X 权 利 要 求 书 第 1/19 页 I. 一 种 用 于 预 防 或 治 疗 哺 乳 类 受 试 者 InV 感 染 或 其 它 疾 病 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 所 述 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的

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1 习 [19] 中 华 人 民 共 和 国 国 家 知 识 产 权 局 门 甘 [12 发 明 专 利 申 请 公 布 说 明 书 [21] 申 请 号 X [51]mnt. Cl. AOJN 43,W 2i%16. 01) AO1N 43/46 2i%16. 01) A61K 31/55 21rX16. 01) [43 公 开 日 2010 年 3 月 24 日 [11 公 开 号 CN A [22 申 请 日 [21 申 请 号 X [30 优 先 权 [ [33 Us [31 60/898,810 [86 国 际 申 请 PCT/US2008/ [87 国 际 公 布 W02008/ 英 [85 进 入 国 家 阶 段 日 期 [71 申 请 人 生 物 成 就 生 物 技 术 有 限 公 司 地 址 美 国 加 利 福 尼 亚 州 [72 发 明 人 张 立 才 韩 正 涛 [74 专 利 代 理 机 构 中 国 商 标 专 利 事 务 所 有 限 公 司 代 理 人 万 学 堂 权 利 要 求 书 19 页 说 明 书 57 页 [54 发 明 名 称 巴 豆 酷 的 化 合 物 及 使 用 方 法 [57 摘 要 本 发 明 提 供 包 含 巴 豆 酷 或 巴 豆 酷 衍 生 物 的 方 法 及 化 合 物, 用 于 细 胞 病 变 疾 病 的 治 疗 细 胞 病 变 疾 病 可 由 各 种 方 式 引 起, 例 如, 病 毒 感 染, 像 是 HIV 及 AIDS, 或 是 哺 乳 类 受 试 者 体 内 肿 瘤 病 变 的 发 展 本 发 明 的 方 法 及 化 合 物 对 于 以 下 情 况 是 有 效 的, 抑 制 新 的 HIV 感 染 将 病 毒 表 现 ( viral expression ) 从 潜 伏 的 前 驱 病 毒 ( latent provirus ) 往 上 调 抑 制 HIV 诱 发 的 细 胞 病 变 效 应 将 HIV 受 体 下 调 增 加 Thi 细 胞 介 质 表 现 ( cytokine expression) 减 少 Th2 细 胞 介 质 表 现 ( cytokine expression) 增 加 ERK 磷 酸 化 诱 发 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 细 胞 凋 亡 缓 解 诱 发 缓 解 维 护 用 作 化 学 疗 法 药 剂 以 及 用 于 减 轻 细 胞 病 变 疾 病 及 伴 随 此 些 疾 病 伺 机 感 染 的 症 状 本 发 明 提 供 另 外 的 化 合 物 及 方 法, 这 些 化 合 物 及 方 法 采 用 一 巴 豆 酷 或 其 衍 生 化 合 物, 以 及 至 少 一 额 外 药 剂, 如 用 于 HAART 疗 程 的 药 剂 用 于 治 疗 由 于 HIV 伺 机 感 染 的 治 疗 剂, 或 是 化 疗 剂, 以 产 生 对 抗 哺 乳 类 受 试 者 体 内 细 胞 病 变 疾 病 更 有 效 的 治 疗 工 具

2 X 权 利 要 求 书 第 1/19 页 I. 一 种 用 于 预 防 或 治 疗 哺 乳 类 受 试 者 InV 感 染 或 其 它 疾 病 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 所 述 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 1 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 一, - ) 0 " " 一 C 一 烷 基 一 一 IIC 一 低 级 烯 基 一 一 丝 一 苯 基 一 -C- 一 II, 基 及 上 述 官 能 基 的 取 代 衍 生 基 ; 且 P3 自 氢 一 一 丝 一 低 级 烯 基 及 垅 官 二 的 ~ 生 基 O 日 日 烷 基 2. 按 照 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 一 o-c 一 CI 一 饥 而 其 余 R, 或 R2 为 一 一 丝 一 低 级 烷 基 且 P3 为 氢 3. 按 照 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 酷 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇

3 X 权 利 要 求 书 第 2/19 页 13 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 12- 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20- 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 印 henylacetate) 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20- 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 酷 13 一 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 酷 或 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 4. 按 照 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 酷 基 巴 豆 醛 13- 乙 酸 酉 旨 5. 按 照 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法, 进 一 步 包 含 提 供 至 少 一 辅 助 抗 病 毒 剂 或 一 辅 助 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 有 效 地 与 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 以 供 治 疗 或 预 防 FIIV 感 染 该 哺 乳 类 受 试 者 6. 按 照 权 利 要 求 5 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是, 于 投 药 该 巴 豆 醋 于 该 哺 乳 类 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 孚 陕 受 试 者 7. 按 照 权 利 要 求 5 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 蛋 白 酶 抑 制 剂 核 昔 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 非 核 普 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 复 合 式 药 物 病 毒 受 体 抑 制 剂 无 环 鸟 昔 干 适 能 阿 地 介 白 素 恩 福 特 阿 奇 霉 素 氢 氧 磷 灰 钙 克 拉 霉 素 小 红 蓦 屈 大 麻 酚 应 特 卡 核 浦 汀 a 依 托 扑 沙 氟 纳 豆 更 昔 洛 韦 免 疫 球 蛋 白 干 扰 素 a-2 异 烟 脱 适 扑 诺 去 氢 甲 孕 酮 紫 杉 醇 聚 乙 二 醇 干 扰 素 a-2 喷 他 眯 聚 乳 酸 利 巴 韦 林 利 福 布 汀 利 福 平 生 长 激 素 翠 固 酮 三 甲 氧 蝶 吟 撷 更 昔 洛 韦 整 合 酶 抑 制 剂 杀 菌 剂 及 介 白 素 一 2 8. 按 照 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 两 天 10 至 1500 微 克 9. 按 照 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 两 天 150 至 500 微 克 10. 按 照 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 每 天 提 供 一 次 11. 一 种 用 于 预 防 或 治 疗 哺 孚 哄 受 试 者 llv 感 染 或 AIDS 的 一 种 或 多 种 症 状 或 病 症 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 :

4 X 权 利 要 求 书 第 3/19 页 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 1 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 0!I 烷 基 一 0-c-- 一 一 I' C 一 一 一 丝 一, 基 述 官 * 的 ~ ; 且 R3 自 氢 一 -C- 一 II 低 级 烯 基 及 上 述 官 能 基 的 取 代 衍 12. 按 照 权 利 要 求 11 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 0 " " 烷 基 " -0-c-c' 一 cli 而 其 余 R, 或 R2 为 一 赵 一 低 级 烷 基 且 R3 为 氢 13. 按 照 权 利 要 求 11 所 述 的 方 法, 其 中 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 癸 酸 酉 跳 巴 豆 醇 13- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 酷 12- 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酷 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 醋 13- 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 酷 或 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 14. 按 照 权 利 要 求 ii 所 述 的 方 法, 其 中 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 酷 基 巴 豆 醛 13-

5 X 权 利 要 求 书 第 4/19 页 乙 酸 酉 旨 15. 按 照 权 利 要 求 11 所 述 的 方 法, 进 一 步 包 含 提 供 至 少 一 辅 助 抗 病 毒 剂 或 一 辅 助 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 有 效 地 与 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 供 治 疗 该 哺 乳 类 受 试 者 的 AIDS 病 症 状 16. 按 照 权 利 要 求 11 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是, 于 投 药 该 巴 豆 醋 于 该 哺 乳 类 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 乳 类 受 试 者 17. 按 照 权 利 要 求 11 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 蛋 白 酶 抑 制 剂 核 昔 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 非 核 普 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 复 合 式 药 物 病 毒 受 体 抑 制 剂 无 环 鸟 普 干 适 能 阿 地 介 白 素 恩 福 特 b 阿 奇 霉 素 氢 氧 磷 灰 钙 克 拉 霉 素 小 红 葛 屈 大 麻 酚 应 特 卡 核 浦 汀 价 依 托 扑 沙 氟 纳 豆 更 昔 洛 韦 免 疫 球 蛋 白 干 扰 素 a-2 异 烟 脐 适 扑 诺 去 氢 甲 孕 酮 紫 杉 醇 聚 乙 二 醇 干 扰 素 a-2 喷 他 眯 聚 乳 酸 利 巴 韦 林 利 福 布 汀 利 福 平 生 长 激 素 翠 固 酮 三 甲 氧 蝶 吟 撷 更 昔 洛 韦 整 合 酶 抑 制 剂 杀 菌 剂 及 介 白 素 一 按 照 权 利 要 求 11 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 AIDS 的 病 症 状 为 口 腔 溃 烂 疲 劳 皮 肤 鹅 口 疮 发 烧 没 有 食 欲 痢 疾 豁 膜 溃 疡 吸 收 不 良 血 小 板 减 少 症 体 重 减 轻 贫 血 淋 巴 结 肿 大 鸟 分 枝 杆 菌 复 合 物 沙 氏 杆 菌 病 梅 毒 神 经 是 梅 毒 结 核 病 杆 菌 血 管 瘤 病 曲 菌 病 念 珠 菌 症 球 霉 菌 症 李 氏 菌 病 骨 盆 发 炎 症 伯 奇 氏 淋 巴 瘤 隐 球 菌 脑 膜 炎 组 织 浆 菌 症 Kaposi 氏 肉 瘤 淋 巴 瘤 全 身 的 非 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 初 生 CNS 淋 巴 瘤 隐 胞 子 虫 病 抱 球 虫 病 微 抱 子 虫 肺 胞 囊 绷 市 炎 弓 虫 症 细 胞 巨 大 病 毒 肝 炎 单 纯 泡 疹 带 状 泡 疹 人 类 乳 突 状 病 毒 传 染 性 软 庆 毛 样 白 斑 症, 以 及 进 行 性 多 部 脑 白 质 病 19. 一 种 用 于 控 制 哺 孚 哄 受 试 者 FIIV 感 染 以 阳 氏 或 避 免 AIDS 病 症 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物,

6 X 权 利 要 求 书 第 5/19 页 式 1 0 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 烷 基 一 一 IIC- 低 级 烯 基 习 O " " 一 一 一 苯 基 一 一 赶 一 节 基 及 上 述 官 育 堪 的 取 代 衍 生 基 ; 且 R3 是 选 自 氢 一 -c 一 II 一 低 级 烯 基 及 上 述 官 二 的 取 代 衍 生 基 20. 按 照 权 利 要 求 19 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 1 1 烷 基 1-0-c-c' 1 一 C15 " 而 其 余, 或 R2 为 一 一 逃 一 低 级 烷 基 且 R3 为 氢 按 照 权 利 要 求 19 所 述 的 方 法, 其 中 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 酷 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 酷 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 酷 12- 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20- 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 醋 13- 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 酷 或 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 22. 按 照 权 利 要 求 19 所 述 的 方 法, 其 中 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 醋 基 巴 豆 醇 13-

7 X 权 利 要 求 书 第 6/19 页 乙 酸 酷 23. 一 种 用 于 预 防 或 缓 御 甫 乳 类 受 试 者 WV 感 染 的 组 合 物, 该 组 合 物 包 含 : 有 效 齐 I1- 的 一 巴 豆 酷 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 I 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 烷 基 一 一 -C- II 低 级 烯 基 0 一 一 -c H一 苯 基 一 一 丝 一, 基 及 * 的 ~ ; 且 R3 自 氢 一 -C- 一 II 低 级 烯 基 及 上 述 官 能 基 的 取 代 衍 生 基 24. 按 照 权 利 要 求 23 所 述 的 组 合 物, 其 中 Ri 或 R2 为 -o 一 c-cl 一 cli 氢 O " " 烷 基 而 其 余 R, 或 R2 为 一 一 丝 一 低 级 烷 基 且 P3 为 25. 按 照 权 利 要 求 23 所 述 的 组 合 物, 其 中 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 癸 酸 酷 巴 豆 醇 13- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 寇 酸 醋

8 X 权 利 要 求 书 第 7/19 页 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 醋 13- 癸 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 醋 或 巴 豆 醇 13- 乙 酸 酉 旨 26. 按 照 权 利 要 求 23 所 述 的 组 合 物, 其 中 该 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 酷 基 巴 豆 醛 13 一 乙 酸 酷 27. 按 照 权 利 要 求 23 所 述 的 组 合 物, 进 一 步 包 含 至 少 一 辅 助 抗 病 毒 剂 或 一 辅 助 治 疗 剂, 供 与 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 配 方 使 用 28. 按 照 权 利 要 求 23 所 述 的 组 合 物, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 蛋 白 酶 抑 制 剂 核 营 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 非 核 营 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 复 合 式 药 物 病 毒 受 体 抑 制 剂 无 环 鸟 昔 干 适 能 阿 地 介 白 素 恩 福 特 b 阿 奇 霉 素 氢 氧 磷 灰 钙 克 拉 霉 素 小 红 葛 屈 大 麻 酚 应 特 卡 核 浦 汀 价 依 托 扑 沙 氟 纳 豆 更 昔 洛 韦 免 疫 球 蛋 白 干 扰 素 a-2 异 烟 腆 适 扑 诺 去 氢 甲 孕 酮 紫 杉 醇 聚 乙 二 醇 干 扰 素 a-2 喷 他 眯 聚 乳 酸 利 巴 韦 林 利 福 布 汀 利 福 平 生 长 激 素 翠 固 酮 三 甲 氧 蝶 吟 撷 更 昔 洛 韦 整 合 酶 抑 制 剂 杀 菌 剂 及 介 白 秦 一 种 用 于 活 化 哺 乳 类 受 试 者 FIIV 潜 伏 宿 主 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 酷 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 1

9 X 权 利 要 求 书 第 8/19 页 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 烷 基 一 一 -c II 一 低 级 烯 基 0 -o 0 It I! 一 一 一 苯 基 一 一 赶 一 节 基 及 上 述 官 育 逸 的 取 代 衍 生 基 ; 且 R3 是 选 自 0 氢 -0-c- 一 It 低 级 烯 基 及 上 述 官 b 的 取 代 衍 生 基 0 " " 烷 基 30. 如 请 求 项 29 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 一 一 C. 一 CI 一 Cl5 其 余, 或 R2 为 一 一 丝 一 低 级 烷 基 且 R3 为 氢 31. 按 照 权 利 要 求 29 所 述 的 方 法, 其 中 巴 豆 酷 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20- 二 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 酷 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 酷 巴 豆 醇 12,12 只 0 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 12- 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 异 丁 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酷 20- 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 醋 13- 癸 酸 醋 12- 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12- 乙 酸 酷 或 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 32. 按 照 权 利 要 求 29 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 酉 堪 巴 豆 醇 -13 一 乙 酸 酉 旨 33. 按 照 权 利 要 求 29 所 述 的 方 法, 进 一 步 包 含 提 供 至 少 一 辅 助 抗 病 毒 剂 或 一 辅 助 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 齐 哺 效 地 与 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方 使 用 34. 按 照 权 利 要 求 33 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是, 于 投 药 该 巴 豆 酷 于 该 哺 孚 陕 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 乳

10 X 权 利 要 求 书 第 9/19 页 35. 按 照 权 利 要 求 33 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 蛋 白 酶 抑 制 剂 核 昔 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 非 核 普 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 复 合 式 药 物 病 毒 受 体 抑 制 剂 无 环 鸟 昔 干 适 能 阿 地 介 白 素 恩 福 特 b 阿 奇 霉 素 氢 氧 磷 灰 钙 克 拉 霉 素 小 红 葛 屈 大 麻 酚 应 特 卡 核 浦 汀 a.. 依 托 扑 沙 氟 纳 豆 更 昔 洛 韦 免 疫 球 蛋 白 干 扰 素 a-2 异 烟 胁 适 扑 诺 甲 地 孕 酮 紫 杉 醇 聚 乙 二 醇 干 扰 素 a-2 喷 他 眯 聚 乳 酸 利 巴 韦 林 利 福 布 汀 利 福 平 生 长 激 素 翠 固 酮 三 甲 氧 蝶 吟 撷 更 昔 洛 韦 整 合 酶 抑 制 剂 杀 菌 剂 及 介 白 秦 按 照 权 利 要 求 29 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 两 天 10 至 1500 微 克 37. 按 照 权 利 要 求 29 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 两 天 150 至 500 微 克 38. 按 照 权 利 要 求 29 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 每 天 提 供 一 次 39. 一 种 用 于 增 加 哺 乳 类 受 试 者 ml 细 胞 介 质 表 达 量 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 1 其, R2 自 氢 一 一 丝 一 一 一 IIC- 低 级

11 X 权 利 要 求 书 第 10/19 页 一 -C 一 II 一 苯 基 一 一 丝 一, 基 及 上 述 官 二 的 取 ; 且 R3 自 氢 一 -c 一 II 一 低 级 烯 基 及 上 述 官 能 基 的 取 代 衍 生 基 40. 按 照 权 利 要 求 39 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 0 " " " -0-c-C! 一 cli 氢 烷 基 而 其 余, 或 R2 为 一 一 丝 一 低 且 P3 为 41. 按 照 权 利 要 求 39 所 述 的 方 法, 其 中 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 12- 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 醋 13 一 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 醋 或 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 42. 按 照 权 利 要 求 39 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 醋 基 巴 豆 醇 -13 一 乙 酸 酉 (TPA) 43. 按 照 权 利 要 求 39 所 述 的 方 法, 进 一 步 包 含 提 供 至 少 一 辅 助 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 有 效 地 与 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 供 正 向 调 高 ml 细 胞 介 质 44. 按 照 权 利 要 求 43 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是, 于 投 药 该 巴 豆 醋 于 该 哺 孚 哄 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 乳 类 受 试 者 45. 按 照 权 利 要 求 43 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 蛋 白 酶 抑 制 剂 核 普 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 非 核 昔 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂 复 合 式 药 物 病 毒 受 体 抑 制 剂 无 环 鸟 昔 千 适 能 阿 地 介 白 素 恩 福 特 b

12 X 权 利 要 求 书 第 11/19 页 阿 奇 霉 素 氢 氧 磷 灰 钙 克 拉 霉 素 小 红 蓦 屈 大 麻 酚 应 特 卡 核 浦 汀 a,, 依 托 扑 沙 氟 纳 豆 更 昔 洛 韦 免 疫 球 蛋 白 干 扰 素 *2 异 烟 腆 适 扑 诺 甲 地 孕 酮 紫 杉 醇 聚 乙 二 醇 干 扰 素 a-.2 喷 他 眯 聚 乳 酸 利 巴 韦 林 利 福 布 汀 利 福 平 生 长 激 素 翠 固 酮 三 甲 氧 蝶 吟 撷 更 昔 洛 韦 整 合 酶 抑 制 剂 杀 菌 齐 U 及 介 白 秦 按 照 权 利 要 求 39 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 或 式 I 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 两 天 10 至 1500 微 克 47. 按 照 权 利 要 求 39 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 两 天 150 至 500 微 克 48. 按 照 权 利 要 求 40 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 每 天 提 供 一 次 49. 一 种 用 于 治 疗 或 预 防 哺 乳 类 受 试 者 癌 症 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 1 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 O" "" - C - 烷 基 一 一 II -c 一 低 级 烯 基 一 一 -c ii 一 苯 基 一 一 丝 一, 基 及 官 * 的 ~ ; 且 R3 自

13 X 权 利 要 求 书 第 12/19 页 氢 一 一 丝 一 麒 烯 基 及 官 * 的 ~, 及 至 少 辅 毗 疗 齐, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 有 效 地 与 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 供 治 疗 或 预 防 该 哺 乳 类 受 试 者 产 生 癌 症 50. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 0 " " " -0-C-c! 一 C.'5 氢 烷 基 而 其 余 Ri 或 R2 为 一 一 丝 一 低 级 烷 基 且 R3 为 51. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 酷 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 落 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 酷 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 酷 13- 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 酷 或 巴 豆 醇 13- 乙 酸 酉 旨 52. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 12-0 一 四 癸 酸 醋 基 巴 豆 醇 -13 一 乙 酸 酷 53. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是, 在 投 药 该 巴 豆 酷 于 该 哺 乳 类 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 乳 类 受 试 者 54. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 小 红 葛 维 生 素 D3 阿 糖 胞 营 胞 嗜 睫 阿 拉 伯 糖 核 唐 霉 素 环 磷 酸 蜘 安 吉 妥 单 抗 泛 达 霉 素 琉 基 嘿 吟 双 轻 葱 酮 琉 基 鸟 嘿 吟 阿 地 介 白 素 门 冬 醚 安 酶 卡 铂 磷 酸 依 托 泊 贰 氟 达 拉 宾 灭 杀 除 癌 锭 依 托 扑 沙 地 塞 米 松 及 三 杉 爬 镁 55. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 两 种 该 辅 助 治 疗 剂 是 投 药 于 该 哺 孚 L 类 受 试 者 56. 按 照 权 利 要 求 55 所 述 的 方 法, 其 中 两 种 该 辅 助 治 疗 剂 为 地 塞 米 松 及 三 柳

14 X 权 利 要 求 书 第 13/19 页 胆 镁 57. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 酷 或 式 I 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 天 10 至 1500 微 克 58. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 的 该 有 效 剂 量 包 含 每 天 150 至 500 微 克 59. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 癌 症 是 由 血 液 肿 瘤 或 骨 髓 病 变 所 致 60. 按 照 权 利 要 求 59 所 述 的 方 法, 其 中 该 血 液 肿 瘤 或 骨 髓 病 变 为 白 血 病 61. 按 照 权 利 要 求 60 所 述 的 方 法, 其 中 该 白 血 病 为 急 性 骨 髓 白 血 病 62. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 癌 症 为 实 体 癌 63. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 癌 症 为 复 发 型 癌 症 64. 按 照 权 利 要 求 49 所 述 的 方 法, 其 中 该 癌 症 为 具 有 抗 药 性 65. 一 种 用 于 预 防 或 治 疗 哺 乳 类 受 试 者 癌 症 的 一 种 或 多 种 症 状 或 病 症 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 I 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 1 0 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 烷 基 一 一 丝 一 低 级 烯 基 -o 0 II!! 一 一 一 苯 基 一 一 赶 一 苹 基 及 上 述 官 育 准 的 取 代 衍 生 基 ; 且 P3 是 选 自

15 X 权 利 要 求 书 第 14/19 页 氢 一 -c 一 II 一 低 级 烯 基 及 上 述 宫 * 的 取 代 衍 蜷, 及 至 少 一 辅 助 治 疗 齐, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 有 效 地 与 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 供 治 疗 或 预 防 该 哺 乳 类 受 试 者 的 该 癌 症 病 症 状 66. 按 照 权 利 要 求 65 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 O " 烷 基 " -0-c-c' 一 C'5 而 其 余, 或 R2 为 一 丝 一 低 级 烷 基 且 R3 为 氢 67. 按 照 权 利 要 求 65 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 寇 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 盏 酸 醋 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20- 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 酷 13- 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 醋 或 巴 豆 醇 13- 乙 酸 酷 68. 按 照 权 利 要 求 65 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 醋 基 巴 豆 醇 -13 一 乙 酸 酉 旨 69. 按 照 权 利 要 求 68 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是, 于 投 药 该 巴 豆 酷 于 该 哺 乳 类 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 孚 蹼 受 试 者 70. 按 照 权 利 要 求 68 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 小 红 葛 维 生 素 D3 阿 糖 胞 普 胞 嗜 陡 阿 拉 伯 糖 核 唐 霉 素 环 磷 酸 酞 胺 吉 妥 单 抗 泛 达 霉 素 琉 基 嚓 吟 双 经 葱 酮 琉 基 鸟 嚓 吟 阿 地 介 白 素 门 冬 酞 胺 酶 卡 铂 磷 酸 依 托 泊 贰 氟 达 拉 宾 灭 杀 除 癌 锭 依 托 扑 沙 地 塞 米 松 及 三 和 p 胆 镁 71. 按 照 权 利 要 求 68 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 癌 症 病 症 状 为 贫 血 慢 胜 疲 劳 过 量 或 容 易 流 血 容 易 癖 血 呼 吸 急 促 皮 下 血 斑 症 重 复 发 烧 牙 齿 即 中 大 割 伤 恢 复 缓 漫 骨 头 及 关 节 不 适 重 复 感 染 体 重 减 轻 疥 疮 夜 间 盗 汗

16 X 权 利 要 求 书 第 15/19 页 淋 巴 结 红 肿 发 烧 腹 部 疼 痛 及 不 适 视 力 干 扰 咳 嗽 没 有 食 欲 胸 口 疼 痛 吞 咽 困 难 肿 大 频 尿 抖 派 或 忍 尿 困 难 ; 尿 流 微 弱 或 中 断 ;J1 派 疼 痛 或 烧 灼 ; 勃 起 困 难 ; 射 精 疼 痛 尿 液 中 或 精 液 中 有 血 时 常 疼 痛 或 僵 硬 或 是 虚 弱 72. 一 种 用 于 缓 解 哺 乳 类 受 试 者 癌 症 疾 病 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 0..""" (_)- (_' - 烷 基 0!I -0-c 一 低 级 烯 基 一 一 丝 一 苯 基 一 一 丝 一, 基 及 二 官 二 的 取 代 衍 ; 且 P3 自 氢 一 -C- 一 II 低 级 烯 基 及 上 述 官 能 基 的 取 伽, 及 至 少 一 湘 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 有 效 地 与 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 供 缓 解 该 哺 乳 类 受 试 者 的 该 癌 症 疾 病 73. 按 照 权 利 要 求 72 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 0 " 1 1 烷 基 -o-c,-ci " 一 Ci.s 而 其 余 R, 或 R2 为 一 一 逃 一 低 级 烷 基 且 P3 为 氢, 及 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 与 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物

17 X 权 利 要 求 书 第 16/19 页 结 合 的 配 方, 供 缓 解 该 哺 乳 类 受 试 者 的 该 癌 症 疾 病 74. 按 照 权 利 要 求 72 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13- 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 酷 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 酷 13 一 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 醋 或 巴 豆 醇 13- 乙 酸 酉 旨 75. 按 照 权 利 要 求 72 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 酷 为 四 癸 酸 醋 基 巴 豆 醇 -13 一 乙 酸 酉 旨 76. 按 照 权 利 要 求 72 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是, 于 投 药 该 巴 豆 酷 于 该 哺 孚 哄 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 孚 陕 受 试 者 77. 按 照 权 利 要 求 72 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 小 红 蓦 维 生 素 D3 阿 糖 胞 昔 胞 嗜 陡 阿 拉 伯 糖 核 唐 霉 素 环 磷 酸 醚 安 吉 妥 单 抗 泛 达 霉 素 琉 基 嚓 吟 双 经 葱 醒 琉 基 鸟 嗓 吟 阿 地 介 白 素 门 冬 蜘 安 酶 卡 铂 ( 磷 酸 依 托 泊 贰 氟 达 拉 宾 灭 杀 除 癌 锭 依 托 扑 沙 地 塞 米 松 及 三 杉 p 胆 镁 78. 一 种 用 于 诱 发 哺 乳 类 受 试 者 中 癌 症 细 胞 凋 亡 的 方 法, 该 方 法 包 括 给 予 该 哺 乳 类 受 试 者 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 酷 或 式 1 的 一 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物,

18 X 权 利 要 求 书 第 17/19 页 式 1 其 中, 及 R2 选 自 氢 一 一 丝 一 烷 基 一 -C 一 'I 一 低 级 烯 基 一 一 丝 一 苯 基 一 一 丝 一, 基 ~ 官 * 的 取 代 衍 ; 且 R3 自 氢 一 -c 一 II 一 低 级 烯 基 及 官 * 的 取 伽, 及 至 少 一 辅 助 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 与 该 巴 豆 酷 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 使 该 哺 孚 L 受 试 者 的 该 癌 症 细 胞 凋 亡 79. 按 照 权 利 要 求 78 所 述 的 方 法, 其 中 Ri 或 R2 为 -o 一 月 1 C-C' 一 C'5 烷 基 氢, 及 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 与 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 供 治 疗 或 预 防 该 哺 乳 类 受 试 者 生 成 该 癌 症 80. 按 照 权 利 要 求 78 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 癸 酸 醋 巴 豆 醇 13- 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 寇 酸 酷 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20- 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20- 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 酷 13- 癸 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 酷 或 巴 豆 醇 13- 乙 酸 酉 旨 !. 按 照 权 利 要 求 78 所 述 的 方 法, 其 中 该 巴 豆 醋 为 四 癸 酸 酷 基 巴 豆 醇 -13 一 乙 酸 酉 旨 而 其 余 RI 或 R2 为 一 一 丝 一 低 级 烷 基 且 R3 为 82. 按 照 权 利 要 求 78 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 抗 病 毒 剂 或 该 辅 助 治 疗 0

19 X 权 利 要 求 书 第 18/19 页 剂 是, 于 投 药 该 巴 豆 酷 于 该 哺 乳 类 受 试 者 的 同 时 之 前 或 之 后, 提 供 于 该 哺 乳 类 受 试 者 83. 按 照 权 利 要 求 82 所 述 的 方 法, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 小 红 毒 维 生 素 D3 阿 糖 胞 营 胞 嚓 吮 阿 州 白 糖 核 唐 霉 素 环 磷 酸 酞 胺 吉 妥 单 抗 泛 达 霉 素 琉 基 嗓 吟 双 轻 葱 酮 琉 基 鸟 嗓 吟 阿 地 介 白 素 门 冬 玛 眼 酶 卡 铂 磷 酸 依 托 泊 试 氟 达 拉 宾 灭 杀 除 癌 锭 依 托 扑 沙 地 塞 米 松 及 三 柳 胆 镁 84. 一 种 用 于 预 防 或 治 疗 哺 乳 类 受 试 者 癌 症 的 组 合 物, 该 组 合 物 包 括 : 有 效 剂 量 的 一 巴 豆 醋 或 式 1 的 - 衍 生 物 或 上 述 物 质 的 药 学 上 可 接 受 的 盐 同 分 异 构 体 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 水 合 物 多 晶 形 物 或 前 体 药 物, 式 1 " 其 中 Ri 及 R2 是 选 自 氢 0-c - 烷 基 一 一 -C-- II 低 级 O 日 勺 0 I!!! 一 一 一 苯 基 一 一 艺 一 竿 基 及 上 述 官 育 堪 的 取 代 衍 生 基 ; 且 R3 是 选 自 氢 一 -c 一 II 一 低 级 烯 基 ~ 官 * 的 撇, 及 至 少 一 黝 治 蒯, 其 中 该 辅 助 治 疗 剂 与 该 巴 豆 醋 或 式 1 的 该 衍 生 物 结 合 的 配 方, 以 供 避 免 该 哺 乳 类 受 试 者 生 成 该 癌 症 85. 按 照 权 利 要 求 84 所 述 的 组 合 物, 其 中 Ri 或 R2 为

20 X 权 利 要 求 书 第 19/19 页 0 " 1 烷 基 1" -0-c-c' 一 C 15 而 其 余 R, 或 R2 为 一 丝 一 低 级 烷 基 且 R3 为 氢 86. 按 照 权 利 要 求 84 所 述 的 组 合 物, 其 中 巴 豆 醋 为 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 癸 酸 酷 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 己 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 酷 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 酷 巴 豆 醇 12,12,20 一 三 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 酷 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酷 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 醋 13 一 癸 酸 酷 12 一 脱 氧 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 酷 或 巴 豆 醇 13- 乙 酸 醋 87. 按 照 权 利 要 求 84 所 述 的 组 合 物, 其 中 该 巴 豆 酷 为 四 癸 酸 酷 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酉 旨 88. 按 照 权 利 要 求 84 所 述 的 组 合 物, 其 中 至 少 一 该 辅 助 治 疗 剂 是 选 自 小 红 葛 维 生 素 D3 阿 糖 胞 昔 胞 喀 陡 阿 拉 伯 糖 核 唐 霉 素 环 磷 酸 酞 胺 吉 妥 单 抗 泛 达 霉 素 琉 基 缥 吟 双 轻 葱 醒 琉 基 鸟 嘿 吟 阿 地 介 白 素 门 冬 酞 胺 酶 卡 铂 磷 酸 依 托 泊 试 氟 达 拉 宾 灭 杀 除 癌 锭 依 托 扑 沙 地 塞 米 松 及 三 柳 胆 镁 89. 按 照 权 利 要 求 84 所 述 的 组 合 物, 其 中 该 组 合 物 包 含 至 少 两 种 该 辅 助 治 疗 剂 90. 按 照 权 利 要 求 89 所 述 的 组 合 物, 其 中 至 少 两 种 该 辅 助 治 疗 剂 为 地 塞 米 松 及 三 柳 胆 镁

21 X 说 明 书 第 1/57 页 巴 豆 醋 的 化 合 物 及 使 用 方 法 技 术 领 域 本 发 明 一 般 而 言 是 关 于 细 胞 病 变 的 领 域 更 明 确 而 言, 本 发 明 是 关 于 一 种 包 含 巴 豆 酷 的 化 合 物 及 使 用 巴 豆 醋 的 方 法, 供 治 疗 细 胞 病 变 的 情 况 及 治 疗 造 成 此 细 胞 病 变 情 况 的 疾 病 背 景 技 术 巴 豆 醇 是 一 天 然 从 植 物 产 生 的 有 机 化 合 物, 此 化 合 物 是 属 于 瑟 模 环 烯 (diterpenes) 巴 豆 醇 1934 年 首 先 被 分 离 出 来, 为 一 自 巴 豆 (corton tiglium) 的 种 子 产 出 的 巴 豆 油 的 水 解 产 物, 巴 豆 为 一 原 产 于 东 南 亚 大 彰 科 的 多 叶 灌 木 巴 豆 醇 的 各 种 酷 具 有 重 要 的 生 物 特 性, 它 包 括 众 知 的 似 二 酞 基 甘 油 ((diacyiglycerols) 及 启 动 蛋 白 质 激 酶 c (Protein Kinase C) 的 能 力 调 控 下 游 细 胞 讯 息 传 递 路 径, 其 包 括 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 (mitogen activated protein kinase, MAPK) 路 径 巴 豆 醋 还 被 认 为 是 与 嵌 合 蛋 白 (chimaerins). Ras 活 化 子 (RasGRP) 及 小 囊 引 动 蛋 白 质 (Munc- 13) 结 合 (Brose N, Rosenmund C., JCe11 Sci; 115: (2002)) 一 些 巴 豆 醋 也 会 弓 } 起 核 转 录 因 子 kappa B(NF 仍 ) 的 启 动 作 用 巴 豆 醋 四 癸 酸 醋 基 巴 豆 醇 -13 一 乙 酸 醋 (1 2-O-tetradecanoylphorbol- 1 3-acetate (TPA)), 又 叫 作 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 寇 酸 醋 -13- 乙 酸 醋 (phorbol- 1 2-myristate- 1 3-acetate (PMA)), 为 一 种 用 于 诱 癌 的 模 式 中, 作 为 一 用 于 在 多 个 细 胞 株 及 初 胚 细 胞 中 分 化 ((differentiation),&i 或 死 亡 ((apoptosis) 的 诱 发 子 TPA 也 早 已 记 载 会 造 成, 骨 髓 功 能 被 化 学 疗 法 抑 制 的 患 者 体 内 循 环 性 白 血 球 及 嗜 中 性 细 胞 增 加 (Han Z. T. et a!. Proc. Nati. Acad. Sci. 95, (1998)) 并 且 育 狮 制 对 MT-4 细 胞 的 }ll\ 细 胞 病 变 效 应 (Mekkawy S. et al., Phytochemistry 53,47-464(2000)) 然 而, 由 于 舒 中 因 素, 包 括 在 与 皮 肤 接 触 时 的 腐 蚀 反 应 以 及 其 潜 在 的 毒 性,TPA 并 未 显 示 为 一 种 用 于 治 疗 控 制 或 是 预 防

22 X 说 明 书 第 2/57 页 WV 或 AIDS 的 有 效 工 具 现 今 用 于 诸 如 各 种 形 态 的 肿 瘤 病 及 病 毒 疾 病 细 胞 病 变 疾 病 的 治 疗, 例 如 WV 及 AIDS 受 制 于 许 多 不 利 条 件, 例 如 不 足 的 效 价 及 无 法 忍 受 的 副 作 用 对 于 许 多 患 者 而 言, 如 果 毒 性 的 副 作 用 将 洲 fl 的 生 活 品 质 阳 氏 至 此 种 程 度, 恻 门 就 会 停 止 倒 ' 的 治 疗 对 于 其 它 的 患 者, 治 疗 的 抖 灌 非 常 复 杂 且 不 便, 因 而 不 愿 配 合 其 它 的 患 者 在 一 开 始 得 到 非 常 好 的 结 果, 但 是 尽 管 完 全 配 合 治 疗 的 饮 食 养 生 法, 仍 然 经 历 不 断 的 复 发 大 部 份 WV 治 疗 失 败 的 案 例 是 归 咎 于 WV 抗 药 性 株 的 产 生 不 足 的 药 物 效 价 所 造 成 不 完 全 的 病 毒 压 制 由 于 复 杂 的 药 物 疗 法 所 造 成 的 缺 乏 配 合 治 疗, 以 及 其 它 因 素 造 成 此 问 题 除 此 之 外, 在 WV 感 染 的 长 时 间 临 床 潜 伏 期 期 间, 静 必 己 IZ CD4 T 细 胞 (memory CD4 T-ceIl) 的 群 体 提 供 经 基 因 重 组 但 不 转 录 的 前 驱 病 毒 (provirus) 保 护 嘟 中 储 椒 reservoir) 保 护 潜 伏 的 }IIV 免 于 反 转 录 病 毒 疗 法 的 攻 击, 并 且 对 感 染 病 患 体 内 WV 的 消 灭 造 成 阻 碍 癌 症 治 疗 一 般 牵 涉 到 一 堆 手 术 化 疗 荷 尔 蒙 治 疗 及 寸 治 疗, 以 消 灭 一 病 患 体 内 的 肿 瘤 细 胞 然 而, 所 有 的 这 些 方 法 造 成 明 显 的 不 利 条 件 以 及 更 大 的 危 险, 例 如 更 容 易 受 到 感 染 举 例 而 言, 手 术 可 因 为 一 位 患 者 的 健 康 状 况 而 遭 到 禁 止 此 外, 要 获 得 一 肿 瘤 周 围 清 楚 的 边 界 可 是 困 难 的, 而 造 成 一 些 肿 瘤 组 织 残 留, 以 及 增 加 疾 病 复 发 的 机 会 凡 乎 所 有 现 今 的 化 疗 药 剂 都 是 有 毒 的, 并 且 化 疗 造 成 明 显 的 副 作 用, 其 中 包 括 严 重 恶 心 骨 髓 机 能 下 降, 及 免 疫 力 的 抑 制 它 们 也 不 能 特 别 锁 定 癌 症 细 胞, 所 以 因 而 杀 死 健 康 的 细 胞 以 及 癌 症 细 胞 除 此 之 外, 也 有 一 些 肿 瘤 细 胞 是 常 复 发 (relapsing)/ 抗 药 性 的 ((refractory), 对 现 今 的 治 疗 是 有 抗 药 性 的 很 明 显 地, 对 于 受 细 胞 病 变 疾 病 所 苦 的 人 需 要 新 的 且 更 有 效 的 治 疗, 其 中 包 括 那 些 由 肿 瘤 疾 病, 及 诸 如 WV 及 AIDS 病 毒 感 染 所 引 起 的 人 发 明 内 容 本 发 明 是 关 于 包 含 巴 豆 醋 的 化 合 物 及 使 用 巴 豆 醋 的 方 法, 供 治 疗 细 胞 病 变 的 情 况 及 造 成 此 细 胞 病 变 情 况 的 疾 病 在 一 具 体 实 施 例 中, 巴 豆 酷 及 巴 豆 酷 的 衍 生 物 是 用 于 治 疗 细 胞 病 变 疾 病, 诸

23 X 说 明 书 第 3/57 页 如 WV 及 相 关 联 的 情 况, 例 如 AIDS 本 发 明 的 化 合 物 及 方 法 可 藉 由 倒 可 方 法 达 成 治 疗 WV, 以 及 诸 如 AIDS 的 相 关 清 况 在 一 些 具 体 实 施 例 中, 此 化 合 物 和 方 法 可 调 控 哺 乳 类 受 试 者 体 内 WV 受 体 的 活 动 在 另 一 具 体 实 施 例 中, 化 合 物 及 方 法 可 减 少 一 受 WV 感 染 受 试 者 体 内 的 潜 伏 F111/ 储 体 的 数 量 在 又 一 具 体 实 施 例 中, 化 合 物 及 方 法 可 加 强 潜 伏 前 驱 病 毒 细 胞 中 WV 的 活 化 在 其 它 实 施 例 中, 亦 可 抑 制 WV 所 造 成 的 细 胞 病 变 效 应 在 另 一 具 体 实 施 例 中, 包 含 巴 豆 醋 及 巴 豆 酷 衍 生 物 的 化 合 物 可 用 于 治 疗 及 控 制 哺 乳 类 受 试 者 的 体 内 的 WV 及 AIDS 症 状 对 于 本 发 明 采 用 此 化 合 物 及 方 法 的 治 疗 及 控 制 的 目 标 症 状 包 括, 但 不 限 于, 口 腔 溃 烂 疲 劳 皮 肤 鹅 口 疮 发 烧 没 有 食 欲 痢 疾 瓤 膜 溃 疡 (apthous ulcers) 吸 收 不 良 血 小 板 减 少 症 体 重 减 轻 贫 血 淋 巴 结 肿 大, 并 受 以 下 严 重 的 第 二 种 状 况 影 响, 例 如 : 鸟 分 枝 杆 菌 复 合 物 (mycobacterium avium complex) 沙 氏 杆 菌 病 梅 毒 神 经 是 梅 毒 (neurosyhilis) 结 核 病 (113) 杆 菌 血 管 瘤 病 (bacillary angiomatosis) 曲 菌 病 念 珠 菌 症 球 霉 菌 症 李 氏 菌 病 骨 盆 发 炎 症 (pelvic inflammatory disease) 伯 奇 氏 淋 巴 瘤 (Burkitt's lymphoma) 隐 球 菌 脑 膜 炎 ((cryptococcal meningitis) 组 织 浆 菌 症 (histop1asmosis) Kaposi 氏 肉 瘤 伍 冲 osi's sarcoma) 淋 巴 瘤 全 身 的 非 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 (systemic non-hodgkin's lymphoma (NI-IL)) 初 生 CNS 淋 巴 瘤 (primary CNS lymphoma) 隐 胞 子 虫 病 (cryptosporidiosis) 抱 球 虫 病 ((isosporiasis) 微 抱 子 虫 (microsporidiosis) 肺 胞 囊 虫 肺 炎 (pneumocystis carinii pneumonia(pcp)) 弓 虫 症 (toxo- plasmosis) 细 胞 巨 大 病 毒 (cytomegalovirus (CMV)) 肝 炎 单 纯 泡 疹 (herpes simplex) 带 状 泡 疹 (herpes zoster) 人 类 乳 突 状 病 毒 (human papiloma vinis (HPV))(HPV, 尖 形 湿 疵 (genital warts) 子 宫 颈 癌 (cervical cancer)) 传 染 性 软 (molluscum contagiosum) 毛 样 白 斑 (oral hairy leukoplakia(ohl)), 以 及 进 行 性 多 部 脑 白 质 病 (progressive multifocal leukoencephalopathy(pml)) 在 又 一 具 体 实 施 例 中, 包 含 巴 豆 醋 和 巴 豆 酷 衍 生 物 的 化 合 物 可 用 于 治 疗 诸 如 肿 瘤 病 的 细 胞 病 变 清 况 此 肿 瘤 可 为 恶 性 或 良 险 在 一 些 具 体 实 施 例 中, 肿 瘤 可 为 实 体 癌 (solid cancer) 或 非 实 体 癌 (non-solid cancer) 在 其 它 具 体 实 施 例 中, 此 肿 瘤 可 复 发 的 在 另 一 具 体 实 施 例 中, 此 肿 瘤 可 具 有 抗 药 性 示 范 性 的 肿 瘤

24 X 说 明 书 第 4/57 页 包 括, 但 不 限 于, 恶 性 血 液 疾 病 (hematologic malignancies)! 骨 髓 障 碍 (bone marrow disorders), 包 括, 但 不 限 于 白 血 病, 其 中 包 括 急 性 骨 髓 胜 白 血 病 (Acute myeloid leukemia; AML) tit'e 骨 髓 性 白 血 病 ((Chronic Myeloid Leukemia; CML) 慢 胜 骨 髓 性 白 血 病 急 变 期 (chronic myeloid leukemia blast crisis) 骨 髓 发 育 不 良 (myelodysplasia), 及 脊 髓 增 生 症 候 激 myeloproliferative syndrome); 淋 巴 瘤, 其 中 包 括 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 (l-lodgkins lymphoma) 及 非 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 (non-hodgkins lymphoma); 皮 下 的 腺 癌 (subcutaneous adenocarcinoma); 卵 巢 的 畸 形 癌 (ovarian teratocarcinoma) 及 前 列 腺 癌 其 它 的 肿 瘤 情 况 会 受 使 用 此 方 法 和 化 合 物 的 治 疗 影 响, 其 中 包 括 其 它 癌 症 疾 病 及 情 况, 包 含 各 种 实 体 癌, 在 这 里 成 功 的 治 疗 勿 或 病 征 减 轻 是 依 据 习 知 方 式 决 定, 例 如 决 定 实 体 肿 瘤 的 大 小 减 少, 及 或 组 织 病 理 学 以 评 估 成 长 阶 段 转 移 情 况 或 潜 在 可 能 性 组 织 癌 标 志 的 表 现 或 显 现 等 等 本 文 中 的 化 合 物 及 方 法 可 另 外 用 于 治 疗 肿 瘤 疾 病 的 症 状, 其 包 括 但 不 限 于, 贫 血 慢 性 疲 劳 过 量 或 容 易 流 血, 例 如 鼻 子 牙 跟 及 皮 下 流. 血 ; 容 易 疲 血, 特 别 是 无 明 显 原 因 淤 血 ; 呼 吸 急 促 ; 皮 下 血 斑 症 和 etechiae); 重 复 发 烧 伽 current fever); 牙 跟 肿 大 ; 割 伤 恢 复 缓 慢 ; 骨 头 及 关 节 不 适 ; 重 复 感 染 ; 体 重 减 轻 ; 疥 疮 ; 夜 间 盗 汗 ; 淋 巴 结 红 肿 ; 发 烧 ; 腹 部 疼 痛 及 不 适 ; 视 力 干 扰 ; 咳 嗽 ; 没 有 食 欲 ; 胸 口 疼 痛 ; 吞 咽 困 难 ; 脸 颈 及 上 肢 红 肿 ; 频 尿, 特 别 是 在 晚 上 ; 排 尿 或 忍 尿 困 难 ; 尿 流 微 弱 或 中 断 ; 州 派 疼 痛 或 烧 灼 ; 勃 起 困 难 ; 射 精 疼 痛 尿 液 中 或 精 液 中 有 血 ; 下 背 臀 部 或 大 腿 时 常 疼 痛 或 僵 硬 ; 以 及 虚 弱 在 又 另 一 具 体 实 施 例 中, 巴 豆 酷 及 巴 豆 酷 衍 生 物 可 用 于 调 控 细 胞 讯 息 路 径 此 调 控 可 具 有 各 种 结 果, 例 如, 在 一 些 具 体 实 施 例 中, 含 有 巴 豆 酷 及 巴 豆 酷 衍 生 物 的 化 合 物 的 使 用 可 增 加 哺 乳 类 受 试 者 体 内 白 血 球 数 量 在 另 一 具 体 实 施 例 中, 包 含 巴 豆 酷 及 巴 豆 醋 衍 生 物 的 化 合 物 可 改 变 哺 孚 淡 受 试 者 体 内 ml 细 胞 介 质 的 释 放 在 又 一 具 体 实 施 例 中, 含 有 巴 豆 醋 Ed 或 巴 豆 醋 衍 生 物 的 化 合 物 可 改 变 哺 孚 陕 受 试 者 体 内 介 白 -2(interleukin 2, IL-2) 的 释 放 在 一 额 外 的 具 体 实 施 例 中, 含 有 巴 豆 醋 Ed 或 巴 豆 醋 衍 生 物 的 化 合 物 可 改 变 哺 孚 淡 受 试 者 体 内 干 扰 素 的 释 放 在 一 额 外 的 具 体 实 施 例 中, 含 有 巴 豆 醋 Ed 或 巴 豆 醋 衍 生 物 的 化 合 物 可 改 变 ERK 磷 酸 化 的 速 率

25 X 说 明 书 第 5/57 页 本 发 明 通 过 提 供 新 颖 的 及 令 人 惊 讶 地 有 效 的 调 控 细 胞 通 讯 路 径 功 或 治 疗 细 胞 病 变 及 细 胞 病 变 征 状 的 方 法 及 化 合 物, 止 盯 中 化 合 物 包 含 一 种 巴 豆 酷 或 下 列 式 1 的 衍 生 物, 以 达 到 前 述 并 满 足 额 外 的 目 标 及 有 利 条 件 式 1 其 中,RI 及 R2 可 为 氢 ; 烷 基, 其 中 此 烷 基 包 含 1 到 巧 个 碳 原 子 ; 一 一 丝 一 低 级 烯 基 一 一 IIC- 一 -C- 一 II, 基 及 上 述 官 * 的 毗 衍 生 基 0 在 另 一 具 体 实 施 例 中, 除 P3 为 氢 以 外,Ri 及 R2 中 至 少 一 者 是 氢, 或 是 一 一 丝 一 低 级 烯 基 麒 撇 在 又 另 一 具 体 实 施 例 中,, 或 R2 其 中 - 为 一 0 一 C. 一 C' 一 C's P3 为 氢 0 " " " 烷 基 本 文 中 公 式 的 烷 基 烯 基 苯 基 及 节 基 为 未 被 或 被 卤 素 取 代, 较 佳 的 是, 氯 氟 或 澳 硝 基 胺 基 2J 或 类 似 型 态 的 自 由 基 而 乘 下 的, 或 R2 为 一 一 逛 一 低 级 腿, 且 在 又 一 具 体 实 施 例 中, 本 发 明 通 过 提 供 新 颖 的 及 令 人 惊 讶 地 有 效 的 调 控 细 胞 通 讯 路 径 及 或 治 疗 细 胞 病 变 疾 病 或 关 联 于 细 胞 病 变 的 情 况 的 方 法 及 化 合 物, 此 种

26 X 说 明 书 第 6/57 页 方 法 及 化 合 物 使 用 一 种 例 示 性 巴 豆 酷 化 合 物, 诸 如 下 列 公 式 二 的 四 癸 酸 醋 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酉 旨 (TPA) oo C13H2, -..,, ooch, CH3 llzc 省 HH 汰 本 发 明 的 配 方 及 方 法 中 有 用 的 巴 豆 醋 及 相 关 的 化 合 物 及 衍 生 物 包 括, 但 不 限 于, 其 它 制 药 上 可 接 受 的 此 化 合 物 的 活 性 盐 以 及 活 性 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 糖 化 衍 生 物 (glycosylated derivatives) 溶 剂 化 勿 水 合 物 Ed 或 此 化 合 物 的 前 体 药 物 在 本 发 明 的 化 合 物 及 方 法 内 使 用 的 巴 豆 醋 的 例 示 性 形 式 包 括, 但 不 限 于 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 酷 (butyrate) 巴 豆 醇 12 一 癸 酸 酷 (decanoate) 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 醋 (decanoate) 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 13,20 一 二 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 已 酸 醋 (dihexanoate) 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 醋 (myristate) 巴 豆 醇 13- 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 酉 旨 13 一 乙 酸 醋 ( 又 称 作 TPA 或 PMA) 巴 豆 醇 12,13,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 巴 豆 嗽 deoxyphorbo1) 13 一 肉 桂 醋 12- 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 (isobutyrate) 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 酉 h-20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酉 (pheny1acetate)-. 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 酪 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 四 癸 酸 酷 (tetradecanoate) 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 酷 伍 沙 ate) 13- 癸 酸 酷 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 醋, 及 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 在 例 示 胜 的 具 体 实 施 例 中, 本 发 明 的 化 合 物 和 方 法 采 用 一 种 式 1 的 巴 豆 醋, 以 治 疗 及 或 预 防 肿 瘤 病 变 疾 病 的 病 征 包 括, 但 不 限 于,llV 及 AIDS 的 征 状 或 其 它 疾 病 及 与 }IIV 及 AIDS 相 关 的 情 况, 例 如 伺 机 性 感 染, 以 及 肿 瘤 病 变 疾 病 或 其 它 与 肿 瘤 病 变 疾 病 相 关 联 的 疾 病 及 情 况 哺 孚 蹼 受 试 者 能 受 到 以 式 1 的 巴 豆 酷 的 治 疗, 特 别 是 TPA, 其 根 据 本 发 明 的 方 法 包 括, 但 不 限 于, 具 有 WV 及 AIDS 的 受 试 者, 以 及 具 有 与 }IIV 及 AIDS 相

27 X 说 明 书 第 7/57 页 关 联 的 征 状 或 第 二 或 伺 机 性 疾 病 的 受 试 者, 例 如, 口 腔 溃 烂 疲 劳 皮 肤 鹅 口 疮 发 烧 没 有 食 欲 痢 疾 勃 膜 溃 疡 治 疗 吸 收 不 良 血 小 板 减 少 症 体 重 减 轻 贫 血 淋 巴 结 肿 大 鸟 分 枝 杆 菌 复 合 物 沙 氏 杆 菌 病 梅 毒 神 经 是 梅 毒 结 核 病 (Th) 杆 菌 血 管 瘤 病 曲 菌 病 念 珠 菌 症 球 霉 菌 症 李 氏 菌 病 骨 盆 发 炎 症 伯 奇 氏 琳 巴 瘤 隐 球 菌 脑 膜 炎 组 织 浆 菌 症 Kaposi 氏 肉 瘤 淋 巴 瘤 全 身 的 非 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 初 生 CNS 淋 巴 瘤 隐 胞 子 虫 病 抱 球 虫 病 微 抱 子 虫 肺 胞 囊 卿 市 炎 (IPCP).. 弓 虫 症 细 胞 巨 大 病 毒 ((CMV) 肝 炎 单 纯 泡 疹 带 状 泡 疹 人 类 乳 突 状 病 毒 (HPV, 尖 形 湿 统 子 宫 颈 岛 传 染 性 软 疵 毛 样 白 斑 肩 oral haiiy leukoplakia, OHL), 以 及 进 行 性 多 部 脑 白 质 病 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 额 外 的 哺 孚 哄 受 试 者 可 受 到 式 I 的 巴 豆 醋 的 治 疗, 特 别 是 TPA, 其 根 据 本 发 明 的 方 法 包 括, 但 不 限 于, 饱 受 肿 瘤 病 变 疾 病 所 苦 的 受 试 者, 其 中 包 括 恶 性 肿 瘤 病 变 疾 病, 例 如 实 体 及 非 实 体 癌 症 非 实 体 癌 可 包 括, 恶 性 血 液 疾 病 滑 髓 障 碍, 当 中 包 括, 但 不 限 于, 白 血 病, 其 中 包 括 急 性 骨 髓 性 白 血 病 (Acute myeloid leukemia; AML) 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 (Chronic Myeloid Leukemia; CML) 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 急 变 期 (chronic myeloid leukemia blast crisis) 骨 髓 发 育 不 良 (myelodysplasia), 及 脊 髓 增 生 症 候 群 (myeloproliferative syndrome) 实 体 癌 症 可 包 括, 但 不 限 于, 淋 巴 瘤, 当 中 包 括 何 杰 金 式 及 非 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 皮 下 的 腺 细 胞 癌 (subcutaneous adenocarcinoma). 卵 巢 畸 形 (ovarian teratocarcinoma) 及 前 列 腺 癌 (prostate cancer) 受 试 者 可 受 到 式 1 的 巴 豆 酷 的 治 疗, 特 别 是 TPA, 另 外 包 含 饱 剑 中 瘤 病 变 疾 病 所 苦 的 受 试 者, 例 如, 但 不 限 于, 贫 血 慢 性 疲 劳 过 量 或 容 易 流 血, 例 如 鼻 子 牙 跟 及 皮 下 流 血 ; 容 易 癖 血, 特 别 是 无 明 显 原 因 淤 血 ; 呼 吸 急 促 ; 皮 下 血 斑 症 ; 重 复 发 烧 ; 牙 齿 即 中 大 ; 割 伤 恢 复 缓 馒 ; 骨 头 及 关 节 不 适 ; 重 复 感 染 ; 体 重 减 轻 ; 疥 疮 ; 夜 间 盗 汗 ; 淋 巴 结 红 肿 ; 发 烧 ; 腹 部 疼 痛 及 不 适 ; 视 力 干 扰 ; 咳 嗽 ; 没 有 食 欲 ; 胸 口 疼 痛 ; 吞 咽 困 难 ; 脸 颈 及 上 肢 红 肿 ; 频 尿, 特 别 是 在 晚 上 ; 排 尿 或 忍 尿 困 难 ; 尿 流 微 弱 或 中 断 ; 排 尿 疼 痛 或 烧 灼 ; 勃 起 困 难 ; 射 精 疼 痛 尿 液 中 或 精 液 中 有 血 ; 下 背 臀 部 或 大 腿 时 常 疼 痛 或 僵 硬 ; 以 及 虚 弱 在 一 些 具 体 实 施 例 中, 此 癌 症 可 为 复 发 的 或 是 具 有 抗 药 性 这 些 及 其 它 受 试 者, 被 有 效 率 地 以 预 防 及 或 治 疗 的 方 式 治 疗, 是 通 过 提 供 受 试 者 有 效 量 式 1 的 巴 豆 酷 足 以 预 防 或 减 少 病 毒 量 减 少 llv 潜 伏 的 储 体 增 加 免 疫

28 X 说 明 书 第 8/57 页 反 应 增 加 ml 细 胞 介 质 的 释 放 预 防 或 减 少 }IIV 及 AIDS 的 相 关 联 症 状 及 隋 况 减 少 及 或 消 除 肿 瘤 病 变 细 胞 增 加 白 血 球 数 量 诱 发 缓 解 保 持 缓 解 预 防 或 减 少 与 恶 J 幽 中 瘤 相 关 联 的 症 状, 及 或 增 加 ERK 磷 酸 化 作 用 本 发 明 治 疗 上 有 用 的 方 法 及 配 方 将, 如 上 序 社 己, 有 效 率 地 以 各 种 形 式 使 用 式 1 的 巴 豆 醇, 其 中 包 括 前 述 化 合 物 的 任 何 活 性 药 学 上 可 接 受 的 盐, 以 及 活 性 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 溶 剂 化 物 水 合 物 前 体 药 物 勿 或 其 组 合 物 公 式 二 的 TPA 在 下 文 的 例 子 中, 用 作 本 发 明 的 一 说 明 性 的 具 体 实 施 例 在 本 发 明 的 额 外 型 样 中, 提 供 组 合 的 配 方 和 方 法, 此 配 方 和 方 法 采 用 式 1 的 巴 豆 酷 的 一 有 效 剂 量 与 一 或 多 个 辅 助 或 附 属 的 活 性 药 剂 组 合, 其 中 此 药 剂 与 式 1 的 巴 豆 酷 化 合 物 组 合 地 配 制 或 协 同 地 提 供, 以 在 受 试 者 体 内 产 生 一 有 效 率 的 反 应 在 治 疗 诸 如 }IIV 及 AIDS 的 病 毒 性 细 胞 病 变 疾 病 中, 例 示 性 组 合 的 配 方 及 协 同 的 治 疗 方 法 采 用 式 1 的 巴 豆 醋 化 合 物 及 与 一 或 多 个 额 外 反 转 录 病 毒 药 剂, 用 于 治 疗 WV 或 AIDS 药 剂, 或 是 其 它 所 指 定 的 辅 助 或 附 属 的 治 疗 用 药 剂 组 合 而 成 此 组 合 的 配 方 及 协 同 的 治 疗 方 法 可, 例 如, 遵 循 或 自 各 种 活 性 抗 反 转 录 病 毒 疗 法 流 程 (HAART 疗 御, 其 包 括, 但 不 限 于, 诸 如 两 个 核 营 酸 类 似 物 反 转 录 酶 抑 制 剂, 加 上 一 或 多 个 蛋 白 酶 抑 制 剂, 或 是 在 其 它 组 合 中 为 核 昔 酸 类 似 物 反 转 录 酶 抑 制 剂 的 食 物 疗 法 其 它 组 合 的 配 方 及 协 同 的 治 疗 方 法 可 包 括, 例 如, 针 对 伺 机 感 染, 以 及 针 对 I-IAART 疗 程 的 化 合 物 在 这 些 具 体 实 施 例 中, 用 于 与, 例 如 TPA 的 组 合 的 辅 助 或 辅 助 治 疗 药 剂 可 剿 虫, 或 是 与 例 如 TPA 组 合 而 具 有 直 接 或 非 直 接 的 抗 病 毒 效 应 ; 若 单 独 或 与 TPA 组 合 则 可 展 现 其 它 有 效 辅 助 治 疗 活 性,( 例 如, F111/ 预 防 WV 治 疗 WV 储 体 激 活 化 ml 细 胞 介 质 增 加 活 由 ; 或 是 可 展 现 用 于 治 疗 与 lily 单 独 相 关 联 的 伺 机 感 染, 或 是 与 例 如 TPA 组 合 相 关 联 的 伺 机 感 染 的 辅 助 治 疗 活 动 在 这 些 组 合 的 配 方 与 协 同 的 治 疗 方 法 中, 有 用 的 辅 助 治 疗 药 剂 包 括, 例 如, 蛋 白 酶 抑 布 喇, 当 中 包 括 但 不 限 于 沙 奎 那 维 ((saquinavir).. 地 那 韦 (indinavir) 利 托 那 韦 (ritonavir) 奈 非 那 韦 (nelfinavir) ( 阿 扎 那 韦 (atazanavir) 洛 匹 那 韦 (darunavir).. 安 部 吓 韦 (fosamprenavir) ( 替 溯 尽 韦 (tipranavir) 及 安 糊 尽 韦 (amprenavir) ; 核 营 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂, 当 中 包 括 但 不 限 于 齐 多 夫 定 (zidovudine) 去 轻 肌 昔 (didanosine) 司 坦 夫 定 (stavudine) 拉 脉 优 锭 (lamivudine) 扎 西 他 滨 ((zalcitabine) 恩 曲 他 宾 (emtricitabine) 泰 诺 福 韦 (tenofovir disoproxil fumarate).. AVX754 及 阿 波 卡 伟

29 X 说 明 书 第 9/57 页 (abacav 的 ; 非 核 营 酸 反 转 录 酶 抑 制 剂, 当 中 包 括 但 不 限 于 诺 伟 播 和 evaripine) 地 拉 韦 咤 (de1avirdine) 卡 拉 诺 利 A(calanolide A), TMC 125 及 依 法 韦 (efavirenz); 组 合 药 物, 当 中 包 括 但 不 限 于 依 法 韦 仑 ((efavirenz)/ 恩 曲 他 滨 (emtricitabine)/ 泰 诺 福 韦 (tenofovir disoproxil fumarate) 拉 脉 优 锭 (laniivudine)/ 齐 多 夫 定 怀 dovudine) 阿 波 卡 伟 (abacavir)i 拉 脉 优 锨 lamivudine) 阿 波 卡 伟 (abacavir)i 拉 脉 优 锨 lamivudine)/ 齐 多 夫 定 (zidovudine) 恩 曲 他 滨 (emtricitabine)/ 泰 诺 福 韦 (tenoforvir disoproxil fumarate).. 磺 胺 甲 基 异 恶 吹 sulfamethoxazo1e)/ 甲 氧 节 淀 (trimethoprim) 及 洛 匹 那 韦 (lopinav 岭 利 托 那 韦 (ritonavir); 病 毒 受 体 抑 制 剂, 当 中 包 括 但 不 限 于 恩 夫 韦 城 enfuvirtide).. AMDO7O.. BMS 福 齐 夫 定 替 H(fozivudine tidoxil).. GSK-873,140.. PRO PRO T 胜 肤 (Peptide T) SCH-.D.. TN)(-355 及 UK-427, 857; 用 于 伺 机 感 染 及 其 它 与 AIDS 及 FIIV 相 关 联 的 情 况 的 治 疗, 当 中 包 括 但 不 限 于 无 环 鸟 (acyc1ovfr) 干 适 育 (adefovir dipivoxil) 阿 地 介 白 素 ((aldesleukin) 性 霉 素 B (amphotericin b) 阿 奇 霉 素 (azithromycin).. 氢 氧 磷 灰 钙 (calcium hydroxylapatite) 克 拉 霉 (clarithromycin) 小 红 (doxorubicin) 屈 大 麻 (dronabino1) 应 特 卡 (entecavir) 核 浦 汀 a(epoetin alfa).. 依 托 扑 沙 (etoposide) 氟 康 哇 (fluconazo1e) 更 昔 洛 韦 (ganciclovir) 免 疫 球 蛋 白 (immunoglobulins) 干 扰 素 a-2 (interferon alfa-2) 异 烟 脐 (isoniazid) 适 扑 诺 (itraconazole) 去 氢 甲 孕 酮 伽 egestrol) 紫 杉 醇 (paclitaxel) 聚 乙 二 醇 干 扰 素 a-2 (peginterferon alfa-2) 喷 他 胖 (pentamidine) 聚 乳 酸 (poly-l -lactic acid) 利 巴 韦 林 (ribavirin) 利 福 布 汀 ((rifabutin) 利 福 平 ((rifampin) 生 长 激 素 (somatropin) 罩 固 酮 (testosterone) 三 甲 氧 蝶 吟 (trimetrexate) 及 撷 更 昔 洛 韦 (valganciclovir); 整 合 酶 抑 制 剂 (integrase inhibitor), 当 中 包 括 但 不 限 于 GS 9137 及 MK-05 18; 杀 菌 剂, 当 中 包 括 但 不 限 于 BMS C31G 卡 波 姆 974P (carbopol 974P) 卡 拉 J(carrageenan) 纤 维 素 硫 酸 酉 歇 ce1lu1ose sulfate) 蓝 藻 菌 病 毒 素 一 (cyanovirin-n) ( 硫 酸 葡 聚 (dextran sulfate).. 经 乙 基 纤 维 素 (hydroxyethyl cellulose).. PRO SPL7O13 泰 诺 福 韦 (tenofovir).. UC-781 及 IL-2 在 治 疗 诸 如 癌 症 病 变 疾 病 中, 例 示 性 组 合 的 配 方 及 协 同 的 治 疗 方 法 采 用 式 1 的 巴 豆 酷 化 合 物 与 一 或 多 个 额 外 肿 瘤 病 变 疾 病 治 疗 剂, 或 其 它 指 定 辅 助 或 附 属 的 治 疗 药 剂 组 合 在 这 些 具 体 实 施 例 中, 辅 助 或 辅 助 治 疗 药 剂 与 例 如 TPA 组 合 使 用, 具 有 直 接 或 非 直 接 的 化 疗 效 应, 亦 可 展 现 其 它 与, 例 如 TPA 组 合 的 有 用 的 辅 助 治 疗

30 X 说 明 书 第 10/57 页 活 动 ( 例 如, 细 胞 毒 性 抗 炎 NF-B 抑 制 细 胞 凋 亡 诱 发, 包 括 ml 细 胞 介 质 增 加 等 反 应 ); 或 是 可 与 例 如 TPA 组 合 而 展 现 用 于 治 疗 癌 症 病 变 或 是 相 关 症 状 本 身 在 这 些 组 合 的 配 方 及 协 同 的 治 疗 方 法 中, 有 用 的 附 属 或 辅 助 治 疗 药 剂, 包 含 小 红 敬 doxorubicin) 维 生 素 D3 阿 糖 胞 昔 (cytarabine) 胞 嗜 陡 阿 拉 伯 糖 核 (cytosine arabinoside) 唐 霉 素 (daunorubicin) 环 磷 酸 酞 胺 (cyclophosphamide) 吉 妥 单 抗 (gemtuzumab ozogamicin) 泛 达 霉 氧 idarubicin) 琉 基 llfl4(mercaptopurine) 双 轻 葱 I(mitoxantrone) 琉 基 鸟 U U(thioguanine) 阿 地 介 白 素 (aldesleukin) 门 冬 酞 胺 酶 (asparaginase) 卡 铂 ((carboplatin) 磷 酸 依 托 泊 ff(etoposide phosphate) 氟 达 拉 宾 (fludarabine) 灭 杀 除 癌 锭 伽 ethotrexate) 依 托 泊 贰 (etoposide) 地 塞 米 松 (dexamethasone) 及 三 杉 爬 徽 cho1ine magnesium trisalicylate)0 止 叻 卜, 可 使 用 附 属 的 或 是 辅 助 的 治 疗 方 式, 包 含 但 不 限 于 辐 射 治 疗 荷 尔 蒙 疗 法 及 手 术 本 发 明 前 述 及 额 外 的 目 标 特 征 型 样 及 有 利 条 件 将 通 过 以 下 的 详 细 说 明 变 得 更 加 清 楚 实 施 方 式 己 找 出 新 的 用 于 预 防 及 或 治 疗 哺 乳 类 受 试 者 体 内 的 细 胞 病 变 疾 病 及 情 况 的 方 法 及 化 合 物 在 各 种 具 体 实 施 蒯 中, 此 方 法 及 化 合 物 对 于 预 防 或 治 疗 WV 及 AIDS 及 其 相 关 情 况 WV 及 AIDS 造 成 的 疾 病, 及 或 由 于 WV 或 AIDS 感 染 的 后 天 疾 病 很 有 效 果 在 其 它 具 体 实 施 例 中, 此 方 法 及 化 合 物 对 于 预 防 或 治 疗 肿 瘤 病 变 疾 病 及 此 疾 病 的 症 状 很 有 效 果 此 种 肿 瘤 病 变 疾 病 可 为 或 不 为 恶 性 的 在 一 些 具 体 实 施 例 中, 此 肿 瘤 病 变 疾 病 可 是 实 体 或 非 实 体 癌 在 其 它 具 体 实 施 例 中, 癌 症 可 为 具 有 抗 药 性 或 是 复 发 的 本 文 中 所 提 供 的 配 方 及 方 法 采 用, 前 述 的 一 种 巴 豆 酷 或 式 1 的 衍 生 化 合 物, 其 中 包 括 本 说 明 中 所 有 的 药 学 活 性 上 可 接 受 的 化 合 物, 以 及 这 些 化 合 物 的 各 种 可 预 知 且 立 即 产 生 的 复 合 物 盐 类 溶 剂 化 物 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 作 为 新 颖 的 FIIV 及 AIDS 治 疗 化 合 物 本 文 中 提 供 的 配 方 及 方 法 另 外 采 用 前 述 的 一 种 巴 豆 酷 或 式 1 的 衍 生 化 合 物, 其 中 包 括 本 说 明 中 所 有 的 药 学 活 性 上 可 接 受 的 化 合 物, 以 及 这 些 化 合 物 的 各 种 可 预

31 X 说 明 书 第 11/57 页 知 且 立 即 产 生 的 复 合 物 盐 类 溶 剂 化 物 异 构 体 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 作 为 肿 瘤 病 变 疾 病 的 治 疗 本 文 中 所 提 供 的 病 毒 (viral load) 减 少 配 方 及 方 法 采 用, 前 述 一 种 巴 豆 醋 或 式 1 的 衍 生 化 合 物, 其 中 包 括 本 说 明 中 所 有 的 药 学 活 吐 上 可 接 受 的 化 合 物, 以 及 这 些 化 合 物 的 各 种 可 预 知 且 立 即 产 生 的 复 合 物 盐 类 溶 剂 化 物 异 构 体 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 作 为 新 颖 的 病 毒 量 减 少 药 剂 本 文 中 所 提 供 诱 发 细 胞 凋 亡 的 配 方 及 方 法 采 用 前 述 一 种 巴 豆 酷 或 式 1 化 合 物 的 衍 生 物, 其 中 包 括 本 说 明 中 所 有 的 药 学 活 胜 上 可 接 受 的 化 合 物, 以 及 这 些 化 合 物 的 名 种 可 预 知 且 立 即 产 生 的 复 合 物 盐 类 溶 剂 化 物 异 构 体 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 作 为 在 肿 瘤 中 诱 发 细 胞 死 亡 的 化 疗 药 剂 本 文 中 所 提 供 诱 发 缓 解 (remission) 的 配 方 及 方 法 采 用 前 述 一 种 巴 豆 酷 或 式 1 化 合 物 的 衍 生 物, 其 中 包 括 本 说 明 中 所 有 的 药 学 活 性 上 可 接 受 的 化 合 物, 以 及 这 些 化 合 物 的 各 种 可 预 知 且 立 即 产 生 的 复 合 物 盐 类 溶 剂 化 物 异 构 体 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 作 为 抗 肿 瘤 药 剂 本 文 中 所 提 供 免 疫 反 应 增 加 的 配 方 及 方 法 采 用 前 述 一 种 巴 豆 醋 或 式 1 化 合 物 的 衍 生 物, 其 中 包 括 本 说 明 中 所 有 的 药 学 活 性 上 可 接 受 的 化 合 物, 以 及 这 些 化 合 物 的 各 种 可 预 知 且 立 即 产 生 的 复 合 物 盐 类 泊 制 化 物 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 作 为 免 疫 激 发 化 合 物 本 文 中 所 提 供 ml 细 胞 介 质 增 加 的 配 方 及 方 法 采 用 前 述 一 种 巴 豆 醋 或 式 1 化 合 物 的 衍 生 物, 其 中 包 括 本 说 明 中 所 有 的 药 学 活 性 上 可 接 受 的 化 合 物, 以 及 这 些 化 合 物 的 各 种 可 预 知 且 立 即 产 生 的 复 合 物 盐 类 溶 剂 化 物 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 作 为 新 的 ml 细 胞 介 质 增 加 药 剂 一 广 泛 范 围 的 哺 乳 类 受 试 者, 其 中 包 括 人 体 受 试 者 是 可 受 本 发 明 使 用 此 配 方 及 方 法 的 治 疗 获 得 改 善 此 等 受 试 者 包 括 但 不 限 于, 受 细 胞 病 变 疾 病 或 是 清 况 所 苦 的 个 人, 当 中 包 括 肿 瘤 病 变 疾 病 及 病 毒 细 胞 病 变 疾 病, 诸 如 IIV 及 AIDS 受 试 者 包 括 受 到 FIIV 感 染 的 人 类 (H1\T+human) 及 其 它 哺 孚 淡 受 试 者 可 受 治 疗, 下 列 出 现 症 状 : 口 腔 溃 俏 疲 劳 皮 肤 鹅 口 疮 发 烧 没 有 食 欲 痢 疾 豁 膜 溃 疡 治 疗 吸 收 不 良 血 小 板 减 少 症 体 重 减 轻 贫 血 淋 巴 结 肿 大 并 受 以 下 严 重 的 辅 助 种 状 况 影 响, 例 如, 鸟 分 枝 杆 菌 复 合 物 沙 氏 杆 菌 病 梅 毒 神 经 是 梅 毒

32 X 说 明 书 第 12/57 页 结 核 病 (1B) 杆 菌 血 管 瘤 病 曲 菌 病 念 珠 菌 症 球 霉 菌 症 李 氏 菌 病 骨 盆 发 炎 症 伯 奇 氏 淋 巴 瘤 隐 球 菌 脑 膜 炎 组 织 浆 菌 症 Kaposi 氏 肉 瘤 淋 巴 瘤 全 身 的 非 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 初 生 CNS 淋 巴 瘤 隐 胞 子 虫 病 抱 球 虫 病 微 抱 子 虫 肺 胞 囊 绷 市 炎 (PCP) 弓 虫 症 细 胞 巨 大 病 毒 ((CMV) 肝 炎 单 纯 泡 疹 带 状 泡 疹 人 类 乳 突 状 病 毒 F1PV, 尖 形 湿 疵 子 宫 颈 甸 传 染 吐 软 疵 毛 样 白 斑 定 ora1 hahy leukoplakia, OHL), 以 及 进 行 性 多 部 脑 白 质 病 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)O 在 本 发 明 的 方 法 及 化 合 物 中, 式 1 的 一 或 多 个 巴 豆 醋 是 在 本 文 中 揭 露, 并 提 供 为 有 效 地 配 制, 或 提 供 为 一 用 于 治 疗 HEV/AIDS 及 或 其 相 关 病 症 的 一 有 效 药 剂 在 例 示 性 具 体 实 施 例 中, 'IPA 经 证 实 在 药 学 配 方 及 治 疗 方 法 中 及 一 定 目 的 中, 可 单 独 或 与 一 或 多 个 辅 助 治 疗 药 剂 组 合 的 有 效 药 剂 本 发 明 揭 露 进 一 步 提 供 额 外 制 药 上 可 接 受 的, 一 天 然 或 合 成 化 合 物 形 式 的 巴 豆 酷 化 合 物, 其 中 包 括 本 文 中 揭 露 的 化 合 物 的 复 合 物 衍 生 物 盐 类 溶 剂 化 物 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 先 驱 药 物, 及 其 组 合 物, 其 在 治 疗 FIIV/AJDS 及 其 相 关 情 况 中 本 发 明 的 方 法 及 化 合 物 中 为 有 效 的 治 疗 药 剂 后 天 免 疫 不 全 症 候 群 或 后 天 免 疫 缺 乏 症 候 群 (AIDS 或 Aids) 为 由 人 类 免 疫 缺 乏 病 毒 归 明 感 染, 造 成 对 免 疫 是 统 损 害 所 引 起 的 症 状 及 感 染 的 集 合 JI 免 疫 是 统 的 损 害 使 人 处 于 易 于 伺 机 感 染 及 肿 瘤 的 状 态 尽 管 有 用 于 AIDS 及 WV 的 治 疗, 以 阳 氏 病 毒 进 展 的 速 度 及 症 状 的 严 重 度, 但 是 还 是 没 有 已 知 的 治 愈 方 法 FIIV 是 一 反 转 录 病 毒, 其 主 要 是 感 染 人 类 免 疫 是 统 的 一 部, 如 CD4+ T 细 胞 巨 噬 细 胞 及 树 枝 状 细 胞 (dendritic cells) 当 CD4+ T 细 胞 被 破 坏, 并 且 其 在 血 液 中 总 数 减 少 至 小 于 200 CD4+ T 细 胸 每 微 升 ( 匹 ), 或 是 CD4+ T 细 胞 占 总 淋 巴 球 的 百 分 比 落 至 小 于 14%, 便 会 失 去 细 胞 的 免 疫 功 能, 而 发 展 成 AIDS 一 般 相 信,ml 及 Th2 细 胞 介 质 平 衡 的 变 化 可 对 于 WV 感 染 所 导 致 的 免 疫 不 正 常 现 象 具 有 改 善 能 力 ml 细 胞 产 生 刺 激 细 胞 毒 性 I 细 (cytotoxic Tcell) 增 生 的 细 胞 介 质 Th2 细 胞 产 生 负 责 健 康 人 体 内 活 化 体 液 免 疫 反 应 的 细 胞 介 质 自 WV 到 AIDS 的 发 展 的 特 征 在 于 ml 细 胞 介 质 IL-2 IL-12 及 WNry 数 量 程 度 的 阳 氏, 同 时 Th2 细 胞 介 质 1L-4 IL-5 及 IL- 10 数 量 程 度 附 随 的 升 高 (Clerci, Immunology Today, v. 14, No.3, p , 1993; Becker, Virus Genes 28:1,5-18(2004)) 对 于 Flu 感 染 的 抵 抗 力 及 或 对 发 展 至 AIDS 的 抵 抗 可 从 而 取 决 于 Th1>Th2 的 支 配 方 式

33 X 说 明 书 第 13/57 页 CD4+ 记 忆 T 细 (CD4+ memoly T cells) 的 一 部 包 含 用 于 WV 的 不 活 动 前 病 毒 (inactive proviruse) 的 转 录 嵌 合 (transcriptionally integrated) 此 等 潜 伏 的 储 体 了 怕 ~ ; 价 石 下 璐 任 秒 仍 柱 空 片 rr 甜 L,i-n fli 吞 庸 今 壬 壮 法 声 士.r. 才 少 的 咸 垫 扁 蛊 斗 守 此 reservoir Pj.iEi1 毛, 炭 亡 个 寸 正 1JLJ4Zt )J17 r). 贝 了 百 1 毛 烟, 厂 土 qii-t rj 内 母 达 兰 CD4 记 忆 T 细 胞 的 半 衰 期 为 至 少 44 个 月, 而 使 得 消 灭 WV 变 得 极 端 困 难, 并 且 必 须 延 长 抗 反 转 录 病 毒 疗 程 的 持 续 时 间, 即 使 当 外 围 血 液 中 的 WV 病 毒 量 为 无 法 测 得 亦 是 蔓 生 素 (prostratin) 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 醋 一 非 肿 瘤 促 进 的 巴 豆 酷, 已 记 载 显 示 育 b 效 地 抑 制 I-nV 引 起 的 细 胞 死 亡 及 病 毒 复 制 蔓 生 素 (prostratin) 在 潜 伏 感 染 的 细 胞 中, 众 知 其 能 活 化 病 毒 表 现, 但 是 对 慢 险 感 染 的 细 胞 株 只 有 几 乎 没 有 影 响 或 没 有 任 何 影 响 (Gulakowski, et al., Antiviral Research v.33,87-97(1997); Williams, et al., JBC v. 279, No. 40, P (2004)) 蔓 生 素 代 表 蛋 白 质 激 酶 C 活 化 子 (protein kinase C activator) 的 一 个 不 同 的 子 群 体, 其 具 有 独 特 的 生 物 活 性, 与 例 如 TPA 这 种 巴 豆 酷 的 癌 化 促 进 性 质 不 同 哺 孚 璞 受 试 者 可 受 到 式 1 的 巴 豆 酷 治 疗, 特 别 是 TPA, 其 根 据 本 发 明 的 方 法 另 包 括, 但 不 限 于, 具 有 肿 瘤 病 变 疾 病 的 受 试 者, 其 中 包 括 实 体 及 非 实 体 癌 症, 当 中 包 括, 恶 性 血 液 疾 病 滑 髓 障 碍, 例 如 白 血 病, 其 中 包 括 急 性 骨 髓 性 白 血 病 休 cute myeloid leukemia; AML) 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 (Chronic Myeloid Leukemia; CML) 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 急 变 期 骨 髓 发 育 不 良, 及 脊 髓 增 生 症 候 群 淋 巴 瘤, 当 中 包 括 何 杰 金 式 及 非 何 杰 金 式 淋 巴 瘤 皮 下 的 腺 细 胞 癌 卵 巢 畸 形 癌 及 前 列 腺 癌 在 一 些 具 体 实 施 例 中, 此 癌 症 可 为 复 发 的 或 是 有 抵 抗 力 的 本 发 明 的 方 法 及 化 合 物 中, 本 文 中 所 揭 露 式 1 的 一 或 多 个 式 1 巴 豆 醋 化 合 物 是 有 效 率 地 配 制, 或 是 提 供 为 一 用 于 有 效 治 疗 肿 瘤 病 变 疾 病 的 药 剂 在 例 示 险 的 具 体 实 施 例 中, 用 于 特 定 目 的 的 TPA, 经 证 实 可 作 为 制 药 上 配 方 及 治 疗 方 法 的 一 有 效 药 剂, 无 论 是 单 独 或 与 一 或 多 种 辅 助 治 疗 药 剂 结 合 本 发 明 进 一 步 揭 露 以 一 天 然 的 或 合 成 的 化 合 物 形 式 提 供 额 外 制 药 上 可 接 受 的 巴 豆 醋, 包 括 复 合 物 衍 生 物 盐 类 溶 化 物 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 及 本 文 中 揭 露 化 合 物 的 前 体 药 物 及 其 组 合, 在 用 作 治 疗 肿 瘤 病 变 疾 病 及 此 疾 病 症 状 中, 此 发 明 的 方 法 及 化 合 物 的 治 疗 药 剂 剥 良 有 效 的

34 X 说 明 书 第 14/57 页 肿 瘤 病 变 疾 病 是 由 不 正 常 或 是 无 法 控 制 的 细 胞 分 裂 所 引 起 的 任 何 增 生 细 胞 绷 中 瘤 ; 其 可 藉 由 淋 巴 是 统 或 血 流 扩 散 至 身 体 其 它 部 位 此 增 生 可 为 恶 性 或 良 睦, 实 体 或 非 实 体 在 一 些 具 体 实 施 例 中, 肿 瘤 病 变 疾 病 可 是 一 血 液 癌 化 疾 病 滑 髓 障 碍, 例 如 急 性 骨 髓 胜 白 血 病 (Acute myeloid leukemia, AML)0 AML ( 又 称 作 急 性 髓 粒 细 胞 性 白 血 病 (~myelogenous leukemia) 急 性 髓 母 细 胞 性 白 血 病 (acute myeloblastic leukemia) 急 性 粒 细 胞 性 白 血 病 (acute granulocytic leukemia) 及 急 性 非 淋 巴 细 胞 白 血 病 (acute nonlymphocytic leukemia)) 在 成 人 当 中 是 属 于 急 性 白 血 病 最 常 见 的 型 态 在 AML 中, 由 骨 髓 产 生 的 干 细 胞 通 常 发 展 成 一 种 类 型 的 不 成 熟 白 血 球, 叫 作 成 髓 母 细 胞 (myeloblast)( 或 是 骨 髓 芽 细 fl(myeloid blast)) 在 饱 受 AML 所 苦 的 川 门 当 中, 这 些 骨 髓 母 细 胞 不 会 发 展 成 健 康 的 白 血 球 止 时 卜, 患 有 AML 的 人 体 中 的 干 细 胞 可 发 展 成 不 正 常 的 红 血 球 或 血 小 板 正 常 血 球 缺 乏 现 象 增 加 了 感 染 贫 血 及 容 易 出 血 的 发 生 率 此 外, 白 血 病 细 胞 可 扩 散 至 血 液 外 到 达 身 体 的 其 它 部 位, 包 括 中 树 申 经 是 缄 大 脑 及 脊 髓 ) 皮 肤 及 牙 i1r1 IRo 一 位 患 有 AML 的 病 人 的 平 均 年 龄 为 大 于 64 岁 大 于 60 岁 的 病 患 接 受 针 对 Afl 的 标 准 化 疗 的 治 疗 只 有 小 于 20% 的 缓 解 机 率 除 止 匕 之 外, 在 前 期 血 液 疾 病 或 先 天 引 起 白 血 病 的 化 疖 放 射 治 疗 以 后, 发 展 成 AL 的 病 患 具 有 类 似 的 不 好 结 果 巴 豆 醇 是 一 种 天 然 从 植 物 产 生 的 二 菇 (diterpene) 的 巴 豆 潇 牺 乡 jane) 的 多 循 环 酒 精 (polycyclic alcohol) 其 首 先 于 1934 年 从 巴 豆 的 种 子 中 分 离 衍 生 出 的 巴 豆 油 的 水 解 产 物 其 可 溶 解 于 于 大 多 数 极 性 有 机 溶 剂 及 水 中 巴 豆 醇 的 醋 具 有 式 1 的 一 般 结 构, 如 下 : 式 1

35 X 说 明 书 第 15/57 页 其 中,Ri 及 R2 是 选 自 氢 ; 一 一 IIC 一 其 中 烷 基 包 含 1 至 巧 个 碳 原 -o 子, 一 一 -c II 一 低 级 烯 基 一 一 丝 一 苯 基 一 -c 一 II 一, 基 及 上 述 官 能 基 的 ~ ; 并 且 R3 可 越 自 氢, 一 一 丝 一 低 级 烯 基 及 官 能 基 的 取 代 衍 生 基 如 本 文 中 所 使 用 的 词 低 级 烷 戮 lower ailcyl) 或 低 级 烯 戮 1ower alkenyl)] 意 思 是 包 含 1-7 个 碳 原 子 的 半 属 (moiety) 在 式 1 的 化 合 物 中, 烷 基 或 烯 基 可 为 直 链 或 分 支 链 在 一 些 具 体 实 施 例 中,Ri 或 R2 两 者 的 一 或 是 两 者 皆 是 长 链 碳 半 属 族 (long chain carbon moiety)( 即, 式 I 是 癸 (decanoate) 或 肉 豆 范 酸 盐 (myristate)) 本 文 此 等 公 式 的 烷 基 烯 基 苯 基 及 节 基, 可 由 卤 素 取 代 或 不 取 代, 卤 素 较 佳 为, 氯 氟 或 溟 ; 硝 基 ; 胺 基 及 类 似 型 态 的 自 由 基 巴 豆 醋 的 有 机 及 合 成 型 式, 包 括 来 自 草 药 来 源 的 倒 可 制 备 或 萃 取 物, 例 如 巴 (croton tiglium), 是 预 期 为 包 含 巴 豆 酷 的 有 用 化 合 物 ( 或 巴 豆 酷 封 以 物, 相 关 化 合 物 Ed 或 衍 生 物 ), 用 于 在 本 文 中 的 具 体 实 施 例 中 使 用 本 文 中 有 用 的 巴 豆 酷 Ed 或 用 于 此 等 具 体 实 施 例 中 的 相 关 联 化 合 物 将 典 型 地 具 有 如 式 1 所 绘 示 的 一 结 构, 尽 管 此 化 合 物 的 功 能 上 相 同 的 类 似 物 复 合 物 共 扼 及 衍 生 物 也 将 被 本 发 明 范 围 中 熟 悉 此 技 艺 的 人 察 知 在 更 加 详 细 的 具 体 实 施 例 中, 依 据 如 上 式 1 的 图 式 结 构 修 饰 以 供 被 选 取 来 用 于 治 疗 勿 或 预 防 FIIV 及 AIDS 勿 或 肿 瘤 病 变 疾 病 的 有 用 候 选 化 合 物 (candidate compound), 其 中 :Ri 及 R2 至 少 一 者 为 非 氢 原 子, 并 且 R3 是 选 自 由 氢 0 一 -c 一 II 一 低 级 烯 基 及 上 述 官 二 的 取 代 衍 生 基 在 另 一 具 体 实 施 例 中,, 或

36 X 说 明 书 第 16/57 页 R2 两 者 其 中 一 者 是 一 o-c.-ci--c 曰 1 1 烷 基, 而 剩 下 的 Ri 或 R2 是 0 一 一 逃 一 低 级 烷 基, 并 且 R3 是 氢 在 细 胞 病 变 疾 病 的 治 疗 中, 式 1 的 巴 豆 醋 的 例 示 性 具 体 实 施 例, 例 如 IIV 及 AIDS 及 彭 胡 中 瘤 病 变 疾 病 的, 特 别 是 AML, 在 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 寇 酸 酪 13 一 乙 酸 酚 中 被 发 现 又 称 作 下 面 公 式 二 所 示,PMA 或 巴 豆 醋 四 癸 酸 酷 基 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 公 式 二 本 发 明 的 配 方 及 方 法 中, 另 外 有 用 的 巴 豆 酷 及 相 关 的 化 合 物 及 衍 生 物 包 括, 但 不 限 于, 其 它 制 药 上 可 接 受 的 此 化 合 物 的 活 性 盐 以 及 活 性 异 构 物 对 映 异 构 体 多 晶 形 物 糖 化 衍 生 物 溶 齐 讹 物 水 合 物 EiI 或 此 化 合 物 的 前 体 药 物 在 本 发 明 的 化 合 物 及 方 法 内 使 用 的 巴 豆 醋 的 例 示 性 形 式 包 括, 但 不 限 于 巴 豆 醇 13 一 丁 酸 M(butyrate) 巴 豆 醇 12- 癸 酸 醋 (decanoate) 巴 豆 醇 13 一 癸 酸 酷 (decanoate) 巴 豆 醇 12,13 一 二 乙 酸 酷 巴 豆 醇 13 只 一 二 乙 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 苯 甲 酸 醋 巴 豆 醇 12,13- 二 丁 酸 醋 巴 豆 醇 12,13 一 二 癸 酸 酷 巴 豆 醇 12,13 一 二 已 酸 醋 (dihexanoate) 巴 豆 醇 12,13 一 二 丙 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 酷 伽 州 state) 巴 豆 醇 13 一 肉 豆 范 酸 醋 巴 豆 醇 12 一 肉 豆 范 酸 醋 -13 一 乙 酸 醋 ( 又 称 作 TPA 或 PMA) 巴 豆 醇 12, 13,20 一 三 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 巴 豆 (deoxyphorbo1) 13 一 肉 桂 酷 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 肉 桂 醋 20 一 乙 酸 酷 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 (isobutyrate) 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 异 丁 酸 醋 -20 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 叻 eny1acetate) 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 苯 乙 酸 醋 一 乙 酸 醋 12 一 脱 氧 巴 豆

37 X 说 明 书 第 17/57 页 醇 13 一 四 癸 酸 醋 (tefradecanoate) 巴 豆 醇 12- 娣 格 利 酷 (tig1iate) 13 一 癸 酸 醋 12 一 脱 氧 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 巴 豆 醇 12 一 乙 酸 醋, 及 巴 豆 醇 13 一 乙 酸 酷 本 文 中 细 胞 病 变 疾 病 治 疗 化 合 物 包 含 Fill! 及 AIDS 治 疗 化 合 物, 其 中 包 括 式 1 的 巴 豆 醋 化 合 物 其 具 有 抗 AIDS 的 有 效 剂 量, 其 在 一 解 磷 受 试 者 中, 对 于 HIV AIDS 及 或 WV 相 关 症 状 的 预 防 及 咸 治 疗 是 有 效 率 的, 包 括 伺 机 感 染 活 性 化 合 物 的 一 抗 HW] 抗 AIDS] 或 AIDS 治 疗 有 效 剂 量 在 治 疗 上 有 效 用, 在 一 单 一 或 多 重 单 位 剂 量 形 式 中, 在 治 疗 疗 程 期 间 的 一 特 定 时 间 段, 明 显 地 减 轻 受 试 者 体 内 AIDS 一 或 多 个 症 状, 及 或 减 轻 此 受 试 者 体 内 与 FIIV 感 染 相 关 的 一 或 多 个 症 状 或 情 况 在 例 示 胜 具 体 实 施 例 中, 本 发 明 的 化 合 物 在 人 类 或 其 它 易 受 WV 感 染 的 哺 乳 类 受 试 者 中, 对 于 减 轻 AIDS 症 状 或 其 它 '-'Tv 相 关 情 况 的 治 疗 方 法 具 有 效 用 本 文 的 细 胞 病 变 疾 病 治 疗 化 合 物, 另 外 可 包 含 化 学 疗 法 化 合 物, 其 包 括 式 1 的 巴 豆 醋 或 衍 生 化 合 物 的 抗 肿 瘤 病 变 疾 病 剂 量, 其 对 于 在 哺 乳 类 受 试 者 体 内 癌 症 引 起 的 恶 性 或 症 状 的 维 持 体 能 及 治 疗 是 有 效 的 此 活 性 化 合 物 化 学 治 疗 抗 肿 瘤 癌 症 治 疗 细 胞 凋 亡 诱 发 缓 解 诱 发 缓 解 维 持 的 有 效 剂 量 在 治 疗 上 有 效 用, 在 单 一 或 多 重 单 位 剂 量 形 式 中, 在 治 疗 疗 程 期 间 的 一 特 定 时 间 段, 明 显 地 减 轻 受 试 者 体 内 恶 性 肿 瘤 或 减 轻 此 受 试 者 体 内 与 恶 性 肿 瘤 相 关 的 一 或 多 个 症 状 或 晴 况 在 例 示 性 具 体 实 施 例 中, 本 发 明 的 化 合 物 在 患 有 癌 症 相 关 症 状 的 人 类 或 其 它 哺 孚 哄 受 试 者 中, 对 于 减 轻 癌 症 症 状 或 其 它 癌 症 相 关 清 况 的 治 疗 方 法 是 有 效 的 细 胞 病 变 疾 病 治 疗, 包 括 化 学 治 疗 及 Fill! 治 疗, 本 发 明 的 化 合 物 典 型 包 含 式 1 的 巴 豆 醋 化 合 物 的 一 有 效 剂 量 或 单 位 剂 量, 其 可 是 与 一 或 多 个 制 药 上 可 接 受 的 载 体 赋 形 剂 载 具 乳 化 剂 稳 定 剂 防 腐 剂 缓 冲 液 协 同 配 制 以 供 其 它 可 强 化 稳 定 性 传 送 吸 收 半 衰 期 效 价 药 物 动 力 学 2i 或 药 效 学 及 减 少 不 良 的 副 作 用, 或 是 提 &I,' 于 制 药 使 用 的 其 它 有 利 条 胜 式 1 的 巴 豆 醋 化 合 物 或 相 关 或 衍 生 的 化 合 物 的 有 效 剂 氢 例 如, 一 单 位 剂 量 包 括 TPA 的 有 效 浓 度 或 一 选 取 的 制 药 上 可 接 受 的 盐 类 异 构 物 对 映 异 构 体 溶 剂 化 物 多 晶 形 物 及 或 TPA 的 先 驱 药 物 的 浓 度 ) 将 依 临 床 及 病 患 特 定 因 素, 让 熟 悉 砒 技 艺 之 人 士 决 定 用 于 提 供 给 包 括 人 类 的 哺 孚 哄 受 试 者 的 活 性 化 合 物, 适 当 的 有 效 单 位 剂 量, 范 围 可 从 10 至 1500 微 克 20 至 1000 微 克 25 至 750 微 克 50 至 500 微 克 或 是 150 至 500 微 克 在 特 定 具 体 实