :Yb/Er 纳 米 粒 子 不 仅 可 以 发 射 出 可 见 光 用 于 细 胞 标 记 与 荧 光 成 像, 而 且 发 出 的 可 见 光 可 以 用 于 活 化 光 敏 剂 产 生 单 线 态 氧 杀 死 癌 细 胞 此 外, 稀 土 荧 光 纳 米 粒 子 可 以 通 过 改 变 稀 土 离 子 共 掺 的 种 类 调 节 激 发 和 发 射 光 的 波 长, 最 终 可 以 得 到 近 红 外 激 发 和 近 红 外 发 射 的 荧 光 纳 米 粒 子, 提 高 激 发 光 的 组 织 穿 透 深 度 和 避 免 人 体 自 发 荧 光 的 干 扰, 因 此 稀 土 掺 杂 的 荧 光 介 孔 纳 米 诊 疗 剂 在 荧 光 成 像 中 有 更 广 泛 的 应 用 前 景. 虽 然 上 转 换 荧 光 纳 米 粒 子 比 含 重 金 属 Cd 的 半 导 体 QDs 的 毒 性 低, 但 是 由 于 稀 土 元 素 非 人 体 必 需 元 素, 过 量 摄 取 后 的 安 全 性 问 题 仍 不 容 忽 视 相 对 来 说, 荧 光 硅 (Si) 量 子 点 由 于 在 组 成 上 只 含 有 硅 元 素, 因 此 其 毒 性 更 低, 生 物 安 全 性 更 好 如 果 能 够 将 Si 量 子 点 与 介 孔 SiO 2 相 复 合, 得 到 的 材 料 不 仅 具 有 荧 光 成 像 和 药 物 输 送 的 功 能, 而 且 具 有 更 高 的 安 全 性 本 课 题 组 通 过 一 种 自 下 而 上 的 自 组 装 方 法, 在 合 成 介 孔 SiO 2 的 过 程 中 引 入 三 乙 氧 基 硅 烷 为 特 殊 的 硅 源, 通 过 高 温 后 处 理 脱 氢 产 生 大 量 的 氧 空 位, 从 而 产 生 由 于 氧 缺 失 得 到 的 荧 光 特 性 ( 图 2) [41] 荧 光 光 谱 显 示 该 荧 光 MSNs 的 发 射 光 谱 比 较 宽, 并 且 其 荧 光 强 度 可 以 通 过 提 高 后 期 的 煅 烧 温 度 得 到 增 强 ( 图 3a 和 3b) 并 进 一 步 成 功 地 运 用 制 备 出 的 荧 光 MSNs 用 于 癌 细 胞 的 标 记 和 阿 霉 素 药 物 胞 内 输 运 ( 图 3c 3d 和 3e) 虽 然 在 荧 光 纳 米 生 物 材 料 中, Si 量 子 点 材 料 生 物 安 全 性 最 高, 但 是 其 荧 光 特 性 相 对 于 半 导 体 QDs 和 上 转 换 稀 土 纳 米 晶 而 言 还 比 较 差 因 此 基 于 Si 量 子 点 荧 光 材 料 的 后 期 发 展 方 向 为 如 何 改 善 和 提 高 其 荧 光 特 性, 使 得 荧 光 特 性 ( 包 括 激 发 和 发 生 峰 的 波 长 强 度 量 子 产 率 和 稳 定 性 ) 能 够 适 合 体 内 荧 光 生 物 成 像. 3 具 有 多 模 式 生 物 学 成 像 特 性 的 介 孔 基 纳 米 诊 疗 剂 通 过 在 纳 米 尺 度 的 设 计, 在 对 介 孔 SiO 2 单 一 功 能 化 的 基 础 上, 能 够 将 更 多 的 功 能 复 合 到 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子 中 可 以 赋 予 载 体 更 多 特 殊 的 性 能 例 如 将 荧 光 成 像 的 功 能 赋 予 磁 性 介 孔 SiO 2 纳 米 粒 子, 可 以 使 得 载 体 能 够 通 过 高 空 间 分 辨 率 的 MRI 来 对 疾 病 的 发 展 进 行 监 控 外, 还 可 以 利 用 荧 光 成 像 的 特 点 对 疾 病 进 行 高 灵 敏 度 探 测, 并 可 以 通 过 荧 光 成 像 来 跟 踪 监 测 载 体 在 体 的 位 置 和 药 物 的 释 放 情 况 在 制 备 磁 / 光 双 功 能 介 孔 SiO 2 时, 可 以 将 磁 性 Fe 3 O 4 和 荧 光 CdSe/ZnS 同 时 包 覆 到 介 孔 SiO 2 的 内 核 中 [23], 也 可 以 在 Fe 3 O 2 的 介 孔 SiO 2 壳 层 中 引 入 近 红 外 光 发 射 的 Nd 3+ 和 Yb 3+ 共 掺 的 配 合 物 [42], 或 者 在 Fe 3 O 2 的 表 面 引 入 GdTe 量 子 点 [19] 本 课 题 组 采 用 一 种 基 于 静 电 相 互 作 用 原 理 的 层 层 自 组 装 法 成 功 地 以 带 正 电 荷 的 聚 电 解 质 为 媒 介 将 带 有 负 电 荷 的 CdTe 量 子 点 组 装 到 Fe 3 O 2 纳 米 粒 子 的 表 面, 得 到 一 种 新 型 的 集 磁 / 光 双 模 式 成 像 和 药 物 传 输 性 能 的 多 功 能 介 孔 纳 米 诊 疗 剂 (MFNEs), 并 且 荧 光 强 度 可 以 通 过 组 装 包 覆 的 CdTe 层 数 来 调 控 ( 图 4(a)) [19] 该 纳 米 结 构 中 的 荧 光 QDs 可 以 用 于 癌 细 胞 的 标 记 ( 图 4(b)), 磁 性 Fe 3 O 4 内 核 可 以 用 于 MRI-T 2 成 像 ( 图 4(c 1 )~4(c 4 )), 并 且 介 孔 孔 道 中 负 载 的 阿 霉 素 药 物 的 释 放 具 有 ph 响 应 的 特 性 [43] 本 课 题 组 还 采 用 稀 土 离 子 共 掺 杂 的 多 功 能 NaYF 4 :Tm/Yb/Gd 上 转 换 荧 光 纳 米 粒 子 为 内 核, 在 其 表 面 包 覆 上 一 层 均 匀 可 控 的 介 孔 SiO 2 壳 层 (NaYF 4 :Tm/Yb/Gd@mSiO 2, 图 5(a)) NaYF 4 :Tm/Yb/Gd 图 2 氧 缺 失 产 生 荧 光 特 性 的 介 孔 SiO 2 的 制 备 示 意 图 [41] Fig. 2 Schematic illustration of the synthesis of oxygen-deficient fluorescent MSNs [41]

6 6 无 机 材 料 学 报 第 28 卷 MRI-T1 成像双功能的多模式造影剂, 而且介孔 SiO2 层的包覆可以包封 存储和输送治疗药物 体外和 体 内 动 物 模 式 的 实 验 结 果 显 示 NaYF4:Tm/Yb/ 可以对癌细胞进行标记(图 5(b))和活体 荧光成像(图 5(d)), 并且实现对荷瘤大鼠肿瘤部位 的 MRI-T1 成像(r1=3.07 mm-1 s-1, 图 5(c)) 在前期工作基础上, 本课题组进一步将具有近 红外光吸收和热效应的 Au 纳米棒通过两步化学自 组装法组装到 纳米粒子的表面 (图 6(a))得到一种 Au 棒复合的磁性介孔纳米药物载 体(GMMNs), 赋予其近红外光热成像 光学暗场细 胞成像 MRI 成像 热/化疗协同治疗的特性[44] 体 内实现结果表明, 由于 Au 纳米棒的引入, 在 808 nm 激光的激发下, GMMNs 能够吸收近红外光, 并产生 热量, 用于生物热成像和热疗(图 6(b) 6(c)和 6(d)) 当负载了化疗药物阿霉素后, 近红外光引起的热效 图 3 氧缺失的荧光介孔 SiO2 的激发(a)和发射(b)光谱图; 荧光 MSNs 用于细胞标记(c)和阿霉素传输(d)的共聚焦图像 (图像 e 是图像 c 和图像 d 的融合图像)[41] Fig. 3 (a) Luminescent excitation and (b) emission spectra of oxygen-deficient fluorescent MSNs; (c) cell labeling and (b) doxorubicin delivery by obtained fluorescent MSNs (e is the merged figure of c and d)[41] 应以及化疗药物的毒性发生协同抑制和杀死癌细胞 的效应(抑制率为 54%, 大于两种分别作用效应的加 和抑制率 43%, 图 6(e))[44] 4 介孔基纳米诊疗剂在无创治疗 HIFU 中的应用 除了具有上转换荧光特性以外, 由于 Gd 粒子的引 入, 使得其具有 MRI-T1 成像的功能, 因此得到的 随着纳米生物技术的发展, 前期的研究结果发 NaYF4:Tm/Yb/Gd@mSiO2 是 具 有 荧 光 成 像 和 现介孔基纳米诊疗剂已经在传统的分子影像进行疾 图 4 (a)mfnes 的制备示意图; (b)mfnes 标记乳腺癌细胞 MCF-7 的共聚焦显微镜照片; (c1-c4)体内荷瘤大鼠注射 MFNEs 前 (c1)和注射后(c2: 0.5 h c3: 1 h c4: 1.5 h)的 MRI-T2 图像[19] Fig. 4 (a) Synthetic procedures of MFNEs; (b) Confocal fluorescent microscopic images of breast cancer MCF-7 cells labeled with MFNEs; (c1-c4) In vivo MRI of a tumor-bearing mouse before (c1) and after injection of MFNEs for different time intervals (c2: 0.5 h, c3: 1 h, c4: 1.5 h)[19]

7 第1期 施剑林, 等: 多功能介孔氧化硅基纳米诊疗剂的研究进展 7 病的诊断和药物输送进行药物治疗等领域展示出了 良好的应用前景 最近本课题组 [18,45-46]的研究结果 首次表明通过在纳米尺度对介孔纳米生物材料进行 设计, 可以提高医学中高强度聚焦超声(HIFU)无创 手术治疗的效果 HIFU 作为典型的无创手术治疗 技术, 已经在临床上针对子宫肌瘤的消融治疗得到 了广泛的应用 其工作的原理在于通过体外换能器 发出的超声波能够穿透人体组织, 并聚集到目标靶 向病变部位, 产生热效应和空化效应杀死病变细胞, 从而达到手术消融病变组织的目的 [47-49] 然而, 使 用过大的超声功率会引起声通道上正常组织的损伤, 而小功率又不能产生消融组织的目的 除了高昂的 仪器设备的升级外, 通过纳米生物技术可以在低超 声功率治疗的同时起到高效消融组织的目的 本课题组首先基于氟 硅化学利用 结构差异选 择性刻蚀法 制备出具有空心结构的介孔 SiO2 纳米粒 子, 并利用巨大的空腔结构包覆和传输生物相容性的 氟碳化合物(全氟己烷, PFH)作为 HIFU 治疗的增效 剂[45-46] 如 7(a)图所示, 在超声的引导下, 体外换能 器发出的超声可以聚焦到体内靶向组织 一般效果 评价方式有两种, 分别为体外脱气牛肝实验和体内 动物模型实验 实验结果显示装载了 PFH 的介孔 SiO2 空心球(PFH-IMNCs/PBS, mm3)注射后因 HIFU辐照消融的体积远远大于注射磷酸盐缓冲液(PBS, 32.1 mm3) PFH 分散在 PBS 中(PFH/PBS, 44.2 mm3)和 图 5 (a)nayf4:tm/yb/gd@msio2 的 TEM 照 片 ; (b) NaYF4:Tm/Yb/Gd@mSiO2 标记 MCF-7 细胞的共聚焦显微镜 照片; (c)荷瘤大鼠在注射 NaYF4:Tm/Yb/Gd@mSiO2 前(左图) 后 ( 右 图 ) 的 MRI-T1 图 像 ; (d) 荷 瘤 大 鼠 在 注 射 NaYF4:Tm/Yb/Gd@mSiO2 后的上转换活体荧光图像, 从左 到右分别为明场 荧光和融合后的图像[43] Fig. 5 (a) TEM images of NaYF4:Tm/Yb/Gd@mSiO2 nanocomposites; (b) Confocol images of MCF-7 cells incubated with NaYF4:Tm/Yb/Gd@mSiO2; (c) In vivo MRI-T1 images of tumor (left: pre-injection, right: post-injection); (d) In vivo upconversion luminescence imaging of a tumor-bearing mouse after local injection at the tumor site, from left to right: bright field, upconversion luminescence and overlay images[43] 图 6 (a)au 棒复合的磁性介孔纳米药物载体(GMMNs)的微观结构示意图; (b-d)注射 GMMNs 后肿瘤部位在 1 W/cm2(b)和 2 W/cm2(c)的 808 nm 激光辐照下不同时间后的热成像监控图像, 其中(d)为注射 PBS 参照样在 2 W/cm2 的 808 nm 激光辐照下热 成像监控图像; (e)不同处理条件下 MCF-7 细胞生长被抑制的速率, 其中紫色为 GMMNs-NIR, 红色为 GMMNx-DOX, 绿色为 GMMNs-DOX-NIR[44] Fig. 6 (a) Microscopic structure of GMMNs; (b-d) Thermographic surveillance of photothermal heating at different time points in GMMNs -injected tumor under 1 W/cm2 (b) and 2 W/cm2 (c) irradiations and PBS solution-injected tumor under 2 W/cm2 irradiation (d); (e) Comparison of inhibition rates for MCF cells treated by GMMNs-NIR (purple), GMMNs-DOX (red) and GMMNs-DOX-NIR (green)[44]

8 8 无 机 材 料 学 报 第 28 卷 图 7 (a) 超 声 引 导 下 HIFU 治 疗 的 示 意 图 通 过 超 声 成 像, 为 HIFU 的 辐 照 寻 找 治 疗 的 靶 点, 治 疗 过 程 又 可 以 通 过 超 声 成 像 进 行 监 控 体 外 实 验 以 脱 气 牛 肝 为 HIFU 辐 照 评 价 基 体, 体 内 实 验 以 兔 子 为 模 型 动 物 ; (b) 将 PBS(200 μl) PFH/ PBS (200 μl) IMNCs/PBS(200 μl) 和 PFH-IMNCs/PBS(200 μl) 注 射 到 脱 气 牛 肝 后, 在 相 同 的 HIFU 辐 照 条 件 下 (150 W/cm 2, 5 s; *P < 0.1, **P < 0.05) 组 织 消 融 体 积, 其 中 b 中 的 插 图 为 [45] 不 同 实 验 条 件 下 消 融 后 组 织 的 数 码 照 片 图 Fig. 7 (a) Schematic illustration of the high intensity focused ultrasound (HIFU) therapeutic principle. The HIFU radiates to the targeted site of the body and the process is monitored by the outside ultrasound imaging. The ex vivo experiment was conducted using bovine liver as a radiation substrate (left digital picture) while the in vivo experiment was carried out using rabbits as a model animal (the right digital picture); (b) Coagulated tissue volume of bovine liver by the intra-tissue injection of different agents such as PBS (200 μl), PFH/PBS (200 μl), IMNCs/PBS (200 μl) and PFH-IMNCs/PBS (200 μl) under the same irradiation power and duration (150 W/cm 2, 5 s; *P < 0.1, **P < 0.05). Insets in b are the macroscopic appearances of bovine liver tissues exposed to HIFU with or without using the synergistic agents [45] 介 孔 SiO 2 空 心 球 分 散 在 PBS 中 (IMNCs/PBS, 64.9 mm 3 ), 说 明 装 载 了 PFH 的 介 孔 SiO 2 空 心 球 可 以 有 效 地 提 高 超 声 能 量 在 组 织 中 的 沉 积, 增 强 HIFU 的 治 疗 效 果, 作 为 增 效 剂 起 到 增 效 治 疗 的 目 的 ( 图 7b) [45] 另 一 方 面, 在 进 行 HIFU 治 疗 前 如 果 能 更 加 精 确 地 定 位 靶 向 病 变 组 织, 从 而 为 超 声 能 量 的 沉 积 提 供 靶 点 实 现 这 一 目 标 不 仅 可 以 提 高 HIFU 的 治 疗 效 果, 而 且 可 以 更 大 程 度 地 减 小 HIFU 治 疗 带 来 的 副 作 用 目 前 临 床 上 有 两 种 成 像 和 诊 断 的 模 式 被 整 合 到 HIFU 治 疗 中, 分 别 为 超 声 成 像 (US) 与 MRI 导 向 下 HIFU 治 疗 [50] 相 比 较 而 言, MRI 比 US 具 有 更 高 的 空 间 分 辨 率 能 更 加 准 确 地 为 HIFU 定 位 治 疗 位 点 基 于 MRI 导 向 下 的 HIFU 治 疗 的 特 点, 设 计 了 一 种 多 功 能 介 孔 纳 米 复 合 胶 囊 (Mesoporous Composite Nanocapsules, MCNCs), 并 将 MCNCs 作 为 具 有 MRI 导 航 功 能 的 HIFU 增 效 剂 通 过 将 Mn 的 顺 磁 中 心 均 匀 地 分 散 到 介 孔 SiO 2 空 心 球 的 璧 上, 赋 予 载 体 材 料 MRI-T 1 造 影 的 性 能 载 体 巨 大 的 空 腔 为 高 效 地 负 载 和 传 输 客 体 分 子 提 供 了 空 间 [18] 实 验 结 果 显 示, 通 过 耳 静 脉 注 射 包 覆 PFH 的 MCNCs (PFH-MCNCs/PBS) 后, 兔 的 VX2 肿 瘤 可 以 更 加 清 晰 地 在 MRI-T 1 图 像 中 观 察 到, 且 其 与 正 常 组 织 的 边 界 明 显 ( 图 8a 1-8a 4 8b 1-8b 4 8c 1-8c 4 ), 这 就 为 后 续 HIFU 的 辐 照 提 供 了 精 确 的 治 疗 位 点 并 且 肿 瘤 组 织 中 的 MRI-T 1 信 号 随 着 时 间 延 长 逐 渐 增 强 ( 图 8(d)), 说 明 载 体 可 以 通 过 被 动 靶 向 和 EPR 效 应 进 入 肿 瘤 组 织 体 内 HIFU 增 效 结 果 表 明 注 射 了 PFH-MCNCs/ PBS(10.2 mm 3 ) 的 肿 瘤 组 织 损 伤 体 积 远 远 大 于 注 射 了 PBS(1.1 mm 3 ) 和 MCNCs/PBS(3.7 mm 3 ) 的 兔 VX2 肿 瘤 模 型 ( 图 8e) [18] 5 结 论 与 展 望 随 着 材 料 科 学 与 生 物 医 学 技 术 交 叉 学 科 的 不 断 发 展, 临 床 上 遇 到 的 越 来 越 多 的 医 学 难 题 可 以 通 过 纳 米 生 物 技 术 去 解 决, 这 也 进 一 步 促 进 了 纳 米 合 成 化 学 的 发 展 通 过 在 纳 米 尺 度 对 材 料 的 结 构 进 行 设 计, 运 用 化 学 合 成 的 原 理 对 材 料 的 结 构 和 形 貌 进 行 裁 剪, 去 满 足 不 同 的 临 床 需 求, 是 今 后 纳 米 生 物 技 术 的 发 展 趋 势 基 于 介 孔 纳 米 生 物 材 料 的 多 功 能 诊 疗 剂 的 发 展 为 重 大 疾 病 的 早 期 诊 断 和 高 效 治 疗 提 供 了 新 的 途 径 本 文 以 介 孔 纳 米 诊 疗 剂 的 医 药 应 用 领 域 分 类, 从 材 料 的 设 计 角 度 出 发, 综 述 了 其 在 MRI 荧 光 成 像 热 成 像 各 种 成 像 模 式 的 复 合, 以 及 HIFU 增 效 治 疗 中 的 最 新 研 究 进 展 从 介 孔 纳 米 诊 疗 剂 的 制 备 角 度 来 说, 以 临 床 应 用 的 需 求 为 指 导, 通 过 各 种 制 备 方 法, 将 各 种 功 能 性 分 子 化 学 官 能 团 或 者 纳 米 粒 子 通 过 共 价 偶 联 静 电 吸 附 层 层 包 裹 等 合 成 策 略 ( 或 者 这 些 方 法 的 联 合 ) 复 合 到 介 孔 SiO 2 中, 可 以 得 到 一 系 列 具 有 不 同 功 能 且 能 满 足 临 床 特 定 需 要 的 介 孔 纳 米 诊 疗 剂, 并 且 通 过 材 料 组 成 结 构 和 形 貌 调 控 进 一 步 提 高 其 性 能 和 生 物 安 全 性 ; 从 纳 米 诊 疗 剂 的 应 用 角 度 来 说, 介 孔 纳 米 诊 疗 剂 在 对 疾 病 的 诊 断 上 除 了 在 已 经 探 索

9 第1期 施剑林, 等: 多功能介孔氧化硅基纳米诊疗剂的研究进展 9 图 8 耳静脉注射不同试剂前(a1, b1 和 c1)后(5 min: a2, b2 和 c2; 15 min: a3, b3 和 c3; 30 min: a4, b4 和 c4)兔 VX2 肿瘤模型的 MRI-T1 图像(PBS: a1-a4; MCNCs/PBS: b1-b4; PFH-MCNCs/PBS: c1-c4), 箭头指向肿瘤部位; (d)注射 PFH-MCNCs/PBS 前后肿瘤部位的 MRI-T1 信号值(**P < 0.005); (e)在辐照功率为 150 W/cm2, 辐照时间为 5 s 的条件下体内兔 VX2 肿瘤部位消融坏死的体积, 其 中插图为相应的肿瘤消融组织的数码照片[18] Fig. 8 In vivo T1-weighted MR imaging of rabbits bearing VX2 liver tumor before (a1, b1 and c1) and after (5 min: a2, b2 and c2; 15 min: a3, b3 and c3; 30 min: a4, b4 and c4) administration of different agents (PBS: a1-a4; MCNCs/PBS: b1-b4; PFH-MCNCs/PBS: c1-c4) via ear vein. Arrows indicate the tumor. (d) T1-weighted MRI signal intensities of tumor tissue before and after intravenous administration of PFH-MCNCs/PBS (**P < 0.005); (e) In vivo coagulated necrotic tumor volume by MRI-guided HIFU exposure under the irradiation power of 150 W/cm2 and duration of 5 s in rabbit liver tumors after receiving different agents via ear vein (inset: digital pictures of tumor tissue after HIFU exposure)[18] 的 MRI 荧光成像 热成像等技术领域有重要的应 用前景, 将来在超声成像 CT 成像 光声成像和放 射性核素成像等诊断模式中也会有重要的应用 在 治疗上, 介孔纳米诊疗剂除了在传统的药物输送 基因转染 光动力学治疗 HIFU 增效治疗等领域 发挥作用, 今后在声动力学治疗 抑制癌细胞多药 耐药性 抗癌细胞转移等新兴领域也会有所作为 当然, 目前介孔纳米诊疗剂在纳米医用中的应 用还处于研究阶段, 要真正实现介孔纳米诊疗剂进 一步走向临床应用还需要更多细致的工作去做 除 了通过纳米合成化学对介孔纳米诊疗剂的结构等进 行裁剪外, 应该更多地关注介孔纳米诊疗剂的各种 细胞生物学效应 系统深入地评价其生物安全性, 包括血液相容性 组织相容性 降解性 体内分布 代谢 生殖毒性 神经毒性 遗传毒性等 目前国 际上关于这方面的研究尚处于起步阶段, 相关报道 极少, 可供参考的数据不多, 然而这些研究非常重 要 只有在不同的动物模型上证明使用介孔纳米诊 疗剂是安全的, 才有可能走向临床试验和后期的实 际应用 参考文献: [1] Lammers T, Aime S, Hennink W E, et al. Theranostic nanomedicine. Accounts Chem. Res., 2011, 44(10): [2] Kievit F M, Zhang M Q. Cancer nanotheranostics: improving imaging and therapy by targeted delivery across biological barriers. Adv. Mater., 2011, 23(36): H217 H247. [3] Lammers T, Kiessling F, Hennink W E, et al. Nanotheranostics and image-guided drug delivery: current concepts and future directions. Mol. Pharm., 2010, 7(6): [4] Slowing II, Vivero-Escoto J L, Wu C W, et al. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers. Adv. Drug Deliv. Rev., 2008, 60(11): [5] Vallet-Regi M, Balas F, Arcos D. Mesoporous materials for drug delivery. Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46(40): [6] Liong M, Angelos S, Choi E, et al. Mesostructured multifunctional nanoparticles for imaging and drug delivery. J. Mater. Chem., 2009, 19(35): [7] Wang S B. Ordered mesoporous materials for drug delivery. Micro.

10 10 无 机 材 料 学 报 第 28 卷 Meso. Mater., 2009, 117(1/2): 1 9. [8] Kresge C T, Leonowicz M E, Roth W J, et al. Ordered mesoporous molecular-sieves synthesized by a liquid-crystal template mechanism. Nature, 1992, 359(6397): [9] Piao Y, Burns A, Kim J, et al. Designed fabrication of silica-based nanostructured particle systems for nanomedicine applications. Adv. Funct. Mater., 2008, 18(23): [10] He Q J, Shi J L. Mesoporous silica nanoparticle based nano drug delivery systems: synthesis, controlled drug release and delivery, pharmacokinetics and biocompatibility. J. Mater. Chem., 2011, 21(16): [11] Vallet-Regi M, Ramila A, del Real R P, et al. A new property of MCM-41: drug delivery system. Chem. Mater., 2001, 13(2): [12] Coti K K, Belowich M E, Liong M, et al. Mechanised nanoparticles for drug delivery. Nanoscale, 2009, 1(1): [13] Lu J, Liong M, Li Z X, et al. Biodistribution, and drug-delivery efficiency of mesoporous silica nanoparticles for cancer therapy in animals. 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11 第 1 期 施 剑 林, 等 : 多 功 能 介 孔 氧 化 硅 基 纳 米 诊 疗 剂 的 研 究 进 展 11 nanocomposites. ACS Nano, 2011, 5 (5): [36] Schladt T D, Shukoor M I, Schneider K, et al. Au@MnO nanoflowers: hybrid nanocomposites for selective dual functionalization and imaging. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49(23): [37] Kim T, Momin E, Choi J, et al. Mesoporous silica-coated hollow manganese oxide nanoparticles as positive T(1) contrast agents for labeling and MRI tracking of adipose-derived mesenchyrnal stem cells. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133(9): [38] Chen Y, Chen H, Zhang S, et al. Structure-property relationships in manganese oxide - mesoporous silica nanoparticles used for T1-weighted MRI and simultaneous anti-cancer drug delivery. Biomaterials, 2012, 33 (7): [39] Pan J, Wan D, Gong J L. PEGylated liposome coated QDs/mesoporous silica core-shell nanoparticles for molecular imaging. Chem. Commun., 2011, 47(12): [40] Qian H S, Guo H C, Ho P C L, et al. Mesoporous-silica-coated up-conversion fluorescent nanoparticles for photodynamic therapy. Small, 2009, 5(20): [41] He Q J, Shi J L, Cui X Z, et al. Synthesis of oxygen-deficient luminescent mesoporous silica nanoparticles for synchronous drug delivery and imaging. Chem. Commun., 2011, 47(28): [42] Feng J, Song S Y, Deng R P, et al. Novel multifunctional nanocomposites: magnetic mesoporous silica nanospheres covalently bonded with near-infrared luminescent lanthanide complexes. Langmuir, 2010, 26(5): [43] Liu J, Bu W, Zhang S, et al. Controlled synthesis of uniform and monodisperse upconversion core/mesoporous silica shell nanocomposites for bimodal imaging. Chem. Eur. J., 2012, 18(8): [44] Ma M, Chen H, Chen Y, et al. Au capped magnetic core/mesoporous silica shell nanoparticles for combined photothermo-/chemo-therapy and multimodal imaging. Biomaterials, 2012, 33(3): [45] Chen Y, Gao Y, Chen H, et al. Engineering inorganic nanoemulsions/nanoliposomes by fluoride-silica chemistry for efficient delivery/co-delivery of hydrophobic agents. Adv. Funct. Mater., 2012, 22(8): [46] Wang X, Chen H, Chen Y, et al. Perfluorohexane-encapsulated mesoporous silica nanocapsules as enhancement agents for highly efficient high intensity focused ultrasound (HIFU). Adv. Mater., 2012, 24(6): [47] Takegami K, Kaneko Y, Watanabe T, et al. Heating and coagulation volume obtained with high-intensity focused ultrasound therapy: comparison of perflutren protein-type A microspheres and MRX-133 in rabbits. Radiology, 2005, 237(1): [48] Kennedy J E, Haar G R, Cranston D. High intensity focused ultrasound: surgery of the future? Br. J. Radiol., 2003, 76(909): [49] Bailey M R, Khokhlova V A, Sapozhnikov O A, et al. Physical mechanisms of the therapeutic effect of ultrasound - a review. Acoust. Phys., 2003, 49 (4): [50] Hynynen K. MRI-guided focused ultrasound treatments. Ultrasonics, 2010, 50 (2): 作 者 学 术 成 就 介 绍 : 施 剑 林, 中 国 科 学 院 上 海 硅 酸 盐 研 究 所 研 究 员, 博 士 生 导 师, 现 主 要 从 事 无 机 纳 米 材 料, 介 孔 材 料 与 介 孔 主 客 体 复 合 材 料 的 合 成 非 均 相 催 化 性 能, 介 孔 纳 米 生 物 材 料 的 可 控 合 成 及 其 生 物 相 容 性 多 功 能 化 和 药 物 输 运 等 方 面 的 研 究 发 表 SCI 论 文 330 余 篇, 他 引 为 7200 余 次, H-index 为 41 获 国 家 自 然 科 学 二 等 奖 一 项 (2011 年 度 ), 上 海 市 自 然 科 学 一 等 奖 (2008) 和 科 技 进 步 一 等 奖 (2009) 各 一 项 ; 中 科 院 自 然 科 学 二 等 奖 (1998) 上 海 市 科 技 进 步 二 等 奖 (2006) 及 中 国 材 料 学 会 材 料 科 学 技 术 二 等 奖 (2006) 各 一 项 ( 均 列 第 一 ), 以 及 中 国 青 年 科 技 奖 中 科 院 青 年 科 学 家 奖 上 海 市 自 然 科 学 牡 丹 奖 等 奖 励