4.5. 特 殊 族 群 的 劑 量 說 明 老 年 人 65 歲 ( 含 ) 以 上 的 患 者 並 不 需 調 整 劑 量 ( 參 見 特 殊 族 群 的 藥 物 動 力 學 ) 腎 功 能 受 損 目 前 尚 未 以 族 群 藥 物 動 力 學 的 方 法 對 肌

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1 肺 博 舒 5 毫 克 膜 衣 錠 Volibris F.C. Tablets 5mg 衛 署 罕 藥 輸 字 第 號 肺 博 舒 10 毫 克 膜 衣 錠 Volibris F.C. Tablets 10mg 衛 署 罕 藥 輸 字 第 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 警 告 : 胚 胎 胎 兒 毒 性 切 勿 對 孕 婦 投 予 VOLIBRIS, 因 為 可 能 會 傷 害 胎 兒 孕 婦 如 果 使 用 VOLIBRIS, 極 可 能 會 引 發 嚴 重 的 出 生 缺 陷 孕 婦 如 果 使 用 VOLIBRIS, 極 可 能 會 引 發 嚴 重 的 出 生 缺 陷, 因 為 在 對 動 物 投 予 本 藥 時, 一 貫 都 會 出 現 這 種 影 響 [ 參 見 禁 忌 (5)] 在 開 始 使 用 VOLIBRIS 治 療 之 前, 應 先 排 除 懷 孕 的 可 能 性 具 有 生 育 能 力 的 婦 女 在 治 療 期 間 必 須 同 時 採 用 兩 種 或 兩 種 以 上 可 靠 的 避 孕 方 法 來 避 免 懷 孕, 停 止 治 療 後 亦 應 繼 續 避 孕 1 個 月 治 療 期 間 和 停 止 治 療 後 1 個 月 均 應 每 月 驗 孕 一 次 1. 劑 型 膜 衣 錠 2. 定 性 與 定 量 組 成 5 毫 克 膜 衣 錠 每 錠 含 ambrisentan 5 毫 克 10 毫 克 膜 衣 錠 每 錠 含 ambrisentan 10 毫 克 3. 適 應 症 Ambrisentan 適 用 於 治 療 原 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 (PAH), 藉 以 改 善 運 動 能 力 及 延 緩 臨 床 惡 化 4. 劑 量 與 用 法 4.1. 一 般 Ambrisentan 為 口 服 使 用, 且 可 與 食 物 併 服, 亦 可 不 與 食 物 併 服 本 錠 劑 不 可 剝 開 研 碎 或 嚼 碎 僅 可 由 有 治 療 肺 動 脈 高 壓 之 經 驗 的 醫 師 進 行 治 療 4.2. 成 人 建 議 劑 量 使 用 ambrisentan 治 療 時 應 從 5 毫 克 每 日 一 次 的 劑 量 開 始 若 患 者 可 耐 受 5 毫 克 的 劑 量, 再 考 慮 將 劑 量 提 高 至 10 毫 克 每 日 一 次 4.3. 與 cyclosporine A 併 用 與 cyclosporine A 併 用 時,ambrisentan 的 劑 量 應 限 制 在 5 毫 克 每 日 一 次 以 內 ( 參 見 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用 及 其 他 形 式 的 交 互 作 用 ; 藥 物 動 力 學 特 性, 代 謝 ) 4.4. 兒 童 與 青 少 年 的 建 議 劑 量 目 前 並 無 ambrisentan 用 於 18 歲 以 下 之 患 者 的 資 料, 因 此 不 建 議 對 這 類 患 者 使 用 ambrisentan

2 4.5. 特 殊 族 群 的 劑 量 說 明 老 年 人 65 歲 ( 含 ) 以 上 的 患 者 並 不 需 調 整 劑 量 ( 參 見 特 殊 族 群 的 藥 物 動 力 學 ) 腎 功 能 受 損 目 前 尚 未 以 族 群 藥 物 動 力 學 的 方 法 對 肌 酸 酐 清 除 率 介 於 20 與 150 毫 升 / 分 鐘 之 間 的 PAH 患 者 評 估 過 腎 功 能 受 損 對 ambrisentan 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 輕 至 中 度 腎 功 能 受 損 對 ambrisentan 的 曝 露 量 並 無 任 何 明 顯 的 影 響 [ 參 見 藥 理 學 特 性 (12.2)] 因 此, 對 輕 或 中 度 腎 功 能 受 損 的 患 者, 並 不 須 調 整 ambrisentan 的 劑 量 目 前 並 無 任 何 ambrisentan 在 嚴 重 腎 功 能 受 損 患 者 中 之 曝 露 量 方 面 的 資 料 目 前 尚 未 研 究 過 血 液 透 析 對 ambrisentan 藥 物 動 力 學 的 影 響 肝 功 能 受 損 既 有 的 肝 功 能 受 損 問 題 目 前 尚 未 評 估 過 既 有 的 肝 功 能 受 損 問 題 對 ambrisentan 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 由 於 體 外 和 體 內 試 驗 的 證 據 都 顯 示 ambrisentan 的 排 除 主 要 經 由 代 謝 及 膽 汁 排 除, 因 此 一 般 都 認 為 肝 功 能 受 損 會 對 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 造 成 明 顯 的 影 響 [ 參 見 藥 理 學 特 性 (12.2)] ambrisentan 並 不 建 議 用 於 中 或 重 度 肝 功 能 受 損 的 患 者 目 前 並 無 任 何 對 原 先 即 有 輕 度 肝 功 能 受 損 問 題 之 患 者 使 用 ambrisentan 的 資 料 ; 不 過,ambrisentan 在 這 類 患 者 中 的 曝 露 量 可 能 會 升 高 肝 臟 轉 胺 酶 升 高 在 使 用 其 他 的 內 皮 素 接 受 體 拮 抗 劑 (Endothelin Receptor Antagonist, ERAs) 時 曾 有 伴 隨 發 生 轉 胺 酶 (AST ALT) 升 高 肝 毒 性 及 肝 衰 竭 的 病 例 [ 參 見 不 良 作 用 ] 對 在 開 始 使 用 ambrisentan 後 出 現 肝 功 能 受 損 現 象 的 患 者, 應 徹 底 檢 查 發 生 肝 臟 損 傷 的 導 因 如 果 轉 胺 酶 升 高 >5 倍 ULN, 或 轉 胺 酶 升 高 並 伴 有 膽 紅 素 >2 倍 ULN 的 現 象, 或 伴 有 肝 功 能 不 全 的 徵 兆 或 症 狀, 且 已 排 除 其 他 導 因 時, 應 停 用 ambrisentan 5. 禁 忌 懷 孕 期 間 禁 止 使 用 ambrisentan ( 參 見 懷 孕 與 授 乳 ) 嚴 重 肝 功 能 不 全 ( 併 有 或 無 肝 硬 化 ) Ambrisentan 禁 用 於 併 有 或 未 併 有 續 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 的 原 發 性 肺 纖 維 變 性 (IPF) 患 者 6. 特 殊 警 語 及 使 用 時 的 特 別 注 意 事 項 6.1. 肝 功 能 受 損 PAH 患 者 已 知 會 發 生 肝 功 能 異 常 曾 有 在 使 用 ambrisentan 治 療 期 間 發 生 自 體 免 疫 性 肝 炎 ( 包 括 可 能 為 潛 在 自 體 免 疫 性 肝 炎 惡 化 的 病 例 ) 肝 臟 損 傷 及 肝 臟 酵 素 升 高 的 病 例 報 告, 有 可 能 與 治 療 有 關 因 此, 在 開 始 使 用 ambrisentan 之 前 應 先 評 估 肝 臟 功 能 如 果 轉 胺 酶 ( 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT) 或 天 冬 胺 酸 轉 胺 酶 (AST)) 高 於 正 常 值 上 限 的 3 倍, 則 不 建 議 使 用 ambrisentan 有 臨 床 明 顯 右 心 衰 竭 舊 有 的 肝 疾 病 因 服 藥 或 併 用 已 知 會 升 高 轉 胺 酶 之 藥 物 而 產 生 轉 胺 酶 升 高 之 病 患, 可 能 會 因 使 用 ambrisentan 而 增 加 升 高 轉 胺 酶 的 風 險

3 此 外, 建 議 每 月 監 測 一 次 轉 胺 酶 如 果 患 者 出 現 具 臨 床 意 義 的 轉 胺 酶 升 高 現 象, 或 轉 胺 酶 升 高 且 伴 有 肝 臟 損 傷 的 徵 兆 或 症 狀 ( 如 黃 疸 ), 則 應 停 止 使 用 ambrisentan 治 療 對 未 出 現 肝 臟 損 傷 或 黃 疸 之 臨 床 症 狀 的 患 者, 在 肝 臟 酵 素 異 常 的 現 象 恢 復 正 常 之 後, 可 考 慮 重 新 開 始 使 用 ambrisentan 因 此, 單 獨 使 用 ambrisentan 或 與 其 他 已 知 會 伴 隨 發 生 肝 功 能 受 損 的 藥 物 併 用 時 都 應 臨 床 觀 察 患 者 是 否 出 現 肝 功 能 受 損 的 徵 兆, 並 應 多 加 小 心, 因 為 目 前 並 不 確 知 ambrisentan 是 否 會 與 這 些 藥 物 發 生 加 成 作 用 在 開 始 使 用 ambrisentan 之 前 及 使 用 ambrisentan 治 療 期 間 都 應 妥 善 處 置 PAH 患 者 的 自 體 免 疫 性 肝 炎 如 果 患 者 出 現 肝 炎 的 徵 兆 或 症 狀, 或 既 有 的 自 體 免 疫 性 肝 炎 出 現 惡 化 的 現 象, 則 應 停 用 ambrisentan 其 他 內 皮 激 素 接 受 器 拮 抗 劑 (endothelin receptor antagonists, ERAs) 與 轉 胺 酶 (AST, ALT) 升 高 肝 毒 性 及 肝 衰 竭 有 關 ( 見 不 良 作 用 ) 對 於 使 用 ambrisentan 後 發 展 成 肝 臟 受 損 之 病 患, 對 於 肝 受 損 的 原 因 應 全 面 檢 查, 若 肝 轉 胺 酶 升 高 超 過 最 大 正 常 值 之 5 倍 或 升 高 伴 隨 膽 紅 素 (bilirubin) 超 過 最 大 正 常 值 之 2 倍 或 有 肝 功 能 障 礙 之 現 象 或 症 狀 且 已 排 除 其 他 原 因 之 病 患 應 停 止 使 用 Ambrisentan 6.2. 血 液 學 變 化 曾 在 使 用 ERAs 時 ( 包 括 ambrisentan) 觀 察 到 血 紅 素 濃 度 及 血 容 比 降 低 的 現 象, 並 有 因 而 造 成 貧 血 ( 有 時 須 輸 血 治 療 ) 的 病 例 在 臨 床 試 驗 中, 血 紅 素 及 血 容 比 降 低 的 現 象 都 是 在 開 始 治 療 後 的 最 初 數 週 內 出 現, 之 後 通 常 便 會 穩 定 下 來 在 為 期 12 週 的 安 慰 劑 對 照 性 研 究 中, 就 接 受 ambrisentan 治 療 的 患 者 而 言, 治 療 結 束 時 和 基 礎 值 相 比 較 的 血 紅 素 平 均 降 低 幅 度 為 0.8 g/dl 在 主 軸 第 3 期 臨 床 研 究 的 長 期 開 放 性 延 長 研 究 中, 血 紅 素 濃 度 和 基 礎 值 相 比 較 的 平 均 降 低 幅 度 ( 範 圍 :0.9 至 1.2 g/dl) 在 使 用 ambrisentan 治 療 期 間 可 維 持 不 變 達 4 年 建 議 於 開 始 使 用 ambrisentan 之 前 先 檢 測 血 紅 素, 治 療 1 個 月 後 再 檢 測 一 次, 之 後 亦 應 定 期 進 行 檢 測 對 治 療 前 即 有 具 臨 床 意 義 之 貧 血 現 象 的 患 者, 不 建 議 使 用 ambrisentan 治 療 治 療 期 間 如 果 出 現 具 臨 床 意 義 的 血 紅 素 降 低 現 象, 且 已 排 除 其 他 因 素 時, 應 考 慮 停 用 ambrisentan 6.3. 體 液 滯 留 曾 在 使 用 ERAs 時 ( 包 括 ambrisentan) 觀 察 到 周 邊 水 腫 的 現 象 周 邊 水 腫 也 可 能 是 PAH 的 臨 床 結 果 在 ambrisentan 的 臨 床 研 究 中, 大 部 分 的 周 邊 水 腫 病 例 都 屬 於 輕 至 中 度 的 反 應 上 市 後 曾 接 獲 在 開 始 使 用 ambrisentan 後 數 週 內 發 生 體 液 滯 留 的 報 告, 且 其 中 有 些 病 例 須 使 用 利 尿 劑 進 行 介 入 治 療, 或 是 因 須 進 行 體 液 控 制 或 發 生 失 代 償 性 心 臟 衰 竭 而 住 院 治 療 若 患 者 原 先 即 有 體 液 過 量 的 現 象, 在 臨 床 狀 況 適 合 的 情 況 下 應 先 進 行 處 置, 然 後 再 開 始 使 用 ambrisentan 如 果 在 使 用 ambrisentan 治 療 期 間 發 生 具 臨 床 意 義 的 體 液 滯 留, 不 論 併 有 或 未 併 有 體 重 增 加 的 現 象, 皆 應 進 行 進 一 步 的 評 估, 藉 以 確 認 導 因 ( 如 使 用 ambrisentan 所 致 亦 或 潛 在 的 心 臟 衰 竭 所 致 ) 以 及 是 否 須 施 以 特 定 的 治 療 或 停 止 使 用 ambrisentan 治 療 6.4. 肺 靜 脈 阻 塞 性 疾 病 如 果 患 者 在 使 用 血 管 擴 張 劑 ( 如 內 皮 素 接 受 體 拮 抗 劑 ) 治 療 初 期 發 生 急 性 肺 水 腫, 應 考 慮 發 生

4 肺 靜 脈 阻 塞 性 疾 病 的 可 能 性, 若 證 實 時, 應 停 用 ambrisentan 6.5. 胚 胎 胎 兒 毒 性 在 懷 孕 期 間 使 用 ambrisentan 會 造 成 胎 兒 傷 害, 故 懷 孕 期 間 禁 止 使 用 ambrisentan 應 告 知 具 生 育 能 力 的 婦 女 在 開 始 ambrisentan 治 療 之 前, 必 須 先 排 除 懷 孕 的 可 能 性, 之 後 亦 應 透 過 可 靠 的 避 孕 措 施 來 避 孕 並 且 每 月 驗 孕 一 次 ( 參 見 禁 忌 懷 孕 與 授 乳 ) 7. 懷 孕 與 授 乳 7.1. 懷 孕 妊 娠 用 藥 分 級 X 風 險 摘 要 在 懷 孕 期 間 使 用 ambrisentan 會 造 成 胎 兒 傷 害, 故 懷 孕 期 間 禁 止 使 用 ambrisentan ( 參 見 禁 忌 ) 以 人 類 每 日 劑 量 10mg 的 3.5 倍 和 1.7 倍 的 相 對 曝 露 量 對 大 鼠 和 兔 子 所 進 行 的 動 物 研 究 顯 示, ambrisentan 具 有 致 畸 性 ( 參 見 非 臨 床 資 訊 ) 懷 孕 期 間 使 用 ambrisentan 或 者 ambrisentan 治 療 期 間 懷 孕, 均 應 告 知 病 患 ambrisentan 對 胎 兒 之 風 險 ( 參 見 禁 忌 非 臨 床 資 訊 ) 動 物 數 據 以 大 鼠 每 日 口 服 劑 量 15 mg (AUC 51.7 h μg/ml) 和 兔 子 每 日 口 服 劑 量 7 mg (24.7 h μg/ml) 所 進 行 的 動 物 研 究 顯 示,ambrisentan 具 有 致 畸 性 這 些 劑 量 相 對 於 人 類 每 日 劑 量 10mg (AUC 14.8 h μg/ml) 約 為 3.5 倍 和 1.7 倍, 研 究 並 未 採 用 較 低 劑 量 在 這 兩 種 動 物 中 都 曾 觀 察 到 下 顎 硬 顎 及 軟 顎 畸 形 心 臟 與 大 血 管 畸 形 以 及 無 法 形 成 胸 腺 及 甲 狀 腺 的 現 象 一 項 以 大 鼠 進 行 的 臨 床 前 研 究 顯 示, 對 母 鼠 從 懷 孕 後 期 開 始 投 予 ambrisentan 直 到 斷 奶 之 後, 新 生 仔 鼠 的 存 活 率 會 降 低 ( 中 劑 量 及 高 劑 量 ), 仔 鼠 的 睪 丸 大 小 與 生 育 力 也 會 受 到 影 響 ( 高 劑 量 ) 2 以 毫 克 / 毫 米 為 比 較 基 礎, 試 驗 劑 量 相 當 於 人 類 平 均 體 重 70 公 斤 最 高 口 服 劑 量 (10 毫 克 ) 的 17 倍 51 倍 與 170 倍 ( 依 據 mg/kg:mg/m 2 計 算 ) 7.2. 授 乳 目 前 並 不 確 知 ambrisentan 是 否 會 分 泌 進 入 人 類 的 乳 汁 不 建 議 授 乳 的 母 親 使 用 ambrisentan 7.3. 生 育 力 對 雄 性 動 物 長 期 投 予 ERAs ( 包 括 ambrisentan) 會 伴 隨 發 生 睪 丸 小 管 萎 縮 的 現 象 ( 參 見 非 臨 床 資 訊 ) 目 前 並 不 確 知 其 對 於 男 性 生 育 力 的 影 響 8. 對 駕 駛 及 操 作 機 械 之 能 力 的 影 響 目 前 尚 無 任 何 研 究 探 討 過 ambrisentan 對 駕 駛 或 操 作 機 械 之 能 力 的 影 響 根 據 已 知 的 安 全 性 資 料, 一 般 並 不 認 為 ambrisentan 會 對 這 類 活 動 造 成 不 利 的 影 響 9. 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用 及 其 他 形 式 的 交 互 作 用 Ambrisentan 主 要 是 經 由 葡 萄 糖 醛 酸 化 的 作 用 進 行 代 謝, 並 有 少 部 份 會 進 行 氧 化 代 謝, 氧 化 代 謝 主 要 是 經 由 CYP3A 的 作 用, 少 部 份 是 經 由 CYP2C19 的 作 用

5 在 非 臨 床 研 究 中,ambrisentan 在 臨 床 相 關 濃 度 下 並 不 會 抑 制 或 誘 導 第 I 或 第 II 階 段 之 藥 物 代 謝 酵 素 的 作 用, 這 表 示 ambrisentan 促 使 經 由 這 些 途 徑 代 謝 之 藥 物 的 特 性 發 生 改 變 的 可 能 性 極 低 曾 對 健 康 志 願 者 研 究 過 ambrisentan 對 CYP3A4 的 活 性 產 生 誘 導 作 用 的 可 能 性, 結 果 顯 示 ambrisentan 並 不 會 對 CYP3A4 同 功 酵 素 產 生 誘 導 作 用 在 健 康 志 願 者 中, 穩 定 合 併 投 予 ambrisentan 和 cyclosporine A (P- 醣 蛋 白 [P-gp] 與 有 機 陰 離 子 運 輸 多 肽 [OATP] 的 抑 制 劑 ) 會 使 ambrisentan 的 曝 藥 量 升 高 2 倍, 因 此, 與 cyclosporine A 併 用 時, ambrisentan 的 劑 量 應 限 制 於 5 毫 克 每 日 一 次 ( 參 見 劑 量 與 用 法 ) Ambrisentan 對 cyclosporine A 的 曝 藥 量 並 不 會 造 成 任 何 具 臨 床 關 聯 性 的 影 響 ( 參 見 藥 物 動 力 學 特 性, 代 謝 ) 穩 定 投 予 的 ketoconazole ( 強 效 的 CYP3A4 抑 制 劑 ) 並 不 會 使 ambrisentan 的 曝 藥 量 出 現 具 臨 床 意 義 的 升 高 現 象 ( 參 見 藥 物 動 力 學 特 性, 代 謝 ) 在 健 康 志 願 者 中, 與 rifampin (OATP 的 抑 制 劑 CYP3A 和 2C19 的 強 效 誘 導 劑 以 及 P-gp 和 uridine-diphospho-glucuronosyltransferases [UGT] 的 誘 導 劑 ) 合 併 投 予 時, 在 剛 開 始 投 藥 之 後, ambrisentan 的 曝 藥 量 會 短 暫 升 高 ( 約 2 倍 ) 不 過, 到 第 7 天 時, 穩 定 投 予 的 rifampin 對 ambrisentan 的 曝 藥 量 已 無 任 何 臨 床 相 關 影 響 與 rifampin 併 用 時, 並 不 須 調 整 ambrisentan 的 劑 量 ( 參 見 藥 物 動 力 學 特 性, 代 謝 ) 針 對 PAH 患 者 所 進 行 的 臨 床 研 究 顯 示, 將 ambrisentan 與 omeprazole (CYP2C19 的 抑 制 劑 ) 合 併 投 予 並 不 會 明 顯 影 響 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 在 健 康 志 願 者 中, 將 ambrisentan 與 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑 (sildenafil 或 tadalafil, 兩 者 皆 為 CYP3A4 的 受 質 ) 合 併 投 予 並 不 會 對 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑 或 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 造 成 明 顯 的 影 響 ( 參 見 藥 物 動 力 學 特 性, 代 謝 ) 一 項 針 對 健 康 受 試 者 所 進 行 的 臨 床 研 究 顯 示, 穩 定 投 予 10 毫 克 的 ambrisentan 並 不 會 對 複 方 口 服 避 孕 藥 之 ethinyl estradiol 與 norethindrone 成 分 的 單 劑 藥 物 動 力 學 造 成 明 顯 的 影 響 ( 參 見 藥 物 動 力 學 特 性, 代 謝 ) 根 據 此 項 藥 物 動 力 學 研 究, 一 般 並 不 認 為 ambrisentan 會 對 主 成 分 為 雌 激 素 或 黃 體 素 之 避 孕 藥 的 曝 藥 量 造 成 明 顯 的 影 響 一 項 健 康 者 研 究 顯 示,ambrisentan 對 warfarin 的 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 與 抗 凝 血 活 性 並 無 任 何 影 響 ( 參 見 藥 物 動 力 學 特 性, 代 謝 ) Warfarin 對 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 也 不 會 造 成 任 何 具 臨 床 意 義 的 影 響 此 外, 在 針 對 PAH 患 者 所 進 行 的 臨 床 研 究 中,ambrisentan 對 warfarin 類 抗 凝 血 劑 的 每 週 劑 量 凝 血 酶 原 時 間 (PT) 及 國 際 標 準 化 比 值 (INR) 皆 無 任 何 整 體 性 的 影 響 體 外 試 驗 顯 示,ambrisentan 對 P-gp 所 媒 介 的 digoxin 排 出 作 用 並 無 任 何 抑 制 作 用, 並 且 是 P-gp 媒 介 性 排 出 作 用 的 受 質 其 他 以 大 鼠 及 人 類 肝 細 胞 所 進 行 的 體 外 試 驗 中, 沒 有 證 據 顯 示 ambrisentan 會 抑 制 牛 磺 膽 酸 鈉 共 運 蛋 白 (NTCP) 有 機 陰 離 子 輸 出 幫 浦 (OATP) 膽 鹽 輸 出 幫 浦 (BSEP) 及 多 重 抗 藥 相 關 蛋 白 -2 (MRP2) 的 作 用 研 究 中 使 用 人 類 運 送 基 因 進 行 的 細 胞 株 轉 染 在 分 離 的 肝 細 胞 中 有 一 致 的 結 果 顯 示, 於 濃 度 100 μm 以 下,ambrisentan 不 會 抑 制 P-gp 乳 癌 接 受 器 蛋 白 (BCRP) MRP2 或 BSEP 在 這 些 體 外 試 驗 中,ambrisentan 對 OATP1B 1 OATP1B3

6 以 及 IC50 值 為 47 μm 45 μm 和 大 約 100 μm 的 牛 磺 膽 酸 鈉 共 運 蛋 白 (NTCP) 表 現 出 弱 性 抑 制 以 大 鼠 肝 細 胞 所 進 行 的 體 外 試 驗 也 顯 示,ambrisentan 不 會 誘 導 P-gp BSEP 或 MRP2 蛋 白 質 增 生 在 健 康 志 願 者 中, 穩 定 投 予 的 ambrisentan 並 不 會 對 digoxin (P-gp 的 受 質 ) 的 單 劑 藥 物 動 力 學 造 成 任 何 具 臨 床 關 聯 性 的 影 響 10. 不 良 作 用 主 軸 臨 床 研 究 的 經 驗 在 臨 床 試 驗 期 間 曾 針 對 超 過 480 位 PAH 患 者 評 估 過 ambrisentan 的 安 全 性 源 自 臨 床 試 驗 資 料 的 藥 物 不 良 反 應 (ADRs) 皆 依 系 統 器 官 類 別 及 發 生 頻 率 列 舉 於 下 發 生 頻 率 經 安 慰 劑 校 正 後 的 定 義 包 括 常 見 ( 1/100 但 <1/10) 及 少 見 ( 1/1000 但 <1/100) 以 臨 床 試 驗 經 驗 為 依 據 的 不 良 反 應 發 生 頻 率 類 別 可 能 無 法 反 映 一 般 臨 床 實 務 期 間 所 見 之 不 良 反 應 的 發 生 頻 率 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 患 常 見 : 貧 血 ( 血 紅 素 及 / 或 血 容 比 降 低 ) 免 疫 系 統 疾 患 少 見 : 過 敏 ( 如 血 管 性 水 腫 皮 疹 ) 神 經 系 統 疾 患 常 見 : 頭 痛 心 臟 疾 患 常 見 : 心 悸 血 管 疾 患 常 見 : 潮 紅 呼 吸 道 胸 腔 及 縱 膈 疾 患 常 見 : 鼻 塞 鼻 竇 炎 鼻 咽 炎 在 使 用 ambrisentan 治 療 期 間, 鼻 塞 的 發 生 率 與 劑 量 有 關 胃 腸 疾 患 常 見 : 腹 痛 便 秘 全 身 性 疾 患 與 投 藥 部 位 症 狀 常 見 : 體 液 滯 留 周 邊 水 腫 長 期 臨 床 試 驗 的 使 用 經 驗 針 對 超 過 500 位 PAH 患 者 評 估 過 ambrisentan 的 長 期 使 用 安 全 性 ( 超 過 3 個 月 ), 不 良 反 應 的 發 生 頻 率 未 經 安 慰 劑 校 正 後 的 定 義 包 括 非 常 常 見 ( 1/10) 及 常 見 ( 1/100 但 <1/10) 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 患 非 常 常 見 : 貧 血 ( 血 紅 素 及 / 或 血 容 比 降 低 )

7 免 疫 系 統 疾 患 常 見 : 過 敏 ( 包 含 藥 物 過 敏 ) 神 經 系 統 疾 患 非 常 常 見 : 暈 眩 頭 痛 心 臟 疾 患 非 常 常 見 : 心 悸 血 管 疾 患 非 常 常 見 : 潮 紅 ( 包 含 熱 潮 紅 ) 呼 吸 道 胸 腔 及 縱 膈 疾 患 非 常 常 見 : 鼻 塞 鼻 竇 炎 鼻 咽 炎, 呼 吸 困 難 ( 包 含 運 動 性 呼 吸 困 難 ) 胃 腸 疾 患 非 常 常 見 : 腹 痛 ( 包 含 上 腹 和 下 腹 ) 噁 心 常 見 : 嘔 吐 便 秘 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 常 見 : 疹 子 ( 包 含 紅 疹, 廣 泛 性 疹, 斑 疹, 丘 疹, 搔 疹 ) 全 身 性 疾 患 與 投 藥 部 位 症 狀 非 常 常 見 : 疲 倦 體 液 滯 留 ( 包 含 體 液 過 多 ) 周 邊 水 腫 常 見 : 虛 弱 眼 部 疾 患 常 見 : 視 力 損 害 ( 包 含 視 力 模 糊 ) 上 市 後 的 使 用 經 驗 除 了 在 臨 床 研 究 中 發 現 的 不 良 反 應 之 外, 在 ambrisentan 的 核 准 後 使 用 期 間 亦 曾 發 現 下 列 不 良 反 應 由 於 這 些 反 應 乃 是 由 人 數 不 明 的 族 群 主 動 通 報 而 得, 因 此 無 法 估 算 其 發 生 頻 率 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 患 不 明 : 須 輸 血 治 療 的 貧 血 心 臟 疾 患 不 明 : 心 臟 衰 竭 ( 與 體 液 滯 留 相 關 ) 血 管 疾 患 不 明 : 低 血 壓 11. 過 量 症 狀 與 徵 兆

8 在 健 康 志 願 者 中, 單 劑 50 及 100 毫 克 的 劑 量 ( 為 最 高 建 議 劑 量 的 5 至 10 倍 ) 曾 伴 隨 發 生 頭 痛 潮 紅 暈 眩 噁 心 及 鼻 塞 的 反 應 由 於 其 作 用 機 轉,ambrisentan 過 量 也 可 能 會 造 成 低 血 壓 治 療 對 發 生 明 顯 低 血 壓 的 病 例, 可 能 須 進 行 積 極 的 心 血 管 支 持 性 治 療 目 前 並 無 特 定 的 解 毒 劑 12. 藥 理 學 特 性 12.1 藥 效 學 特 性 一 項 第 2 期 研 究 (n=29) 曾 針 對 PAH 患 者 評 估 開 始 治 療 前 及 治 療 12 週 後 的 侵 入 性 血 液 動 力 學 參 數 在 合 併 的 ambrisentan 治 療 組 中, 使 用 ambrisentan 治 療 會 導 致 平 均 心 臟 指 數 明 顯 升 高 (+0.3 升 / 分 鐘 / 米 2 ;95% CI:0.15 至 0.51;p<0.001) 平 均 肺 動 脈 壓 降 低 (-5.2 mmhg;95% CI:-7.6 至 -2.9;p<0.001) 及 平 均 肺 血 管 阻 力 降 低 (-2.8 mmhg/ 升 / 分 鐘 ;95% CI:-3.8 至 -1.8;p<0.001) 在 PAH 患 者 中, 血 液 動 力 學 與 6 分 鐘 步 行 距 離 (6MWD) 獲 得 改 善 時 會 同 時 出 現 B 型 利 鈉 肽 (BNP) 降 低 的 現 象 針 對 兩 項 第 3 期 安 慰 劑 對 照 性 研 究 之 結 果 所 進 行 的 合 併 分 析 顯 示, 在 接 受 ambrisentan 治 療 12 週 的 患 者 中, 血 中 BNP 的 濃 度 有 降 低 的 現 象 在 安 慰 劑 組 中, 血 中 BNP 濃 度 的 幾 何 平 均 值 升 高 了 11%, 而 2.5 毫 克 組 則 降 低 了 29%,5 毫 克 組 降 低 了 30%,10 毫 克 組 降 低 了 45% ( 各 劑 量 組 的 p 值 皆 為 <0.001) 第 12 週 時 的 觀 察 結 果 顯 示,BNP 的 變 化 與 WHO 功 能 分 級 的 改 善 結 果 之 間 有 正 向 的 關 聯 性 作 用 機 轉 Ambrisentan 是 一 種 具 口 服 活 性 的 丙 酸 類 ET A 選 擇 性 內 皮 素 接 受 體 拮 抗 劑 (ERA) 內 皮 素 在 PAH 的 病 理 生 理 學 中 扮 演 著 重 要 的 角 色 Ambrisentan 可 阻 斷 ET A 亞 型 接 受 體 ( 主 要 分 布 於 血 管 平 滑 肌 細 胞 及 心 肌 細 胞 ) 這 會 使 由 內 皮 素 所 媒 介 的 次 級 信 使 系 統 (second messenger system) 活 化 作 用 受 到 抑 制, 該 系 統 活 化 會 導 致 血 管 收 縮 及 平 滑 肌 細 胞 增 生 一 般 認 為,ambrisentan 對 ET A 接 受 體 的 選 擇 性 高 於 ET B 可 保 留 由 ET B 接 受 體 所 媒 介 的 血 管 擴 張 素 ( 一 氧 化 氮 及 前 列 環 素 ) 生 成 作 用 療 效 / 臨 床 研 究 治 療 肺 動 脈 高 血 壓 已 完 成 兩 項 針 對 393 名 PAH 患 者 所 進 行 的 12 週 第 3 期 隨 機 雙 盲 以 安 慰 劑 為 對 照 組 的 多 中 心 療 效 與 安 全 性 研 究 除 了 ambrisentan 的 劑 量 與 研 究 中 心 的 地 理 位 置 外, 這 兩 項 試 驗 的 設 計 完 全 相 同 第 一 項 研 究 所 選 用 的 劑 量 為 每 日 5 及 10 毫 克 (192 名 受 試 者 ), 第 二 項 研 究 則 是 評 估 每 日 2.5 及 5 毫 克 的 劑 量 (202 名 受 試 者 ) 這 兩 項 研 究 都 是 將 ambrisentan 或 安 慰 劑 加 入 既 有 的 治 療 當 中, 既 有 的 治 療 可 能 包 括 合 併 使 用 下 列 藥 物 : 抗 凝 血 劑 利 尿 劑 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 或 digoxin 主 要 的 研 究 評 估 指 標 為 6 分 鐘 步 行 距 離 (6MWD) 此 外, 在 療 效 方 面 也 評 估 了 發 生 臨 床 惡 化 的 時 間 WHO 功 能 分 級 呼 吸 困 難 及 SF-36 健 康 調 查 問 卷 患 者 皆 患 有 原 發 性 或 遺 傳 性 PAH (64%), 或 是 患 有 與 結 締 組 織 疾 病 (32%) HIV 感 染 (3%) 或 使 用 anorexigen (1%) 相 關 的 PAH 並 無 任 何 患 者 患 有 與 先 天 性 心 臟 病 相 關 的 PAH 患 者 在 基 礎 期 時 都 有 WHO 功 能 分 級 第 I (2%) II (38%) III (55%) 或 第 IV 級 (5%) 的 症 狀 患 者 的 平 均 年 齡 為 50 歲, 有 79% 的 患 者 為 女 性

9 最 快 在 開 始 使 用 ambrisentan 治 療 4 週 後 即 可 觀 察 到 6MWD 增 加 的 現 象, 並 且 在 治 療 12 週 後 可 觀 察 到 劑 量 反 應 關 係 AMB-321 研 究 的 結 果 顯 示, 每 日 口 服 一 次 5 毫 克 及 2.5 毫 克 的 ambrisentan 分 別 可 使 經 安 慰 劑 校 正 後 的 6MWD 改 善 59.4 公 尺 (p<0.001) 及 32.3 公 尺 (p=0.022) 同 樣 地,AMB-320 研 究 的 結 果 也 顯 示, 每 日 口 服 一 次 10 毫 克 及 5 毫 克 的 ambrisentan 分 別 可 使 經 安 慰 劑 校 正 後 的 6MWD 改 善 51.4 公 尺 (p<0.001) 及 30.6 公 尺 (p=0.008) 表 和 基 礎 值 相 較 之 6 分 鐘 行 走 距 離 的 變 化 ( 公 尺 ) AMB-320 AMB-321 安 慰 劑 (N=67) 5 毫 克 (N=67) 10 毫 克 (N=67) 安 慰 劑 (N=65) 2.5 毫 克 (N=64) 5 毫 克 (N=63) 基 礎 值 342 ± ± ± ± ± ± 84 和 基 礎 值 相 比 較 的 平 均 變 化 -8 ± ± ± ± ± ± 75 以 安 慰 劑 修 正 後 的 和 基 礎 值 相 比 較 的 平 均 變 化 以 安 慰 劑 修 正 後 的 和 基 礎 值 相 比 較 的 中 位 變 化 a p 值 < <0.001 平 均 值 ± 標 準 偏 差 a. p 值 為 在 第 12 週 時 利 用 Wilcoxon 等 級 總 和 檢 定 法 對 ambrisentan 與 安 慰 劑 進 行 比 較 的 結 果, 並 將 患 者 依 原 發 性 或 遺 傳 性 PAH 患 者 與 非 原 發 性 非 遺 傳 性 PAH 患 者 分 層 在 這 兩 項 研 究 中, 就 各 個 不 同 的 ambrisentan 劑 量 而 言, 使 用 ambrisentan 治 療 都 可 使 6 分 鐘 行 走 距 離 獲 得 明 顯 的 改 善, 且 改 善 程 度 會 隨 劑 量 的 增 加 而 提 高 在 使 用 ambrisentan 治 療 4 週 後 即 可 觀 察 到 6 分 鐘 行 走 距 離 增 加 的 現 象, 在 治 療 12 週 之 後 並 可 觀 察 到 其 劑 量 - 反 應 關 係 使 用 ambrisentan 治 療 後 的 行 走 距 離 改 善 程 度 在 老 年 病 患 ( 65 歲 ) 中 小 於 較 年 輕 的 患 者, 在 續 發 性 PAH 患 者 中 的 改 善 程 度 也 要 小 於 原 發 性 或 遺 傳 性 PAH 的 患 者 這 類 子 群 分 析 的 結 果 必 須 謹 慎 解 釋 目 前 未 知 低 谷 藥 物 濃 度 下 之 ambrisentan 對 行 走 距 離 的 影 響 由 於 在 臨 床 試 驗 中 僅 研 究 過 每 日 一 次 的 給 藥 方 式, 因 此 目 前 尚 不 知 以 較 高 投 藥 頻 率 投 予 ambrisentan 的 療 效 與 安 全 性 如 果 患 者 的 運 動 能 力 無 法 維 持 一 整 天, 應 考 慮 使 用 其 他 已 研 究 過 較 高 投 藥 頻 率 的 PAH 藥 物 治 療 在 這 兩 項 第 3 期 安 慰 劑 對 照 研 究 中, 發 生 臨 床 惡 化 的 時 間 ( 疾 病 惡 化 的 指 標 ) 乃 是 一 個 關 鍵 的 次 要 評 估 指 標 PAH 發 生 臨 床 惡 化 之 時 間 定 義 為 首 度 發 生 下 列 事 件 : 死 亡 接 受 肺 臟 移 植 手 術 因 PAH 而 住 院 治 療 接 受 心 房 中 隔 切 開 手 術 因 添 加 其 他 的 PAH 藥 物 治 療 而 退 出 研 究 或 是 因 早 期 排 除 而 退 出 研 究 早 期 排 除 的 定 義 為 符 合 兩 項 ( 含 ) 以 上 的 下 列 條 件 :6 分 鐘 行 走 距 離 減 少 20%;WHO 功 能 分 級 升 高 ; 右 心 衰 竭 惡 化 ; 心 臟 肝 臟 或 腎 臟 衰 竭 快 速 惡 化 ; 或 出 現 頑 固 性 收 縮 性 低 血 壓 以 log-rank 檢 定 法 比 較 合 併 之 ambrisentan 治 療 組 與 安 慰 劑 組 的 結 果 顯 示, 在 接 受 ambrisentan 治 療 的 受 試 者 中, 發 生 PAH 臨 床 惡 化 的 時 間 有 明 顯 延 後 的 現 象 (p <0.001) 此 外, 風 險 比 率 為 0.29 (95% CI:0.14 至 0.59), 這 表 示 接 受 ambrisentan 治 療 的 受 試 者 在 12 週 治 療 期 間 發 生 臨 床 惡 化 的 機 率 較 接 受 安 慰 劑 治 療 者 降 低 了 71% 在 AMB-320 研 究 中 比 較 合 併 之 ambrisentan 治 療 組 與 安 慰 劑 組 的 結 果 並 未 顯 示 發 生 PAH 臨 床 惡 化 的 時 間 有 具 統 計 意 義 的 差 異 (p=0.214) 在 AMB-321 研 究 中 和 安 慰 劑 組 相 比 較, 合 併 之 ambrisentan 治 療

10 組 發 生 PAH 臨 床 惡 化 的 時 間 有 明 顯 延 後 的 現 象 (p<0.001) 在 AMB-321 研 究 中 第 12 週 時, 合 併 ambrisentan 治 療 組 的 BDI ( 基 礎 呼 吸 困 難 指 數 ) 有 具 臨 床 關 聯 性 的 較 安 慰 劑 組 改 善 的 現 象 此 改 善 效 果 具 有 統 計 意 義 ( 以 安 慰 劑 修 正 之 BDI=-1.1; p=0.019) PAH 的 長 期 治 療 納 入 第 3 期 研 究 的 受 試 者 都 符 合 延 伸 研 究 的 納 入 條 件 針 對 在 第 3 期 安 慰 劑 對 照 研 究 及 其 開 放 性 延 伸 研 究 中 接 受 ambrisentan 治 療 之 受 試 者 (N=383) 所 進 行 的 長 期 追 蹤 結 果 顯 示,1 年 後 有 93% (95% CI:90.9 至 95.9) 的 受 試 者 仍 然 存 活 (Kaplan-Meier 估 算 法 ), 且 在 仍 繼 續 使 用 ambrisentan 治 療 的 受 試 者 中 有 91% (287/314) 係 接 受 ambrisentan 單 一 療 法 的 治 療 2 年 之 後, 有 85% (95% CI:81.7 至 88.9) 的 受 試 者 仍 然 存 活 (Kaplan-Meier 估 算 法 ), 且 在 仍 繼 續 使 用 ambrisentan 治 療 的 受 試 者 中 有 83% (214/259) 係 接 受 ambrisentan 單 一 療 法 的 治 療 3 年 之 後, 有 79% (95% CI:75.2 至 83.4) 的 受 試 者 仍 然 存 活 (Kaplan-Meier 估 算 法 ), 且 在 仍 繼 續 使 用 ambrisentan 治 療 的 受 試 者 中 有 79% (147/186) 係 接 受 ambrisentan 單 一 療 法 的 治 療 這 些 未 經 控 制 的 觀 察 結 果 並 不 能 用 於 和 未 投 予 ambrisentan 的 研 究 組 進 行 比 較, 也 不 能 用 於 判 定 ambrisentan 對 死 亡 率 的 長 期 影 響 對 原 發 性 肺 纖 維 變 性 不 具 治 療 效 益 並 會 使 住 院 率 升 高 曾 針 對 492 名 原 發 性 肺 纖 維 變 性 (IPF) 患 者 (ambrisentan 組 N=329, 安 慰 劑 組 N=163) ( 其 中 有 11% 患 有 續 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 (WHO 第 3 類 )) 進 行 過 一 項 研 究, 但 這 項 研 究 因 無 法 達 到 主 要 的 療 效 評 估 指 標 而 提 早 終 止 在 這 項 研 究 中, 患 者 以 2:1 的 比 例 隨 機 分 組 後 分 別 接 受 ambrisentan 或 安 慰 劑 的 治 療 在 ambrisentan 組 中 有 90 個 (27%) 發 生 IPF 惡 化 ( 包 括 因 呼 吸 道 疾 患 而 住 院 治 療 的 病 例 ) 或 死 亡 的 病 例, 在 安 慰 劑 組 中 則 有 28 個 病 例 (17%) 針 對 主 要 評 估 指 標 進 行 評 估 的 結 果 顯 示, 在 ambrisentan 組 中, 因 呼 吸 道 疾 患 而 住 院 治 療 死 亡 及 呼 吸 功 能 減 弱 的 病 患 比 例 都 要 高 於 安 慰 劑 組 因 此,ambrisentan 禁 用 於 併 有 或 未 併 有 續 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 的 IPF 患 者 藥 物 動 力 學 特 性 吸 收 Ambrisentan 會 迅 速 被 吸 收 進 入 體 內 不 論 是 在 空 腹 或 進 食 狀 態 下 服 藥, 通 常 都 可 於 口 服 給 藥 後 1.5 小 時 左 右 達 到 最 高 血 中 濃 度 (C max ) 在 治 療 劑 量 範 圍 內, 其 C max 及 血 中 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC) 都 會 與 劑 量 成 比 例 升 高 通 常 在 重 複 投 藥 4 天 後 便 會 達 到 穩 定 狀 態 一 項 對 健 康 志 願 者 於 空 腹 狀 態 下 或 進 用 高 脂 食 物 時 投 予 ambrisentan 的 食 物 影 響 研 究 顯 示, C max 會 下 降 12%, 而 AUC 則 維 持 不 變 這 種 尖 峰 濃 度 下 降 的 現 象 並 不 具 臨 床 意 義, 因 此 ambrisentan 可 與 食 物 併 服 亦 可 空 腹 服 用 分 佈 Ambrisentan 會 與 血 漿 蛋 白 高 度 結 合 Ambrisentan 的 體 外 血 漿 蛋 白 結 合 率 平 均 為 98.8%, 且

11 在 微 克 / 毫 升 的 範 圍 內 並 不 受 濃 度 的 影 響 Ambrisentan 主 要 會 與 白 蛋 白 結 合 (96.5%), 另 有 少 部 分 會 與 α1 酸 性 醣 蛋 白 結 合 在 男 性 和 女 性 的 平 均 血 液 / 血 漿 比 例 分 別 為 0.57 與 0.61 時,ambrisentan 分 佈 進 入 紅 血 球 的 數 量 很 少 代 謝 Ambrisentan 會 經 由 數 種 UGT 酵 素 (UGT1A9S UGT2B7S 與 UGT1A3S) 的 作 用 被 葡 萄 糖 醛 酸 化 而 形 成 ambrisentan-glucuronide Ambrisentan 也 會 進 行 氧 化 代 謝, 主 要 是 經 由 CYP3A4 的 作 用, 並 有 少 部 分 會 經 由 CYP3A5 與 CYP2C19 的 作 用 氧 化, 氧 化 後 會 形 成 4-hydroxymethyl ambrisentan, 之 後 會 再 進 一 步 經 由 葡 萄 糖 醛 酸 化 的 作 用 形 成 4-hydroxymethyl ambrisentan-glucuronide 在 血 漿 中,4-hydroxymethyl ambrisentan 的 AUC 約 相 當 於 原 型 ambrisentan 之 AUC 的 4% 此 外,4-hydroxymethyl ambrisentan 對 人 體 ET A 接 受 體 的 結 合 親 和 力 要 比 ambrisentan 弱 了 100 倍 以 上 因 此, 一 般 並 不 認 為 4-hydroxymethyl ambrisentan 會 有 助 於 ambrisentan 的 藥 理 活 性 使 用 大 鼠 及 人 類 肝 細 胞 培 養 物 所 進 行 的 體 外 試 驗 顯 示,ambrisentan 是 肝 細 胞 輸 入 性 運 輸 蛋 白 OATP 及 排 出 性 運 輸 蛋 白 P-gp 的 可 能 受 質, 但 不 是 肝 細 胞 輸 入 性 牛 磺 膽 酸 鈉 共 運 蛋 白 (NTCP) 或 排 出 性 膽 鹽 輸 出 幫 浦 (BSEP) 的 可 能 受 質 體 外 試 驗 的 資 料 指 出, ambrisentan 在 濃 度 達 到 300μM 下 沒 有 明 顯 的 抑 制 UGT1A1 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 或 細 胞 色 素 P450 酵 素 1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4 其 他 使 用 人 類 運 送 基 因 進 行 的 細 胞 株 轉 染 的 體 外 試 驗 也 顯 示, 於 濃 度 100 μm 以 下, ambrisentan 並 不 會 抑 制 P-gp BCRP MRP2 或 BSEP 在 體 外 試 驗 中,ambrisentan 對 OATP1B 1 OATP1B 3 以 及 IC50 值 為 47 μm 45 μm 和 大 約 100 μm 的 牛 磺 膽 酸 鈉 共 運 蛋 白 (NTCP) 表 現 出 弱 性 抑 制 使 用 大 鼠 及 人 類 肝 細 胞 進 行 的 體 外 試 驗 中, 沒 有 證 據 顯 示 ambrisentan 會 抑 制 NTCP OATP BSEP 和 MRP2 此 外, 在 大 鼠 肝 細 胞 中,ambrisentan 不 會 誘 導 MRP2 P-gp 或 BSEP 蛋 白 質 增 生 作 用 綜 觀 上 述, 在 體 外 試 驗 中 顯 示,ambrisentan 在 臨 床 治 療 相 關 的 濃 度 下, 並 不 會 在 UGT1A1 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 或 細 胞 色 素 P450 酵 素 1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4 產 生 作 用, 或 經 由 BSEP BCRP P-gp MRP2 OATP1B1/3 及 在 臨 床 治 療 相 關 濃 度 下 之 NTCP 傳 輸 曾 對 健 康 志 願 者 研 究 過 重 複 投 予 cyclosporine A ( 毫 克 每 日 兩 次 ) 對 ambrisentan (5 毫 克 每 日 一 次 ) 之 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 的 影 響, 以 及 重 複 投 予 ambrisentan (5 毫 克 每 天 一 次 ) 對 cyclosporine A ( 毫 克 每 日 兩 次 ) 之 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 的 影 響 在 投 予 多 重 劑 量 之 cyclosporine A 的 情 況 下,ambrisentan 的 C max 與 AUC (0-τ) 會 升 高 ( 分 別 會 升 高 48% 及 121%) 基 於 這 些 變 化, 與 cyclosporine A 併 用 時,ambrisentan 的 劑 量 應 限 制 於 5 毫 克 每 日 一 次 ( 參 見 劑 量 與 用 法 ) 不 過, 多 重 劑 量 的 ambrisentan 對 cyclosporine A 的 曝 藥 量 並 不 會 造 成 任 何 具 臨 床 關 聯 性 的 影 響, 因 此 不 須 調 整 cyclosporine A 的 劑 量 曾 對 16 名 健 康 志 願 者 研 究 過 重 複 投 予 ketoconazole (400 毫 克 每 日 一 次 ) 對 單 劑 10 毫 克 ambrisentan 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 Ambrisentan 的 曝 藥 量 評 估 指 標 AUC (0-inf) 和 C max 分 別 上 升 了 35% 和 20% 這 種 曝 藥 量 的 變 化 不 太 可 能 具 有 任 何 臨 床 關 聯 性, 因 此,ambrisentan 可 以 與 ketoconazole 併 用 根 據 此 項 研 究 的 結 果, 與 CYP3A 抑 制 劑 併 用 時, 不 須 調 整 ambrisentan 的 劑 量

12 曾 對 健 康 志 願 者 研 究 過 急 性 投 予 和 重 複 投 予 rifampin (600 毫 克 每 日 一 次 ) 對 ambrisentan (10 毫 克 每 日 一 次 ) 之 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 的 影 響 在 剛 開 始 投 予 rifampin 之 後,ambrisentan 的 AUC (0-τ) 有 短 暫 升 高 的 現 象 ( 在 投 予 第 一 劑 和 第 二 劑 rifampin 後 分 別 上 升 了 87% 與 79%) 不 過, 到 第 7 天 時, 在 投 予 多 重 劑 量 的 rifampin 之 後, 對 ambrisentan 已 無 任 何 臨 床 相 關 影 響 與 rifampin 併 用 時, 並 不 須 調 整 ambrisentan 的 劑 量 曾 對 19 名 健 康 志 願 者 研 究 過 連 續 7 天 投 予 sildenafil (20 毫 克 每 日 3 次 ) 對 單 劑 ambrisentan 之 藥 物 動 力 學 的 影 響, 以 及 連 續 7 天 投 予 ambrisentan (10 毫 克 每 日 一 次 ) 對 單 劑 sildenafil 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 在 與 ambrisentan 合 併 投 予 之 後, 除 了 sildenafil 的 C max 上 升 13% 之 外,sildenafil N-desmethyl-sildenafil 及 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 參 數 都 沒 有 任 何 其 他 的 變 化 這 種 sildenafil 的 C max 略 微 升 高 的 現 象 並 未 被 認 定 為 具 有 臨 床 關 聯 性 在 接 受 tadalafil (40 毫 克 每 日 一 次 ) 的 健 康 志 願 者 中, 合 併 投 予 單 劑 ambrisentan (10 毫 克 ) 並 不 會 對 ambrisentan 或 其 代 謝 物 (4-hydroxymethyl ambrisentan) 的 藥 物 動 力 學 造 成 任 何 臨 床 相 關 影 響 同 樣 地, 單 劑 tadalafil (40 毫 克 ) 的 藥 物 動 力 學 也 不 會 因 投 予 多 重 劑 量 的 ambrisentan (10 毫 克 每 日 一 次 ) 而 受 到 影 響 曾 對 健 康 的 女 性 志 願 者 研 究 過 連 續 12 天 投 予 ambrisentan (10 毫 克 每 日 一 次 ) 對 單 劑 口 服 避 孕 藥 ( 含 有 norethindrone 1 毫 克 與 ethinyl estradiol 35 微 克 ) 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 Ethinyl estradiol 的 C max 與 AUC (0 ) 有 略 為 下 降 的 現 象 ( 分 別 下 降 了 8% 與 4%),norethindrone 的 C max 與 AUC (0 ) 則 有 略 為 上 升 的 現 象 ( 分 別 上 升 了 13% 與 14 %) Ethinyl estradiol 或 norethindrone 之 曝 藥 量 方 面 的 這 些 變 化 都 相 當 輕 微, 且 不 太 可 能 具 有 臨 床 意 義 曾 對 20 名 健 康 志 願 者 研 究 過 穩 定 狀 態 之 ambrisentan (10 毫 克 每 日 一 次 ) 對 單 劑 warfarin (25 毫 克 ) 之 藥 物 動 力 學 及 藥 效 學 的 影 響, 評 估 的 指 標 為 凝 血 酶 原 時 間 (PT) 與 國 際 標 準 化 比 值 (INR) Ambrisentan 對 warfarin 的 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學 並 無 任 何 臨 床 相 關 影 響 同 樣 地, 與 warfarin 併 用 也 不 會 影 響 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 曾 對 15 名 健 康 受 試 者 研 究 過 重 複 投 予 ambrisentan (10 毫 克 ) 對 單 劑 digoxin 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 多 重 劑 量 的 ambrisentan 會 使 digoxin 的 AUC 0-last 及 低 谷 濃 度 略 為 上 升, 並 會 使 digoxin 的 C max 上 升 29% 在 投 予 多 重 劑 量 之 ambrisentan 的 情 況 下 所 觀 察 到 的 digoxin 曝 藥 量 上 升 的 現 象 並 未 被 認 定 為 具 有 臨 床 關 聯 性, 因 此 不 須 調 整 ambrisentan 的 劑 量 排 除 在 經 過 肝 臟 代 謝 及 / 或 肝 外 代 謝 之 後,ambrisentan 和 其 代 謝 物 主 要 會 經 由 膽 汁 排 出 體 外 在 糞 便 中 可 檢 出 相 當 於 40% 之 劑 量 的 原 形 ambrisentan, 以 及 相 當 於 21% 之 劑 量 的 4-hydroxymethyl ambrisentan 口 服 給 藥 之 後, 約 有 22% 的 投 予 劑 量 可 於 尿 液 中 檢 出, 其 中 有 3.3% 為 原 形 的 ambrisentan, 其 餘 則 為 葡 萄 糖 醛 酸 代 謝 物 在 健 康 志 願 者 中, 穩 定 狀 態 的 血 漿 排 除 半 衰 期 為 13.6 至 16.5 小 時, 在 PAH 患 者 中 則 為 12.9 至 17.9 小 時 特 殊 族 群 的 藥 物 動 力 學 年 齡 與 性 別

13 根 據 一 項 針 對 健 康 志 願 者 及 PAH 患 者 所 進 行 之 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 的 結 果,ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 並 不 會 因 性 別 或 年 齡 而 受 到 明 顯 的 影 響 ( 參 見 劑 量 與 用 法 ) 肝 功 能 受 損 目 前 尚 未 對 嚴 重 肝 功 能 受 損 或 肝 臟 轉 胺 酶 出 現 具 臨 床 意 義 之 升 高 現 象 的 患 者 研 究 過 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 不 過, 由 於 ambrisentan 的 主 要 代 謝 途 徑 為 葡 萄 糖 醛 酸 化, 並 有 少 部 份 會 進 行 氧 化 代 謝, 最 後 則 會 經 由 膽 汁 排 除, 一 般 認 為 肝 功 能 受 損 可 能 會 升 高 ambrisentan 的 曝 藥 量 (C max 與 AUC) 目 前 尚 未 評 估 過 這 種 影 響 的 程 度, 以 及 是 否 會 對 安 全 性 與 療 效 造 成 任 何 影 響 因 此,ambrisentan 並 不 建 議 用 於 此 類 患 者 根 據 以 接 受 ambrisentan 治 療 之 臨 床 試 驗 受 試 者 的 藥 物 動 力 學 資 料 為 基 礎 而 建 立 的 最 終 族 群 藥 物 動 力 學 模 型,ambrisentan 的 CL/F 與 肝 功 能 ( 評 估 指 標 為 總 膽 紅 素 ) 之 間 有 明 顯 的 關 聯 性 不 過, 總 膽 紅 素 的 變 化 程 度 相 對 極 小 腎 功 能 受 損 目 前 尚 未 對 腎 功 能 受 損 的 患 者 研 究 過 ambrisentan 的 藥 物 動 力 學 不 過, 由 於 ambrisentan 經 由 腎 臟 代 謝 及 排 除 的 量 微 乎 其 微, 因 此 腎 功 能 受 損 不 太 可 能 會 使 ambrisentan 的 曝 藥 量 明 顯 升 高 根 據 以 接 受 ambrisentan 治 療 之 臨 床 試 驗 受 試 者 的 藥 物 動 力 學 資 料 為 基 礎 而 建 立 的 最 終 族 群 藥 物 動 力 學 模 型,ambrisentan 的 CL/F 與 腎 功 能 ( 評 估 指 標 為 肌 酸 酐 廓 清 率 (Cl cr )) 之 間 有 明 顯 的 關 聯 性 不 過,ambrisentan 之 廓 清 率 的 變 化 程 度 相 對 並 不 大, 因 此 不 太 可 能 具 有 臨 床 關 聯 性 13. 非 臨 床 資 訊 致 畸 性 乃 是 ERAs 類 藥 物 的 共 通 作 用 曾 對 大 鼠 及 兔 子 於 懷 孕 第 6-17 天 口 服 給 藥, 然 後 評 估 ambrisentan 對 胚 胎 - 胎 兒 發 育 的 影 響 這 兩 種 動 物 在 所 有 的 劑 量 下 都 一 致 出 現 下 顎 舌 頭 及 / 或 上 顎 方 面 的 變 異 此 外, 在 大 鼠 的 研 究 中 顯 示, 可 能 會 增 加 心 室 中 隔 缺 損 大 血 管 缺 損 甲 狀 腺 與 胸 腺 異 常 基 蝶 骨 鈣 化 以 及 位 於 膀 胱 左 側 而 非 右 側 之 臍 動 脈 閉 鎖 之 發 生 率 曾 在 一 系 列 的 體 內 及 體 外 研 究 中 評 估 過 ambrisentan 的 遺 傳 毒 性 以 哺 乳 動 物 細 胞 所 進 行 的 體 外 試 驗 顯 示,ambrisentan 在 高 濃 度 下 具 有 染 色 體 誘 裂 性 Ambrisentan 在 細 菌 試 驗 中 並 不 會 引 發 基 因 突 變, 且 在 兩 項 齧 齒 類 動 物 體 內 研 究 中 均 無 任 何 證 據 顯 示 具 有 遺 傳 毒 性 在 對 大 鼠 和 小 鼠 連 續 2 年 每 天 口 服 給 藥 的 研 究 中, 並 無 任 何 證 據 顯 示 具 有 致 癌 性 僅 在 投 予 最 高 劑 量 的 公 大 鼠 中 有 乳 腺 纖 維 腺 瘤 ( 一 種 良 性 腫 瘤 ) 發 生 率 小 幅 上 升 的 現 象 對 齧 齒 類 動 物 長 期 投 予 ERAs 會 伴 隨 發 生 睪 丸 小 管 萎 縮 及 不 孕 在 對 公 大 鼠 投 予 ambrisentan 的 口 服 給 藥 生 育 力 研 究 中 曾 觀 察 到 睪 丸 小 管 萎 縮 的 現 象 在 精 蟲 計 數 精 蟲 活 動 力 交 配 能 力 或 生 育 力 方 面 皆 未 發 現 任 何 具 一 致 性 的 影 響 在 以 大 鼠 和 小 鼠 所 進 行 的 重 複 給 藥 研 究 中 也 曾 觀 察 到 睪 丸 小 管 萎 縮 的 現 象 ( 病 灶 性 / 多 重 病 灶 性 或 瀰 漫 性 ) 不 過, 在 長 達 39 週 且 曝 藥 量 為 人 類 曝 藥 量 之 35 倍 ( 以 AUC 為 比 較 基 礎 ) 的 犬 類 研 究 中, 並 未 觀 察 到 任 何 睪 丸 相 關 變 化 在 長 期 投 予 ambrisentan 及 其 他 ERAs 的 齧 齒 類 動 物 及 犬 類 ( 程 度 較 輕 ) 中, 曾 發 現 發 炎 反 應 及 鼻 腔 上 皮 及 / 或 鼻 甲 方 面 的 變 化 14. 藥 劑 學 特 性

14 14.1. 賦 形 劑 錠 核 交 聯 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 單 水 乳 糖 硬 脂 酸 鎂 微 晶 纖 維 素 膜 衣 FD&C 食 用 紅 色 40 號 鋁 麗 基 [ 僅 5 毫 克 與 10 毫 克 錠 劑 ] 卵 磷 脂 ( 大 豆 ) USNF 聚 乙 二 醇 /PEG 3350 聚 乙 烯 醇 ( 局 部 水 解 ) 滑 石 粉 二 氧 化 鈦 不 相 容 性 不 適 用 貯 架 期 5 毫 克 與 10 毫 克 錠 劑 :24 個 月 特 殊 貯 存 注 意 事 項 不 需 任 何 特 殊 貯 存 條 件 請 存 放 於 30 C (86 F) 以 下 的 環 境 ; 攜 帶 外 出 時 允 許 接 觸 C (59-86 F) 的 溫 度 [ 參 見 USP 的 控 制 室 溫 說 明 ] 容 器 的 材 質 與 內 容 物 HDPE 塑 膠 瓶 裝 鋁 箔 盒 裝 特 殊 處 置 注 意 事 項 無 特 殊 要 求 版 本 編 號 : CCDS 14 版 本 日 期 : 2015 年 7 月 29 日 製 造 廠 :Patheon Inc. 廠 址 :2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada 藥 商 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 六 十 六 號 二 十 四 樓