目 录 肿 瘤 治 疗 药 物 专 题 1 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 药 物 4 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 使 用 芳 香 化 酶 抑 制 剂 的 血 脂 检 测 与 心 血 管 事 件 的 预 防 5 EGFR 野 生 型 晚 期 肺 癌 的 药 物 治 疗 选 择 8 非 小 细 胞

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1 刊 首 语 季 刊 2013 第 18 卷 第 4 期 冬 WINTER 北 京 大 学 第 三 医 院 药 讯 编 辑 委 员 会 主 编 : 王 健 全 副 主 编 : 翟 所 迪 编 辑 部 主 任 : 刘 芳 编 委 ( 按 姓 氏 拼 音 排 序 ): 陈 凤 荣 胡 永 芳 克 晓 燕 李 海 燕 刘 芳 马 潞 林 王 悦 修 典 荣 杨 毅 恒 张 俊 赵 荣 生 朱 曦 本 期 特 邀 编 委 : 梁 莉 马 力 文 不 是 一 番 寒 彻 骨, 怎 得 梅 花 赴 鼻 香, 我 院 与 北 京 市 海 淀 区 卫 生 局 区 政 府 公 共 服 务 委 员 会 签 署 战 略 合 作 备 忘 录, 并 于 2013 年 12 月 29 日 签 署 对 海 淀 医 院 的 托 管 协 议, 北 京 大 学 第 三 医 院 海 淀 院 区 揭 牌 我 院 将 发 挥 辐 射 带 动 作 用, 将 海 淀 院 区 真 正 打 造 成 为 高 水 平 的 区 域 医 疗 中 心, 为 百 姓 提 供 一 流 的 医 疗 服 务 我 院 药 剂 科 也 锐 意 进 取 开 拓 创 新, 努 力 提 高 服 务 能 力 和 水 平, 获 得 优 质 服 务 先 进 集 体 一 等 奖 我 国 肿 瘤 治 疗 存 在 随 意 性 和 不 规 范 性, 当 前 亟 须 完 善 各 类 肿 瘤 治 疗 规 范, 建 立 单 病 种 多 学 科 诊 疗 制 度, 提 高 肿 瘤 患 者 治 疗 方 案 的 科 学 性 和 合 理 性 此 次, 与 肿 瘤 科 合 作, 介 绍 常 见 肿 瘤 的 药 物 治 疗 方 案, 旨 在 抛 砖 引 玉, 通 过 多 科 协 作, 建 立 我 院 抗 肿 瘤 药 物 应 用 指 导 原 则, 保 障 患 者 临 床 用 药 的 有 效 性 安 全 性 及 合 理 性 此 外, 为 提 高 我 院 不 良 反 应 报 表 的 质 量, 刊 登 了 药 品 不 良 反 应 / 事 件 报 告 填 写 要 求 与 范 例 同 时 汇 编 了 近 期 国 内 外 发 表 的 药 物 警 戒 和 文 章 摘 要, 供 大 家 学 习 参 考 本 期 责 任 编 辑 : 唐 惠 林 药 讯 编 辑 部 北 医 三 院 药 讯 55

2 目 录 肿 瘤 治 疗 药 物 专 题 1 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 药 物 4 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 使 用 芳 香 化 酶 抑 制 剂 的 血 脂 检 测 与 心 血 管 事 件 的 预 防 5 EGFR 野 生 型 晚 期 肺 癌 的 药 物 治 疗 选 择 8 非 小 细 胞 肺 癌 表 皮 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 耐 药 后 的 治 疗 12 沙 利 度 胺 在 晚 期 结 直 肠 癌 中 的 应 用 13 替 吉 奥 在 非 小 细 胞 肺 癌 的 应 用 16 替 吉 奥 在 胃 癌 中 的 应 用 不 良 反 应 19 药 品 不 良 反 应 / 事 件 报 告 填 写 要 求 与 范 例 23 依 替 米 星 和 异 帕 米 星 致 耳 毒 性 的 病 例 分 析 综 述 与 专 论 26 基 础 胰 岛 素 的 价 值 医 学 28 国 外 患 者 用 药 说 明 书 的 设 计 与 实 践 概 述 药 物 警 戒 32 欧 盟 药 物 警 戒 风 险 评 估 委 员 会 (PRAC)2013 年 9 月 2-5 日 会 议 要 闻 33 美 国 警 告 羟 乙 基 淀 粉 重 度 肾 损 伤 等 风 险 33 加 拿 大 警 告 氟 喹 诺 酮 的 视 网 膜 脱 离 风 险 34 欧 盟 限 制 含 麦 角 碱 衍 生 物 药 品 的 适 应 症 35 欧 盟 采 取 措 施 降 低 静 脉 用 含 铁 药 品 的 过 敏 反 应 37 澳 大 利 亚 提 示 贝 伐 珠 单 抗 的 坏 死 性 筋 膜 炎 风 险 37 欧 洲 药 品 管 理 局 建 议 限 制 甲 氧 氯 普 胺 的 使 用 39 FDA 告 知 对 乙 酰 氨 基 酚 的 严 重 皮 肤 反 应 风 险 40 加 拿 大 提 示 苹 果 酸 舒 尼 替 尼 与 重 度 皮 肤 反 应 的 风 险 40 法 国 通 告 对 双 氯 芬 酸 采 取 的 新 安 全 性 措 施 41 美 国 警 示 氟 喹 诺 酮 类 抗 生 素 的 不 可 逆 转 的 神 经 损 害 风 险 并 修 改 产 品 说 明 书 医 药 文 摘 18 CYP2D6 基 因 的 变 异 预 测 他 莫 昔 芬 治 疗 绝 经 后 妇 女 早 期 乳 腺 癌 的 结 局 21 减 少 药 品 自 我 注 射 的 错 误 : 标 准 vs 通 俗 易 懂 版 本 患 者 使 用 指 南 的 随 机 试 验 25 计 算 机 录 入 处 方 的 潜 在 用 药 差 错 42 早 期 静 脉 内 卒 中 溶 栓 : 所 有 患 者 受 益 是 否 相 似 42 在 英 国 的 医 院 里, 药 师 在 抗 菌 药 物 管 理 方 面 发 挥 着 越 来 越 大 的 作 用 43 房 颤 患 者 抗 凝 药 的 管 理 43 慢 性 肾 病 患 者 房 颤 的 管 理 : 双 重 困 境 44 新 型 口 服 抗 凝 血 剂 增 加 胃 肠 道 出 血 风 险 : 系 统 评 价 和 荟 萃 分 析 44 香 港 一 家 三 级 医 院 用 药 差 错 的 发 现 模 式 45 德 国 处 方 药 物 调 配 时 的 药 物 相 关 问 题 45 药 物 基 因 指 导 华 法 林 剂 量 调 整 的 临 床 应 用 46 不 同 种 类 质 子 泵 抑 制 剂 联 合 氯 吡 格 雷 治 疗 时 的 心 血 管 风 险 差 异 无 一 致 证 据 :Meta 分 析 46 药 物 重 整 对 急 性 入 院 老 年 患 者 意 外 用 药 偏 差 的 效 果 54 北 医 三 院 药 讯

3 肿 瘤 治 疗 药 物 专 题 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 药 物 张 照 辉 ( 肿 瘤 化 疗 与 放 射 病 科 ) 大 部 分 乳 腺 癌 是 激 素 依 赖 性 的 全 身 性 疾 病, 其 治 疗 手 段 有 手 术 放 疗 化 疗 和 内 分 泌 治 疗, 其 中 内 分 泌 治 疗 以 其 独 特 的 作 用 和 有 效 性 受 到 了 越 来 越 多 的 重 视 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 药 物 有 抗 雌 激 素 受 体 调 节 剂 芳 香 化 酶 抑 制 剂 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 类 似 物 孕 酮 类 及 其 他 以 下 进 行 分 别 介 绍 1 选 择 性 抗 雌 激 素 受 体 调 节 剂 (Selective estrogen receptor modulators, SERMS) SSRMS 为 非 甾 体 类,SERMS 作 为 配 体 可 竞 争 性 的 与 雌 激 素 受 体 (ER) 结 合, 具 有 组 织 选 择 性 抗 雌 激 素 作 用, 诱 导 ER 产 生 构 象 变 化, 干 扰 启 动 基 因 转 录, 从 而 阻 断 了 ER 激 动 剂 作 用 此 类 药 物 常 用 的 有 三 苯 氧 胺 托 端 米 芬 和 氟 维 司 群 1.1 三 苯 氧 胺 ( 他 莫 昔 芬,TAM): 为 乳 腺 组 织 中 雌 激 素 受 体 ER 阻 滞 剂, 雌 激 素 的 部 分 激 动 剂, 具 有 雌 激 素 样 作 用, 但 强 度 仅 为 雌 二 醇 的 一 半 主 要 通 过 和 体 内 的 雌 激 素 竞 争 乳 腺 癌 细 胞 的 雌 激 素 受 体 (ER) 而 达 到 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 的 目 的 三 苯 氧 胺 进 入 体 内 与 雌 激 素 竞 争 结 合 雌 激 素 受 体, 形 成 受 体 复 合 物, 转 位 进 入 细 胞 核 内, 阻 止 雌 激 素 作 用 的 发 挥, 从 而 抑 制 乳 腺 癌 细 胞 的 增 殖 此 外, 三 苯 氧 胺 还 可 通 过 抑 制 肿 瘤 新 生 血 管 形 成 和 提 高 机 体 细 胞 免 疫 水 平 等 机 制 抑 制 乳 腺 癌 细 胞 的 生 长 三 苯 氧 胺 于 1977 年 在 美 国 FDA 批 准 用 于 绝 经 前 后 的 乳 腺 癌 患 者 治 疗 TAM 常 用 方 法 是 : 口 服 10mg, 每 天 2 次, 也 可 每 次 20mg, 每 天 1 次 雌 激 素 可 影 响 本 品 治 疗 效 果 抗 酸 药 西 米 替 丁 雷 尼 替 丁 等 使 胃 内 ph 值 改 变, 使 本 品 肠 衣 提 前 分 解, 对 胃 有 刺 激 作 用 如 有 骨 转 移 在 治 疗 初 期 需 定 期 查 血 钙 肝 功 能 异 常 者 慎 用 常 见 的 不 良 反 应 有 乏 力 颜 面 潮 红 皮 疹 阴 道 干 燥 阴 道 出 血 等, 较 少 见 的 有 纳 差 恶 心 腹 泻 出 汗 体 重 增 加 和 静 脉 血 栓 等 要 警 惕 长 期 用 药 可 能 出 现 的 不 良 反 应, 如 眼 毒 性 增 加 血 栓 形 成 和 子 宫 内 膜 癌 风 险 等 1. 2 托 瑞 米 芬 (tortmifene) 又 名 法 乐 通 (Fareston, TOR), 新 一 代 非 甾 体 类 三 苯 氧 胺 氯 乙 基 衍 生 物, 其 抗 肿 瘤 作 用 机 制 除 了 和 TAM 一 样 可 以 竞 争 性 的 与 乳 腺 癌 细 胞 内 的 雌 激 素 受 体 结 合, 阻 止 雌 激 素 诱 导 乳 腺 癌 细 胞 的 DNA 合 成 和 增 值, 同 时 还 能 诱 导 转 化 具 有 肿 瘤 抑 制 作 用 的 生 长 因 子 (TGF-β) 的 产 生, 并 诱 导 肿 瘤 细 胞 的 凋 亡 用 于 ER 或 ER 状 态 不 明 的 绝 经 后 的 妇 女 转 移 乳 腺 癌 的 一 线 治 疗 药 物, 化 学 结 构 与 他 莫 昔 芬 相 似,TOR 治 疗 MBC TAM 有 效 率 分 别 为 52% 64% 它 的 主 要 优 点 为 脂 肪 肝 发 生 率 低, 能 改 善 高 脂 血 症, 没 有 增 加 子 宫 内 膜 癌 的 危 险 和 视 网 膜 改 变 等 不 良 反 应 常 用 量 60mg, 每 日 1 次 不 良 反 应 一 般 轻 微, 常 见 有 面 部 潮 红 多 汗 恶 心 白 带 增 多 头 晕 水 肿 和 呕 吐 1.3 氟 维 斯 群 (fulvestrant): 一 种 新 型 的 雌 激 素 受 体 拮 抗 剂, 可 结 合 阻 断 并 下 调 雌 激 素 受 体, 并 对 雌 激 素 受 体 没 有 激 动 作 用 适 用 于 抗 雌 激 素 辅 助 治 疗 后 或 治 疗 过 程 中 复 发 的, 或 是 在 抗 雌 激 素 治 疗 中 进 展 的 绝 经 后 ( 包 括 自 然 绝 经 和 人 工 绝 经 ) 雌 激 素 受 体 阳 性 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 乳 腺 癌 常 见 不 良 反 应 主 要 是 注 射 部 位 反 应 虚 弱 无 力 肝 酶 升 高 与 其 他 内 分 泌 治 疗 药 物 不 同, 需 要 臀 部 缓 慢 肌 注 应 用 轻 度 至 中 度 肝 功 能 损 害 严 重 肾 功 能 损 害 有 出 血 体 质 或 血 小 板 减 少 症 或 正 接 受 抗 凝 治 疗 的 患 者 北 医 三 院 药 讯 1

4 应 慎 用, 晚 期 乳 腺 癌 妇 女 中 常 见 血 栓 栓 塞 发 生, 需 要 慎 用 2 芳 香 化 酶 抑 制 剂 (AIs) AIs 主 要 用 于 激 素 受 体 阳 性 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 的 治 疗 对 于 绝 经 后 患 者, 由 于 卵 巢 不 再 合 成 雌 激 素, 肾 上 腺 成 为 最 重 要 的 雌 激 素 合 成 部 位, 乳 腺 癌 细 胞 在 体 内 增 殖 需 要 雌 激 素 芳 香 化 酶 是 绝 经 前 和 绝 经 后 妇 女 由 雄 激 素 转 变 成 雌 激 素 必 要 的 酶, 芳 香 化 酶 是 雌 激 素 合 成 中 的 限 速 酶, 能 催 化 雄 激 素 转 化 为 雌 激 素, 肿 瘤 组 织 中 的 芳 香 化 酶 在 肾 上 腺 和 卵 巢 来 源 的 雄 激 素 转 化 为 雌 激 素 的 过 程 中 发 挥 了 重 要 作 用 此 类 药 物 能 够 抑 制 肾 上 腺 分 泌 的 雄 激 素 转 变 为 雌 激 素 过 程 中 芳 香 化 环 节, 从 而 降 低 雌 二 醇 水 平 达 到 治 疗 乳 腺 癌 的 目 的, 作 为 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 辅 助 内 分 泌 治 疗, 也 可 以 用 于 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 治 疗 2.1 第 一 代 芳 香 化 酶 抑 制 剂 其 代 表 药 物 为 氨 鲁 米 特 ( 氨 基 导 眠 能 ), 是 最 早 开 发 的 非 选 择 性 固 醇 类 化 合 物, 与 芳 香 化 酶 不 可 逆 结 合 作 为 一 线 药 物 治 疗 晚 期 乳 腺 癌 的 客 观 有 效 率 为 35%, 作 为 2 线 药 物 的 有 效 率 为 25% 由 于 非 特 异 性 阻 断 肾 上 腺 的 功 能, 抑 制 肾 上 腺 所 有 类 固 醇 合 成, 起 到 药 物 性 肾 上 腺 切 除 作 用, 但 头 晕 皮 疹 等 不 良 反 应 较 多 2.2 第 二 代 芳 香 化 酶 抑 制 剂 其 代 表 药 物 为 福 美 司 坦 ( 兰 他 隆 ), 属 固 醇 类 化 合 物, 通 过 抑 制 芳 香 化 酶 阻 断 体 内 雌 激 素 的 合 成 而 发 挥 治 疗 作 用 肾 上 腺 的 合 成 作 用 可 被 兰 他 隆 轻 易 阻 断, 且 无 用 药 后 的 反 馈 性 分 泌 现 象, 能 以 共 价 健 形 式 与 芳 香 化 酶 活 性 部 位 产 生 不 可 逆 的 结 合 使 酶 失 活 因 此 兰 他 隆 单 独 应 用 即 可 有 效 治 疗 绝 经 后 或 卵 巢 切 除 的 MBC 患 者, 有 效 率 为 23% ~ 39% 该 药 尚 可 用 于 治 疗 后 复 发 患 者 的 一 线 治 疗, 与 TAM 的 疗 效 相 似, 但 毒 性 轻 微 2.3 第 三 代 芳 香 化 酶 抑 制 剂 非 甾 体 类 药 物 与 芳 香 化 酶 可 逆 性 结 合, 对 芳 香 化 酶 的 抑 制 作 用 更 强, 且 有 高 度 选 择 性 和 较 好 的 耐 受 性 且 甾 体 与 非 甾 体 类 之 间 无 交 叉 耐 药 性, 因 而 不 良 反 应 较 少 1 阿 那 曲 唑 ( 瑞 宁 得 ): 通 过 抑 制 芳 香 化 酶 使 雄 激 素 不 能 转 化 为 雌 激 素, 从 而 降 低 雌 二 醇 水 平 而 达 治 疗 目 的 ; 具 有 选 择 性 和 高 效 性, 每 天 给 予 1 mg 可 抑 制 97% 的 芳 香 化 酶, 目 前 用 于 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 辅 助 内 分 泌 治 疗, 也 可 以 用 于 晚 期 乳 腺 癌 的 治 疗 2 来 曲 唑 ( 弗 隆 ) : 为 人 工 合 成 的 苄 三 唑 类 衍 生 物, 通 过 抑 制 芳 香 化 酶, 使 雌 激 素 水 平 下 降, 从 而 清 除 雌 激 素 对 肿 瘤 生 长 的 刺 激 作 用, 适 用 于 绝 经 后 雌 激 素 孕 激 素 受 体 阳 性 乳 腺 癌 患 者 ; 来 曲 唑 的 体 内 活 性 化 比 氨 鲁 米 特 强 150 ~ 250 倍, 每 天 给 予 2.5mg 可 抑 制 99% 的 芳 香 化 酶, 选 择 性 高, 具 有 较 高 的 治 疗 指 数, 对 全 身 治 疗 系 统 及 靶 器 官 没 有 潜 在 毒 性, 耐 受 性 良 好 3 依 西 美 坦 : 甾 体 类 药, 可 与 芳 香 化 酶 的 底 物 结 合 位 点 不 可 逆 的 结 合, 使 芳 香 化 酶 失 活, 从 而 降 低 血 浆 中 雌 激 素 水 平 ; 该 品 对 芳 香 化 酶 的 抑 制 作 用 是 氨 鲁 米 特 的 40 倍, 和 福 美 司 坦 相 近 3 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (LHRH) 类 似 物 LHRH 类 似 物 通 过 减 少 卵 泡 刺 激 素 黄 体 生 成 素 以 及 催 乳 素 的 分 泌, 从 而 降 低 雌 激 素 的 水 平, 其 作 用 相 当 于 药 物 性 卵 巢 切 除 ( 去 势 ) 但 可 逆 此 类 药 物 主 要 用 于 治 疗 绝 经 前 晚 期 乳 腺 癌, 其 代 表 药 物 :1 戈 舍 瑞 林 : 是 一 种 可 在 体 内 逐 渐 进 行 降 解 的 多 聚 缓 释 植 入 剂, 适 用 于 绝 经 前 期 及 围 绝 经 期 妇 女 的 乳 腺 癌,3.6mg 每 4 周 皮 下 注 射 1 次, 其 疗 效 与 卵 巢 切 除 术 相 当, 可 用 该 药 阻 断 月 经 后 加 用 芳 香 化 酶 抑 制 剂 2 亮 丙 瑞 林 ( 抑 那 通 注 射 液 ): 每 4 周 深 部 肌 肉 注 射, 一 般 连 续 注 射 4 ~ 6 次 为 1 个 疗 程 4 孕 激 素 类 孕 激 素 类 ( 黄 体 酮 类 甲 孕 酮 甲 地 孕 酮 ) 主 要 通 过 负 反 馈 作 用 机 制 抑 制 卵 泡 刺 激 素 和 黄 体 激 素 的 分 泌, 减 少 卵 泡 刺 激 素 的 产 生, 通 过 抑 制 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 分 泌, 减 少 肾 上 腺 皮 质 中 雌 激 素 的 产 生 与 孕 激 素 受 体 结 合 竞 争 抑 制 雌 二 醇 与 雌 激 素 受 体 的 结 合, 阻 断 雌 激 素 对 乳 腺 癌 细 胞 的 作 用 大 剂 量 孕 激 素 还 可 用 于 晚 期 肿 瘤 患 者 改 善 一 般 状 况, 增 加 患 者 食 欲, 保 2 北 医 三 院 药 讯

5 护 骨 髓 造 血 功 能 常 用 药 物 有 甲 孕 酮 (medroxy progesterone acetate, MPA) 和 甲 地 孕 酮 (megestrol acetate, MA) 甲 孕 酮 用 于 晚 期 乳 腺 癌 治 疗 的 推 荐 用 法 为 mg/d 甲 地 孕 酮 又 名 美 可 治, 为 半 合 成 孕 激 素 衍 生 物, 其 作 用 除 了 与 甲 孕 酮 相 同 外, 还 有 直 接 的 细 胞 毒 作 用 用 于 晚 期 乳 腺 癌 治 疗 的 用 量 为 160mg/ 次, 口 服, 每 日 1 次 孕 激 素 最 常 见 的 不 良 反 应 为 体 重 增 加, 其 次 为 过 度 出 汗 消 化 道 反 应 较 轻, 偶 有 过 敏 反 应 血 栓 形 成 及 发 生 糖 尿 病 适 应 证 : 用 于 对 激 素 敏 感 的 肿 瘤, 如 乳 腺 癌 子 宫 内 膜 癌 前 列 腺 癌 和 肾 癌 ; 能 改 善 很 好 的 晚 期 肿 瘤 患 者 的 食 欲 不 振 和 恶 液 质 ; 与 化 疗 药 物 联 合 应 用, 减 轻 化 疗 导 致 的 骨 髓 抑 制 但 应 用 时 需 要 注 意 : 合 并 血 栓 性 静 脉 炎 血 栓 栓 塞 性 疾 病 的 患 者 禁 用 ; 严 重 肝 功 能 不 良 高 钙 血 症 妊 娠 或 对 本 药 物 过 敏 者 禁 用 ; 糖 尿 病 高 血 压 患 者 慎 用 5 其 他 曲 洛 司 坦 : 是 一 种 新 型 抗 雌 激 素 药, 作 用 独 特, 用 于 绝 经 后 对 他 莫 昔 芬 治 疗 无 效 或 耐 药 的 进 行 性 乳 腺 癌, 具 有 很 高 的 抗 肿 瘤 活 性 ; 除 能 降 低 雌 激 素 生 产 外 还 可 调 节 雌 激 素 对 不 同 亚 型 雌 激 素 受 体 的 结 合, 阻 滞 和 改 变 雌 激 素 对 癌 细 胞 的 负 性 影 响, 有 效 率 达 42%, 其 中 对 激 素 敏 感 部 位 受 试 者 的 客 观 影 响 率 高 至 55%, 二 指 标 均 明 显 优 于 芳 香 化 酶 抑 制 剂 氯 米 芬 ( 克 罗 米 芬 ): 为 三 苯 己 烯 衍 生 物, 与 己 烯 雌 酚 的 化 学 结 构 相 似, 含 有 顺 式 和 反 式 两 种 旋 光 异 构 体 顺 式 具 有 抗 雌 激 素 作 用, 该 药 有 较 弱 的 雌 激 素 活 性 能 与 雌 激 素 受 体 结 合, 发 挥 竞 争 性 拮 抗 雌 激 素 的 作 用 用 于 晚 期 乳 腺 癌, 连 续 大 剂 量 服 用 可 引 起 卵 巢 肥 大, 故 卵 巢 囊 肿 患 者 禁 用 萘 氧 啶 : 为 合 成 非 类 固 醇 抗 雌 激 素 药 物, 反 应 率 为 30% 左 右 Trioxifen messylate ( 曲 利 昔 芬 甲 磺 酸 盐 ): 是 一 种 与 三 苯 氧 胺 疗 效 及 毒 性 相 似 的 有 效 药 物 雄 激 素 类 药 物 : 丙 酸 睾 丸 酮 睾 内 酯 等, 主 要 用 于 绝 经 后 的 老 年 患 者, 尤 对 骨 转 移 疗 效 较 好, 目 前 作 为 三 线 或 四 线 内 分 泌 治 疗 用 药 NCCN 美 国 癌 症 综 合 网 络 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 指 南 北 医 三 院 药 讯 3

6 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 使 用 芳 香 化 酶 抑 制 剂 的 血 脂 监 测 与 心 血 管 事 件 的 预 防 王 墨 培 ( 肿 瘤 化 疗 与 放 射 病 科 ) 当 前 对 于 绝 经 后 雌 激 素 受 体 阳 性 的 乳 腺 癌 患 者, 芳 香 化 酶 抑 制 剂 (AIs) 已 经 成 为 标 准 辅 助 内 分 泌 治 疗, 服 药 时 间 为 5 年 虽 然 内 分 泌 治 疗 较 化 疗 毒 副 作 用 明 显 减 轻, 在 长 期 服 药 期 间 还 是 要 注 意 患 者 的 安 全 性 监 测 AIs 的 作 用 机 制 完 全 不 同 于 传 统 的 内 分 泌 药 物 他 莫 昔 芬 (TAM), 它 通 过 降 低 绝 经 后 妇 女 雌 激 素 的 来 源 起 到 治 疗 作 用,AIs 可 以 使 患 者 的 雌 激 素 水 平 进 一 步 下 降 90%, 理 论 上 它 们 会 对 雌 激 素 敏 感 的 靶 器 官 造 成 影 响 辅 助 治 疗 中,AIs 对 血 脂 的 影 响, 国 外 已 经 有 相 关 报 道, 但 结 果 不 一 ATAC 试 验 是 比 较 阿 那 曲 唑 与 TAM 对 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 辅 助 治 疗 的 疗 效 及 不 良 反 应 的 大 型 随 机 临 床 试 验, 随 访 100 个 月, 结 果 表 明, 阿 那 曲 唑 组 高 胆 固 醇 血 症 的 发 生 率 (9% ) 高 于 TAM 组 (3% ) BIG 1-98 试 验 是 比 较 来 曲 唑 与 TAM 对 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 辅 助 治 疗 疗 效 的 大 型 随 机 临 床 试 验,51 个 月 随 访 结 果 是 来 曲 唑 组 和 TAM 组 高 胆 固 醇 血 症 的 发 生 率 分 别 是 50.6% 和 24.6% IES031 是 依 西 美 坦 对 比 TAM 辅 助 治 疗 2-3 年 序 贯 依 西 美 坦 治 疗 的 临 床 试 验, 结 果 表 明 高 胆 固 醇 血 症 的 发 生 率 是 7.2% vs 6% 芳 香 化 酶 抑 制 剂 长 期 服 用, 也 可 能 增 加 心 脏 病 发 生 风 险, 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 相 关 的 血 栓 栓 塞 发 生 率 明 显 低 于 三 苯 氧 胺 BIG1-98 临 床 试 验 结 果 显 示, 来 曲 唑 治 疗 组 患 者 的 3 级 心 脏 相 关 不 良 事 件 发 生 率 为 2.4%, TAM 发 生 率 为 1.4%, 但 血 栓 发 生 率 显 著 低 于 TAM 治 疗 组 两 组 间 高 血 压 和 脑 血 管 事 件 发 生 率 无 明 显 差 异 Bonneterre 等 人 报 道, 阿 那 曲 唑 治 疗 组 的 血 栓 栓 塞 发 生 率 显 著 低 于 三 苯 氧 胺 治 疗 组, 心 绞 痛 的 发 生 率 在 阿 那 曲 唑 治 疗 组 显 著 高 于 三 苯 氧 胺 治 疗 组 芳 香 化 酶 抑 制 剂 相 关 的 心 血 管 事 件 发 生 风 险 因 素 包 括 压 力 肥 胖 及 超 体 重 吸 烟 乳 腺 癌 接 受 某 些 抗 癌 治 疗, 也 会 增 加 心 脏 病 发 病 风 险 增 加 心 脏 病 风 险 的 抗 癌 治 疗 包 括, 蒽 环 类 等 细 胞 毒 类 药 物 化 疗 放 射 治 疗 贝 伐 单 抗 等 抗 肿 瘤 血 管 生 成 的 分 子 靶 向 治 疗 药 三 苯 氧 胺 氟 维 司 群 等 由 于 乳 腺 癌 术 后,AI 使 用 人 群 多 为 中 老 年 妇 女, 所 以 服 药 期 间 血 脂 监 控 非 常 重 要 不 良 反 应 的 预 防 措 施 主 要 是 在 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 前 了 解 既 往 心 血 管 疾 病 史 及 治 疗 史 对 于 用 药 治 疗 前 已 合 并 心 血 管 疾 病 的 患 者, 应 注 意 调 整 生 活 方 式 及 合 理 治 疗 心 血 管 疾 病 具 体 措 施 包 括 : 监 测 及 控 制 血 压, 使 用 放 松 技 巧, 舒 缓 压 力, 经 常 运 动, 保 持 健 康 体 重, 肥 胖 者 减 轻 体 重, 戒 烟, 吃 健 康 饮 食, 吃 水 果 蔬 菜 谷 物 和 低 脂 乳 制 品, 减 少 高 脂 肪 的 肉 类 和 高 糖 食 品 摄 取, 定 期 监 测 胆 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 高 密 度 脂 蛋 白 等 血 脂 情 况 同 时, 还 应 该 避 免 联 合 应 用 有 潜 在 心 脏 毒 性 的 药 物 一 旦 出 现 心 血 管 疾 病, 应 及 时 专 科 就 医 总 之, 充 分 认 识 芳 香 化 酶 抑 制 剂 不 良 反 应 相 关 危 险 因 素 及 防 治 措 施, 将 更 好 发 挥 芳 香 化 酶 抑 制 剂 的 临 床 益 处 4 北 医 三 院 药 讯

7 EGFR 野 生 型 晚 期 肺 癌 的 药 物 治 疗 选 择 郭 紫 薇 梁 莉 ( 肿 瘤 化 疗 与 放 射 病 科 ) 肺 癌 占 癌 症 相 关 死 亡 率 中 的 首 位 全 球 每 年 有 超 过 130 万 的 患 者 死 于 肺 癌,80% 以 上 的 患 者 为 非 小 细 胞 肺 癌, 至 少 51% 的 肺 癌 患 者 被 诊 断 为 转 移 性 肺 癌 尽 管 过 去 几 年 中 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 靶 向 治 疗 有 着 明 显 的 进 步, 但 晚 期 NSCLC 的 化 疗 治 疗 仍 然 至 关 重 要 多 项 研 究 显 示 含 有 表 皮 生 长 因 子 受 体 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 激 活 突 变 的 晚 期 肺 腺 癌 患 者 应 用 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (Tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 疗 效 优 于 化 疗, 这 部 分 肺 癌 患 者 的 中 位 生 存 时 间 可 以 达 到 3.5 年, 有 效 地 改 善 预 后 NCCN 指 南 推 荐 :EGFR 突 变 阳 性 的 晚 期 肺 癌 患 者 首 选 TKIs 治 疗, 没 有 EGFR 突 变 的 患 者 则 采 取 以 化 疗 为 主 的 综 合 治 疗 EGFR 活 性 突 变 存 在 与 否 决 定 了 晚 期 肺 癌 治 疗 的 选 择 EGFR 突 变 人 群 在 高 加 索 人 群 中 占 9-21%, 亚 裔 人 群 中 占 40% 左 右, 说 明 EGFR 无 突 变 ( 野 生 型 ) 肺 癌 仍 然 占 有 大 多 数, 因 此, 化 疗 在 晚 期 肺 癌 治 疗 的 地 位 不 可 或 缺 本 文 综 述 了 EGFR 野 生 型 晚 期 NSCLC 的 化 疗 进 展 1 晚 期 EGFR 野 生 型 肺 癌 一 线 治 疗 自 上 世 纪 90 年 代 中 期 以 来,NSCLC 的 一 线 治 疗 获 得 了 很 大 的 进 步 一 些 新 药 含 铂 方 案 ( 如 泰 素 多 西 他 赛 和 吉 西 他 滨 联 合 顺 铂 或 卡 铂 ) 已 广 泛 用 于 晚 期 NSCLC 的 治 疗 多 项 Ⅲ 期 随 机 临 床 试 验 重 要 的 协 作 组 研 究 及 荟 萃 分 析 (ECOG1594) 均 显 示, 以 铂 类 药 物 为 基 础 的 化 疗 优 于 最 佳 支 持 治 疗, 能 够 明 显 延 长 患 者 生 存 期, 减 轻 症 状, 改 善 生 活 质 量 但 各 新 药 与 铂 类 联 合 的 两 药 方 案 在 一 线 治 疗 晚 期 NSCLC 的 疗 效 相 同, 各 方 案 间 的 主 要 区 别 在 于 毒 性 特 征 给 药 的 方 便 性 和 治 疗 费 用 的 不 同 晚 期 NSCLC 一 线 治 疗 的 总 体 缓 解 率 为 20%~50%, 中 位 进 展 时 间 4 ~ 6 个 月, 中 位 生 存 期 为 8~10 个 月,1 年 生 存 率 为 30%~35%,2 年 生 存 率 约 为 10%~15% 这 些 结 果 提 示, 单 纯 化 疗 的 疗 效 似 乎 已 经 到 达 了 平 台 期, 无 论 药 物 的 种 类 给 药 的 方 式 剂 量 的 强 度 和 疗 程 的 调 整, 都 难 以 进 一 步 提 高 疗 效 和 改 善 预 后 ECOG4599 临 床 研 究 给 晚 期 NSCLC 患 者 带 来 了 新 的 希 望 这 个 研 究 是 将 878 例 晚 期 NSCLC 患 者 随 机 分 到 PC 组 (444 例, 接 受 紫 杉 醇 :200mg/m 2 + 卡 铂 :AUC=6;q3w 方 案 化 疗 6 周 期 ) 和 PCB 组 (434 例, 在 上 述 相 同 化 疗 基 础 上 加 用 贝 伐 单 抗 15mg/kg,q3w) 直 至 病 情 进 展 结 果 显 示, 中 位 随 访 9.4 个 月,PC 组 PCB 组 的 有 效 率 分 别 为 10% 27%, 无 疾 病 进 展 分 别 为 4.5 个 月 6.4 个 月, 中 位 生 存 期 分 别 为 10.2 个 月 12.5 个 月, 贝 伐 单 抗 的 加 入 显 著 提 高 了 患 者 的 临 床 缓 解 率, 延 长 了 患 者 的 生 存 期 这 项 研 究 具 有 划 时 代 意 义, 揭 开 了 肺 癌 靶 向 一 线 治 疗 时 代 的 序 幕 在 欧 洲 进 行 的 AVAIL 研 究 成 为 ECOG 4599 的 补 充 性 研 究, 入 组 标 准 与 ECOG 4599 研 究 类 似 AVAIL 研 究 评 价 了 不 同 剂 量 贝 伐 单 抗 联 合 吉 西 他 滨 + 顺 铂 (GP) 方 案 治 疗 Ⅲ B/ Ⅳ 期 初 治 或 复 发 的 非 鳞 状 上 皮 细 胞 NSCLC 患 者 的 效 果 结 果 显 示, 安 慰 剂 组 低 剂 量 贝 伐 单 抗 组 和 高 剂 量 贝 伐 单 抗 组 的 治 疗 有 效 率 分 别 为 20% 34%(P<0.0001) 和 30%(P=0.0017); 无 疾 病 进 展 时 间 安 慰 剂 组 为 6.2 个 月, 低 剂 量 贝 伐 单 抗 组 为 6.8 个 月 (P=0.0003,HR=0.75,95% CI 0.64~0.87), 高 剂 量 贝 伐 单 抗 组 为 6.6 个 月 (P=0.0456, HR=0.85,95% CI 0.73~1.00); 中 位 生 存 时 间 分 别 为 安 慰 剂 组 13.1 个 月, 低 剂 量 贝 伐 单 抗 组 为 13.6 个 月 (HR=0.92,95%CI 0.77~1.10), 高 剂 量 贝 伐 单 抗 组 为 13.4 个 月 (HR=1.02,95%CI 0.85~1.22) 研 究 结 果 显 示 GP 方 案 中 加 入 贝 伐 单 抗 一 线 治 疗 晚 期 非 鳞 状 上 皮 细 胞 NSCLC 未 改 善 总 生 存, 作 者 分 析 其 原 因 可 能 是 后 续 治 疗 ( 化 疗 TKIs 外 科 治 疗 和 其 他 干 预 措 施 ) 干 扰 了 生 存 期 在 两 项 研 究 中 发 现, 老 年 患 者 鳞 癌 患 者 有 咯 血 或 脑 转 移 者 使 用 该 药 有 较 高 的 风 险 随 着 IPASS 研 究 结 果 的 公 布,NSCLC 的 一 北 医 三 院 药 讯 5

8 线 治 疗 选 择 在 短 短 数 年 内, 获 得 了 巨 大 的 变 化 研 究 证 实, 腺 癌 不 吸 烟 女 性 和 亚 裔 等 群 体 是 TKIs 一 线 治 疗 的 优 势 人 群 IPASS 研 究 是 在 不 吸 烟 的 亚 裔 腺 癌 患 者 群 体 中 进 行 的 临 床 试 验 结 果 显 示, 在 EGFR 野 生 型 肺 癌 中, 紫 杉 醇 + 卡 铂 (PC) 方 案 化 疗 优 于 吉 非 替 尼 治 疗, 两 组 有 效 率 分 别 为 23.5% 和 1.1%( P=0.0013),PFS 分 别 为 5.5 月 和 1.6 月 (P<0.0001), 中 位 生 存 时 间 分 别 12.7 月 与 11.2 月 (p=0.309) 虽 然 EGFR 野 生 型 肺 癌 采 取 化 疗 与 靶 向 治 疗 最 后 的 中 位 生 存 时 间 在 统 计 学 上 没 有 差 异, 但 绝 对 值 相 差 1.5 个 月, 也 充 分 说 明 对 于 EGFR 野 生 型 晚 期 肺 癌 的 治 疗 应 该 选 择 化 疗 采 用 相 似 设 计 的 FIRST-SIGNAL 研 究 得 出 的 结 论 与 IPASS 基 本 一 致 随 后 在 EGFR 突 变 人 群 中 进 行 的 6 项 研 究, 进 一 步 证 实 了 EGFR 的 突 变 状 态 是 决 定 EGFR-TKI 一 线 疗 效 的 关 键 因 素, 已 经 写 入 NCCN 指 南, 这 些 结 果 无 疑 是 NSCLC 领 域 新 的 里 程 碑 在 未 经 选 择 人 群 中 进 行 的 研 究 分 层 分 析 中 发 现,EGFR 无 突 变 的 患 者, 化 疗 可 以 明 显 延 长 无 疾 病 进 展 时 间, 因 此, 对 于 EGFR 野 生 型 NSCLC 患 者 化 疗 仍 是 首 选 ( 见 表 1) 由 于 EGFR 野 生 型 肺 癌 仍 然 占 有 大 多 数, 化 疗 在 晚 期 肺 癌 治 疗 的 地 位 不 可 或 缺 对 EGFR 野 生 型 NSCLC 患 者 应 用 哪 个 化 疗 方 案 更 好 的 问 题, 没 有 随 机 研 究 可 以 回 答 这 个 问 题 韩 国 的 一 项 回 顾 性 研 究 对 217 例 一 线 接 受 含 铂 双 药 方 案 治 疗 的 进 展 期 NSCLC 患 者 检 测 了 EGFR 突 变 情 况, 比 较 分 析 了 紫 杉 类 铂 二 联 与 吉 西 他 滨 铂 二 联 疗 效 与 EGFR 状 态 的 相 关 性 结 果 发 现,EGFR 野 生 型 的 患 者 中, 两 表 1 EGFR 野 生 型 肺 癌 患 者 一 线 化 疗 与 靶 向 治 疗 的 比 较 EGFR t(-) 人 数 IPASS FIRST SIGNA 有 效 率 (%) 中 位 无 病 进 展 时 间 (m) 中 位 生 存 时 间 (m) CT TKIs HR(95%CI), P CT TKIs HR(95%CI), P CT TKIs HR(95%CI), P 0.04( ) P= ( ) P= ( ) P< ( ) p=0.051 TORCH 236 / / / 注 :CT:Chemotherapy 化 疗 ;TKIs:Tyrosine kinase Inhibitors 1.18( ) P= ( ), p=0.632 个 方 案 在 反 应 率 和 无 进 展 生 存 期 上 均 无 显 著 性 差 异 因 此 对 化 疗 敏 感 性 生 物 学 标 志 的 研 究 尤 为 重 要, 也 是 大 家 不 断 探 索 的 方 向 2 化 疗 方 案 选 择 的 生 物 标 志 物 应 用 DNA 修 复 酶 作 为 选 择 一 线 化 疗 方 案 的 生 物 标 志 物 的 研 究 领 域 极 其 活 跃 早 期 研 究 结 果 显 示, 无 论 IHC 或 RT-PCR 检 测 的 ERCC1 低 表 达 被 认 为 是 有 益 于 选 择 铂 类 化 合 物 的 生 物 标 志 物,RRM1 低 表 达 有 利 于 选 择 吉 西 他 滨 的 生 物 标 记 物 由 于 ERCC1 酶 可 以 除 去 铂 类 诱 导 的 DNA 加 合 物, 故 低 ERCC1 水 平 和 铂 类 敏 感 性 相 关 RRM1 是 吉 西 他 滨 的 重 要 靶 位 点 的 核 苷 酸 还 原 酶 的 亚 单 位, 低 RRM1 水 平 和 吉 西 他 滨 敏 感 性 相 关 最 近 发 表 的 在 转 移 性 NSCLC 中 进 行 的 III 期 TASTE 试 验 中, 采 用 AQUA 自 动 化 免 疫 组 化 技 术 检 测 ERCC1 和 RRM1 表 达, 病 人 以 2:1 比 例 随 机 分 配 到 试 验 组 与 对 照 组 试 验 组 根 据 RRM1 和 ERCC1 的 表 达 水 平 将 患 者 分 为 4 组, 即 (I) 若 RRM1 和 ERCC1 是 低 表 达, 给 予 吉 西 他 滨 / 卡 铂 ;(II) 若 RRM1 高 表 达 而 ERCC1 低 表 达, 给 予 多 西 紫 杉 醇 / 卡 铂 ; (III) 若 RRM1 低 表 达 而 ERCC1 高 表 达, 给 予 吉 西 他 滨 / 多 西 紫 杉 醇 ;(IV) 若 二 者 均 高 表 达, 给 予 多 西 紫 杉 醇 / 长 春 瑞 滨 对 照 组 给 予 吉 西 他 滨 / 卡 铂 PFS 为 主 要 观 察 终 点 结 果 发 现 在 ERCC1 和 RRM1 均 低 表 达 组 中, 对 照 组 的 吉 西 他 滨 + 卡 铂 方 案 疗 效 优 于 多 西 他 赛 + 卡 铂 方 案 (5.0 个 月 vs 8.1 个 月 ), 与 预 期 结 果 相 反 客 观 有 效 率 及 OS 在 各 组 间 无 显 著 性 差 异 尽 管 作 者 认 为 在 肿 瘤 中 的 化 疗 分 子 检 测 是 6 北 医 三 院 药 讯

9 可 行 的,AQUA 方 法 的 缺 陷 使 得 结 果 呈 假 阴 性 ERCC1 RRM1 两 个 分 子 mrna 和 蛋 白 表 达 水 平 无 相 关 性 胸 甘 酸 合 酶 (TS), 是 一 种 重 要 的 DNA 修 复 酶 和 细 胞 生 长 的 酶, 亦 是 培 美 曲 塞 首 要 的 靶 向 之 一 培 美 曲 塞 有 具 有 组 织 学 特 异 性 优 点, 鳞 癌 TS 表 达 水 平 高 于 腺 癌,TS 过 表 达 的 肺 癌 对 培 美 曲 塞 敏 感 性 低 在 体 外 研 究 显 示,TS 表 达 状 态 与 培 美 曲 塞 的 敏 感 性 相 关 2013 年 ASCO 会 议 上, 来 自 西 班 牙 的 Moran 代 表 西 班 牙 肺 癌 协 作 组 (SLCG) 报 告 了 另 一 分 子 标 志 物 导 向 的 化 疗 临 床 试 验 BREC 研 究 组 基 于 BRCA1 和 RAP80 表 达 水 平 被 分 为 3 组 : 第 1 组,RAP80 低 表 达,BRCA1 任 何 水 平 表 达, 吉 西 他 滨 / 顺 铂 化 疗 ; 第 2 组, RAP80 中 / 高 表 达,BRCA1 低 / 中 表 达, 多 西 他 赛 / 顺 铂 化 疗 ; 第 3 组,RAP80 中 / 高 表 达, BRCA1 高 表 达, 多 西 他 赛 单 药 化 疗 对 照 组 采 用 多 西 他 赛 + 顺 铂 治 疗, 主 要 终 点 指 标 为 PFS 期 结 果 出 人 意 料,PFS 在 试 验 组 的 多 西 他 赛 组 2.5 个 月, 吉 西 他 滨 + 顺 铂 组 5.43 个 月, 多 西 他 赛 顺 铂 组 5.49 个 月, 而 未 经 分 子 标 志 物 选 择 的 多 西 他 赛 + 顺 铂 对 照 组 为 5.49 个 月 可 见 试 验 组 不 仅 没 有 取 得 主 要 终 点 的 优 势, 反 而 处 于 劣 势 (P=0.003) 由 于 中 期 分 析 结 果 为 阴 性, 本 研 究 被 提 前 终 止 目 前 分 子 标 志 物 检 测 及 指 导 化 疗 方 案 的 结 果 不 如 人 意, 与 分 子 标 志 物 检 测 方 法 样 本 处 理 不 够 标 准 化 mrna 和 蛋 白 检 测 的 异 质 性 等 问 题 尚 未 弄 清 楚 相 关 预 测 因 子 的 研 究 向 有 利 于 将 化 疗 转 变 为 靶 向 化 疗 的 方 向 发 展 3 晚 期 EGFR 野 生 型 肺 癌 二 线 治 疗 厄 洛 替 尼 和 多 西 他 赛 均 为 非 选 择 的 晚 期 NSCLC 二 线 标 准 治 疗 药 物, 所 有 的 研 究 结 果 及 指 南 中 都 未 强 调 对 接 受 二 线 及 以 上 EGFR 靶 向 药 物 治 疗 的 NSCLC 患 者 进 行 基 因 检 测 的 必 要 性 野 生 型 NSCLC 患 者 和 非 野 生 型 NSCLC 患 者 在 二 线 治 疗 时 都 可 以 使 用 吉 非 替 尼 或 厄 洛 替 尼, 但 作 为 靶 向 药 物 的 EGFR TKI, 没 有 靶 点 也 能 发 挥 作 用 吗? 日 本 学 者 在 DELTA 研 究 中 直 接 比 较 二 线 厄 洛 替 尼 和 多 西 他 赛 治 疗 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 疗 效 结 果 显 示, 不 考 虑 EGFR 突 变 状 态 时, 两 组 中 位 PFS 和 OS 无 差 别 ; 对 于 EGFR 野 生 型 者, 厄 洛 替 尼 和 多 西 他 赛 的 PFS 为 1.3 vs 2.9 个 月 (Log-Rank P=0.013, HR=1.44,95%CI:1.08~1.92), 但 两 组 OS 无 差 别 该 研 究 回 答 了 EGFR 野 生 型 晚 期 NSCLC 化 疗 优 于 靶 向 治 疗 的 问 题 2013 年 WCLC 会 议 上 我 国 学 者 报 告 了 对 于 一 项 Ⅱ 期 多 中 心 随 机 对 照 研 究, 比 较 了 EGFR 野 生 型 晚 期 NSCLC 二 线 吉 非 替 尼 和 培 美 曲 塞 的 疗 效 共 入 组 157 例 患 者, 吉 非 替 尼 组 81 例, 培 美 曲 塞 组 76 例, 主 要 终 点 指 标 PFS 1.6 vs 4.8 个 月,HR=0.51 (95%CI:0.36~0.73,P<0.0001) 虽 然 该 研 究 的 OS 数 据 尚 不 成 熟, 但 初 步 数 据 表 明, EGFR 野 生 型 晚 期 NSCLC 二 线 治 疗 培 美 曲 塞 优 于 吉 非 替 尼 因 此, 二 线 治 疗 EGFR-TKI 的 作 用 需 重 新 定 位, 占 多 数 的 EGFR 野 生 型 患 者, 二 线 治 疗 应 以 化 疗 为 首 选, 而 不 适 合 使 用 EGFR-TKI 综 上 所 述, 化 疗 仍 然 是 EGFR 野 生 型 晚 期 NSCLC 患 者 一 线 二 线 首 选 的 治 疗 方 式, 化 疗 在 无 EGFR 突 变 的 NSCLC 治 疗 中 的 作 用 不 可 动 摇, 主 要 是 含 铂 类 的 药 物, 包 括 紫 杉 醇 多 西 紫 杉 醇 吉 西 他 滨 培 美 曲 塞 长 春 瑞 滨 等, 但 目 前 仍 没 有 一 线 药 物 明 确 的 选 择, 亦 无 相 应 的 生 物 标 志 物 指 导 化 疗 方 案 的 选 择, 这 是 今 后 努 力 的 方 向 但 也 应 看 到, 目 前 针 对 EGFR 突 变 的 临 床 研 究 设 计 中, 仅 根 据 EGFR 突 变 状 态 对 晚 期 NSCLC 患 者 进 行 分 类 研 究, 没 有 排 除 EGFR 野 生 型 中 含 有 的 其 他 驱 动 基 因 突 变 对 研 究 结 果 的 影 响, 因 此 有 必 要 进 一 步 深 入 研 究, 细 化 10 个 肺 癌 驱 动 基 因 治 疗 策 略, 包 括 与 化 疗 相 结 合 的 时 序 ; 对 55% 未 检 测 到 驱 动 基 因 的 晚 期 肺 癌 患 者 仍 然 要 选 择 以 化 疗 为 主 的 综 合 治 疗 化 疗 在 目 前 仍 然 是 晚 期 肺 癌 治 疗 的 基 石 北 医 三 院 药 讯 7

10 非 小 细 胞 肺 癌 表 皮 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 耐 药 后 的 治 疗 梁 莉 ( 肿 瘤 化 疗 与 放 射 病 科 ) 自 从 具 有 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 活 性 突 变 的 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 明 确 地 作 为 一 种 临 床 疾 病 以 来, 多 项 研 究 证 明 表 皮 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (TKIs) 是 其 首 选 治 疗 方 法 TKIs 一 线 治 疗 EGFR 突 变 肺 癌 的 中 位 持 续 缓 解 时 间 为 11 至 14 个 月 然 而, EGFR-TKIs 的 获 得 性 耐 药 是 不 可 避 免 的, 是 由 多 种 机 制 导 致 的, 如 T790M 突 变,c-Met 的 扩 增, 激 活 途 径 的 改 变 (IGF-1,HGF,PI3CA, AXL), 转 化 为 间 充 质 细 胞 或 出 现 小 细 胞 特 征 以 及 肿 瘤 的 异 质 性 等 一 项 随 机 试 验 比 较 了 不 可 逆 转 的 ERBB 家 族 受 体 阻 滞 剂 afatinib 与 安 慰 剂 在 曾 应 用 EGFR-TKI 治 疗 的 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 中 的 疗 效, 结 果 显 示 没 有 总 生 存 获 益 另 一 项 比 较 在 类 似 情 况 下 dacomitinib 与 安 慰 剂 疗 效 的 研 究 正 在 进 行 中 (NCT ) 没 有 克 服 这 种 获 得 性 耐 药 之 前, 有 几 个 治 疗 方 案 可 以 选 择 以 下 概 述 了 EGFR-TKI 一 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 失 败 后 的 治 疗 选 择 1 更 换 成 化 疗 一 线 EGFR-TKI 失 败 后 的 患 者 往 往 一 般 状 态 是 比 较 好 的, 大 多 数 患 者 有 望 获 得 二 线 治 疗 EGFR-TKI 一 线 治 疗 失 败 后, 多 西 紫 杉 醇, 培 美 曲 塞, 或 铂 二 联 加 或 不 加 贝 伐 单 抗 可 作 为 二 线 治 疗 方 案 培 美 曲 塞 具 有 低 毒 性 并 且 对 EGFR 突 变 的 肿 瘤 疗 效 相 对 好 的 特 点, 因 此 其 受 到 青 睐 如 果 是 鳞 状 细 胞 癌 具 有 EGFR 突 变, 则 不 推 荐 培 美 曲 塞 和 贝 伐 单 抗 治 疗 EGFR-TKI 治 疗 失 败 后, 如 果 给 予 患 者 能 够 获 得 长 期 疾 病 控 制 的 化 疗, 对 其 生 存 有 很 大 帮 助 然 而, 没 有 前 瞻 性 研 究 来 比 较 在 这 种 临 床 情 况 下 那 个 方 案 的 疗 效 更 好 已 经 有 回 顾 性 分 析 比 较 了 紫 杉 醇 铂 二 联 与 吉 西 他 滨 铂 二 联 一 线 治 疗 EGFR 突 变 型 或 野 生 型 NSCLC 的 疗 效 在 EGFR 野 生 型 的 患 者 中, 两 种 方 案 在 反 应 率 和 无 进 展 生 存 期 无 显 著 性 差 异 然 而, 在 EGFR 突 变 的 患 者 中, 紫 杉 醇 联 合 方 案 在 无 进 展 生 存 期 上 明 显 优 于 吉 西 他 滨 联 合 方 案 然 而, 就 作 者 的 知 识 所 及, 没 有 前 瞻 性 研 究 比 较 一 线 EGFR-TKI 失 败 后 二 线 化 疗 方 案 之 间 的 疗 效 差 异 比 较 AUY922( 热 休 克 蛋 白 90 抑 制 剂, 诺 华 公 司 ) 与 多 西 紫 杉 醇 或 培 美 曲 塞 在 EGFR 突 变 并 且 曾 经 对 EGFR-TKI 有 较 好 疗 效 的 患 者 中 开 展 的 (ClinicalTrials.gov,NCT ) 前 瞻 性 II 期 临 床 研 究 正 在 进 行 中 最 近 强 调 复 发 的 肿 瘤 组 织 重 新 活 检 的 重 要 性 由 于 EGFR-TKI 获 得 性 耐 药 可 以 通 过 多 种 机 制 形 成, 如 T790M,c-Met 的 扩 增, 活 化 替 代 途 径 (IGF-1,HGF,PI3CA,AXL 的 ), 转 化 成 间 充 质 细 胞 或 出 现 小 细 胞 癌 特 征 以 及 肿 瘤 的 异 质 性 的 存 在, 对 复 发 的 肿 瘤 组 织 进 行 分 子 生 物 学 研 究 是 克 服 耐 药 的 最 重 要 的 一 步 2 继 续 EGFR-TKI 治 疗 或 合 并 其 他 治 疗 2.1 无 症 状 的 渐 进 性 进 展 根 据 疗 效 评 价 标 准, 如 在 实 体 肿 瘤 进 展 评 估 标 准 (RECIST) 判 断 为 疾 病 进 展 时, 常 规 的 做 法 是 更 换 另 一 个 不 同 的 治 疗 方 案 然 而, 国 8 北 医 三 院 药 讯

11 家 综 合 癌 症 网 络 (NCCN) 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 的 指 南 将 EGFR-TKI 获 得 性 耐 药 出 现 后 的 治 疗 建 议 修 订 为 继 续 使 用 EGFR-TKI 治 疗 这 一 策 略 有 以 下 证 据 支 持 由 MET 扩 增 导 致 进 展 时,MET 抑 制 剂 加 EGFR 抑 制 剂 进 行 治 疗 (MetLung 研 究,NCT ) 继 续 应 用 EGFR-TKI 的 原 因 : 为 了 克 服 耐 药, 表 皮 生 长 因 子 受 体 必 须 一 直 被 抑 制 ; 以 及 停 止 EGFR- TKI 可 能 导 致 疾 病 爆 发 性 进 展, 加 速 肿 瘤 恶 化 最 近,Yang 等 将 EGFR-TKI 的 进 展 模 式 分 为, 快 速 型, 缓 慢 进 展 型 及 局 部 进 展 型 对 于 缓 慢 进 展 型,EGFR-TKI 继 续 治 疗 的 效 果 比 换 成 细 胞 毒 性 化 疗 效 果 更 好 ; 然 而, 对 于 快 速 型, 因 肿 瘤 负 荷 迅 速 增 加, 建 议 采 取 化 疗 ; 对 于 局 部 进 展 型, 建 议 继 续 EGFR-TKI 治 疗 和 局 部 治 疗 相 结 合 2.2 因 脑 转 移 瘤 导 致 的 疾 病 进 展 有 时 尽 管 颅 外 肿 瘤 得 到 了 控 制, 因 脑 或 脑 膜 转 移 可 以 导 致 肺 癌 的 进 展 Jackman 等 报 告 了 一 例 患 者 在 服 用 吉 非 替 尼 250 毫 克 / 天 时 出 现 孤 立 的 软 脑 膜 转 移, 给 予 吉 非 替 尼 1,000 mg / 天 后 病 变 缩 小 体 外 研 究 显 示, 吉 非 替 尼 250 毫 克 / 天 的 服 用 剂 量 在 脑 脊 液 (CSF) 中 产 生 的 浓 度 低 于 抑 制 肺 癌 细 胞 系 生 长 所 需 要 达 到 的 水 平 吉 非 替 尼 的 剂 量 增 加 至 1,000 mg / 天 后, 吉 非 替 尼 的 CSF 浓 度 高 于 抑 制 肺 癌 细 胞 生 长 的 浓 度, 并 最 终 表 现 出 临 床 获 益 关 于 crizotinib 被 用 于 治 疗 具 有 EML4-ALK 基 因 重 排 的 肺 癌, crizotinib 的 CSF 浓 度 与 其 血 药 浓 度 相 比 也 是 非 常 的 低 在 脑 脊 液 中 的 药 物 浓 度 低, 意 味 着 TKI 透 过 血 - 脑 屏 障 的 能 力 很 差 因 此,NCCN 指 南 也 建 议 继 续 EGFR-TKI, 合 并 局 部 治 疗 或 全 脑 放 射 治 疗 2.3 有 症 状 的 孤 立 的 颅 外 复 发 转 移 局 部 复 发 如 单 纯 的 锁 骨 上 淋 巴 结 或 孤 立 的 骨 转 移 可 以 进 行 放 疗 ; 这 样 的 病 例 可 以 采 用 局 部 治 疗 同 时 继 续 应 用 EGFR-TKI 治 疗 最 近 的 一 篇 报 道 显 示,18 例 颅 外 局 部 进 展 患 者 采 用 局 部 治 疗 合 并 继 续 EGFR-TKI 治 疗, 耐 受 性 较 好, 并 且 延 长 PFS 和 总 生 存 期 2.4 有 症 状 的 多 发 的 颅 外 复 发 转 移 改 变 成 一 种 全 身 抗 肿 瘤 治 疗 然 而, 即 使 这 样, 也 应 该 继 续 应 用 EGFR-TKI, 以 便 防 止 疾 病 出 现 暴 发 性 复 发 3 药 物 假 期 治 疗 后 EGFR-TKI 转 换 治 疗 或 二 次 治 疗 大 多 数 对 EGFR-TKIs 有 效 的 患 者 最 终 要 出 现 疾 病 进 展, 中 位 进 展 时 间 为 12 个 月 除 了 更 换 成 化 疗 方 案 外, 可 以 应 用 同 一 个 或 者 不 同 的 EGFR-TKI 进 行 治 疗 Riely 等 报 道, 在 曾 经 对 厄 洛 替 尼 或 吉 非 替 尼 有 效 的 10 例 患 者 中 进 行 的 前 瞻 性 研 究 显 示, 尽 管 这 些 患 者 RECIST 评 价 的 结 果 是 疾 病 进 展, 但 仍 然 继 续 从 EGFR-TKI 二 次 治 疗 中 获 益 这 些 患 者 出 现 EGFR-TKI 获 得 性 耐 药 后 便 中 断 了 EGFR-TKI 的 治 疗, 多 数 患 者 出 现 肺 癌 症 状 加 重, 肿 瘤 增 大, 以 及 氟 18 脱 氧 葡 糖 摄 取 增 加 EGFR-TKI 再 次 治 疗 3 周 后, 大 多 数 患 者 症 状 改 善 或 稳 定, 肿 瘤 缩 小, 肿 瘤 FDG 摄 取 减 少 在 几 个 重 复 治 疗 的 研 究 中, 药 物 假 期 治 疗 或 进 行 细 胞 毒 药 物 化 疗 后, 有 些 研 究 采 用 的 是 从 吉 非 替 尼 转 换 成 厄 洛 替 尼 的 转 换 治 疗 ; 有 些 研 究 采 用 的 是 相 同 的 EGFR-TKI 药 物 治 疗 3.1 从 吉 非 替 尼 转 换 成 厄 洛 替 尼 的 转 换 治 疗 厄 洛 替 尼 每 日 推 荐 剂 量 接 近 它 的 最 大 耐 受 剂 量 (MTD); 而 吉 非 替 尼 仅 仅 是 它 的 MTD 1/3 剂 量 这 样, 厄 洛 替 尼 的 副 作 用 比 吉 非 替 尼 更 容 易 出 现 并 且 更 重 一 些 此 外, 在 鳞 癌 或 吸 烟 者 中 可 以 看 到 厄 洛 替 尼 获 益, 而 吉 非 替 尼 达 则 不 到 因 此, 有 几 个 研 究 是 关 于 因 吉 非 替 尼 获 得 性 耐 药 导 致 的 疾 病 进 展 患 者 试 验 应 用 厄 洛 替 尼 的 研 究 Cho 等 报 道 了 17 例 曾 接 受 吉 非 替 尼 治 疗 后 出 现 进 展 的 患 者 接 受 厄 洛 替 尼 治 北 医 三 院 药 讯 9

12 疗 的 研 究, 反 应 率 为 9.5%, 疾 病 控 制 率 (DCR) 为 28.6% 已 经 报 道 的 其 他 研 究 DCR 可 以 高 达 63%, 中 位 PFS 为 月 ( 表 1) 3.2 药 物 假 期 治 疗 后 相 同 的 EGFR-TKI 二 次 应 用 EGFR-TKIs 之 间 可 能 存 在 效 价 差 异, 但 不 足 以 解 释 重 新 给 予 相 同 EGFR-TKI 治 疗 后 出 现 二 次 反 应 的 原 因 EGFR-TKI 药 物 假 期 治 疗 或 行 化 疗 后, 相 同 的 EGFR-TKI 再 次 应 用 时, 仍 然 可 以 达 到 相 同 的 疗 效 Becker 等 报 道, 药 物 假 期 治 疗 后, 第 二 轮 厄 洛 替 尼 反 应 率 和 DCR 分 别 为 36% 和 86%( 中 位,9.5 个 月 ) 几 个 试 验 研 究 已 经 报 道 了 药 物 假 期 治 疗 或 行 化 疗 后 吉 非 替 尼 再 应 用 的 结 果 Yokouchi 等 回 顾 性 分 析 了 9 名 患 者 的 结 果,DCR 为 89% Oh 等 前 瞻 性 纳 入 20 例 吉 非 替 尼 治 疗 失 败 采 用 化 疗 后 肿 瘤 又 进 展 的 患 者 吉 非 替 尼 重 新 治 疗 后,25% 达 到 部 分 缓 解,DCR 为 75% 然 而,Asahina 等 报 道 DCR 只 有 44% 和 PFS 为 2.5 个 月 ( 表 2) 药 物 假 期 治 疗 后, 相 同 的 EGFR-TKI 治 疗 方 案 有 着 不 同 的 反 应, 可 以 用 肿 瘤 异 质 性 来 解 释 EGFR-TKI 敏 感 克 隆 数 量 再 次 增 多 可 能 在 重 复 使 用 EGFR-TKI 中 表 现 出 不 同 的 反 应,( 图 1) Becker 等 对 厄 洛 替 尼 再 应 用 的 回 顾 性 分 析 显 示,5 例 在 重 复 应 用 厄 洛 替 尼 前 的 二 次 活 检 标 本 中 检 测 到 T790M 突 变 和 外 显 子 19 缺 失 5 例 T790M 突 变 患 者 中,2 例 为 部 分 缓 解,1 例 为 疾 病 稳 定 由 于 化 疗 或 失 去 EGFR-TKI 抑 制 的 肿 瘤 进 行 了 一 次 选 择, 导 致 部 分 含 T790M 突 变 的 肿 瘤 细 胞 比 具 有 活 性 突 变 的 细 胞 数 量 减 少 因 此, 再 次 应 用 相 同 EGFR-TKI 治 疗 方 案 是 EGFR-TKI 最 初 治 疗 有 效 并 且 经 过 药 物 假 期 治 疗 或 细 胞 毒 性 化 疗 后 复 发 的 NSCLC 患 者 可 以 选 择 的 治 疗 方 式 鉴 于 肿 瘤 的 异 质 性, 耐 药 突 变 ( 如 T790M) 应 拒 绝 接 受 EGFR-TKI 二 次 治 疗 4 新 一 代 EGFR-TKI 以 及 联 合 应 用 的 策 略 已 经 提 出 了 几 种 克 服 耐 药 的 策 略 在 一 些 临 床 前 的 研 究 中, 已 证 明 不 可 逆 的 全 -HER 抑 制 剂 如 afatinib 和 dacomitinib 有 克 服 T790M 突 10 北 医 三 院 药 讯

13 图 1 根 据 表 皮 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (EGFR-TKI) 的 给 予 与 撤 离 归 纳 的 肿 瘤 体 积 - 时 间 曲 线 示 意 图 无 论 EGFR-TKI 敏 感 和 耐 药 的 机 制 如 何, 肿 瘤 体 积 由 括 EGFR-TKI 敏 感 克 隆 和 耐 药 克 隆 共 同 组 成 EGFR-TKI 开 始 治 疗 后, 敏 感 克 隆 数 量 明 显 减 少 ; 而 耐 药 克 隆 数 量 在 稳 步 增 加 首 先, 因 EGFR-TKI 敏 感 克 隆 的 减 少, 肿 瘤 体 积 达 到 部 分 缓 解 (PR), 但 是 最 终 因 EGFR-TKI 耐 药 克 隆 增 加, 导 致 疾 病 进 展 (PD) 如 果 在 疾 病 进 展 时,EGFR-TKI 中 断 治 疗,EGFR-TKI 敏 感 克 隆 呈 现 爆 发 性 生 长 导 致 疾 病 复 发 如 果 重 新 应 用 EGFR-TKI,EGFR-TKI 敏 感 克 隆 再 次 减 少, 肿 瘤 体 积 达 到 稳 定 ( 减 少 性 的 稳 定 [SD] 或 PR) 然 而, 因 EGFR-TKI 耐 药 克 隆 增 加, 肿 瘤 体 积 稳 定 时 间 短 于 EGFR-TKI 初 始 治 疗 变 导 致 的 吉 非 替 尼 耐 药 的 能 力 ; 因 此, 相 关 研 究 正 在 积 极 进 行 着 在 没 有 接 受 EGFR 靶 向 治 疗 的 患 者 中, Dacomitinib 比 厄 洛 替 尼 有 更 好 的 反 应 率 和 反 应 持 续 时 间 同 样, 与 以 往 吉 非 替 尼 或 厄 洛 替 尼 一 线 治 疗 研 究 相 比,afatinib 一 线 治 疗 有 更 长 的 中 位 PFS 然 而, 这 些 第 二 代 EGFR-TKIs 克 服 耐 药 的 能 力 是 有 限 的, 因 为 在 EGFR-TKI 的 获 得 性 耐 药 患 者 中 进 行 的 临 床 试 验 结 果 令 人 失 望 通 过 对 化 合 物 库 进 行 药 理 学 筛 选, 最 近 发 现 了 以 嘧 啶 为 基 础 对 EGFR 突 变 具 有 选 择 性 的 新 型 抑 制 剂 这 些 都 是 对 EGFR 突 变 更 有 效 的 药 物, 与 T790M 突 变 无 关 ; 与 以 喹 唑 啉 为 基 础 的 EGFR-TKIs 相 比, 对 野 生 型 EGFR 的 抑 制 更 小, 这 表 明 使 用 这 些 药 物 用 于 治 疗 EGFR- TKI 的 耐 药 可 能 是 一 个 很 有 前 景 的 策 略 另 一 种 针 对 T790M 导 致 的 耐 药 方 法 是 afatinib 和 西 妥 昔 单 抗 联 合 应 用 双 重 抑 制 EGFR, 后 者 为 一 种 阻 断 EGFR 的 抗 体 ; 这 类 似 于 ErbB2 阳 性 乳 腺 癌 中 拉 帕 替 尼 和 曲 妥 珠 单 抗 具 有 协 同 作 用 活 性 和 耐 受 性 的 初 步 结 果 令 人 兴 奋, 正 在 热 切 期 待 该 方 案 的 最 终 结 果 选 择 通 过 激 活 代 偿 途 径 ( 如 MET 和 AXL) 导 致 获 得 性 耐 药 的 患 者 给 予 MET[42] 或 AXL 抑 制 剂 与 EGFR-TKI 联 合 应 用 可 能 是 有 益 的 5 结 论 EGFR 活 性 突 变 的 非 小 细 胞 肺 癌 接 受 EGFR-TKI 治 疗 个 月 后, 最 终 病 情 会 恶 化 进 展 如 果 进 展 是 局 部 的, 建 议 继 续 使 用 EGFR-TKI 同 时 局 部 治 疗, 如 放 疗 如 果 肿 瘤 出 现 全 身 性 进 展, 转 变 为 细 胞 毒 性 化 疗, 可 以 选 择 合 用 或 者 不 合 用 EGFR-TKI 治 疗 经 过 药 物 假 期 治 疗 或 细 胞 毒 性 化 疗 后, 第 二 轮 EGFR- TKI 治 疗 可 以 出 现 再 次 反 应 摘 自 cancer research treatment 2013; 45(2) 北 医 三 院 药 讯 11

14 沙 利 度 胺 在 晚 期 结 直 肠 癌 中 的 应 用 张 煜, 陈 森 ( 肿 瘤 化 疗 与 放 射 病 科 ) 沙 利 度 胺 是 德 国 制 药 商 格 兰 泰 公 司 二 十 世 纪 50 年 代 推 出 的 一 种 镇 静 剂, 为 谷 氨 酸 衍 生 物 沙 利 度 胺 最 早 用 于 减 轻 妇 女 怀 孕 早 期 出 现 的 恶 心 呕 吐 等 反 应, 后 因 导 致 海 豹 肢 畸 形 而 不 再 应 用, 也 曾 用 于 治 疗 麻 风 病 相 关 症 状 ( 如 淋 巴 结 肿 大 结 节 性 红 斑 发 热 关 节 痛 及 神 经 痛 ) 沙 利 度 胺 具 有 以 下 药 理 作 用 :1. 中 枢 神 经 抑 制 作 用 ( 镇 静 止 痒 ); 2. 免 疫 调 节 及 抗 炎 : 可 调 节 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF)-α 诱 导 的 其 他 细 胞 因 子 的 分 泌, 可 下 调 细 胞 粘 附 因 子 的 水 平 3. 抑 制 血 管 生 成 及 抗 肿 瘤 : 能 够 减 少 细 胞 因 子 如 血 管 内 皮 生 长 因 子 和 成 纤 维 细 胞 因 子 的 分 泌, 从 而 抑 制 血 管 生 成 能 减 少 整 合 素 亚 基 的 合 成, 抑 制 肿 瘤 生 长 沙 利 度 胺 可 通 过 环 氧 化 物 酶 2 途 径, 来 降 低 瘤 内 微 血 管 的 密 度, 从 而 抗 肿 瘤 增 生 沙 利 度 胺 虽 有 致 畸 作 用, 但 其 他 毒 副 作 用 轻 微, 最 主 要 的 剂 量 限 制 性 毒 性 周 围 性 神 经 炎 临 床 表 现 主 要 为 感 觉 改 变, 先 发 生 于 足 部, 延 及 手 部, 常 呈 袜 套 状 分 布, 远 端 较 重 常 表 现 为 感 觉 减 退 感 觉 过 敏 及 迟 钝 肌 肉 痛 和 触 痛 麻 木 针 刺 感 灼 痛 绷 紧 手 足 发 冷 苍 白 腿 部 瘙 痒 和 红 掌 等 长 期 大 剂 量 使 用 沙 利 度 胺 (40g 以 上 ) 可 出 现 多 发 性 神 经 炎, 感 觉 异 常 等 现 象 一 旦 出 现 应 即 停 药, 约 25% 完 全 恢 复, 25% 好 转 或 部 分 恢 复, 还 有 50% 停 药 4 ~ 5 年 后 仍 不 恢 复 发 生 与 总 剂 量 有 关, 与 疗 程 及 每 日 剂 量 无 关, 一 般 用 药 达 到 40 ~ 50g 时 出 现 沙 利 度 胺 的 药 理 作 用 尚 未 阐 明, 用 于 多 发 性 骨 髓 瘤 已 经 取 得 良 好 的 疗 效, 并 成 为 标 准 疗 法 之 一 目 前 沙 利 度 胺 也 曾 用 于 多 种 恶 性 肿 瘤 的 治 疗, 如 肝 癌 胰 腺 癌 结 肠 癌 等 晚 期 结 直 肠 癌 患 者 的 标 准 姑 息 化 疗 方 案 为 FOLFOX 及 FOlFIRI 方 案, 有 效 率 40% 左 右, PFS ( 从 随 机 化 到 病 人 出 现 肿 瘤 进 展 或 死 亡 的 时 间 )7-9 月 左 右, 中 位 生 存 期 20 月 左 右, 联 合 贝 伐 珠 单 抗 C225 及 帕 尼 单 抗 靶 向 治 疗 可 使 疗 效 进 一 步 提 高, 但 价 格 昂 贵, 许 多 晚 期 结 直 肠 癌 患 者 难 以 承 担, 因 此 目 前 正 在 研 究 沙 利 度 胺 联 合 化 疗 在 晚 期 结 直 肠 癌 的 使 用, 但 难 以 开 展 随 机 对 照 试 验, 主 要 为 小 样 本 单 臂 的 研 究 沙 利 度 胺 联 合 开 普 拓 希 罗 达 或 FOLFIRI 方 案 都 曾 应 用 于 晚 期 结 直 肠 癌, 并 取 得 不 错 的 疗 效, 并 且 毒 副 反 应 可 耐 受, 一 项 随 机 研 究 显 示 FOlFIRI 联 合 沙 利 度 胺 对 比 单 用 FOlFIRI, 多 数 患 者 为 二 线 治 疗 人 群, 有 效 率 28.1% vs 15.2%,PFS 3.8 月 vs 2.5 月, 显 著 升 高, 并 且 耐 受 性 良 好, 毒 副 反 应 基 本 相 同 另 一 项 在 转 移 性 结 直 肠 癌 的 一 线 化 疗 研 究 中,XELOX 方 案 联 合 沙 利 度 胺 对 比 单 用 XELOX 有 效 率 34.1% vs 26.7%,DCR63.6% vs 42.2%, 显 示 联 合 沙 利 度 胺 组 患 者 可 以 获 益, 但 便 秘 发 生 率 显 著 升 高, 13.6% vs 4.4% 因 此 从 目 前 的 研 究 中 可 以 得 出, 沙 利 度 胺 用 于 肿 瘤 患 者 副 作 用 较 低, 安 全 性 良 好, 并 且 联 合 姑 息 化 疗 在 晚 期 结 直 肠 癌 中 可 以 提 高 有 效 率 及 PFS, 使 患 者 受 益, 但 尚 需 更 深 入 的 临 床 研 究 来 证 实 12 北 医 三 院 药 讯

15 替 吉 奥 在 非 小 细 胞 肺 癌 的 应 用 顾 阳 春 ( 肿 瘤 化 疗 与 放 射 病 科 ) 替 吉 奥 胶 囊 (S-1) 是 替 加 氟 吉 美 嘧 啶 和 奥 替 拉 西 钾 的 复 方 制 剂 其 中 替 加 氟 (FT207) 体 内 转 化 成 5- 氟 尿 嘧 啶 (5-FU), 抑 制 胸 苷 合 成 酶 (TS 酶 ), 发 挥 主 要 治 疗 作 用 ; 吉 美 嘧 啶 (CDHP) 能 够 选 择 性 可 逆 性 的 抑 制 肝 脏 5-FU 分 解 代 谢 的 主 要 限 速 酶 双 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 (DPD 酶 ), 提 高 5-FU 的 浓 度 从 而 增 强 疗 效 ; 奥 替 拉 西 钾 (OXO) 分 布 于 胃 肠 道, 能 够 选 择 性 可 逆 性 抑 制 另 一 个 5-FU 代 谢 酶 乳 清 酸 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (OPRT 酶 ), 减 轻 胃 肠 道 毒 副 反 应 而 不 影 响 疗 效 替 吉 奥 在 消 化 系 统 肿 瘤, 尤 其 是 胃 癌 的 治 疗 中, 已 经 逐 步 替 代 5-FU 占 据 核 心 地 位 在 其 他 肿 瘤 的 治 疗 中 也 具 有 较 好 的 疗 效, 例 如 胰 腺 癌 肠 癌 等 本 文 主 要 总 结 近 几 年 替 吉 奥 在 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 中 的 应 用 情 况, 并 展 望 前 景 1 替 吉 奥 单 药 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 1.1 替 吉 奥 的 用 法 和 毒 性 评 估 早 在 2001 年 就 有 早 II 期 研 究 评 估 S-1 用 于 肺 癌 的 安 全 性 和 疗 效, 主 要 的 3/4 度 不 良 反 应 为 贫 血 白 细 胞 减 少 粒 细 胞 减 少 血 小 板 减 少 厌 食 和 腹 泻 5 在 回 顾 性 研 究 中 S-1 用 法 为 : 80mg/m 2 /d, 日 总 剂 量 不 超 过 120mg, 分 2 次 服 用, 连 服 28 天, 休 息 14 天 也 有 一 些 研 究 采 用 3 周 方 案, 将 S-1 用 法 调 整 为 60-80mg/m 2 /d, 连 续 服 14 天, 休 7 天 两 种 用 法 3/4 度 血 液 学 毒 性 比 较 少 见 (< 10%), 但 3 度 非 血 液 学 毒 性 总 发 生 率 在 %, 最 常 见 的 是 厌 食 和 腹 泻 近 2 年 又 有 I 期 研 究 采 用 新 的 用 法 :25mg 或 40mg 2 次 / 日, 连 服 5 天 休 2 天, 持 续 应 用, 该 用 法 不 仅 能 够 获 得 和 5-FU 持 续 静 脉 输 注 类 似 的 血 药 浓 度 和 曲 线 下 面 积 (AUC) 值, 而 且 不 良 反 应 轻, 仅 出 现 1 度 乏 力 和 厌 食 1.2 替 吉 奥 单 药 用 于 经 治 的 非 小 细 胞 肺 癌 在 多 个 回 顾 性 的 研 究 中,S-1 单 药 作 为 NSCLC 三 线 甚 至 更 多 线 的 治 疗 时, 仍 然 能 够 获 得 一 定 疗 效 : 危 险 比 (RR) %, 疾 病 控 制 率 (DCR) % 在 顺 铂 耐 药 的 患 者 : 部 分 缓 解 (PR)14%,DCR 78%, 中 位 无 进 展 生 存 时 间 (mpfs) 4.2 月, 中 位 生 存 时 间 (MST) 16.4 月 S-1 单 药 作 为 NSCLC 二 线 化 疗 的 2 个 II 期 研 究 中,RR 分 别 为 7.1% 和 12.5%,DCR 分 别 为 55.3% 和 39.6%,mPFS 分 别 为 2.9 月 和 2.5 月, 中 位 生 存 时 间 (MST) 分 别 为 7.3 月 和 8.2 月 这 和 目 前 NCCN 指 南 所 推 荐 的 其 他 化 疗 药 物 单 药 作 为 二 线 治 疗 的 疗 效 类 似 1.3 替 吉 奥 单 药 用 于 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 一 线 治 疗 在 II 期 研 究 中 S-1 单 药 作 为 NSCLC 一 线 治 疗, 获 得 PR 22%,mPFS 3.4 月,MST 10.2 月, 充 分 的 显 示 了 S-1 对 肺 癌 的 作 用 并 且, 因 S-1 毒 性 低, 近 些 年 被 用 于 老 年 NSCLC 患 者 一 线 化 疗, 以 及 同 步 放 化 疗 和 一 线 化 疗 后 的 维 持 治 疗 在 > 70 岁 的 老 年 NSCLC 中 (II 期 研 究 ),S-1 再 次 显 示 了 良 好 的 抗 肺 癌 活 性 : PR 27.6%, DCR 65.5%,mPFS 4 月,MST 12.1 月 2 替 吉 奥 联 合 铂 类 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 目 前 NCCN 指 南 推 荐 NSCLC 一 线 化 疗 采 用 三 代 新 药 联 合 铂 类 的 双 药 方 案 替 吉 奥 的 抗 肺 癌 活 性 已 在 多 个 II 期 研 究 中 获 得 证 实 替 吉 奥 和 顺 铂 的 联 合 应 用 在 晚 期 胃 癌 已 是 成 熟 的 方 案, 毒 性 可 耐 受 因 此 替 吉 奥 与 铂 类 的 联 合 主 要 作 为 NSCLC 的 一 线 治 疗 进 行 研 究 2.1 替 吉 奥 联 合 顺 铂 (SP 方 案 ) 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 的 一 线 治 疗 多 数 II 期 研 究 采 用 SP 方 案 作 为 NSCLC 的 一 线 化 疗 时,S-1 的 剂 量 强 度 略 低 于 单 药 应 用 时 ( 详 见 表 1)18-21 在 近 5 年 的 研 究 中 SP 方 案 北 医 三 院 药 讯 13

16 表 1 SP 方 案 作 为 NSCLC 一 线 化 疗 的 II 期 研 究 年 份 作 者 用 药 例 数 RR (%) DCR(%) mpfs(m) MST(m) 1y OS(%) 2004 Ichinose Y, et al S-1 80mg/m2/d d1-21, DDP 60mg/ m2 d8, q35d Ozawa Y, et al S-1 80mg/m2/d d1-21, DDP 25mg/ m2 d1,8,15, q35d Sandler A, et al S-1 50mg/m2/d d1-14, DDP 75mg/ m2 d1,q21d 最 多 6 周 期 Tomimoto H,et al S-1 80mg/m2/d d1-21, DDP 60mg/ m2 d8, q35d 治 疗 NSCLC 的 RR 在 20% 左 右,mPFS 在 月,MST 大 于 1 年 3/4 度 血 液 学 毒 性 发 生 率 在 30% 左 右, 主 要 有 粒 细 胞 缺 乏 贫 血 血 小 板 缺 乏 ;3 度 非 血 液 学 毒 性 发 生 率 为 15% 左 右, 表 现 为 恶 心, 呕 吐, 腹 泻, 和 伴 随 的 水 电 解 质 紊 乱 2.2 替 吉 奥 联 合 卡 铂 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 的 一 线 治 疗 卡 铂 (CBP) 在 多 种 方 案 中 可 以 替 代 顺 铂 (CDDP) 卡 铂 的 消 化 道 反 应 轻, 替 吉 奥 与 其 联 合 时 可 以 更 加 顺 利 的 完 成 14 天 服 药, 并 且 剂 量 强 度 也 有 所 提 高, 而 且 以 消 化 道 反 应 为 主 的 非 血 液 学 毒 性 发 生 率 有 所 降 低 类 似 的,S-1 联 合 CBP 也 是 直 接 作 为 NSCLC 的 一 线 方 案 来 研 究, 经 过 I/II 期 研 究 确 定 推 荐 剂 量 为 S-1 80mg/ m2/d d1-14, CBP AUC=5 d1,q21d, 疗 效 :RR 36.8%,MST 11.1 月, 但 3/4 度 血 小 板 减 少 的 发 生 率 增 加 至 47% 另 一 项 II 期 研 究 将 化 疗 周 期 延 长 到 28 天, 也 得 到 了 类 似 的 结 果 :RR 31%, mpfs 4.5 月,MST 16 月,3/4 度 血 小 板 发 生 率 同 样 高 达 41% S-1 联 合 CBP 的 疗 效 堪 比 目 前 NCCN 指 南 推 荐 的 三 代 新 药 联 合 铂 类 的 双 药 方 案, 这 在 与 紫 杉 醇 (PTX) 联 合 CBP 进 行 比 较 的 非 劣 效 性 III 期 临 床 研 究 中 得 到 证 实,S-1+CBP 组 :RR 20.4%,DCR 71.1%,mOS 15.2 月, 1y-OS 57.3%;PTX+CBP 组 :RR 39.0%,DCR 73.5%,mOS 13.1 月,1y-OS 55.5% 3 替 吉 奥 联 合 其 他 药 物 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 多 西 紫 杉 醇 (TXT) 单 药 是 NSCLC 的 标 准 二 线 治 疗 多 项 I/II 研 究 尝 试 在 此 基 础 上 联 合 替 吉 奥, 对 两 药 的 剂 量 进 行 摸 索 替 吉 奥 的 用 法 多 数 为 80mg/m2 d1-14,q21d 或 q28d, 但 TXT 的 剂 量 强 度 收 到 较 多 影 响, 通 常 在 17mg/m2/ w 左 右 甚 至 更 低 ( 如 50mg/m2 q21d;35mg/m2 q14d;40mg/m2 q21d 等 ), 而 通 常 TXT 的 剂 量 强 度 为 25mg/m2/w 该 方 案 的 毒 性 中,TXT 常 见 的 3/4 度 血 液 学 毒 性 有 所 减 少, 但 粒 细 胞 缺 乏 发 生 率 仍 然 高 达 50% 以 上, 并 且 增 加 了 S-1 常 见 的 非 血 液 学 毒 性 : 厌 食 和 腹 泻 疗 效 方 面, 有 II 期 随 机 对 照 研 究,S-1+TXT 和 TXT 单 药 用 于 经 治 的 NSCLC, 虽 然 两 者 在 近 期 疗 效 RR (16.1% vs 20.7%) 和 mpfs(3.4 月 vs 3.7 月 ) 上 差 异 不 大, 但 联 合 组 的 主 要 终 点 mos 却 不 及 TXT 单 药 (8.7 月 vs 11.9 月 ) 因 此,TXT 单 药 作 为 NSCLC 二 线 标 准 方 案 的 地 位 未 被 动 摇, 但 若 维 持 TXT 剂 量 强 度 在 20mg/m2/w 以 上, 而 适 当 减 少 S-1 的 剂 量, 是 否 能 改 善 生 存, 仍 需 逐 步 开 展 I/II 期 研 究 进 行 探 索 当 S-1 和 伊 立 替 康 (IRI) 联 合 时,I 期 和 II 期 研 究 中 同 样 采 用 了 维 持 S-1 剂 量, 摸 索 IRI 剂 量 强 度 的 方 案 :S-1 80mg/m2/d d1-14, q21d 或 q28d;iri 多 采 用 周 疗, 剂 量 强 度 为 40-50mg/ m2/w (150mg/m2 d1 q21d;60mg/m2 d1,8 q21d; 70mg/m2 d1,8,15 q28d;80mg/m2 d1,15 q28d; 100mg/m2 d1,15 q28d) S-1 常 见 不 良 反 应 有 厌 食 和 腹 泻, 而 IRI 剂 量 限 制 性 毒 性 有 严 重 腹 泻, 因 此 腹 泻 成 为 该 联 合 方 案 中 较 为 常 见 的 3 度 非 血 液 学 毒 性 ( %) 也 是 意 料 之 中 的 ;3/4 度 血 液 学 毒 性 为 粒 细 胞 缺 乏 ( %) S-1+IRI 在 经 治 的 NSCLC 中 :RR 15.8%,mPFS 14 北 医 三 院 药 讯

17 4.5 月,mOS 15 月 而 用 于 一 线 时, 该 方 案 疗 效 : RR %,DCR %,mPFS 月, mos 月 若 能 够 减 少 腹 泻 的 发 生 率, 降 低 腹 泻 严 重 程 度,S-1+IRI 的 方 案 可 进 行 III 期 或 有 对 照 的 II 期 临 床 研 究, 与 NSCLC 现 行 规 范 的 一 线 或 二 线 化 疗 方 案 进 行 比 较 此 外, 还 有 一 些 比 较 少 见 的 联 合 用 药 尝 试 : 替 吉 奥 联 合 吉 西 他 滨, 或 者 替 吉 奥 联 合 阿 柔 比 星, 均 处 于 I 期 或 II 期 初 步 研 究 中 4 替 吉 奥 用 于 肺 癌 术 后 辅 助 化 疗 在 晚 期 NSCLC 获 得 了 不 菲 的 成 绩 后, 一 些 研 究 者 尝 试 将 S-1 应 用 于 术 后 辅 助 治 疗 在 初 期 的 可 行 性 研 究 中, 采 用 S-1 固 定 剂 量 mg/d d1-14,q21d 的 剂 量, 拟 进 行 8 周 期, 完 成 率 仅 为 60.7%, 在 较 年 轻 的 患 者 (< 70 岁 ) 完 成 率 为 78.6%;3 度 血 液 学 毒 性 有 白 细 胞 减 少 (6.7%) 贫 血 (6.7%) 和 血 小 板 减 少 (3.3%), 3 度 非 血 液 学 毒 性 : 最 常 见 为 厌 食, 还 有 消 化 道 出 血 (3.3%), 没 有 出 现 4 度 不 良 反 应 其 后 的 类 似 研 究 将 S-1 的 剂 量 减 少 至 50-80mg/d, 其 余 未 变, 完 成 率 为 70.8%, 影 响 治 疗 进 行 的 主 要 原 因 是 厌 食 和 血 小 板 减 少, 最 终 的 相 对 剂 量 强 度 为 76.3% 也 有 采 用 联 合 方 案,S-1 80mg/m2/ d d1-14,cbp AUC=6 d8,q28d, 拟 进 行 4 周 期, 完 成 率 为 82.35%, 主 要 不 良 反 应 为 3 度 血 小 板 减 少, 无 严 重 的 非 血 液 学 毒 性 需 要 更 大 样 本 量 来 探 索 S-1 不 同 剂 量 强 度 不 同 间 歇 和 不 同 药 物 组 合 的 耐 受 性, 以 及 对 预 防 复 发 的 作 用, 尤 其 是 与 现 有 标 准 方 案 紫 杉 醇 联 合 卡 铂 方 案 进 行 比 较 总 之,S-1 作 为 NSCLC 的 术 后 辅 助 治 疗 要 被 大 家 接 受 仍 有 很 长 的 路 要 走 5 替 吉 奥 与 靶 向 药 联 合 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 替 吉 奥 和 吉 非 替 尼 在 体 外 和 体 内 研 究 中 均 对 抑 制 肺 癌 细 胞 有 协 同 作 用 吉 非 替 尼 能 够 抑 制 转 录 因 子 E2F-1 的 表 达, 从 而 下 调 胸 苷 酸 合 成 酶 (TS) 的 mrna 和 蛋 白 水 平 而 TS 酶 是 5-FU 发 挥 抗 肿 瘤 作 用 的 靶 酶 这 一 协 同 作 用 不 受 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 突 变 状 态 的 影 响, 并 且 能 扭 转 由 MET 基 因 扩 增 引 起 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (TKI) 继 发 耐 药 同 样, 厄 洛 替 尼 和 S-1 在 体 内 研 究 中 也 有 协 同 抗 肺 癌 的 作 用 二 代 不 可 逆 EGFR-TKI, 阿 法 替 尼 (BIBW2992, afatinib), 和 S-1 联 合 能 够 扭 转 T790M 所 致 的 EGFR-TKI 继 发 耐 药, 原 理 之 一 也 是 加 强 了 对 TS 酶 的 抑 制 有 了 基 础 研 究 的 证 据,I 期 临 床 研 究 已 摸 索 出 了 吉 非 替 尼 和 S-1 联 合 用 药 的 推 荐 剂 量 : 吉 非 替 尼 250mg qd,s-1 80mg/m2/d d1-14,q21, 剂 量 限 制 毒 性 为 肝 功 能 异 常, 观 察 到 初 步 疗 效 :9 例 EGFR 突 变 患 者 中 7 例 有 效, mpfs 可 达 12.4 月 6 替 吉 奥 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 的 同 步 放 化 疗 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 有 放 疗 增 敏 作 用, 替 吉 奥 也 具 有 此 特 性 采 用 SP 方 案 作 为 放 疗 同 步 时, 放 疗 剂 量 为 DT 60Gy 2Gy/f 的 基 础 上, 化 疗 推 荐 剂 量 为 S-1 50mg/m2/d d1-14,cddp 40mg/m2 d1,8,q21d 采 用 此 剂 量 治 疗 III 期 NSCLC 的 II 期 研 究, 获 得 RR 87.8%,mPFS 15.4 月, 中 位 总 生 存 时 间 (mos) 29.7 月 SP 方 案 还 有 其 他 用 法 和 放 疗 同 步 应 用, 耐 受 性 良 好, 例 如 S-1 80mg/m2/d d1-14,ddp 60-80mg/m2 单 次 或 者 分 为 d1 和 d8,q28d 对 75 岁 以 上 的 老 年 人 可 以 采 用 S-1 单 药 进 行 同 步 放 化 疗,I 期 研 究 摸 索 出 的 推 荐 剂 量 为 80mg/m2/d d1-14,q28d 已 有 小 样 本 的 研 究 得 出 结 论, 在 同 步 放 化 疗 中 采 用 SP 方 案 不 劣 于 传 统 的 NP 方 案 ( 诺 维 本 联 合 顺 铂 ), 但 毒 性 反 应 不 同,SP 主 要 为 3 度 血 小 板 减 少 食 管 炎 和 皮 疹, 而 NP 方 案 主 要 为 3 度 白 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 减 少 SP 方 案 联 合 放 疗 同 步 治 疗 对 局 部 晚 期 NSCLC 有 降 期 的 作 用, 有 初 步 研 究 将 其 应 用 于 术 前 治 疗, 安 全 有 效, 未 增 加 围 手 术 期 并 发 症 7 含 替 吉 奥 的 化 疗 方 案 和 非 小 细 胞 肺 癌 病 理 类 型 的 关 系 含 S-1 的 方 案 在 消 化 道 腺 癌 中 疗 效 卓 著, 但 在 NSCLC 的 不 同 组 织 学 类 型 中 疗 效 是 否 存 在 差 异, 结 论 尚 不 统 一 有 研 究 采 用 SP 联 合 贝 伐 单 抗 治 疗 非 鳞 NSCLC, 并 采 用 贝 伐 单 抗 作 为 维 持 治 疗,30 例 患 者 中,RR 71%,DCR 100%, 北 医 三 院 药 讯 15

18 mpfs 7 月,MST 20 月 同 样,S-1+CBP 联 合 贝 伐 单 抗 作 为 一 线 治 疗, 并 采 用 S-1 联 合 贝 伐 单 抗 作 为 维 持 治 疗, 在 非 鳞 NSCLC 获 得 RR 54.2%,mPFS 6.8 月 还 有 研 究 观 察 到 S-1 单 药 在 腺 癌 的 有 效 率 显 著 高 于 非 腺 癌 似 乎 倾 向 于 得 出 结 论 : 含 S-1 的 方 案 对 腺 癌 疗 效 更 好 然 而, 其 他 研 究 却 观 察 到 SP 方 案 在 鳞 癌 中 有 效 率 优 于 腺 癌 LETS 研 究 中, 分 别 统 计 S-1 联 合 CBP 一 线 治 疗 鳞 癌 和 非 鳞 癌 OS 没 有 显 著 差 异 (14 月 vs 15.5 月 ) 还 有 一 些 II 期 研 究 同 样 没 有 观 察 到 含 S-1 的 方 案 在 NSCLC 不 同 病 理 类 型 间 的 疗 效 差 异 8 展 望 替 吉 奥 的 应 用 已 逐 步 涉 及 非 小 细 胞 肺 癌 治 疗 的 各 个 阶 段 替 吉 奥 联 合 铂 类 的 方 案 作 为 NSCLC 一 线 治 疗, 或 者 替 吉 奥 单 药 作 为 经 治 NSCLC 的 治 疗, 研 究 证 据 相 对 较 多, 级 别 也 相 对 较 高, 可 以 作 为 临 床 治 疗 选 择 之 一 厌 食 反 应 是 影 响 治 疗 顺 利 进 行 的 主 要 因 素, 少 数 情 况 会 出 现 严 重 腹 泻, 血 液 学 毒 性 相 对 较 轻 替 吉 奥 和 其 他 药 物 联 合 用 于 NSCLC 仍 然 需 要 进 一 步 研 究 来 评 估 疗 效 和 毒 性 但 是 这 些 研 究 基 本 上 都 是 在 日 本 进 行 的, 需 要 在 亚 洲 其 他 地 区 以 及 欧 美 进 行 类 似 研 究 来 验 证 其 疗 效 并 观 察 不 良 反 应, 若 存 在 差 异, 则 需 找 出 人 种 或 地 区 间 差 异 的 原 因 缩 写 : 替 吉 奥 胶 囊 (S-1); 替 加 氟 (FT207); 5- 氟 尿 嘧 啶 (5-FU); 吉 美 嘧 啶 (CDHP); 双 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 (DPD 酶 ); 奥 替 拉 西 钾 (OXO); 乳 清 酸 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (OPRT 酶 ); 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC); 有 效 率 (RR); 疾 病 控 制 率 (DCR); 中 位 无 进 展 生 存 期 (mpfs); 中 位 生 存 时 间 (MST); 中 位 总 生 存 期 (mos); 顺 铂 (CDDP); 卡 铂 (CBP); 紫 杉 醇 (PTX); 多 西 紫 杉 醇 (TXT); 吉 西 他 滨 (GEM); 伊 立 替 康 (IRI); 三 周 重 复 (q21d); 四 周 重 复 (q28d); 胸 苷 酸 合 成 酶 (TS); 替 吉 奥 联 合 顺 铂 (SP 方 案 ); 诺 维 本 联 合 顺 铂 方 案 (NP 方 案 ); 替 吉 奥 在 胃 癌 中 的 应 用 张 煜 ( 肿 瘤 化 疗 与 放 射 病 科 ) 胃 癌 是 我 国 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一, 发 病 率 及 死 亡 率 均 位 居 前 列, 存 在 三 高 一 低 的 特 点 : 高 发 病 率 高 复 发 率 高 死 亡 率 低 生 存 率 目 前 胃 癌 的 治 疗 方 法 主 要 包 括 手 术 化 疗 放 疗 及 靶 向 治 疗, 早 期 胃 癌 以 手 术 为 主, 局 部 进 展 期 胃 癌 以 手 术 联 合 围 手 术 期 放 化 疗 为 主 要 治 疗 手 段, 晚 期 胃 癌 主 要 以 姑 息 化 疗 为 主 替 吉 奥 (S-1) 是 一 种 新 型 的 口 服 的 氟 尿 嘧 啶 类 抗 肿 瘤 化 疗 药 物, 由 日 本 大 鹏 药 品 工 业 株 式 会 社 制 造, 并 于 1999 年 开 始 在 日 本 开 始 临 床 时 用, 由 于 该 药 用 于 治 疗 胃 癌 有 效 率 高, 副 作 用 少, 在 日 本 已 经 成 为 胃 癌 的 一 线 治 疗 方 案 1 S-1 的 成 分 及 生 物 作 用 模 式 S-1 是 把 有 效 的 氟 尿 嘧 啶 药 物 联 合 两 种 生 化 调 节 剂 混 合 组 成 以 提 高 疗 效, 减 轻 毒 副 作 用, 共 三 种 成 分 : 发 挥 细 胞 毒 性 的 替 加 氟 以 及 另 外 两 种 酶 类 抑 制 剂 (CDHP 及 OXO), 各 自 的 摩 尔 比 率 为 1:0.4:1 其 建 议 的 药 物 初 始 剂 量 取 决 于 患 者 的 体 表 面 积 :BSA<1.25m2,S-1 为 40mg Bid,BSA 在 m2 之 间,S-1 为 50mg Bid,BSA>1.50 m2,s-1 为 60mg Bid, 通 常 应 用 28 天, 休 息 14 天 后 重 复 使 用 S-1 在 胃 癌 化 疗 的 单 药 有 效 率 是 所 有 化 疗 药 物 中 最 高 的, 而 毒 性 却 并 不 显 著, 这 决 定 了 它 将 在 胃 癌 的 治 疗 发 挥 重 要 的 作 用 日 本 已 经 总 结 了 3758 例 晚 期 胃 癌 患 者 应 用 S-1 单 药 治 疗 的 安 全 性 分 析 情 况, 食 欲 减 退 (37%) 乏 力 16 北 医 三 院 药 讯

19 (28%) 恶 心 呕 吐 (26%), 中 性 粒 细 胞 减 少 (22%) 是 最 常 见 的 毒 副 作 用, 但 III-IV 级 的 严 重 不 良 反 应 发 生 率 很 低, 其 中 III-IV 级 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症, 在 % 之 间, 而 其 它 严 重 的 消 化 道 反 应, 诸 如 腹 泻 恶 心 呕 吐 口 腔 炎, 发 生 率 更 低, 约 在 % 之 间, 显 示 该 药 物 耐 受 性 良 好 2 S-1 在 晚 期 胃 癌 姑 息 治 疗 中 的 地 位 S-1 是 目 前 所 知 的 单 药 治 疗 晚 期 胃 癌 最 有 效 的 药 物, 在 II 期 临 床 试 验 中, 单 药 S1 治 疗 晚 期 胃 癌 取 得 了 可 靠 的 疗 效, 有 效 率 可 高 达 40% - 49%, 生 存 期 在 8 月 左 右, 虽 然 不 良 反 应 的 出 现 比 率 可 达 70%, 主 要 的 毒 性 包 括 白 血 球 减 少, 中 性 粒 白 细 胞 减 少, 贫 血, 腹 泻 等, 但 严 重 的 III - IV 级 的 毒 性 反 应 非 常 少 见, 基 本 上 在 2-6% 之 间, 而 且 我 们 最 为 关 注 的 III 级 及 IV 级 胃 肠 道 毒 性 低 于 2%, 这 说 明 S-1 的 毒 副 作 用 较 轻, 耐 受 性 较 好 S-1 也 与 多 种 化 疗 药 物 联 合 用 于 姑 息 治 疗, 部 分 如 下 表 1 所 示 : 表 1 S-1 与 多 种 化 疗 药 物 联 合 用 于 姑 息 治 疗 方 案 试 验 阶 段 病 例 数 有 效 率 平 均 生 存 时 间 ( 月 ) 试 验 时 间 ( 年 ) S-1 联 合 cddp I/II 19 74% S-1 联 合 cddp II 47 51% S-1 联 合 cddp I/II 62 48% S-1 联 合 CPT-11 I/II 42 62% S-1 联 合 DOC I/II 46 46% S-1 联 合 PTX I/II % S-1 联 合 PTX II % 以 上 I 期 及 II 期 晚 期 胃 癌 的 相 关 临 床 研 究 证 实 S-1 两 药 联 合 化 疗 具 备 较 好 的 疗 效, 有 效 率 在 % 之 间, 并 可 延 长 中 位 生 存 期, 使 患 者 受 益 2008 年 ASCO 上 的 S-1 的 联 合 化 疗 也 成 为 治 疗 晚 期 胃 癌 的 热 点, 我 国 金 懋 林 教 授 进 行 了 一 项 III 期 临 床 研 究, 试 验 入 组 晚 期 胃 癌 患 者 230 例 可 评 估 200 例, 按 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (RECIST) 评 价 缓 解 率, 随 机 分 为 S-1 v s. S-1/ CDDP v s 5-FU/CDDP 共 3 组, 结 果 显 示 试 验 组 SP 的 RR% 显 著 高 于 对 照 组 FP, 分 别 为 37.8% 和 19.2%, 中 位 生 存 期 分 别 为 14.4 个 月 和 10.3 个 月, 延 长 了 4.1 个 月,SP 组 生 存 期 具 备 优 势 (P =0.038) 从 有 效 性 与 安 全 性 方 面 与 SPIRIT Ⅲ 期 研 究 结 果 (S-1 v s SP) [13] 基 本 相 同, 此 研 究 中 S-1/CDDP 组 中 位 生 存 期 达 13.0 月, 优 于 单 药 S-1 组 11.0 月 (P=0.04) S-1 三 药 联 合 化 疗 在 2008 年 ASCO 上 也 有 报 导,Sato Y 入 组 了 31 例 患 者, 化 疗 方 案 为 DCS, 包 括 S-1 40 mg/ m2 b i d 2 周, C D D P 6 0 m g / m2 及 TXT 60 mg/ m2 iv d8, 3 周 重 复 ; 治 疗 AGC 31 例, 有 效 率 可 达 87.1%, 中 位 生 存 期 19.2 个 月 尽 管 不 良 3/4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 发 生 率 达 51.6%, 但 仍 认 为 疗 效 显 著, 值 得 尝 试 另 一 篇 TSP(TAX S-1 CDDP) 方 案 治 疗 AGC 40 例, 也 获 得 RR 65%, 中 位 生 存 期 15.2 个 月 的 结 果, 不 良 反 应 与 DCS 相 近 3 S-1 用 于 可 手 术 胃 癌 的 辅 助 化 疗 日 本 目 前 采 取 根 治 性 手 术 (D2 术 式 ) 及 术 后 辅 助 化 疗 为 可 手 术 胃 癌 标 准 的 治 疗 方 案,S-1 是 最 常 用 的 药 物, 主 要 的 支 持 论 据 是 ACTS- GC 研 究, 在 日 本,1059 例 分 期 为 II/III 期 的 接 受 D2 根 治 性 切 除 的 胃 癌 患 者 被 随 机 分 为 单 纯 手 术 组 以 及 术 后 单 药 S-1 治 疗 组, 治 疗 组 予 以 S-1 单 药,80 mg/m2/d, 持 续 4 周, 休 息 2 周, 共 持 续 12 月, 治 疗 组 3 年 生 存 率 80.1%, 而 单 纯 手 术 组 仅 70.1%, 两 者 有 显 著 差 异, 死 亡 风 险 减 少 32%(95% 可 信 区 间 : , 北 医 三 院 药 讯 17

20 P=0.003), 且 耐 受 性 良 好 因 此 目 前 认 为 胃 癌 患 者 在 D2 手 术 使 用 S-1 单 药 治 疗 1 年 为 较 好 的 治 疗 方 案 也 有 文 献 采 用 S-1 和 紫 杉 醇 序 贯 化 疗 来 治 疗 胃 癌 根 治 术 后 患 者, 紫 杉 醇 每 周 80mg/m2, 连 用 3 周, 休 息 1 周, 重 复 3 周 期 后 开 始 S1 治 疗, 80mg/m2, 口 服 2 周 后 休 息 1 周, 共 重 复 4 周 期, 耐 受 性 较 好, 基 本 没 有 IV 度 毒 性 反 应, 脱 发 最 为 常 见 (82%) 由 于 样 本 量 较 小, 缺 乏 对 照 组, 因 此 仅 能 说 明 该 方 案 可 以 用 于 胃 癌 术 后 患 者, 临 床 获 益 情 况 不 明 确 需 要 进 一 步 行 III 期 临 床 试 验 与 S-1 单 药 做 对 比 4 S-1 用 于 可 手 术 胃 癌 的 新 辅 助 化 疗 胃 癌 新 辅 助 化 疗 的 目 标 是 实 现 肿 瘤 降 期, 提 高 手 术 切 除 率 及 生 存 期 目 前 胃 癌 的 新 辅 助 化 疗 缺 乏 标 准 方 案, 多 种 药 物 均 用 于 新 辅 助 化 疗 S1 相 关 临 床 试 验 少,Kohei Shitara 采 用 S-1 联 合 DDP 对 45 例 胃 癌 患 者 行 新 辅 助 化 疗, 其 中 III 期 17,IV 期 27 人, 仅 1 名 患 者 在 治 疗 过 程 中 进 展, 最 终 切 除 率 80%(36/45), 降 期 率 55.6%(20/36), 总 中 位 生 存 期 1.82 年 耐 受 性 也 较 好,3 4 度 中 性 粒 细 胞 减 少 发 生 率 2.2%, 无 化 疗 相 关 死 亡 Mitsugu Kochi 也 采 用 S-1 联 合 DDP 方 案 对 14 名 局 部 晚 期 胃 癌 患 者 行 新 辅 助 化 疗, 并 与 25 例 III 期 单 纯 手 术 胃 癌 患 者 做 对 照,S-1 为 80 mg/m2/ 天, 第 1 14 天 以 及 第 天,CDDP 70 mg/m2 第 8 天.,5 周 重 复, 共 使 用 2-5 周 期, 化 疗 组 患 者 均 完 成 化 疗 及 手 术 治 疗, 应 答 率 78.6%, 生 存 期 明 显 优 于 单 纯 手 术 组 (P=0.003),1 2 3 年 生 存 率 分 别 为 92.3,92.3, 以 及 61.5% 中 位 生 存 期 在 新 辅 助 化 疗 组 超 过 26.9 月, 而 单 纯 手 术 组 仅 为 16.7 月 因 此 说 明 胃 癌 新 辅 助 化 疗 可 能 改 善 生 存 期,S-1 联 合 DDP 方 案 毒 副 作 用 小, 疗 效 优 益, 可 进 一 步 应 用 新 辅 助 化 疗 正 逐 渐 成 为 胃 癌 治 疗 的 热 点, 目 前 正 在 开 展 更 多 的 相 关 研 究, 相 信 在 将 来 会 有 更 为 明 确 的 结 论 但 在 我 国, 新 辅 助 化 疗 及 放 疗 应 用 极 少, 比 如 直 肠 癌 的 新 辅 助 放 疗 或 放 化 疗 目 前 在 国 际 上 已 达 共 识, 但 在 国 内 仍 较 少 采 用, 可 能 与 临 床 科 室 之 间 的 合 作 相 关 胃 癌 的 新 辅 助 化 疗 国 内 也 较 难 开 展, 多 学 科 协 作 是 治 疗 肿 瘤 的 根 本 方 向, 希 望 将 来 能 够 逐 渐 改 进 5 总 结 S-1 疗 效 肯 定, 毒 副 作 用 较 小, 在 临 床 中 使 用 越 来 越 广 泛, 在 胃 癌 的 姑 息 化 疗 辅 助 化 疗 及 新 辅 助 化 疗 中 均 可 应 用, 目 前 还 需 要 进 一 步 的 临 床 观 察 总 结 及 大 规 模 的 临 床 试 验, 来 评 价 及 对 比 S-1 的 疗 效, 同 时 寻 找 更 佳 的 联 合 化 疗 方 案, 以 进 一 步 提 高 胃 癌 患 者 的 生 存 期 医 药 文 摘 CYP2D6 基 因 的 变 异 预 测 他 莫 昔 芬 治 疗 绝 经 后 妇 女 早 期 乳 腺 癌 的 结 局 CYP2D6 基 因 多 态 性 是 否 影 响 绝 经 后 雌 激 素 受 体 阳 性 的 早 期 乳 腺 癌 患 者 的 治 疗 结 局 的 问 题 在 过 去 几 年 间 一 直 是 一 个 争 论 点 本 文 中, 我 们 重 新 回 顾 了 CYP2D6 基 因 作 为 他 莫 昔 芬 结 局 潜 在 预 测 因 子 的 假 设, 并 且 为 阻 碍 CYP2D6 被 科 学 界 和 临 床 界 所 接 受 的 持 续 的 争 论 提 供 了 详 细 的 见 解 我 们 对 已 有 的 药 物 代 谢 动 力 学 药 效 学 和 药 理 学 证 据 并 进 行 了 总 结, 且 基 于 公 认 的 方 法 和 统 计 学 工 具 解 决 了 该 争 议 累 积 的 证 据 表 明,CYP2D6 基 因 型 与 绝 经 后 妇 女 有 临 床 相 关 性 这 是 重 要 的, 因 为 该 问 题 的 澄 清 具 有 潜 在 解 决 与 每 年 成 千 上 万 诊 断 为 雌 激 素 受 体 阳 性 的 乳 腺 癌 女 性 相 关 的 临 床 治 疗 问 题, 这 些 女 性 不 该 将 有 效 的 激 素 疗 法 拒 之 门 外 (Br J Clin Pharmacol Aug 22) 18 北 医 三 院 药 讯

21 不 良 反 应 药 品 不 良 反 应 / 事 件 报 告 填 写 要 求 与 范 例 张 婷 ( 药 剂 科 ) 一 直 以 来, 我 院 的 药 品 不 良 反 应 报 告 和 监 测 工 作 得 到 了 各 科 室 医 务 人 员 的 重 视 和 支 持, 为 保 障 广 大 患 者 安 全 用 药 发 挥 了 重 要 作 用 为 进 一 步 做 好 不 良 反 应 监 测 和 上 报 工 作, 加 强 我 院 药 品 不 良 反 应 报 告 质 量, 结 合 药 品 不 良 反 应 报 告 和 监 测 管 理 办 法 和 北 京 市 药 品 不 良 反 应 报 告 和 监 测 管 理 办 法 实 施 细 则, 就 填 写 报 告 表 的 注 意 事 项 和 详 细 要 求 说 明 如 下 : 1 填 写 注 意 事 项 1.1 内 容 应 真 实 完 整 准 确 1.2 不 用 报 告 表 中 未 规 定 的 符 号 代 号 不 通 用 的 缩 写 形 式 其 中 选 择 项 画, 叙 述 项 应 准 确 完 整 简 明, 不 得 有 缺 漏 项 1.3 尽 可 能 详 细 地 填 写 报 告 表 中 所 要 求 的 项 目 有 些 内 容 无 法 获 得 时, 填 写 不 详 2 填 写 详 细 要 求 2.1 新 的 严 重 一 般 新 的 药 品 不 良 反 应 是 指 药 品 说 明 书 中 未 载 明 的 不 良 反 应 说 明 书 中 已 有 描 述, 但 不 良 反 应 发 生 的 性 质 程 度 后 果 或 者 频 率 与 说 明 书 描 述 不 一 致 或 者 更 严 重 的, 按 照 新 的 药 品 不 良 反 应 处 理 严 重 药 品 不 良 反 应 是 指 因 服 用 药 品 引 起 以 下 损 害 情 形 之 一 的 反 应 : 导 致 死 亡 ; 危 及 生 命 ; 致 癌 致 畸 致 出 生 缺 陷 ; 导 致 显 著 的 或 永 久 的 人 体 伤 残 或 器 官 功 能 损 伤 ; 导 致 住 院 或 住 院 时 间 延 长 ; 导 致 其 他 重 要 医 学 事 件, 如 不 进 行 治 疗 可 能 出 现 上 述 所 列 情 况 的 2.2 患 者 情 况 1) 姓 名 性 别 出 生 年 月 ( 或 年 龄 ) 民 族 体 重 等 如 实 填 写 2) 联 系 方 式 : 工 作 单 位 或 住 址 或 联 系 电 话 该 项 目 为 必 填 项, 对 于 不 良 反 应 / 事 件 的 跟 踪 随 访 有 重 要 意 义 3) 病 历 号 ( 门 诊 号 ): 如 有, 应 认 真 填 写 以 便 于 必 要 时 调 阅 病 历 详 细 资 料 4) 既 往 药 品 不 良 反 应 / 事 件 和 家 族 药 品 不 良 反 应 / 事 件 情 况 : 如 果 选 有, 请 填 写 药 品 的 名 称 并 简 要 描 述 不 良 反 应 / 事 件 的 表 现 5) 相 关 重 要 信 息 请 根 据 患 者 情 况 如 实 勾 选, 其 中 过 敏 史 指 的 是 食 物 接 触 物 等 的 过 敏, 如 牛 奶 花 粉 过 敏 等 2.3 药 品 情 况 同 时 填 写 商 品 名 称 和 通 用 名 称 注 意 不 要 把 某 些 习 惯 叫 法 或 商 品 名 称 填 写 到 通 用 名 称 栏 如 果 没 有 或 者 不 知 道 商 品 名, 填 写 不 详 生 产 批 号 是 药 品 不 良 反 应 报 告 的 重 要 信 息, 如 果 可 以 查 看 患 者 所 用 的 药 品, 请 准 确 填 写 用 法 用 量 填 写 应 包 含 每 次 给 药 剂 量, 给 药 途 径, 给 药 频 率, 如 :1g po TID 用 药 原 因 需 填 写 用 药 的 具 体 目 的 或 适 应 证, 例 如 : 患 者 原 患 疾 病 为 冠 心 病, 此 次 因 肺 部 感 染 而 应 用 莫 西 沙 星 引 起 不 良 反 应, 用 药 原 北 医 三 院 药 讯 19

22 因 栏 应 填 肺 部 感 染 2.4 不 良 反 应 / 事 件 名 称 和 发 生 时 间 1) 明 确 为 药 源 性 疾 病 的 填 写 疾 病 名 称, 不 明 确 的 应 填 写 不 良 反 应 中 最 主 要 的 表 现 对 于 临 床 医 生 来 说, 不 良 反 应 名 称 相 当 于 主 诉, 为 病 人 用 药 后 感 受 最 主 要 的 疾 苦 或 最 明 显 的 症 状 和 体 征 2) 尽 量 填 写 能 够 检 索 的 规 范 的 名 称 ( 即 在 WHO 药 品 不 良 反 应 术 语 集 中 所 收 录 的 名 称 ) 如 通 常 所 说 的 过 敏 反 应, 在 该 术 语 集 中 称 过 敏 样 反 应 ; 俗 称 的 发 烧, 规 范 名 称 应 为 发 热 2.5 不 良 反 应 过 程 描 述 及 处 理 情 况 的 记 录 与 可 疑 不 良 反 应 / 事 件 有 关 的 辅 助 检 查 结 果 要 尽 可 能 明 确 填 写, 如 怀 疑 某 药 引 起 血 小 板 减 少 症, 应 填 写 病 人 用 药 前 的 血 小 板 计 数 情 况 及 用 药 后 的 变 化 情 况 如 怀 疑 某 药 引 起 药 物 性 肝 损 害, 应 填 写 用 药 前 后 的 肝 功 变 化, 同 时 要 填 写 肝 炎 病 毒 学 检 验 结 果, 所 有 检 查 要 注 明 检 查 日 期 示 例 ( 如 下 图 ): 填 写 应 包 括 3 个 时 间 : 不 良 反 应 发 生 的 时 间 ; 采 取 措 施 干 预 不 良 反 应 的 时 间 ; 不 良 反 应 终 结 的 时 间 填 写 应 包 括 3 个 项 目 : 第 一 次 药 品 不 良 反 应 出 现 时 的 相 关 症 状 体 征 和 相 关 检 查 ; 药 品 不 良 反 应 动 态 变 化 的 相 关 症 状 体 征 和 相 关 检 查 ; 发 生 药 品 不 良 反 应 后 采 取 的 干 预 措 施 结 果 填 写 应 包 括 2 个 尽 可 能 : 不 良 反 应 / 事 件 的 表 现 填 写 时 要 尽 可 能 明 确 具 体 ; 与 可 疑 不 良 反 应 / 事 件 有 关 的 辅 助 检 查 结 果 要 尽 可 能 明 确 填 写 不 良 反 应 / 事 件 的 开 始 时 间 和 变 化 过 程 要 用 具 体 时 间, 如 Ⅹ 年 Ⅹ 月 Ⅹ 日, 不 要 用 入 院 后 第 Ⅹ 天, 用 药 后 第 Ⅹ 天 等 不 良 反 应 / 事 件 的 表 现 填 写 时 要 尽 可 能 明 确 具 体, 如 为 过 敏 型 皮 疹, 要 填 写 皮 疹 的 类 型 性 质 部 位 面 积 大 小 等 ; 如 为 心 律 失 常, 要 填 写 何 种 心 律 失 常 ; 如 为 上 消 化 道 出 血, 有 呕 血 者 需 估 计 呕 血 量 的 多 少 等 ; 严 重 病 例 应 注 意 生 命 体 征 指 标 ( 体 温 血 压 脉 搏 呼 吸 ) 2.6 不 良 反 应 / 事 件 结 果 对 原 患 疾 病 的 影 响 是 指 此 次 不 良 反 应 / 事 件 是 否 影 响 原 患 疾 病 的 诊 疗, 如 患 者 原 患 疾 病 为 冠 心 病, 此 次 因 肺 部 感 染 而 应 用 莫 西 沙 星 引 起 不 良 反 应 对 冠 心 病 的 治 疗 是 否 有 影 响 如 果 选 择 导 致 后 遗 症 请 填 写 具 体 的 表 现, 如 果 选 择 导 致 死 亡 请 填 写 直 接 死 因 2.7 关 联 性 评 价 1) 报 告 人 和 报 告 单 位 评 价, 分 别 由 报 告 人 和 报 告 单 位 不 良 反 应 监 测 机 构 填 写 报 告 单 位 签 名 填 写 本 单 位 不 良 反 应 监 测 机 构 负 责 人 姓 名 2) 关 联 性 评 价 的 5 条 不 良 反 应 分 析 内 容 : 用 药 与 不 良 反 应 的 出 现 有 无 合 理 的 时 间 关 系 ; 反 应 是 否 符 合 该 药 已 知 的 不 良 反 应 类 型 ; 停 药 或 减 量 后 反 应 是 否 消 失 或 减 轻 ; 再 次 使 用 可 疑 药 品 是 否 再 次 出 现 同 样 反 应 ; 反 应 是 否 可 以 用 并 用 药 物 的 作 用 患 者 病 情 的 进 展 和 其 他 治 疗 措 施 来 解 释 具 体 判 别 标 准 如 下 表 所 示 20 北 医 三 院 药 讯

23 时 间 顺 序 以 往 报 道 停 药 后 消 失 再 次 用 药 出 现 其 他 混 杂 因 素 肯 定 很 可 能 + + +? - 可 能 + - ±?? ±? 可 能 无 关 - - ±?? ±? 待 评 价 缺 乏 必 须 信 息, 需 要 补 充 材 料 才 能 评 价 无 法 评 价 缺 乏 必 需 信 息 并 无 法 获 得 补 充 资 料 2.8 报 告 人 信 息 1) 联 系 电 话 : 电 话 填 写 报 告 人 的 联 系 电 话 2) 报 告 日 期 : 指 不 良 反 应 报 告 填 写 时 间 由 不 良 反 应 报 告 的 填 写 人 填 写, 即 各 科 室 医 务 人 员 3 不 良 反 应 / 事 件 报 告 填 写 的 范 例 及 常 见 问 题 不 良 反 应 / 事 件 报 告 填 写 范 例 详 见 附 件 1 常 见 问 题 主 要 包 括 如 下 5 个 方 面, 请 各 位 医 务 人 员 填 写 报 告 表 时 注 意 填 写 完 全 漏 填 患 者 联 系 方 式 ; 药 品 信 息 填 写 不 全 ; 不 良 反 应 / 事 件 过 程 描 述 及 处 理 情 况 过 于 简 单 ; 忘 记 签 名 ( 签 名 包 括 两 处 : 关 联 性 评 价 的 报 告 人 签 名 和 报 告 人 信 息 栏 的 签 名 ) 漏 填 报 告 日 期 附 表 1: 不 良 反 应 / 事 件 报 告 填 写 范 例 ( 详 见 下 页 ) 医 药 文 摘 减 少 药 品 自 我 注 射 的 错 误 : 标 准 vs 通 俗 易 懂 版 本 患 者 使 用 指 南 的 随 机 试 验 背 景 : 很 多 美 国 成 年 人 难 以 使 用 和 解 释 药 品 的 相 关 说 明 通 俗 易 懂 的 说 明 材 料, 已 被 证 明 能 够 提 高 患 者 的 理 解 力 与 依 从 性 目 的 : 该 研 究 的 目 的 是, 通 过 测 试 患 者 的 理 解 力 与 使 用 生 物 制 剂 自 动 注 射 器 ( 笔 ) 的 能 力, 对 比 患 者 使 用 标 准 患 者 使 用 指 南 (PIFUstandard) 与 通 俗 易 懂 患 者 使 用 指 南 (PIFU-PL) 的 作 用 方 法 : 一 个 训 练 有 素 的 研 究 助 理 管 理 社 会 人 口 项 目 并 快 速 评 估 成 人 医 学 素 养 研 究 中 参 与 者 (n=50) 接 下 来, 使 用 预 试 验 随 机 分 配, 参 与 者 接 受 了 PIFU-PL 或 标 准 PIFU 评 估 参 与 者 的 知 识 准 备 (6 个 步 骤 ) 与 预 注 射 (3 个 步 骤 ) 流 程 及 展 示 自 我 给 药 (15 个 步 骤 ) 的 正 确 性 结 果 : 与 接 受 标 准 PIFU 的 参 与 者 相 比, 接 受 PIFU-PL 的 患 者 更 容 易 正 确 描 述 多 步 骤 的 知 识 准 备 (4.5±1.3 vs 3.1±1.5,P=0.01), 预 注 射 步 骤 (2.4±0.8 vs 1.6±0.6,P=0.01), 并 展 示 了 更 正 确 的 自 我 注 射 步 骤 (13.1±2.1 vs 10.8±4.4,P=0.05) 结 论 : 通 俗 易 懂 说 明 书 的 参 与 者, 显 著 地 能 够 更 好 的 理 解 如 何 准 备 使 用 注 射 器 自 我 给 药, 并 且 始 终 更 准 确 的 展 示 如 何 自 我 注 射 (Res Social Adm Pharm. 2013;9(5):621-5) 北 医 三 院 药 讯 21