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1 : : 奇 美 藥 訊 九 十 九 年 一 月 十 七 日 發 總 電 行 編 話 人 輯 : 邱 奇 仲 美 慶 醫 院 藥 物 主 轉 諮 編 詢 : 藥 劑 網 址 永 53102( 第 九 十 七 期 奇 部 美 地 址 : 台 藥 南 縣 永 康 市 中 華 路 訊 號 永 901 室 ( 康 柳 營 院 區 柳 台 / ) ) 73101( 營 南 縣 柳 營 鄉 太 康 村 號 柳 營 康 院 區 Hospital Drug Bulletin ( ) 201 ( ) ) druginfo@mail.chimei.org.tw Chimei Foundation Hospital Dr ug Bulletin 藥 物 治 療 本 期 目 錄 類 風 濕 性 關 節 炎 藥 物 治 療 趨 勢 的 進 展 對 Imatinib 產 生 抗 藥 性 或 不 耐 受 性 之 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 治 療 的 另 一 選 擇 -Dasatinib 永 康 院 區 陳 羽 軒 藥 師 柳 營 院 區 蘇 郁 仁 藥 師 98 年 度 1-6 月 永 康 院 區 ADR 通 報 統 計 1

2 類 風 濕 性 關 節 炎 藥 物 治 療 趨 勢 的 進 展 永 康 院 區 陳 羽 軒 藥 師 壹 前 言 類 風 濕 性 關 節 炎 (rheumatoid arthritis,ra) 是 一 種 慢 性 發 炎 性 的 自 體 免 疫 疾 病, 常 導 致 關 節 及 內 臟 器 官 受 到 自 身 免 疫 系 統 的 攻 擊, 若 不 妥 善 地 冶 療, 關 節 會 變 型 導 致 殘 障, 嚴 重 時 還 會 引 發 心 臟 病 腎 臟 病 血 管 炎 和 神 經 病 變 等 併 發 症, 不 僅 讓 病 患 生 活 品 質 會 受 到 影 響, 社 會 與 家 庭 的 經 濟 負 擔 也 相 對 的 增 加 藥 物 治 療 在 緩 解 類 風 濕 性 關 節 炎 症 狀 與 減 緩 疾 病 進 展 扮 演 重 要 的 角 色, 隨 著 生 物 科 技 與 製 藥 技 術 的 快 速 進 步 暨 對 疾 病 的 致 病 機 轉 更 充 分 的 瞭 解, 新 的 藥 物 治 療 模 式 與 新 開 發 出 來 的 藥 物 已 經 能 顯 著 地 改 變 類 風 濕 性 關 節 炎 病 患 的 生 活 品 質 貳 類 風 濕 性 關 節 炎 簡 介 類 風 濕 性 關 節 炎 是 一 種 自 身 免 疫 機 能 失 常 的 發 炎 性 疾 病 由 於 身 體 的 免 疫 系 統 侵 襲 關 節 的 滑 膜 而 引 起 關 節 及 周 圍 組 織 發 炎, 關 節 的 炎 症 導 致 化 學 物 質 入 侵 關 節, 造 成 對 骨 軟 骨 腱 以 及 韌 帶 的 進 一 步 損 害 除 了 關 節 之 外, 身 體 的 其 他 組 織, 如 心 及 肺 的 內 膜 淚 及 唾 液 腺 以 及 血 管... 等 也 會 受 到 影 響 類 風 濕 性 關 節 炎 的 症 狀 包 括 : 關 節 僵 硬 ( 特 別 是 在 早 上 醒 來 或 長 時 間 沒 有 活 動 之 後 ) 關 節 疼 痛 紅 腫 關 節 結 節 ( 手 指 肘 或 身 體 其 他 部 位 的 皮 下 有 腫 塊 ) 倦 怠 無 力 持 續 低 燒 貧 血 口 及 眼 睛 乾 燥 深 呼 吸 或 咳 嗽 時 胸 口 疼 痛. 等 類 風 濕 性 關 節 炎 的 病 理 機 轉 目 前 尚 未 被 確 立 病 患 關 節 滑 膜 囊 裡 被 發 現 充 滿 著 過 多 的 淋 巴 球 滑 膜 囊 細 胞 與 纖 維 母 細 胞, 一 般 認 為, 這 些 細 胞 會 分 泌 各 種 細 胞 激 素 (cytokine) 趨 化 激 素 (chemokine) 和 發 炎 介 質, 彼 此 相 互 影 響 形 成 一 套 作 用 網, 最 後 引 發 關 節 發 炎 和 軟 骨 或 硬 骨 的 破 壞 叁 類 風 濕 關 節 炎 的 治 療 目 前 類 風 濕 性 關 節 炎 還 未 有 治 癒 的 方 法, 其 治 療 的 目 標 主 要 包 括 :(1) 緩 解 疼 痛,(2) 減 緩 發 炎 反 應,(3) 保 護 關 節 結 構,(4) 維 持 關 節 功 能,(5) 控 制 內 臟 器 官 的 侵 犯 因 為 類 風 濕 性 關 節 炎 的 致 病 機 轉 尚 未 非 常 清 楚, 所 以 治 療 的 選 擇 有 大 部 分 還 是 要 依 照 臨 床 經 驗 類 風 濕 性 關 節 炎 的 治 療 包 括 : 活 動 和 休 息 冷 熱 敷 治 療 飲 食 治 療 藥 物 治 療 與 手 術 治 療 藥 物 治 療 在 緩 解 症 狀 與 減 緩 病 程 進 展 扮 演 重 要 的 角 色 肆 類 風 濕 關 節 炎 治 療 藥 物 之 臨 床 應 用 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 的 藥 物 包 括 : 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 (non-steroid anti-inflammatory drugs, 以 下 簡 稱 NSAIDs) 皮 質 類 固 醇 疾 病 修 飾 抗 風 濕 病 藥 物 (disease modifying anti-rheumatic drugs, 以 下 簡 稱 DMARDs) 生 物 製 劑 免 疫 抑 制 劑 與 細 胞 毒 性 藥 物 : 一 NSAIDs 這 類 藥 物 可 以 控 制 局 部 發 炎 的 症 狀, 在 減 緩 症 狀 上 的 效 果 快 速, 但 對 於 病 程 進 展 的 改 善 只 有 微 小 的 作 用 具 COX-2 選 擇 性 的 NSAIDs 在 發 炎 區 域 的 濃 度 比 一 般 NSAIDs 高, 對 於 腸 胃 道 的 副 作 用 也 比 較 少, 但 會 增 加 心 血 管 2

3 疾 病 的 風 險, 因 此 在 使 用 上 必 須 小 心 評 估 利 益 風 險 比 二 皮 質 類 固 醇 低 劑 量 (< 75mg/day) 的 皮 質 類 固 醇 療 法 可 以 有 效 緩 解 類 風 濕 性 關 節 炎 的 症 狀, 除 此 之 外, 可 以 延 緩 骨 頭 侵 蝕 的 進 程, 如 果 早 期 使 用 對 骨 頭 的 破 壞 也 有 長 期 的 保 護 效 果 ; 每 個 月 規 律 性 地 再 給 予 高 劑 量 的 皮 質 類 固 醇 則 可 以 加 速 DMARDs 的 作 用, 總 而 言 之, 低 劑 量 的 類 固 醇 療 法 併 用 DMARDs 藥 物 對 於 快 速 控 制 類 風 濕 性 關 節 炎 的 症 狀 及 提 供 骨 頭 長 期 保 護 是 有 好 處 的 當 口 服 或 注 射 方 式 無 法 緩 解 症 狀 時, 可 以 使 用 關 節 腔 內 注 射 的 方 式 給 藥 1,2 三 DMARDs DMARDs 可 以 降 低 類 風 濕 性 關 節 炎 急 性 期 發 炎 物 質 的 產 生, 因 此 被 認 為 可 以 改 變 發 炎 的 組 成 因 子 與 病 程 的 進 展 由 於 沒 有 或 很 少 抗 發 炎 及 止 痛 的 效 果, 所 以 可 以 和 NSAIDs 合 併 使 用 一 般 來 說,DMARDs 要 發 揮 效 果 需 幾 週 至 幾 個 月 的 時 間, 除 了 症 狀 上 的 改 善 之 外, 對 類 風 濕 性 關 節 炎 血 清 中 的 一 些 指 標 ( 例 如 :RF CRP ESR) 也 有 改 善 的 作 用, 特 別 是 在 疾 病 早 期 使 用 可 以 減 緩 骨 頭 侵 蝕 的 發 生 及 預 防 殘 障 DMARDs 多 種 藥 物 合 併 使 用 的 效 果 通 常 會 比 單 一 藥 物 來 得 好 3 DMARDs 的 代 表 藥 物 包 括 methotrexate sulfasalazine hydroxychloroquine gold salts 及 D-penicillamine D-penicillamine 和 gold salts 的 療 效 大 約 要 經 過 3 個 月 才 會 顯 示 出 來,methotrexate 與 sulfasalazine 的 功 效 最 快 在 4 個 月 即 可 顯 現 出 來 在 副 作 用 方 面, 相 較 於 D-penicillamine 和 gold salts,methotrexate 與 sulfasalazine 引 起 副 作 用 的 機 率 比 較 低 嚴 重 度 也 比 較 輕 理 想 的 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 藥 物 應 該 具 備 藥 效 快 藥 力 強, 副 作 用 少, 治 療 效 果 能 夠 持 久, 長 期 使 用 能 夠 抑 制 軟 骨 和 硬 骨 被 破 壞 的 優 點 methotrexate 具 有 三 大 特 點 : (1) 作 用 快,(2) 效 果 持 久,(3) 血 中 濃 度 高, 因 此 目 前 是 DMARDs 的 首 選 藥 物, 尤 其 是 病 人 可 能 發 源 到 骨 頭 侵 蝕 或 滑 膜 炎 持 續 超 過 三 個 月, 更 是 要 盡 快 使 用 長 期 研 究 指 出, 在 使 用 6 個 月 後 達 最 大 治 療 效 果, 主 要 副 作 用 包 括 胃 腸 不 適 口 腔 潰 瘍 可 逆 性 肝 功 能 異 常 肝 纖 維 化 藥 物 引 起 的 肺 纖 維 化 等, 可 同 時 併 用 葉 酸 來 降 低 某 些 副 作 用 發 生 的 頻 率 4,5,6 四 生 物 製 劑 生 物 製 劑 在 減 緩 類 風 濕 性 關 節 炎 的 症 狀 上 有 非 常 大 的 效 果, 同 時 也 能 減 緩 關 節 破 壞 的 進 程 代 表 藥 物 包 括 infliximab etanercept adalimumab anakinra rituximab 及 abatacept 臨 床 試 驗 顯 示, 無 論 使 用 哪 一 個 生 物 製 劑, 對 於 DMARDs 治 療 失 敗 的 病 人 在 控 制 症 狀 上 非 常 有 效, 若 又 與 methotrexate 或 DMARDs 併 用 則 更 能 發 揮 最 大 的 藥 效 這 類 藥 物 不 僅 在 緩 解 類 風 濕 性 關 節 炎 的 症 狀 上 非 常 有 效, 也 能 緩 解 關 節 破 壞 的 產 生 及 預 防 殘 障 的 可 能 7,8 主 要 副 作 用 是 可 能 增 加 嚴 重 感 染 的 風 險, 特 別 容 易 使 結 核 菌 再 活 化, 所 以 在 使 用 這 類 藥 物 之 前 好 做 結 核 菌 素 皮 膚 測 試, 如 果 有 必 要 最 好 進 一 步 評 估 胸 部 X 光 ; 除 此 之 外, 也 有 可 能 增 加 淋 巴 瘤 及 其 他 癌 症 發 生 的 危 險 性, 甚 至 會 誘 發 anti-dna anti-ab 的 產 生, 但 是 很 3

4 少 產 生 系 統 性 紅 斑 狼 瘡 的 症 狀 其 他 副 作 用 包 括 : 注 射 部 位 紅 腫 及 非 常 少 見 的 去 髓 鞘 化 中 樞 神 經 疾 病 9 Anakinra 可 以 單 獨 使 用 或 和 methotrexate 併 用, 主 要 副 作 用 是 注 射 部 位 紅 腫,anakinra 的 效 果 比 infliximab etanercept adalimumab 來 得 差, 通 常 被 使 用 在 infliximab etanercept adalimumab 治 療 有 禁 忌 的 病 人 ; 一 般 而 言, 如 果 使 用 infliximab etanercept adalimumab 這 幾 個 藥 物 治 療 無 效 的 病 人, 使 用 anakinra 也 無 效 Anakinra 和 其 它 生 物 製 劑 併 用 不 會 增 加 效 果, 反 而 會 增 加 感 染 的 機 會 10,11,12,13 Rituximab 目 前 被 核 准 使 用 在 infliximab etanercept adalimumab 治 療 失 敗 的 病 人, 和 methotrexate 併 用 可 以 改 善 類 風 濕 性 關 節 炎 的 症 狀 及 骨 頭 破 壞 的 進 程, 主 要 的 副 作 用 類 似 輸 血 反 應, 可 以 用 類 固 醇 治 療, 目 前 的 使 用 方 法 為 每 隔 6 個 月 使 用 一 次 14,15 Abatacept 可 以 單 獨 或 合 併 methotrexate 使 用, 但 合 併 methotrexate 使 用 時 效 果 較 強, 它 可 以 減 緩 類 風 濕 性 關 節 炎 的 症 狀 及 骨 頭 破 壞 的 進 程, 通 常 這 個 藥 物 是 留 給 使 用 infliximab etanercept adalimumab 治 療 失 敗 或 有 禁 忌 的 病 人, 和 其 它 生 物 製 劑 併 用 不 會 增 加 效 果, 反 而 會 增 加 感 染 的 機 會 14,15 五 免 疫 抑 制 劑 及 細 胞 毒 性 藥 物 包 括 leflunomide cyclosporine azathioprine 及 cyclophosphamide 這 些 藥 物 被 證 實 在 某 些 病 人 身 上 可 以 減 緩 類 風 濕 性 關 節 炎 疾 病 的 進 程 免 疫 抑 制 劑 在 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 的 效 力 相 當 於 DMARDs, 但 是 它 們 可 能 會 引 起 一 些 不 同 的 毒 性 副 作 用, 尤 其 是 cyclophosphamide 可 能 會 誘 發 癌 症, 因 此 這 些 藥 物 是 留 給 使 用 生 物 製 劑 及 DMARDs 治 療 失 敗 的 病 人 ; 偶 爾 一 些 關 節 外 的 症 狀 例 如 類 風 濕 性 血 管 炎 也 需 要 這 類 藥 物 Leflunomide 是 一 個 最 常 被 使 用 來 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 的 免 疫 抑 制 劑, 可 單 獨 或 合 併 methotrexate 使 用, 它 使 用 在 methotrexate 治 療 失 敗 或 有 嚴 重 不 良 反 應 的 病 人 ; 主 要 副 作 用 是 肝 指 數 上 升, 單 獨 使 用 時 發 生 率 是 5%, 併 用 methotrexate 發 生 率 大 於 50% 6 伍 類 風 濕 關 節 炎 藥 物 治 療 趨 勢 的 進 展 傳 統 上 習 慣 採 用 金 字 塔 型 的 保 守 療 法 來 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎, 病 人 先 是 接 受 休 息 復 健 與 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物, 無 效 後 才 慢 慢 地 改 用 疾 病 修 飾 抗 風 濕 病 藥 物 (disease modifying anti-rheumatic drugs,dmards) 長 期 追 蹤 顯 示, 這 種 傳 統 治 療 方 法 無 法 改 變 關 節 變 型 的 命 運, 只 有 少 許 病 人 其 病 情 能 夠 進 入 完 全 緩 解 的 境 界, 病 人 常 常 因 為 藥 物 的 副 作 用 或 療 效 欠 佳 終 止 治 療, 能 夠 持 續 服 用 這 些 DMARDs 達 5 年 之 久 的 病 人 少 於 20 % 另 一 方 面 的 研 究 顯 示, 病 人 關 節 處 出 現 骨 頭 縻 爛 的 時 機, 百 分 之 八 十 左 右 都 發 生 在 發 病 的 前 二 年, 及 早 使 用 DMARDs 能 夠 降 低 關 節 變 型 的 機 率 16 隨 著 生 物 科 技 與 製 藥 技 術 的 快 速 進 步 暨 對 疾 病 的 致 病 機 轉 更 充 分 的 瞭 解, 金 字 塔 型 的 治 療 模 式 已 經 被 放 棄, 而 治 療 新 趨 勢 主 張 :(1) 採 用 倒 金 字 塔 的 治 療 模 式, 一 旦 類 風 4

5 濕 性 關 節 炎 的 診 斷 被 確 定, 發 炎 的 關 節 如 果 經 過 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 治 療 6 週 以 上 仍 然 無 效 者, 應 立 即 給 予 DMARDs 的 合 併 治 療,(2) 多 種 DMARDs 合 併 治 療 的 效 果 通 常 會 比 單 一 藥 物 來 得 好,(3) 選 擇 作 用 快 副 作 用 比 較 小 的 DMARDs 作 為 先 發 部 隊,methotrexate 是 最 被 廣 泛 使 用 的 首 選 藥 物,(4) 使 用 具 COX-2 選 擇 性 的 NSAIDs,(5) 擅 用 抗 腫 瘤 壞 死 因 子. 等 生 物 製 劑 16 陸 結 語 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 的 觀 念 與 藥 物 在 過 去 十 年 內 皆 有 許 多 突 破 性 的 進 步, 雖 然 仍 存 在 許 多 困 難 有 待 克 服, 但 目 前 治 療 方 面 的 最 大 障 礙 是 (1) 病 人 隨 意 聽 信 非 專 業 人 員 的 建 議, 延 誤 就 醫 並 服 用 過 量 提 升 免 疫 力 的 補 藥 ; (2) 一 但 接 受 正 規 的 專 業 治 療 後, 病 人 還 不 停 地 工 作, 受 傷 的 關 節 沒 有 得 到 充 分 的 休 息 ;(3) 關 節 的 紅 腫 呈 現 部 分 緩 解 時, 便 隨 意 停 止 有 效 的 治 療 或 自 行 降 低 藥 物 的 劑 量 病 患 若 能 充 分 配 合 儘 早 接 受 正 規 的 治 療, 受 傷 的 關 節 達 到 完 全 緩 解 將 是 指 日 可 待 柒 參 考 資 料 1.Roberts, WN, Babcock, EA, Breitbach, SA, et al. Corticosteroid injection in rheumatoid arthritis does not increase rate of total joint arthroplasty. J Rheumatol 1996; 23: Owen, DS. Aspiration and injection of joints in soft tissue. In: Textbook of Rheumatology, 4th ed, Kelley, WN, Harris Jr, ED, Ruddy, S, Sledge, CB (Eds), WB Saunders, Philadelphia, 1993, p Puolakka, K, Kautianen, H, Möttönen, T, et al. Impact of initial aggressive drug treatment with a combination of disease-modifying antirheumatic drugs on the development of work disability in early rheumatoid arthritis: a five-year randomized followup trial. Arthritis Rheum 2004; 50:55 4.Katchamart, W, Trudeau, J, Phumethum, V, Bombardier, C. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2009; 68: Visser, K, Katchamart, W, Loza, E, et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009; 68: Saag, KG, Teng, GG, Patkar, NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59:762 7.Id Wiens, Cassyano Januario Correr, Roberto Pontarolo, Rafael Venson, Juliana Vasconcelos Quinalha, Michel Fleith Otuki, et al. A Systematic Review and Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Etanercept for Treating Rheumatoid Arthritis. Scandinavian Journal of Immunology Volume 70, Issue 4, Date: October 2009, Pages: Astrid Wiens, Cassyano Januário Correr, Rafael Venson, Michel Fleith Otuki and Roberto Pontarolo, et al. A 5

6 systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of adalimumab for treating rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2009; DOI: /s Winthrop, KL, Siegel, JN, Jereb, J, et al. Tuberculosis associated with therapy against tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 2005; 52: Ahue, KE, Gartlehner, G, Jonas, DE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008; 148: Tens, M, Singh, JA. Anakinra for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD Man, MH. What are the risks of biologic therapy in rheumatoid arthritis? An update on safety. J Rheumatol Suppl 2002; 65:33 13.Vese, MC, Cohen, S, Moreland, L, et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: The management of rheumatoid arthritis in adults. NICE clinical guideline 79. ( 15.National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Rheumatoid arthritis: national clinical guideline for manegement and treatment in adults. London: Royal College of Physicians, February s.asp 6

7 對 Imatinib 產 生 抗 藥 性 或 不 耐 受 性 之 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 治 療 的 另 一 選 擇 -Dasatinib 柳 營 院 區 蘇 郁 仁 藥 師 壹 前 言 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 ( chronic myelogenous leukemia,cml) 屬 於 一 種 骨 髓 增 生 性 疾 病, 約 佔 成 人 白 血 病 的 %, 疾 病 病 程 部 分 可 分 三 期 : 慢 性 期 (chronic phase) 加 速 期 (accelerated phase) 和 急 性 期 (blast crisis), 主 要 是 因 為 骨 髓 細 胞 不 正 常 的 增 生 所 造 成 慢 性 期 時 並 沒 有 特 別 的 症 狀, 有 少 部 分 病 患 是 藉 由 健 康 檢 查 而 發 現 的, 但 隨 著 病 程 進 展, 患 者 會 慢 慢 出 現 疲 倦 體 重 減 輕 脾 臟 腫 大 等 等 症 狀 1 貳 病 理 機 轉 科 學 家 發 現, 約 有 % 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 患 者 會 出 現 因 骨 髓 細 胞 內 第 9 對 染 色 體 的 abelson proto-oncogene(abl) 基 因 與 第 22 對 染 色 體 的 breakpoint cluster region (BCR) 相 互 改 變 位 置 所 造 成 的 融 合 基 因 (BCR-ABL chimeric, 此 融 合 基 因 被 科 學 家 命 名 為 費 城 染 色 體 Philadelphia chromosome) 此 融 合 基 因 所 產 生 的 蛋 白 質 BCR-ABL 是 一 種 極 強 的 酪 胺 酸 激 酶 ( tyrosine kinase), 它 會 使 惡 性 細 胞 不 受 控 制 的 增 殖 (proliferation), 還 會 抑 制 惡 性 細 胞 的 凋 亡 (apoptosis) 針 對 上 述 致 病 機 轉, 學 者 研 發 了 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)- 基 利 克 (imatinib, Glivec ), 並 在 研 究 證 實 其 對 於 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 的 療 效 後, 於 2001 年 5 月 10 日 獲 得 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 ( Food and Drug Administration, FDA) 核 准 上 市 儘 管 如 此, 仍 有 約 25% 的 病 患 出 現 初 級 抗 藥 性 (primary resistance: 指 治 療 後 3-6 個 月 仍 無 法 達 到 完 全 血 液 反 應 ), 約 有 15% 慢 性 期 的 病 患 在 治 療 2 年 後 復 發, 甚 至 進 展 為 急 性 期 2-3, 學 者 推 論, 這 或 許 是 因 為 BCR-ABL 融 合 基 因 過 度 表 現 或 突 變 造 成 對 imatinib 的 抗 藥 性 或 不 耐 受 性, 對 於 這 樣 的 情 形, 第 二 代 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑 於 是 開 始 被 開 發 研 究, dasatinib 便 是 其 中 之 一 4 參 Dasatinib 用 於 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 之 簡 介 一 作 用 機 轉 Dasatinib 是 一 個 小 分 子 的 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑, 作 用 標 的 包 括 細 胞 內 活 化 或 不 活 化 的 ABL 激 酶 SRC 家 族 ( 包 括 SRC LKC YES FYN) c-kit(stem cell factor receptor) EPHA2 ( ephrin A ) 和 PDGFR- β (platelet derived growth factor receptor-β) 等 訊 息 路 徑, 藉 由 抑 制 這 些 酵 素 與 接 受 體 的 作 用, 進 一 步 抑 制 惡 性 細 胞 的 增 殖, 而 使 白 血 球 數 正 常 化 5 在 2006 年 6 月 28 日 獲 得 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 核 准 用 以 治 療 imatinib 抗 藥 性 或 不 耐 受 性 之 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 或 費 城 染 色 體 陽 性 之 急 性 淋 巴 性 白 血 病 二 臨 床 試 驗 結 果 Dasatinib 目 前 仍 沒 有 長 時 間 的 研 究 被 發 表, 但 已 有 幾 篇 評 估 dasatinib 治 療 效 果 的 研 究 出 爐 一 篇 以 dasatinib 治 療 40 位 對 imatinib 有 抗 藥 7

8 性 或 不 耐 受 性 之 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 患 者 的 第 一 期 研 究 結 果 發 現, 有 92 % 病 患 達 到 完 全 血 液 反 應 (complete hematologic response,chr), 有 45 % 病 患 達 到 主 要 細 胞 基 因 反 應 (Major cytogenetic response,mcyr) 6 而 另 一 篇 以 每 天 兩 次 每 次 投 予 dasatinib 70 毫 克 來 治 療 對 imatinib 有 抗 藥 性 或 不 耐 受 性 之 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 患 者, 並 平 均 追 蹤 8 個 月 的 第 二 期 研 究 結 果 顯 示, 有 90 % 病 患 達 到 完 全 血 液 反 應, 對 imatinib 有 抗 藥 性 的 病 患 有 39 % 達 到 主 要 細 胞 基 因 反 應, 而 對 imatinib 不 耐 受 性 的 病 患 則 有 80 % 達 到 主 要 細 胞 基 因 反 應 但 在 這 份 研 究 結 果 中 也 發 現 有 9 % 的 病 患 因 dasatinib 的 副 作 用 而 停 藥, 另 外 有 6 % 的 病 患 出 現 肋 膜 積 液 (pleural effusion, Grade 3/4) 的 副 作 用 7 在 使 用 劑 量 部 分, 一 篇 隨 機 的 第 二 期 臨 床 試 驗 中 將 662 位 對 imatinib 抗 藥 性 或 不 耐 受 性 之 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 患 者 隨 機 分 配 到 4 組,dasatinib 劑 量 分 別 為 每 天 2 次 每 次 50 毫 克, 每 天 1 次 每 次 50 毫 克, 每 天 1 次 每 次 100 毫 克 及 每 天 2 次 每 次 70 毫 克 的 小 組 中, 研 究 目 的 是 希 望 能 找 到 理 想 的 給 藥 劑 量 與 頻 次 在 投 藥 後 追 蹤 一 年 發 現 這 4 組 無 論 是 完 全 血 液 反 應 或 是 主 要 細 胞 基 因 反 應 部 分 皆 沒 有 顯 著 的 差 異 ( 完 全 血 液 反 應 介 於 % 主 要 細 胞 基 因 反 應 介 於 %), 但 在 副 作 用 的 部 分, 每 天 一 次 每 次 100 毫 克 的 給 藥 方 式 明 顯 比 每 天 兩 次 每 次 70 毫 克 的 給 藥 方 式 有 較 低 的 副 作 用 ( 這 些 副 作 用 包 括 第 3 4 級 的 血 小 板 過 低 :22 % v 37 %; P = 及 肋 膜 積 液 :7 % v 16 %; P = 0.024), 且 較 少 有 病 患 因 藥 品 副 作 用 而 導 致 需 將 藥 品 劑 量 降 低 或 停 藥 的 情 形 8 三 適 應 症 與 劑 量 目 前 衛 生 署 核 准 dasatinib 使 用 於 治 療 患 有 慢 性 加 速 或 急 性 期 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 及 患 有 費 城 染 色 體 陽 性 急 性 淋 巴 性 白 血 病, 且 對 先 前 經 imatinib 400mg( 含 ) 以 上 治 療 後 有 抗 藥 性 或 無 耐 受 性 的 成 人, 並 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 建 議 劑 量 為 每 天 140 毫 克 ( 每 天 2 次 每 次 70 毫 克 ), 隨 餐 或 空 腹 服 用 皆 可, 藥 錠 不 可 磨 碎 或 切 割, 需 整 粒 吞 服 在 劑 量 調 整 方 面, 應 根 據 個 別 患 者 的 安 全 性 和 耐 受 性, 每 次 增 加 或 減 少 20 毫 克 的 數 量 來 做 調 整 四 藥 物 動 力 學 與 交 互 作 用 藥 物 動 力 學 方 面,dasatinib 服 藥 後 在 小 時 可 達 最 高 血 中 濃 度, 蛋 白 質 結 合 率 96 %, 排 除 半 衰 期 為 3-5 小 時, 在 肝 臟 內 主 要 經 由 CYP3A4 代 謝, 由 糞 便 排 除 在 藥 物 交 互 作 用 方 面, 由 於 dasatinib 主 要 經 由 肝 臟 CYP3A4 代 謝, 因 此 併 用 CYP3A4 的 誘 導 劑 如 rifampin 或 抑 制 劑 如 ketocozazole itraconazole erythromycin clarithromycin 等, 皆 可 能 會 影 響 dasatinib 的 血 中 濃 度, 因 此 與 上 述 藥 物 併 用 時 需 多 加 注 意 9 五 不 良 反 應 dasatinib 常 見 藥 物 不 良 反 應 包 括 體 液 滯 留 ( 約 %) 頭 痛 ( 約 24 %) 腹 瀉 ( 約 %) 血 小 板 過 低 ( 約 %) 皮 疹 ( 約 22 %) 疲 倦 ( 約 21 %) 表 皮 水 腫 ( 約 %) 發 燒 ( 約 13 %) 肋 膜 積 液 ( 約 %) 低 血 磷 ( 約 6-20 %) 低 血 鈣 ( 約 1-6 %) 等, 因 此, 給 藥 時 需 告 知 病 患 注 意 藥 物 不 良 反 應 的 發 生, 並 提 醒 病 患 應 主 動 告 知 醫 師 以 能 作 適 當 的 處 置 六 類 似 藥 物 比 較 目 前 在 本 院 與 dasatinib 相 似 的 藥 8

9 (24 (23-37 (22 (13 (14-20 (10-23 (22-81 <0.5*10 <0.5*10 1*10 1*10 <50*10 <10*10 藥 名 劑 量 副 作 用 品 為 Imatinib mesylate(glivec 基 利 克 ), 除 了 健 保 給 付 規 定 有 所 不 同 (Glivec) 建 克 議 使 用 輕 嘔 腹 至 吐 瀉 中 度 的 噁 心 表 一 :imatinib 與 dasatinib 之 整 理 表 格 毫 一, 次 大 每, 杯 天 可 水 口 配 服 服 合 用 肌 肉 痛 和 肌 肉 痙 (65%) 體 (>50%) Imatinib 頭 液 痛 滯 留 %) %) (>50%) (50-70%) (Sprycel) 天 克 腹 血 皮 瀉 小 疹 板 過 低 %) %) (24-37 克 ( 每 天 次 腹 每 ), 服 次 用 隨 皆 餐 毫 可 或 空 表 發 肋 皮 燒 膜 水 積 腫 液 %) 140 %) 2 Dasatinib 70 攣 (35%) 外, 另 外 將 這 兩 種 藥 品 做 一 簡 單 整 理 表 值 若 格 升 劑 量 調 整 如 高 升 高 表 至 一 正 : 常 值 上 限 的 倍 新 到 酵 以 膽 素 較 紅 值 低 素 於 的 降 正 劑 低 常 量 至 值 開 正 上 始 常 限 值 的 上 限 的 倍 倍 至 肝 功 能 不 全 的 患 者 應 謹 慎 使 用 2.5 藥 至 嗜 慢 中 病 性 白 血 球 或 血 小 板 或 時 CML 9 /L / 9 /L 需 血 治 停 球 療 藥 減 加 至 少 速 期 或 急 性 期 病 9 /L / 時 至 嗜, 中 調 性 整 白 劑 血 量 球 再 恢 或 復 血 治 小 療 板 或 50*10 9 /L 3. CML 9 /L / 9 /L / 20*10 9 /L 及 以 上 時 上 或 應 是 及 肝 停 酵 用 素 以 下, 以 治 下 療 以 才 及 可 肝 直 重 患 如 發 生 及 嗜 中 血 性 小 白 板 血, 則 球 需 減 停 少 及 患 如 及 發 生 血 嗜 小 中 板 性 白 9 /L 則 肆 結 語 雖 然 目 前 在 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 的 治 療 已 突 破 以 往 傳 統 的 化 學 治 療 而 進 入 標 靶 治 療 的 時 代, 但 卻 因 基 因 過 度 表 現 或 突 變 造 成 對 藥 物 的 抗 藥 性 或 不 耐 受 性, 因 此 至 今 仍 無 法 達 到 全 面 性 的 治 療, 但 隨 著 致 病 機 轉 逐 漸 被 發 現 以 及 分 子 基 因 藥 物 學 的 發 展, 相 信 未 來 有 一 天 能 為 病 人 帶 來 更 多 更 好 的 治 療 選 擇 伍 參 考 資 料 1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O'Brien S, Kurzrock R, Kantarjian HM. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;341: Kantarjian H, O'Brien S, Shan J, Huang X, Garcia-Manero G, Faderl S et al. Cytogenetic and molecular responses and outcome in chronic myelogenous leukemia: need for new response definitions? Cancer. 2008;112(4): O'Dwyer ME, Mauro MJ, Blasdel C, Farnsworth M, Kurilik G, Hsieh YC et al. Clonal evolution and lack of cytogenetic response are adverse prognostic factors for hematologic relapse of chronic phase CML patients treated with imatinib mesylate. Blood 2004;103(2): Chávez-González MA, Ayala-Sánchez M, Mayani H. Chronic myeloid leukemia in the 21st century: biology and treatment. Rev Invest Clin. 2009;61(3): Dasatinib. Micromedex Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, Cortes J et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N 9

10 Engl J Med. 2006;354(24): Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, Lipton JH, Apperley JF, Druker BJ et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6): Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, Rea D, Dorlhiac-Llacer PE, Milone JH et al. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(19): 行 政 院 衛 生 署 藥 物 資 訊 網 10

11 98 年 度 1-6 月 永 康 院 區 ADR 通 報 統 計 98 年 1-6 月 永 康 院 區 ADR 通 報 案 例 共 248 件, 茲 就 通 報 者 引 起 ADR 之 藥 品 分 類 ADR 症 狀 ADR 之 嚴 重 度 及 ADR 理 學 分 類 之 統 計 結 果 敘 述 如 下 : 壹 通 報 者 統 計 通 報 者 藥 師 醫 師 護 理 人 員 專 科 技 師 病 患 或 家 屬 件 數 ( 百 分 比 ) 153 (61.7%) 53 (21.4%) 14 (5.6%) 27 (10.9%) 1 (0.4%) 貳 引 起 ADR 之 藥 品 分 類 藥 品 分 類 抗 生 素 抗 腫 瘤 用 藥 止 痛 劑 抗 癲 癇 用 藥 其 他 皮 膚 過 敏 反 應 血 液 系 統 反 應 腸 胃 系 統 反 應 其 他 件 數 ( 百 分 比 ) 121 (48.8%) 29 (11.7%) 22 (8.9%) 18 (7.3%) 58 (23.4%) 參 ADR 症 狀 分 類 症 狀 分 類 應 神 經 系 統 反 件 數 ( 百 分 比 ) 137 (55.2%) 39 (15.7%) 19 (7.7%) 13 (5.2%) 40 (16.1%) 肆 ADR 之 嚴 重 度 ADR 之 嚴 重 度 ** 無 輕 度 中 度 重 度 件 數 ( 百 分 比 ) 6 (2.4%) 82 (33.1%) 159 (64.1%) 1 (0.4%);ADR 為 vancomycin inj. 引 起 之 anaphylaxis shock **ADR 嚴 重 度 指 標 : 1. 造 成 輕 微 不 舒 服 但 不 需 要 治 療 輕 度 2. 造 成 非 常 不 舒 服 但 不 影 響 住 院 天 數 3. 造 成 更 改 藥 物 的 原 因 4. 需 要 另 一 藥 物 來 矯 治 或 造 成 停 藥 中 度 5. 延 長 住 院 的 天 數 至 少 一 天 6. 造 成 需 要 住 院 的 原 因 7 需 要 治 療 以 預 防 永 久 性 傷 害 或 轉 至 加 護 病 房 重 度 8. 造 成 胎 兒 畸 形 的 可 能 9. 造 成 永 久 性 傷 害 10. 有 致 命 的 可 能 伍 ADR 之 理 學 分 類 依 ADR 理 學 分 類 之 定 義 ( 如 下 所 述 ), 通 報 案 例 之 ADR 屬 於 Type A 有 42 件,Type B 有 206 件 引 起 Type A 反 應 之 藥 品 及 症 狀 如 下 : 11

12 藥 品 名 稱 / 給 藥 途 徑 件 數 ADR 症 狀 Ampicillin 500mg inj 1 pseudomembraneous colitis Banbuterol 10mg po 1 arrhythmia Bisoprolol 5mg po 1 bradycardia Bupropion 150mg po 1 headache Captopril 25mg po 1 cough Ciprofloxacin 100mg inj 1 pseudomembraneous colitis Digoxin 0.5mg inj 1 bradycardia Fentanyl 0.5mg inj 1 respiratory depression Glibenclamide 5mg po 1 hypoglycemia (42mg/dl) Haloperidol 1mg po 1 tremor Meropenem 250mg inj 1 pseudomembraneous colitis Methylphenidate 10mg po 5 appetite decrease(3 件 ); insomnia(1 件 ); fatigue(1 件 ) Methylphenidate 18mg po 1 appetite decrease Metoclopramide 3.84mg po 1 tremor Metoclopramide10mg inj 5 tremor(1 件 ); 舌 頭 僵 硬 泛 麻 (1 件 ); 坐 立 難 安 (2 件 ); 身 體 不 自 主 運 動 (1 件 ) Metoprolol 100mg po 1 bradycardia Midazolam 5mg po 1 delirium/comatose Morphine 10mg inj 1 respiratory depression Paclitaxel 100mg inj 1 噁 心 / 舌 頭 僵 硬 泛 麻 Quinapril 10mg po 1 hyperkalemia Spironolactone 25mg po 1 hyperkalemia Sulpiride 200mg po 1 dizziness Tazocin 2gm/250mg inj 1 pseudomembraneous colitis Theophylline 250mg po 1 arrhythmia(1 件 ); tachycardia(1 件 ) Valproic acid 200mg/ml po 1 somnolence Venlafaxine 75mg po 2 weight loss(1 件 ); sweating(1 件 ) Warfarin 5mg po 7 GI bleeding(5 件 ); gum bleeding(1 件 ); 腰 部 傷 口 出 血 難 止 (1 件 ) ADR 之 理 學 分 類 標 準 : Type A (pharmacology): 屬 於 可 預 知, 與 藥 品 劑 量 有 關, 可 以 藥 理 作 用 來 解 釋 Type B (idiosyncratic): 屬 於 不 可 預 知, 與 藥 品 劑 量 無 關 ; 如 過 敏 反 應 或 特 異 體 質 12

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