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1 : : 奇 美 藥 訊 一 百 年 一 月 十 七 日 第 壹 佰 零 壹 期 發 總 電 行 編 話 人 輯 : 邱 奇 仲 美 慶 醫 院 藥 物 主 轉 諮 編 詢 : 藥 劑 網 址 永 53102( 奇 部 美 地 址 : 台 藥 南 縣 永 康 市 中 華 路 訊 號 永 901 室 ( 康 柳 營 院 區 柳 台 / ) ) 73101( 營 南 縣 柳 營 鄉 太 康 村 號 柳 營 康 院 區 ( ) 201 ( ) ) druginfo@mail.chimei.org.tw Chimei Foundation Hospital Drug Bulletin 本 期 目 錄 藥 物 治 療 腫 瘤 溶 解 症 候 群 簡 介 及 治 療 子 宮 外 孕 之 治 療 淺 談 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 異 位 性 皮 膚 炎 的 藥 物 治 療 永 康 院 區 林 志 遠 藥 師 永 康 院 區 徐 秉 裕 藥 師 永 康 院 區 陳 九 如 藥 師 柳 營 院 區 張 俐 敏 藥 師 99 年 1-6 月 永 康 院 區 ADR 通 報 統 計 1

2 腫 瘤 溶 解 症 候 群 簡 介 及 治 療 壹 前 言 腫 瘤 溶 解 症 候 群 起 因 於 細 胞 毒 性 藥 物 治 療, 造 成 腫 瘤 細 胞 快 速 破 壞, 導 致 鈣 磷 鉀 尿 酸 檢 驗 值 異 常 如 未 及 時 加 以 控 制, 可 能 會 導 致 急 性 腎 衰 竭 或 死 亡 為 了 降 低 腫 瘤 溶 解 症 候 群 引 起 併 發 症 的 發 生 機 率, 應 對 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 相 關 危 險 因 子, 檢 驗 數 值 異 常 處 置, 預 防 及 治 療 藥 物 的 選 用 有 所 了 解, 讓 腫 瘤 病 患 治 療 療 程 獲 得 較 佳 完 整 性 永 康 院 區 林 志 遠 藥 師 貳 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 定 義 腫 瘤 溶 解 症 候 群 (tumor lysis syndrome,tls) 被 定 義 為 : 腫 瘤 因 細 胞 毒 性 藥 物 治 療 而 使 大 量 細 胞 快 速 裂 解, 造 成 細 胞 組 成 物 質 ( 陰 陽 離 子 蛋 白 質 核 酸 ) 快 速 且 大 量 釋 放 到 血 液 中 而 造 成 代 謝 紊 亂, 電 解 質 失 衡, 引 起 高 尿 酸 血 症, 高 血 磷, 高 血 鉀, 低 血 鈣 相 關 的 代 謝 性 症 狀, 如 ( 圖 一 ) 所 示 1,2,3 參 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 危 險 因 子 及 分 級 發 生 腫 瘤 溶 解 症 候 群 常 見 的 危 險 因 子 包 括 : 一 病 人 本 身 相 關 因 子 : 脫 水, 電 解 質 失 衡 ( 常 見 離 子 為 鈉 鉀 磷 鈣 ), 既 存 腎 臟 損 傷 ( 包 含 血 液 腫 瘤 所 引 起 的 腎 臟 浸 潤 ), 阻 塞 性 尿 道 疾 病, 高 尿 酸 血 症,LDH 值 提 高 ( 大 於 正 常 值 上 限 2 圖 一 腫 瘤 溶 解 症 候 群 致 病 機 轉 2 3 倍 ), 白 血 球 數 目 異 常 (>25,000/ul) 1,2,3,4 二 疾 病 相 關 因 子 : 血 液 方 面 惡 性 腫 瘤 或 淋 巴 瘤 ( 急 性 淋 巴 細 胞 白 血, Burkitt s lymphoma 等 ), 大 體 積 腫 瘤 (>10cm), 高 增 殖 率 腫 瘤, 自 發 性 的 TLS 1,2,3,4 三 治 療 相 關 因 子 : 敏 感 性 的 化 學 治 療 藥 物 ( 例 如 :ytosine arabinoside eoposide cisplatin), 單 株 抗 體 ( 例 如 :

3 rituximab gemtuzumab ozogamicin campath), 干 擾 素,thalidomide, hydroxyurea,fludarabine,imatinib, bortezomib 1,2,3,4 TLS 的 危 險 分 級 分 為 三 級, 主 要 是 依 腫 瘤 型 態 與 WBC count 分 成 : 高 中 低 風 險 三 種 族 群 低 風 險 族 群 被 定 義 為 發 生 成 長 緩 慢 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 (indolent non-hodgkin s lymphoma,nhl) 或 其 他 緩 慢 增 殖 的 惡 性 腫 瘤 ; 若 有 瀰 漫 性 大 細 胞 淋 巴 瘤 (Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 或 是 快 速 增 殖 的 惡 性 腫 瘤 則 屬 於 中 等 風 險 族 群 ; 高 風 險 族 群 的 定 義 為 發 生 布 凱 特 氏 淋 巴 瘤 (Burkitt s lymphoma), 淋 巴 芽 球 性 淋 巴 瘤 (lymphoblastic lymphoma), 布 凱 特 氏 急 性 淋 巴 性 白 血 病 (Burkitt s acute lymphoblastic leukemia,b-all) 急 性 淋 巴 性 白 血 病 (acute lymphoblastic leukemia,all), 急 性 骨 髓 性 白 血 病 (acute myeloid leukemia,aml), 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 (chronic lymphocytic leukemia,cll) 依 白 血 球 計 數 分 類 如 ( 表 一 ) 所 示 1,3 表 一 腫 瘤 溶 解 症 候 群 危 險 等 級 分 類 1 肆 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 臨 床 分 類 腫 瘤 溶 解 症 候 群 由 Cairo 及 Bishop 定 義 成 兩 大 類 別 :Laboratory TLS(LTLS) 和 Clinical TLS (CTLS) 一 Laboratory TLS: 在 化 學 治 療 前 3 天 或 治 療 後 7 天, 血 液 中 尿 酸 鉀 鈣 的 值 有 2 個 或 以 上 高 於 或 少 於 正 常 值 25% 1,2,3 二 Clinical TLS 需 要 符 合 Laboratory TLS 定 義 且 至 少 有 發 生 一 項 以 下 的 臨 床 狀 況 ; 腎 衰 竭 (GFR <= 60 ml/min), 心 律 不 整, 突 然 死 亡 或 筋 攣, 嚴 重 程 度 分 為 五 級, 如 ( 表 二 表 三 ) 所 示 1,2,3 表 二 Laboratory TLS 定 義 1 3

4 表 三 Clinical TLS 定 義 1 伍 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 預 防 及 治 療 預 防 是 最 好 的 治 療, 也 是 減 少 腫 瘤 溶 解 症 候 群 發 生 嚴 重 度 的 最 佳 策 略 腫 瘤 溶 解 症 候 群 可 藉 由 預 防 來 減 少 相 關 併 發 症 的 發 生, 預 防 和 治 療 的 方 法 雷 同, 大 致 分 為 補 充 水 分 鹼 化 尿 液 減 少 尿 酸 形 成 及 電 解 質 異 常 治 療 如 下 詳 述 : 一 補 充 水 分 為 預 防 及 治 療 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 根 本 大 量 補 充 水 分 可 增 加 尿 流 量 改 善 血 管 內 水 份 容 積 腎 臟 血 流 及 腎 絲 球 過 濾 率, 促 進 尿 酸 和 磷 的 排 除 常 使 用 的 溶 液 為 0.9 % NaCl,5% Dextrose in 0.45 % Saline 兒 科 及 成 人 液 體 輸 注 量 為 2-3L/m2/day( 小 於 等 於 10kg 的 兒 科 病 人 可 以 改 為 200mL/kg/day); 尿 液 排 除 可 使 用 loop 利 尿 劑 及 mannitol 維 持 在 mL/m2/hr 範 圍 ( 體 重 小 於 等 於 10kg 的 兒 科 病 人 為 4-6mL/kg/hr ), 但 對 於 有 低 血 容 量 和 尿 路 阻 塞 的 病 人 不 宜 使 用 1,2,3 二 鹼 化 尿 液 傳 統 上 使 用 sodium bicarbonate 鹼 化 尿 液 是 TLS 預 防 及 處 理 的 策 略 尿 酸 溶 解 度 在 PH 5.0 時, 約 是 15mg/dl, 而 在 PH 7.0 時 約 是 200mg/dl 故 鹼 化 尿 液 可 以 促 進 尿 酸 排 除, 卻 無 法 大 幅 增 加 xanthine 和 hypoxanthine 的 溶 解 度 使 用 allopurinol 治 療 之 後, 可 能 會 使 xanthine 和 hypoxanthine 代 謝 物 增 加, 造 成 結 晶 在 腎 小 管 沉 澱 引 起 腎 臟 損 傷 所 以 現 今 sodium bicarbonate 用 於 TLS 的 治 療 及 預 防 已 較 不 被 建 議 1,2,3 三 減 少 尿 酸 形 成 : 主 要 分 成 抑 制 尿 酸 形 成 及 分 解 尿 酸 兩 種 方 式 ( 一 ) 抑 制 尿 酸 形 成 常 用 藥 物 為 allopurinol, 其 有 效 代 謝 物 oxypurinol (alloxanthine) 為 xanthine oxidase 抑 制 劑, 可 防 止 嘌 呤 代 謝 產 物 降 解 形 成 尿 酸 對 於 發 生 腫 瘤 溶 解 症 候 群 中 到 重 度 危 險 程 度 的 病 人, 應 該 在 化 學 治 療 前 小 時 內 使 用 allopurinol, 治 療 持 續 到 尿 酸 值 恢 復 正 常 或 腫 瘤 負 載 及 WBC count 和 其 他 檢 驗 數 據 降 低 危 險 等 級 在 使 用 allopurinol 進 行 預 防 治 療 之 後, 若 仍 然 無 法 改 善 高 尿 酸 血 症 情 形 時, rasburicase 是 被 建 議 使 用 的 替 代 藥 物 1,3,7 建 議 劑 量 : 兒 科 及 成 人 的 建 議 劑 量 為 mg/m2 q8h( 最 大 劑 量 為 300 mg/m2/day) 或 10mg/kg/d q8h( 最 大 劑 量 為 800 mg/day) 如 果 病 人 無 法 使 用 口 服, 可 以 選 用 IV, 劑 量 為 mg/m2/day( 最 大 劑 量 600 mg/d) 1,3,7 ( 二 ) 分 解 尿 酸 常 用 藥 物 rasburicase 為 基 因 重 組 urate oxidase enzyme, 可 使 現 有 尿 酸 轉 變 成 allantoin allantoin 在 尿 液 中 溶 解 度 為 尿 酸 的 5-10 倍 FDA 允 許 建 議 劑 量 為 rasburicase mg/kg/day, IV 輸 注 30 分 鐘 化 學 治 療 開 始 前 4-24 小 時 開 始 使 用, 持 續 使 用 時 間 為 5 天 使 用 期 間 依 病 人 血 中 尿 酸 值 和 臨 4

5 床 調 整 可 以 使 用 長 達 到 7 天 常 見 的 禁 忌 症 候 群 為 : 過 敏 或 是 特 別 敏 感 者 懷 孕 哺 乳 或 變 性 血 紅 素 血 症 (metahemoglobinemia) 和 G6PD 缺 乏 患 者 及 其 他 相 關 代 謝 疾 病 的 病 人 是 禁 忌 使 用 的, 有 可 能 在 引 起 溶 血 性 貧 血 這 類 的 病 人 應 該 使 用 口 服 allopurinol, 大 量 補 充 水 分 1,3,7 四 電 解 質 異 常 治 療 ( 一 ) 高 磷 酸 血 症 無 症 狀 高 磷 酸 血 症 可 考 慮 排 除 體 液 中 的 磷 鹽, 持 續 給 予 足 量 液 體, 以 及 給 予 磷 酸 鹽 結 合 劑 嚴 重 的 高 磷 酸 血 症, 可 藉 由 血 液 透 析, 腹 膜 透 析 或 連 續 靜 脈 靜 脈 過 濾 血 液 來 治 療 aluminum hydroxide mg/kg/day, 分 4 次 口 服 或 鼻 胃 管 餵 食 為 避 免 藥 物 累 積 而 造 成 aluminum 的 毒 性, 建 議 使 用 1-2 天 3,4,5 ( 二 ) 高 血 鉀 只 要 有 發 生 TLS 風 險 的 病 患, 口 服 或 IV 鉀 離 補 充 就 應 該 禁 止 當 血 液 中 的 鉀 濃 度 大 於 7-7.5mEq/L 或 是 ECG 的 QRS complex 有 擴 大 的 情 形, 就 需 要 及 時 介 入 治 療 對 於 無 症 狀 的 病 人, 標 準 的 治 療 方 法 為 sodium polystyrene sulfonate 1g/kg + 50% sorbitol 口 服 或 直 腸 給 與 ( 嗜 中 性 白 血 球 病 人 不 適 宜 ) 有 症 狀 的 病 人 須 積 極 進 行 治 療, 例 如 : 使 用 速 效 型 的 insulin (0.1 U/kg)+ glucose (25% dextrose 2 ml/kg) IV 投 與,sodium bicarbonate (1-2 meq/kg IV) 用 於 誘 導 鉀 離 子 湧 入 細 胞 內 3,4,5 ( 三 ) 低 血 鈣 有 症 狀 的 病 人 可 以 使 用 calcium gluconate mg/kg IV 緩 慢 的 給 藥, 並 且 使 用 EKG 進 行 監 控 觀 察 1,3 陸 急 性 腎 臟 損 傷 (acute kidney injury,aki) 當 腫 瘤 溶 解 症 候 群 產 生 的 相 關 症 狀 未 獲 得 良 好 控 制, 則 有 可 能 形 成 急 性 腎 臟 損 傷, 造 成 病 人 腎 功 能 永 久 受 損 甚 至 死 亡 成 人 或 小 兒 科 病 人 接 受 化 學 藥 物 治 療 後, 約 有 6% 機 率 會 發 展 成 AKI 5 由 AKIN(Acute Kidney Injury Network ) 提 出 統 一 標 準 來 診 斷 及 分 類 AKI,AKI 的 定 義 為 突 然 的 (48 小 時 內 ) 腎 臟 功 能 減 低, 其 特 點 是 serum creatinine 增 加 值 大 於 等 於 26.4 ulmol/l( 大 於 等 於 0.3 mg/dl), 以 及 serum creatinine 增 加 值 大 於 等 於 50%( 為 標 準 值 的 1.5 倍 ) 或 是 尿 量 ( 寡 尿 紀 錄 大 於 6 小 時 的 尿 量 <0.5 ml/kg/hr) 處 理 AKI 最 佳 的 策 略 是 預 防 而 不 是 治 療, 危 險 等 級 的 區 分 是 重 要 的 一 旦 AKI 發 生, 有 相 當 大 的 死 亡 率, 特 別 是 需 要 血 液 透 析 時, 病 人 如 果 本 身 就 有 慢 性 腎 臟 疾 病, 危 險 性 會 增 加 倍 3 柒 結 語 腫 瘤 溶 解 症 候 群 常 會 發 生 危 及 生 命 的 併 發 症, 若 在 細 胞 毒 性 藥 物 治 療 前 未 謹 慎 評 估 病 人 的 各 項 相 關 檢 驗 數 值, 一 旦 腫 瘤 溶 解 症 候 群 發 生, 輕 則 延 誤 病 人 腫 瘤 治 療 的 完 整 療 程, 重 則 造 成 病 人 器 官 的 損 害 甚 至 是 死 亡, 所 以 腫 瘤 溶 解 症 候 群 的 預 防 及 治 療 是 須 要 被 重 視 的 課 題 捌 參 考 資 料 1. Bertrand Coiffier, Arnold Altman, Ching-Hon Pui, Anas Younes, and Mitchell S. Cairo. Guidelines for the mnagement of pdiatric and ault tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26: Patrizia Tosi, Giovanni Barosi, Carlo Lazzaro, Vincenzo Liso, Monia Marchetti,Enrica Morra,et al. Consensus conference on the management of tumor lysis syndrome. Haematologica 2008; 93: Tariq I. Mughal, A. Ahsan Ejaz, John R. Foringer, Bertrand Coiffier. An 5

6 integrated clinical approach for the identification, prevention, and treatment of tumor lysis syndrome. Cancer Treatment Reviews 2010; 36: SirnaJeha. Tumor lysis syndrome. Seminars in hematology 2001; 38: Lisa Cammalleri and Mariano Malaguarnera. Rasburicase represents a new tool for hyperuricemia in tumor lysis syndrome and in gout. International Journal of Medical Sciences. 2007;4(2): Stephen Sallan. Management of acute tumor lysis syndrome. Seminars in oncology 2001;28: Micromedex

7 子 宮 外 孕 之 治 療 壹 前 言 子 宮 外 孕 (actopic pregnancy) 是 婦 科 疾 病 的 一 種, 發 生 機 率 佔 所 有 懷 孕 的 百 分 之 一 左 右, 一 旦 發 生, 不 僅 胚 胎 無 法 正 常 的 成 長, 同 時 也 會 引 起 母 體 的 病 變 及 傷 害, 需 要 當 作 疾 病 積 極 加 以 處 理 貳 子 宮 外 孕 的 定 義 顧 名 思 義, 子 宮 外 孕 就 是 胚 胎 著 床 發 育 在 子 宮 以 外 的 地 方, 例 如 輸 卵 管 卵 巢 腹 腔 子 宮 頸 等, 其 中 高 達 95% 子 宮 外 孕 的 位 置 是 在 輸 卵 管 由 於 子 宮 腔 以 外 的 地 方 沒 有 良 好 的 生 長 環 境, 胎 兒 成 長 至 某 一 程 度 之 後 即 會 死 亡, 或 將 著 胎 處 撐 破 而 產 生 大 量 出 血, 甚 至 休 克 死 亡, 因 此 子 宮 外 孕 是 非 常 危 險 的 婦 科 疾 病 1 参 子 宮 外 孕 的 危 險 因 子 大 多 數 的 子 宮 外 孕 找 不 到 原 因, 只 能 推 斷 以 下 幾 個 危 險 因 子 會 增 加 子 宮 外 孕 的 發 生 機 會, 包 括 : 曾 經 動 過 輸 卵 管 手 術 骨 盆 腔 發 炎 使 用 子 宮 內 避 孕 器 先 前 有 過 子 宮 外 孕 等 ; 此 外, 高 齡 懷 孕 抽 菸 或 接 受 人 工 協 助 受 孕 的 患 者, 也 較 容 易 發 生 子 宮 外 孕 1 肆 子 宮 外 孕 的 臨 床 症 狀 早 期 的 子 宮 外 孕 都 沒 有 明 顯 的 症 狀, 頂 多 感 覺 單 側 腹 部 疼 痛 如 果 子 宮 外 孕 的 位 置 是 在 輸 卵 管, 隨 著 胚 胎 在 輸 卵 管 漸 漸 長 大, 導 致 輸 卵 管 腫 脹, 其 疼 痛 會 加 劇, 而 且 腹 腔 內 也 會 有 少 許 出 血, 若 出 血 較 多, 腹 部 會 出 現 壓 痛 現 象 永 康 院 區 徐 秉 裕 藥 師 此 外, 由 於 受 精 卵 生 長 位 置 不 對, 胎 盤 發 育 不 好, 使 得 子 宮 內 膜 無 法 繼 續 生 長, 產 生 不 規 則 脫 落, 而 由 陰 道 出 血, 這 和 流 產 的 現 象 很 類 似 伍 如 何 診 斷 子 宮 外 孕 1 當 女 性 懷 疑 自 己 懷 孕 或 月 經 過 期 時, 可 以 自 行 驗 孕, 如 果 呈 現 陽 性 反 應, 建 議 到 醫 院 進 一 步 用 超 音 波 檢 查 是 否 為 子 宮 內 懷 孕, 如 果 子 宮 腔 內 沒 有 看 見 懷 孕 的 胚 囊, 就 要 懷 疑 子 宮 外 孕 進 一 步 確 診 的 方 法 有 : 一 超 音 波 檢 查 若 是 有 下 列 狀 況, 應 懷 疑 是 否 為 子 宮 外 孕 的 可 能 : ( 一 ) 懷 孕 6 週 仍 無 法 從 腹 部 或 陰 道 的 超 音 波 看 到 子 宮 內 的 胚 囊 ( 二 ) 血 液 中 人 類 絨 毛 激 素 (β-hcg) 超 過 1500mIU/mL 時, 仍 無 法 從 陰 道 超 音 波 看 到 胚 囊 ( 三 ) 可 在 子 宮 外 部 看 到 有 胚 囊 二 人 類 絨 毛 激 素 (β-hcg) 檢 測 一 般 說 來, 正 常 懷 孕 人 類 血 液 β-hcg 每 隔 2 天 會 呈 倍 數 增 長, 若 是 隔 2 天 抽 血 的 結 果 β-hcg 的 成 長 少 於 66%, 就 應 懷 疑 有 子 宮 外 孕 的 可 能 三 後 穹 窿 穿 刺 (culdocentesis) 子 宮 外 孕 胚 胎 若 是 有 破 裂, 在 子 宮 後 面 的 陷 窩 中 可 能 會 有 積 血 產 生, 所 以 經 由 陰 道 內 診 的 後 穹 窿 穿 刺, 可 吸 出 黑 色 不 凝 結 血 液 而 確 定 內 出 血 診 斷 四 子 宮 擴 刮 術 若 病 人 驗 孕 呈 陽 性, 合 併 持 續 性 出 血, 超 音 波 又 找 不 到 胚 囊, 可 以 子 宮 擴 刮 術 7

8 清 除 子 宮 內 組 織 化 驗, 若 在 子 宮 內 可 找 到 殘 餘 絨 毛 或 胚 胎 組 織, 就 代 表 這 是 早 期 流 產 而 排 除 子 宮 外 孕 的 可 能 五 腹 腔 鏡 可 直 接 檢 查 輸 卵 管 與 其 他 腹 腔 器 官 的 狀 況, 若 確 定 是 子 宮 外 孕, 可 以 順 便 手 術 治 療 適 用 於 情 況 穩 定, 其 他 檢 查 都 明 顯 懷 疑 是 子 宮 外 孕 的 病 人 陸 子 宮 外 孕 的 治 療 目 前 子 宮 外 孕 治 療 主 要 分 為 手 術 及 藥 物 治 療 : 一 手 術 治 療 手 術 方 式 可 分 為 保 守 性 與 根 除 性 保 守 性 的 治 療 是 以 切 除 子 宮 外 孕 的 胚 胎 組 織 為 主, 儘 量 保 留 輸 卵 管 的 完 整 與 暢 通, 例 如 : 輸 卵 管 切 開 手 術 或 者 是 輸 卵 管 造 口 手 術 ; 此 手 術 的 優 點 是 對 輸 卵 管 傷 害 較 小, 可 以 儘 量 保 留 病 人 的 生 殖 能 力, 但 是 缺 點 則 是 有 可 能 仍 有 殘 留 的 胚 胎 組 織 在 輸 卵 管 裡 面, 必 須 要 再 次 手 術 清 理, 同 時 保 留 下 來 的 另 一 側 輸 卵 管 再 次 發 生 子 宮 外 孕 的 機 會 也 較 高 根 除 性 的 手 術 則 是 除 了 切 除 胚 胎 組 織 外, 連 輸 卵 管 也 一 倂 切 除 ; 此 手 術 的 好 處 是 可 以 避 免 胚 胎 組 織 的 殘 留, 但 相 對 也 影 響 了 病 人 的 生 殖 能 力 2 二 藥 物 治 療 目 前 最 常 用 於 子 宮 外 孕 治 療 的 藥 物 是 methotrexate(mtx), 這 是 一 種 用 在 癌 症 的 化 學 治 療 藥 物, 能 在 生 物 體 細 胞 中 與 葉 酸 競 爭 還 原 脢 (dihydrofolic acid reductase), 有 效 的 殺 死 絨 毛 細 胞, 所 以 可 清 除 子 宮 外 孕 的 胚 胎 組 織 3 在 1980 年 代, 已 有 使 用 MTX 成 功 治 療 子 宮 外 孕 的 案 例 當 時 多 是 multi-doses 的 療 程, 例 如 :MTX 1mg/kg IV or IM 與 leucovorin 0.1mg/kg IM 交 替 注 射, 直 到 β-hcg 值 降 至 正 常, 如 ( 表 一 ) 所 示 4 表 一 Multiple-dose MTX treatment protocol 4 Treatment day Laboratory evaluation Intervention 1 hcg MTX 1mg/kg IM 2 LEU 0.1 mg/kg IM 3 hcg MTX 1.0mg/kg IM if <15% decline day 1 day3; If >15%, stop treatment and start surveillance 4 LEU 0.1 mg/kg IM 5 hcg MTX 1.0 mg/kg IM if <15% decline day 3 day 5; If >15%, stop treatment and start surveillance 6 LEU 0.1 mg/kg IM 7 hcg MTX 1.0 mg/kg IM if <15% decline day 5 day 7; If >15%, stop treatment and start surveillance 8 LEU 0.1 mg/kg IM Note: Surveillance every 7 days (until hcg <5 miu/ml). Screening laboratory studies should be repeated 1 week after the last dose of MTX. LEU:leucovorin, IM:intramuscularly 8

9 1990 年 代, 有 學 者 開 始 嘗 試 用 single-dose 的 療 法 Thomas G. Stovall 和 Frank W.Ling 等 人 用 單 一 劑 量 50mg/m2 IM, 不 併 用 leucovorin; 以 β-hcg 的 變 化 作 為 治 療 成 功 與 否 的 指 標 ( 治 療 的 第 天 各 驗 一 次 β-hcg, 然 後 每 週 追 蹤 檢 驗, 如 表 二 所 示 );4 這 次 臨 床 成 功 率 高 達 97%; 而 病 人 在 治 療 後 常 發 生 下 腹 部 疼 痛, 除 此 之 外, 並 無 其 他 不 良 反 應 發 生 學 者 認 為 single-dose 的 MTX 對 於 子 宮 外 孕 患 者 而 言, 是 安 全 有 效 的, 而 且 也 能 保 有 她 們 的 生 育 能 力 隔 年, 單 一 劑 量 療 法 也 被 發 表 在 American journal of Obsterics and Gynecology, 此 種 療 程 也 成 為 以 後 的 標 準 療 法 5 表 二 Single-dose MTX treatment protocol 4 Treatment day Laboratory evaluation Intervention 1 hcg MTX 50 mg/ m2 IM 4 7 hcg hcg Note: Surveillance every 7 days (until hcg <5 miu/ml) MTX 50 mg/ m2 IM if hcg decreased <15% between day 4 and day 7 在 1993 年, 學 者 Mitchell D.Creinin 在 Journal of Fertility and Sterlity 發 表 了 一 篇 報 告, 選 擇 手 術 或 MTX 治 療 子 宮 外 孕, 以 回 溯 性 的 方 式 研 究 兩 者 之 間 的 成 本 差 異 結 果 顯 示, 選 擇 MTX 治 療 者, 不 但 能 降 低 發 病 率, 更 可 以 大 幅 降 低 醫 療 費 用, 減 少 成 本 支 出 6 雖 然 藥 物 治 療 能 讓 病 人 免 於 手 術, 但 不 是 每 個 子 宮 外 孕 的 病 人 都 適 合 使 用 MTX, 所 以 要 審 慎 評 估, 以 免 因 失 敗 而 延 誤 治 療 一 般 適 用 MTX 治 療 的 條 件 包 括 : 子 宮 外 孕 懷 孕 週 數 小 於 6 週 輸 卵 管 妊 娠 小 於 3.5 公 分 血 液 中 的 β-hcg 濃 度 小 於 5000mIU/ml 超 音 波 檢 查 確 定 沒 有 胚 胎 心 跳, 如 果 符 合 上 述 條 件 的 病 人, 就 很 適 合 藥 物 治 療 柒 結 語 子 宮 外 孕 的 診 斷 在 早 期 有 時 相 當 困 難, 有 時 會 與 早 期 妊 娠 流 產 或 骨 盆 腔 炎 混 淆, 但 若 太 輕 忽, 又 怕 無 法 早 期 發 現 而 耽 誤 良 好 的 治 療 時 機, 甚 至 影 響 到 病 人 的 健 康 雖 然 手 術 可 以 有 效 治 療 子 宮 外 孕, 但 病 人 除 了 需 要 較 長 時 間 復 原 及 付 出 較 多 醫 療 成 本 外, 還 必 須 承 擔 影 響 生 育 能 力 的 風 險 methotrexate 被 證 實 能 有 效 治 療 子 宮 外 孕, 提 供 不 適 合 或 不 願 意 手 術 的 婦 女 一 個 治 療 的 選 擇, 對 於 子 宮 外 孕 治 療 的 進 展, 也 算 是 一 個 新 的 突 破 捌 參 考 文 獻 1. Kurt T. Barnhart, M.D., M.S.C.E. Ectopic Pregnancy.N Engl J Med 2009;361: Babita Gupta. Role of Minimally Invasive 7 9 Surgery in the Treatment of Ectopic Pregnancy. World Journal of Laparoscopic Surgery, May-August 2008;1(2): Theon LD,Creinin MD. Medical treatment of ectopic pregnancy with methotrexate. Fertil Steril 1997;68: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2006;86:Suppl:S96-S Stovall TG,Ling FW. Single-dose methotrexate for treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 1991; 77: Creinin MD,Washington AE. Cost of ectopic pregnancy management:surgery versus methotrexate. Feril Steril 1993;60: ACOG Practice Bulletin no. 94: medical management of ectopic pregnancy.obstet Gynecol 2008;111:

10 淺 談 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 永 康 院 區 陳 九 如 藥 師 壹 前 言 1,3 原 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 (primary pulmonary arterial hypertension, 簡 稱 PPAH) 屬 於 肺 高 壓 的 一 種, 肺 高 壓 的 定 義 為 : 休 息 時 肺 動 脈 的 血 壓 在 25mmHg 以 上, 或 運 動 時 肺 動 脈 的 血 壓 在 30mmHg 以 上 PPAH 是 一 種 肺 血 管 阻 塞 性 疾 病, 因 肺 部 血 管 壁 的 肌 肉 增 多, 肺 部 血 管 的 血 流 阻 力 提 高, 導 致 肺 動 脈 壓 力 增 高, 若 病 情 未 獲 得 控 制, 長 期 右 心 負 荷 過 度 的 結 果 會 導 致 右 心 衰 竭 甚 至 死 亡 PPAH 發 生 率 約 為 百 萬 分 之 一 至 二, 初 期 不 易 診 斷 且 具 有 高 死 亡 率 其 治 療 目 標 是 降 低 肺 動 脈 壓 及 改 善 右 心 衰 竭 貳 PPAH 之 臨 床 表 現 PPAH 初 期 症 狀 包 括 : 呼 吸 困 難 氣 喘 容 易 疲 倦.. 等, 與 許 多 心 肺 疾 病 的 徵 狀 非 常 類 似, 由 於 初 期 臨 床 症 狀 的 表 現 不 具 特 異 性, 因 此 不 容 易 在 剛 發 病 就 被 診 斷 出 來, 需 要 詳 細 評 估 病 患 疾 病 史 家 族 史 以 及 藥 物 使 用 狀 況 在 PPAH 晚 期 時, 肺 動 脈 會 擴 張, 還 可 能 導 致 肺 動 脈 瓣 關 閉 不 全, 出 現 右 心 室 擴 張 三 尖 瓣 關 閉 不 全 心 排 血 量 降 低 暈 厥 猝 死 水 腫 四 肢 冰 冷 等 表 現 由 於 右 心 壓 力 增 高 經 過 卵 圓 孔 發 生 右 向 左 分 流, 病 人 可 出 現 紫 紺 PPAH 病 人 死 亡 原 因 大 多 數 與 右 心 衰 竭 或 相 關 之 併 發 症 有 關 參 PPAH 之 病 理 機 轉 PPAH 源 自 於 肺 動 脈 血 管 阻 力 的 增 加, 最 主 要 的 病 理 機 轉 為 內 皮 細 胞 失 去 功 能, 其 中 與 三 條 路 徑 有 關, 如 ( 圖 一 ) 所 示, 包 括 : 一 前 列 腺 素 (prostacyclin) 路 徑 Prostacyclin(PGI2) 和 thromboxane A2(TXA2) 都 是 arachidonic acid 的 代 謝 產 物, TXA2 是 血 管 收 縮 劑, 且 是 血 小 板 的 活 化 劑 ; 而 PGI2 是 血 管 的 擴 張 劑, 能 抑 制 血 小 板 的 活 性, 且 有 抗 增 生 的 功 能 在 肺 高 壓 的 情 況 下, 體 內 這 兩 種 物 質 平 衡 的 情 況 是 逐 漸 趨 向 於 TXA2 的 過 度 表 現 二 內 皮 素 (endothelin) 路 徑 Endothelin-1(ET-1) 是 一 個 強 力 的 血 管 收 縮 劑, 且 能 刺 激 肺 動 脈 平 滑 肌 細 胞 的 增 生, 在 肺 高 壓 的 病 人 體 內,ET-1 的 量 是 增 加 的 三 一 氧 化 氮 (nitric oxide) 路 徑 Nitric oxide(no) 是 強 效 的 血 管 擴 張 劑, 且 能 抑 制 血 小 板 的 活 性, 使 血 管 平 滑 肌 細 胞 增 生 的 功 能 肺 動 脈 高 壓 患 者 之 血 管 擴 張 素 ( 如 前 列 腺 素 與 一 氧 化 氮 ) 合 成 減 少, 伴 隨 著 血 管 內 皮 素 過 度 表 現, 不 只 影 響 血 管 張 力, 亦 促 進 血 管 壁 重 塑 (remodeling), 使 病 情 惡 化 3 10

11 圖 一 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 的 病 理 機 轉 3 肆 PPAH 之 診 斷 確 認 肺 動 脈 出 現 高 壓 現 象, 再 排 除 其 他 心 肺 疾 病 的 因 素 如 : 慢 性 肺 實 質 疾 病, 持 續 性 上 呼 吸 道 阻 塞, 先 天 性 心 臟 病, 肺 栓 塞, 肺 泡 毛 細 血 管 發 育 不 良, 肝 臟 疾 病, 自 身 免 疫 性 疾 病 等, 才 能 確 診 是 否 罹 患 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 肺 動 脈 高 壓 導 致 右 心 後 負 荷 增 加, 造 成 右 心 室 肥 厚 可 有 肺 動 脈 擴 張, 肺 動 脈 瓣 關 閉 不 全 PPAH 是 由 於 肺 小 動 脈 內 層 增 厚, 彈 力 組 織 和 肌 肉 增 生 造 成 肺 血 管 床 毛 細 血 管 前 動 脈 阻 塞, 在 大 的 肺 動 脈 也 可 發 現 動 脈 粥 樣 硬 化 下 列 之 檢 查 可 作 為 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 的 輔 助 診 斷 : 一 心 電 圖 : 可 發 現 右 心 室 及 右 心 房 肥 大, 或 心 軸 有 偏 移 的 現 象 二 胸 部 X 光 : 可 排 除 其 他 疾 病, 例 如 : 間 質 性 肺 病 或 是 慢 性 阻 塞 性 肺 部 疾 病 三 心 臟 超 音 波 四 動 脈 氣 體 分 析 五 胸 部 電 腦 斷 層 六 肺 功 能 檢 查 七 右 心 導 管 檢 查 : 目 前 是 評 估 肺 動 脈 壓 力 心 臟 輸 出 量 較 準 確 的 方 法, 也 是 目 前 診 斷 肺 動 脈 高 壓 最 準 確 的 方 法 伍 PPAH 之 治 療 5,6 在 非 藥 物 治 療 方 面, 須 注 意 多 臥 床 休 息 避 免 過 勞 活 動 量 過 大 或 劇 烈 運 動, 以 避 免 引 起 肺 動 脈 壓 力 的 急 劇 上 升, 導 致 暈 厥 甚 至 死 亡 治 療 PPAH 的 藥 物 包 括 : 前 列 腺 素 衍 生 物 內 皮 素 接 受 器 拮 抗 劑 與 第 五 型 磷 酸 二 酯 酶 (phosphodiesterase-5, 簡 稱 PDE5) 抑 制 劑 這 三 類 藥 物 皆 具 擴 張 肺 血 管 與 抗 細 胞 增 生 作 用, 可 改 善 患 者 之 運 動 耐 受 性 (exercise tolerance) 血 流 動 力 學 及 提 高 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 患 者 存 活 率 11

12 一 前 列 腺 素 衍 生 物 代 表 藥 物 例 如 :ventavis, 以 吸 入 方 式 給 藥, 為 合 成 的 prostacyclin (PGI2) 類 似 物, 具 有 擴 張 肺 部 及 週 邊 動 脈 與 抑 制 血 小 板 凝 集 的 作 用 懷 孕 分 級 屬 於 C 級 不 良 反 應 包 括 : 低 血 壓 頭 暈 昏 厥 咳 嗽 加 重 頭 痛 臉 部 潮 紅 噁 心 嘔 吐 心 悸 ALP γ-gt 等 肝 功 能 指 數 升 高 二 內 皮 素 接 受 器 拮 抗 劑 內 皮 素 是 人 體 內 最 強 的 血 管 收 縮 劑, 會 造 成 血 管 細 胞 增 生 及 肥 大 ; 研 究 發 現, 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 的 病 人 血 中 內 皮 素 濃 度 過 高 內 皮 素 的 接 受 器 可 分 為 ETA 與 ETB 兩 種,ETA 與 ETB 接 受 器 分 佈 在 平 滑 肌 細 胞 上, 可 以 接 受 內 皮 細 胞 產 生 的 內 皮 素 而 造 成 平 滑 肌 收 縮 Bosentan 是 一 種 內 皮 素 接 受 器 拮 抗 劑, 可 同 時 阻 斷 ETA 與 ETB 兩 種 接 受 器, 讓 肺 動 脈 平 滑 肌 無 法 接 受 內 皮 細 胞 產 生 的 內 皮 素, 而 造 成 肺 動 脈 平 滑 肌 的 放 鬆 當 每 日 劑 量 高 於 250 mg 時, 可 能 有 明 顯 肝 臟 不 良 反 應 發 生, 因 此 服 用 此 藥 期 間 需 每 個 月 監 測 一 次 肝 功 能, 並 應 避 免 使 用 於 中 至 重 度 肝 功 能 不 良 患 者 懷 孕 分 級 屬 於 X 級, 因 此 孕 婦 禁 止 使 用 此 外, bosentan 由 肝 臟 酵 素 cytochrome P450 系 統 代 謝, 故 使 用 時 亦 需 留 意 藥 物 交 互 作 用 之 問 題 三 PDE5 抑 制 劑 PDE5 抑 制 劑 可 專 一 性 抑 制 第 五 型 磷 酸 二 酯 酶, 活 化 環 鳥 嘌 呤 甘 單 磷 酸 鹽 (cyclic guanylate monophosphate), 進 而 擴 張 肺 部 血 管, 達 到 明 顯 降 低 肺 部 血 壓, 尚 可 改 善 患 者 動 脈 血 管 僵 硬 度 與 血 管 內 皮 細 胞 功 能 異 常 Sildenafil 為 PDE5 抑 制 劑 的 代 表 性 藥 物, 也 是 國 內 第 一 個 核 准 用 於 治 療 肺 動 脈 高 血 壓 之 PDE5 抑 制 劑 藥 物 研 究 發 現,PPAH 患 者 使 用 sildenafil 可 擴 張 肺 部 血 管 及 抑 制 肺 動 脈 平 滑 肌 生 長, 進 而 改 善 血 流 動 力 學 及 呼 吸 困 難 等 症 狀, 並 可 增 加 患 者 運 動 耐 受 性 與 存 活 率 3 懷 孕 分 級 屬 於 C 級 不 良 反 應 包 括 : 頭 痛 腹 瀉 皮 膚 潮 紅 失 眠 和 鼻 出 血 血 尿 及 複 視 短 暫 視 力 喪 失 視 力 模 糊 視 覺 異 常 等 由 於 sildenafil 與 硝 酸 鹽 藥 物 併 用 會 造 成 明 顯 的 血 管 擴 張 作 用, 導 致 血 壓 明 顯 下 降, 因 此 不 得 與 任 何 有 機 硝 酸 鹽 藥 物 合 併 使 用 陸 PPAH 治 療 藥 物 之 選 擇 5,6 紐 約 心 臟 協 會 (New York Heart Association, 簡 稱 NYHA) 與 世 界 衛 生 組 織 (World Health Organisation, 簡 稱 WHO) 分 別 制 訂 的 肺 動 脈 高 壓 功 能 性 評 估, 如 ( 表 一 ) 與 ( 表 二 ) 所 示, 可 做 為 PPAH 治 療 藥 物 選 擇 的 參 考 依 據 根 據 2007 年 美 國 胸 腔 醫 師 學 會 (American College of Chest Physicians, 簡 稱 ACCP) 肺 動 脈 高 壓 治 療 指 引 之 建 議,sildenafil 可 作 為 功 能 分 級 第 二 級 患 者 之 首 選 用 藥 ; 第 三 級 患 者 建 議 口 服 sildenafil 或 bosentan, 肝 功 能 異 常 者 最 好 給 予 sildenafil, 而 有 眼 睛 疾 病 或 經 常 鼻 出 血 者 可 選 用 bosentan; 前 列 腺 素 衍 生 物 則 建 議 使 用 於 比 較 嚴 重 的 第 三 級 患 者 與 最 嚴 重 之 第 四 級 患 者 12

13 表 一 紐 約 心 臟 協 會 (NYHA) 之 肺 高 壓 功 能 性 評 估 分 級 評 估 描 述 第 一 級 一 般 身 體 活 動 並 不 會 造 成 症 狀 第 二 級 一 般 身 體 活 動 有 症 狀, 活 動 輕 微 受 到 限 制 第 三 級 少 量 一 般 身 體 活 動 有 症 狀, 活 動 明 顯 受 到 限 制 第 四 級 任 何 的 活 動 或 甚 至 休 息 時 皆 有 症 狀 表 二 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 之 肺 高 壓 功 能 性 評 估 分 級 第 一 級 第 二 級 第 三 級 第 四 級 評 估 描 述 不 會 限 制 身 體 活 動, 一 般 身 體 活 動 並 不 會 造 成 過 度 的 呼 吸 困 難 疲 倦 胸 痛 或 幾 乎 昏 厥 輕 微 限 制 身 體 活 動, 休 息 時 無 不 適, 一 般 身 體 活 動 造 成 過 度 的 呼 吸 困 難 疲 倦 胸 痛 或 幾 乎 昏 厥 明 顯 限 制 身 體 活 動, 休 息 時 無 不 適, 少 量 的 一 般 身 體 活 動 造 成 過 度 的 呼 吸 困 難 疲 倦 胸 痛 或 幾 乎 昏 厥 無 法 執 行 任 何 身 體 活 動, 表 現 右 心 衰 竭 的 症 狀 休 息 時 也 可 能 感 到 呼 吸 困 難 和 / 或 疲 倦, 任 何 身 體 活 動 增 加 不 適 症 狀 的 發 生 柒 結 語 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 死 亡 率 極 高, 早 期 診 斷 及 治 療, 才 能 有 較 佳 的 預 後 存 活 率 目 前 藥 物 治 療 的 策 略 持 續 發 展, 未 來 仍 需 長 期 評 估 各 種 藥 物 對 於 存 活 率 和 生 活 品 質 之 影 響, 以 提 供 最 佳 的 治 療 選 擇 捌 參 考 文 獻 1. Rajeev saggar et al.: Identifying and managing pulmonary arterial hypertension. The Journal of Musculoskeletal Medicine 2009; 26: McLaughlin et al.: Expert consensus document on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 53: Humbert M, Sitbon O, Simonneau G: Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004b; 351: Langleben D, Cacoub P: A review of STRIDE-2 and STRIDE-2X: the case for selective endothelin receptor blockade. Eur J Clin Invest2009; 39 (S2): David B. Badesch et al.: Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. Chest 2007; 131: Jaïs et al.: Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 52:

14 異 位 性 皮 膚 炎 的 藥 物 治 療 壹 前 言 異 位 性 皮 膚 炎 (atopic dermatitis) 是 一 種 慢 性 發 炎 的 皮 膚 疾 病, 主 要 的 疾 病 特 徵 有 皮 膚 乾 燥 劇 烈 的 癢 感 等, 好 發 於 前 額 臉 脖 子 頸 部 手 和 四 肢 彎 曲 側 等 部 位 異 位 性 皮 膚 炎 病 人 約 佔 總 人 口 的 2-5%, 有 % 以 上 大 多 發 生 於 嬰 兒 跟 小 孩, 少 數 1-3% 是 成 人 異 位 性 皮 膚 炎 除 了 症 狀 發 作 時 的 不 適 之 外, 也 會 影 響 病 人 的 生 活 品 質, 病 人 也 會 因 為 異 位 性 皮 膚 炎 造 成 外 觀 的 變 化, 對 自 己 比 較 沒 有 自 信, 進 而 影 響 社 交, 故 異 位 性 皮 膚 炎 的 症 狀 控 制 和 治 療 是 生 活 上 很 重 要 的 一 環 貳 異 位 性 皮 膚 炎 的 危 險 因 子 導 致 異 位 性 皮 膚 炎 發 生 的 危 險 因 子 包 括 : 基 因 性 別 種 族 社 經 地 位 生 活 作 息 及 環 境 等 異 位 性 皮 膚 炎 的 病 人, 有 50-80% 的 雙 親 都 有 異 位 性 皮 膚 炎 ; 罹 患 異 位 性 皮 膚 炎 的 性 別 比 率, 以 男 生 略 高 於 女 生 ; 種 族 以 非 洲 人 和 亞 洲 人 居 多 ; 環 境 因 子 如 氣 候, 冬 天 天 氣 乾 冷 是 異 位 性 皮 膚 炎 好 發 的 季 節 ; 食 物 過 敏 原 如 雞 蛋 牛 奶 巧 克 力 及 海 鮮 等 ; 微 生 物 如 金 黃 色 葡 萄 球 菌 等 都 是 誘 導 異 位 性 皮 膚 炎 的 危 險 因 子 參 異 位 性 皮 膚 炎 的 致 病 機 轉 異 位 性 皮 膚 炎 的 致 病 機 轉 與 下 列 幾 點 有 關 : 一 基 因 異 位 性 皮 膚 炎 與 某 些 相 關 染 色 體 柳 營 院 區 張 俐 敏 藥 師 的 異 常 或 細 胞 激 素 的 過 度 表 現 有 關 相 關 的 染 色 體 包 括 :1q12 3q21 5q q12 17q11 17q11 17q25; 而 5q31-33 又 包 含 許 多 Th2 的 細 胞 激 素 IL-3 IL-4 IL-5 IL-13 4 二 皮 膚 屏 障 功 能 發 生 障 礙 異 位 性 皮 膚 炎 的 病 人 肌 膚 缺 乏 保 濕 因 子 ceramide filaggrin spink5, 導 致 皮 膚 容 易 變 乾 三 免 疫 由 T cell 接 收 訊 號, 調 節 兩 種 免 疫 細 胞 Th(helper T cell)1 和 Th2 的 平 衡 Th1 主 要 參 與 保 護 不 受 細 菌 侵 入, 然 而 Th1 表 現 過 度 會 導 致 自 體 免 疫 疾 病 ;Th2 則 可 保 護 不 受 寄 生 蟲 的 感 染, 但 表 現 過 度 會 引 起 過 敏, 如 ( 圖 一 ) 所 示 2 四 異 位 性 皮 膚 炎 相 關 的 細 胞 激 素 ( 一 ) 急 性 異 位 性 皮 膚 炎 活 化 Th2 製 造 相 關 細 胞 激 素 IL-4 IL-13 和 IL-5 ( 二 ) 慢 性 異 位 性 皮 膚 炎 活 化 Th1 製 造 相 關 細 胞 激 素 IL-12 IL-18 IFN-γ 和 M-CSF, 如 ( 圖 二 ) 所 示 可 進 一 步 解 釋 異 位 性 皮 膚 炎 急 慢 性 期 的 發 展 ( 三 ) 金 黃 色 葡 萄 球 菌 (Staphylococcus aureus) 大 多 數 的 異 位 性 皮 膚 炎 病 人, 其 皮 膚 可 以 分 離 出 金 黃 色 葡 萄 球 菌, 而 感 染 金 黃 色 葡 萄 球 菌 會 加 劇 皮 膚 發 炎 的 情 形 這 是 因 為 金 黃 色 葡 萄 球 菌 會 分 泌 一 種 稱 為 超 級 抗 原 (superantigen) 的 毒 素, 超 級 抗 原 會 活 化 T cell 及 macrophage, 使 得 異 位 性 皮 膚 炎 病 人 製 造 特 定 的 IgE 抗 體, 直 接 對 抗 金 黃 色 葡 萄 球 菌 1 14

15 圖 一 異 位 性 皮 膚 炎 之 免 疫 致 病 機 轉 2 圖 二 異 位 性 皮 膚 炎 急 慢 性 期 的 發 展 1 肆 異 位 性 皮 膚 炎 的 診 斷 依 據 American Academy of Dermatology( 美 國 皮 膚 科 學 會 ) 的 診 斷 摽 準, 異 位 性 皮 膚 炎 必 須 存 在 至 少 三 項 主 要 特 徵 與 至 少 三 項 次 要 特 徵 : 一 主 要 特 徵 ( 一 ) 搔 癢 (pruritus) 對 異 位 性 皮 膚 炎 而 言 是 一 個 重 要 的 診 斷 標 準 病 人 通 常 在 2 歲 以 前 就 有 皮 膚 乾 癢 的 症 狀 ( 二 ) 濕 疹 (eczema) 典 型 的 濕 疹 有 兩 種 型 態, 嬰 兒 期 之 濕 疹 好 發 於 臉 與 四 肢 伸 側, 孩 童 期 之 濕 疹 則 好 發 於 四 肢 曲 側 並 形 成 苔 癬 化 ( 三 ) 有 慢 性 或 復 發 的 歷 史 二 次 要 特 徵 ( 可 在 大 多 數 案 例 見 到, 並 幫 助 支 持 診 斷 ) ( 一 ) 在 幼 兒 期 發 病 ( 二 ) 個 人 或 家 族 的 過 敏 史 或 IgE 反 應 ( 三 ) 皮 膚 乾 燥 症 ( 四 ) 皮 膚 容 易 被 感 染 ( 五 ) 容 易 在 手 或 腳 有 非 特 異 性 的 皮 膚 炎 ( 六 ) 血 清 中 IgE 的 濃 度 升 高 15

16 ( 七 ) 對 皮 膚 過 敏 測 試 呈 現 陽 性 反 應 伍 異 位 性 皮 膚 炎 的 治 療 依 據 異 位 性 皮 膚 炎 症 狀 的 嚴 重 程 度 可 以 將 治 療 分 成 四 個 步 驟 : 步 驟 一, 當 皮 膚 只 有 乾 燥 症 狀 時, 儘 量 保 濕, 避 免 接 觸 刺 激 物 及 特 定 過 敏 原 步 驟 二, 輕 度 異 位 性 皮 膚 炎, 使 用 低 效 價 的 類 固 醇 步 驟 三, 中 重 度 異 位 性 皮 膚 炎, 使 用 中 高 效 價 的 類 固 醇 與 局 部 的 calcineurin 抑 制 劑 步 驟 四, 頑 固 性 及 嚴 重 性 異 位 性 皮 膚 炎, 用 全 身 性 的 治 療, 或 照 UV 光 異 位 性 皮 膚 炎 的 治 療 如 ( 圖 三 ) 所 示 1 一 基 礎 治 療 使 用 保 濕 劑 讓 皮 膚 保 有 水 分, 避 免 皮 膚 乾 癢, 減 少 過 敏 原 和 刺 激 物 穿 透 皮 膚, 並 降 低 對 類 固 醇 的 需 求 ; 保 濕 劑 中 的 成 份 polidocanol 可 以 緩 解 病 人 的 癢 感 ; 含 salicyl acid 的 保 濕 劑 可 以 治 療 慢 性 角 質 過 度 增 生 少 用 肥 皂 或 熱 水 洗 及 淋 浴 使 用 弱 酸 性 (PH ) 及 含 有 抗 菌 成 分 像 triclosan 和 chlorhexidine 的 清 潔 劑, 可 以 減 少 皮 膚 金 黃 色 葡 萄 球 菌 的 量 1 二 局 部 治 療 ( 一 ) 局 部 calcineurin 抑 制 劑 Tacrolimus 在 Th cell 內 抑 制 calcineurin phosphatase 的 活 性, 使 其 無 法 對 NFAT(nuclear factor of activated T lymphocytes) 執 行 去 磷 酸 化 反 應, 未 被 去 磷 酸 化 反 應 的 NFAT 即 無 法 調 控 基 因 的 表 現, 使 得 發 炎 激 素 interleukin-2 不 能 被 轉 錄 出 來 5 成 人 和 超 過 15 歲 之 青 少 年 可 選 用 0.03 % 和 0.1% 軟 膏,2 歲 以 上 至 15 歲 以 下 青 少 年 則 選 用 0.03% 軟 膏, 六 週 後 若 沒 有 改 善 就 停 止 使 用 ; 可 能 的 不 良 反 應 為 皮 膚 局 部 症 狀, 如 灼 熱 感 刺 痛 感 另 一 個 藥 物 pimecrolimus (Elidel 1%) 機 轉 類 似 tacrolimus, 適 用 於 成 人 青 少 年 及 2 歲 以 上 的 小 孩, 當 症 狀 解 除 之 後 即 可 停 藥, 如 果 6 個 禮 拜 之 後 沒 改 善 就 停 止 使 用 ; 可 能 的 不 良 反 應 為 皮 膚 局 部 症 狀, 如 灼 熱 感 皮 膚 刺 激 小 膿 疱 疹 皮 膚 感 染 致 癌 等 ( 二 )Coal tar 具 有 幫 助 角 質 新 生 止 癢 殺 菌 的 特 性, 可 以 使 用 在 2 歲 以 上 的 小 孩 或 成 人 依 情 況 可 以 洗 頭 或 洗 澡, 長 期 使 用 須 注 意 慢 性 毛 囊 炎 發 生 的 可 能 性 ( 三 ) 局 部 外 用 類 固 醇 依 疾 病 的 嚴 重 度 來 選 擇 類 固 醇, 輕 微 的 異 位 性 皮 膚 炎 使 用 中 弱 效 的 類 固 醇, 中 等 嚴 重 的 異 位 性 皮 膚 炎 使 用 中 強 效 的 類 固 醇, 嚴 重 的 異 位 性 皮 膚 炎 則 使 用 強 或 非 常 強 效 的 類 固 醇 類 固 醇 主 要 抗 發 炎 機 轉 是 抑 制 巨 噬 細 胞 白 血 球 擴 張 且 滲 透 到 發 炎 的 部 位 ; 可 能 的 不 良 反 應 有 次 級 感 染 局 部 反 應 HPA 軸 的 抑 制 及 Cushing's syndrome 類 固 醇 的 強 度 分 級 如 ( 表 一 ) 所 示 3 三 全 身 性 治 療 ( 一 ) 類 固 醇 短 期 用 於 治 療 急 性 或 嚴 重 性 異 位 性 皮 膚 炎 methylprednisolone 20 mg/kg/day 靜 脈 注 射 3 天 對 病 人 會 有 顯 著 的 改 善 prednisone mg/day 分 兩 次 給 予, 治 療 一 個 禮 拜 某 些 特 殊 小 兒 案 例 可 以 1mg/kg/day 分 數 次 給 予 可 能 的 不 良 反 應 有 小 兒 生 長 遲 緩 成 人 骨 質 疏 鬆 症 胃 潰 瘍 青 光 眼 及 白 內 障 所 以 成 人 和 小 兒 都 應 避 免 長 期 口 服 類 固 醇 ( 二 ) 全 身 性 免 疫 抑 制 劑 1.Cyclosporine: 抑 制 calcineurin-dependent pathway, 減 少 發 炎 激 素 IL-2 和 IFN-g 的 血 中 濃 度 適 用 於 小 孩 和 成 人 嚴 重 或 頑 固 型 的 疾 病, 高 劑 量 (3-5mg/kg/day) 短 期 或 1 16

17 低 劑 量 (2.5mg/kg/day) 長 期 治 療 如 果 (5mg/kg/day) 治 療 3 個 月 後 沒 有 改 善, 就 應 該 停 藥 2.Azathioprine: 抑 制 purine 的 合 成, 治 療 頑 固 型 的 異 位 性 皮 膚 炎 劑 量 1-3mg/kg/day, 需 要 監 測 病 人 血 液 的 TPMT(thiopurine methyltransferase) 有 骨 髓 抑 制 肝 毒 性 及 易 受 感 染 之 不 良 作 用 四 其 他 ( 一 ) 抗 菌 劑 1 1. 外 用 erythromycin 或 fusidic acid 一 日 兩 次, 療 程 5-7 天 2. 口 服 dicloxacillin floxacillin amoxicillin-clavulant clindamycin 第 一 代 和 第 二 代 cephalosporins macrolide 給 予 5 天 ( 二 ) 止 癢 劑 3 1.Antihistamine: 抗 組 織 胺 劑 用 於 止 癢 或 是 預 防 病 人 因 為 抓 癢 引 起 疾 病 惡 化, 依 鎮 靜 程 度 可 分 為 三 類, 如 ( 表 二 ) 所 示 抗 組 織 胺 劑 並 不 能 單 獨 用 來 治 療 異 位 性 皮 膚 炎, 但 是 利 用 其 思 睡 的 副 作 用 可 改 善 病 人 睡 眠 不 足 的 問 題 2.Tricyclic antidepressants:doxepine 具 止 癢 的 效 果, 原 因 是 拮 抗 H1-receptor 成 人 使 用 5% topical cream, 一 日 3-4 次, 最 多 使 用 到 8 天 但 對 小 孩 的 安 全 性 尚 未 被 證 實 五 非 藥 物 治 療 1 ( 一 ) 濕 敷 法 (wet wrap teratment): 藉 由 水 分 蒸 發 導 致 血 管 收 縮 來 達 到 止 癢 的 效 果, 可 以 幫 助 結 痂 脫 落, 軟 化 角 質 幫 助 局 部 藥 物 滲 透 ( 二 ) 光 療 法 (phototherapy): 光 療 法 是 異 位 性 皮 膚 炎 成 人 的 第 二 線 治 療, 使 用 特 定 波 長 的 紫 外 線 如 UVB( nm) UVB( nm) UVA( nm) UVA1( nm) 及 PUV (Psoralen+UVA), 在 急 性 期 可 與 類 固 醇 合 併 使 用 由 於 其 花 費 高 便 利 性 低 及 其 副 作 用 的 限 制, 使 得 它 比 較 少 用 來 治 療 異 位 性 皮 膚 炎, 且 此 法 僅 限 於 使 用 在 12 歲 以 上 的 青 少 年 圖 三 異 位 性 皮 膚 炎 的 治 療 1 17

18 表 一 外 用 類 固 醇 的 強 度 分 級 Strongest 0.05% clobetasol propionate 0.05% diflorasone diacetate Very strong 0.1% mometasone furoate 0.05% betamethasone butyrate propionate 0.05% fluocinonide 0.064% betamethasone dipropionate 0.05% difluprednate 0.1% amcinonide 0.1% diflucortolone valerate 0.1% hydrocortisone butyrate propionate Strong 0.3% deprodone propionate 0.1% dexamethasone propionate 0.12% dexamethasone valerate 0.1% halcinonide 0.12% betamethasone valerate 0.025% beclomethasone dipropionate 0.025% fluocinolone acetonide Medium 0.3% prednisolone valerate acetate 0.1% triamcinolone acetonide 0.1% alclometasone dipropionate 0.05% clobetasone butyrate 0.1% hydrocortisone butyrate 0.1% dexamethasone Weak 0.5% prednisolone 3 表 二 抗 組 織 胺 劑 分 類 Non-sedative fexofenadine HCl (120mg) epinastine HCl (20mg) ebastine (10mg) cetirizine HCl (10mg) olopatadine HCl (5mg) bepotastine besilate (10mg) Less sedative azelastine HCl (1mg) mequitazine (3mg) cetirizine HCl (20mg) Sedative d-chlorpheniramine maleate (2mg) oxatomide (30mg) diphenhydramine tannate (30mg) ketotifen fumarate (1mg) d-chlorpheniramine maleate (5mg/IV ) 陸 結 語 治 療 異 位 性 皮 膚 炎 是 一 個 漫 長 的 過 程, 避 免 刺 激 物 及 過 敏 原 並 以 保 濕 劑 作 為 基 礎 治 療, 衛 教 病 人 儘 量 不 要 抓 癢 以 免 破 壞 皮 膚 的 屏 障 惡 化 病 情, 按 照 醫 生 的 指 示, 正 確 的 使 用 藥 物, 才 能 有 效 控 制 病 情 柒 參 考 資 料 1. Cezmi A. Akdis, Cezmi A. Akdis, Mu beccel Akdis, Thomas Bieber, Carsten Bindslev-Jensen, Mark Boguniewicz, Philippe Eigenmann, et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL 3 18

19 Consensus Report. J Allergy Clin Immunol 2006;118: Thomas Bieber. Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: Hidehisa SAEKI, Masutaka FURUE, Fukumi FURUKAWA,Michihiro HIDE, Mamitaro OHTSUKI, Ichiro KATAYAMA,et al. Guidelines for management of atopic dermatitis.journal of Dermatology 2009; 36: 異 位 性 皮 膚 炎 朱 家 瑜 著 健 康 文 化 出 版 社 5. Sakari Reitamo,MD,PhD. Tacrolimus: A new topical immunomodulatory therapy for atopic dermatitis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, volue 107,Issue 3 Pages , March

20 99 年 度 1-6 月 永 康 院 區 ADR 通 報 統 計 99 年 1-6 月 永 康 院 區 ADR 通 報 案 例 共 224 件, 茲 就 通 報 者 引 起 ADR 之 藥 品 分 類 ADR 症 狀 ADR 之 嚴 重 度 及 ADR 理 學 分 類 之 統 計 結 果 敘 述 如 下 : 壹 通 報 者 統 計 通 報 者 醫 師 藥 師 專 科 技 師 護 理 人 員 病 患 或 家 屬 件 數 ( 百 分 比 ) 108 (48.2%) 62 (27.7%) 37 (16.5%) 16 (7.1%) 1 (0.5%) 貳 引 起 ADR 之 藥 品 分 類 皮 膚 過 敏 反 應 腸 胃 系 統 反 應 神 經 系 統 反 應 血 液 系 統 反 參 ADR 症 狀 分 類 症 狀 分 類 藥 品 分 類 抗 生 素 止 痛 劑 抗 癲 癇 用 藥 抗 腫 瘤 用 藥 應 其 他 件 數 ( 百 分 比 ) 109 (48.7%) 47 (21.0%) 13 (5.8%) 23 (10.3%) 52 (14.2%) 其 他 件 數 ( 百 分 比 ) 179 (79.9%) 16 (7.1%) 12 (5.4%) 5 (2.2%) 12(5.4%) 肆 ADR 之 嚴 重 度 ADR 嚴 重 度 * 件 數 ( 百 分 比 ) 輕 度 69 (30.8%) 中 度 152 (67.9%) 重 度 3 (1.3%); ADR 分 別 為 : *ADR 嚴 重 度 指 標 : 輕 度 中 度 重 度 Carbamazepine 200mg po 引 起 之 general skin rash, erythematous mucosal erosion Iopamidol ml inj 引 起 之 anaphylaxsis/respiratory failure Warfarin 5mg po 引 起 之 ICH GI-Bleeding 1. 造 成 輕 微 不 舒 服 但 不 需 要 治 療 2. 造 成 非 常 不 舒 服 但 不 影 響 住 院 天 數 3. 造 成 更 改 藥 物 的 原 因 4. 需 要 另 一 藥 物 來 矯 治 或 造 成 停 藥 5. 延 長 住 院 的 天 數 至 少 一 天 6. 造 成 需 要 住 院 的 原 因 7 需 要 治 療 以 預 防 永 久 性 傷 害 或 轉 至 加 護 病 房 8. 造 成 胎 兒 畸 形 的 可 能 20

21 9. 造 成 永 久 性 傷 害 10. 有 致 命 的 可 能 伍 ADR 之 理 學 分 類 依 ADR 理 學 分 類 之 定 義 ( 如 下 所 述 ), 通 報 案 例 之 ADR 屬 於 Type A 有 19 件, Type B 有 205 件 引 起 Type A 反 應 之 藥 品 及 症 狀 如 下 : 藥 品 名 稱 / 給 藥 途 徑 件 數 ADR 症 狀 Cyclophosphamide 200mg inj 1 grade 3 delayed emesis Domperidone 10mg po 1 手 腳 僵 硬 Epirubicin 10mg inj 1 grade 3 delayed emesis 5-FU 500mg/10ml inj 2 grade 2 delayed emesis (1 件 ); grade 3 delayed emesis (1 件 ) Irinotecan 100mg/5ml inj 1 grade 2 delayed emesis Leucovorin 50mg inj 1 grade 2 delayed emesis Metoclopramide 10mg inj. 5 坐 立 不 安 (3 件 ); 雙 腳 不 自 主 抽 動 (1 件 ); 頭 部 不 自 主 往 右 偏 (1 件 ) Pethidine 50mg inj 1 hypotension Prochlorperazine 5mg inj 1 坐 立 不 安 Warfarin 5mg po 5 ICH GI-Bleeding(1 件 ); hematuria(1 件 ); 身 上 多 處 瘀 青 (1 件 ); 血 痰 (1 件 ); gum bleeding/hematuria(1 件 ) ADR 之 理 學 分 類 標 準 : Type A (pharmacology): 屬 於 可 預 知, 與 藥 品 劑 量 有 關, 可 以 藥 理 作 用 來 解 釋 Type B (idiosyncratic): 屬 於 不 可 預 知, 與 藥 品 劑 量 無 關 ; 如 過 敏 反 應 或 特 異 體 質 21