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1 有 机 化 学 DI: /cjoc Chinese Journl of rgnic Chemistry NTE 氯 甲 基 甲 醚 的 高 效 合 成 及 其 一 锅 法 保 护 羟 基 郑 东 青 曹 伟 马 海 燕 *, 丁 凯 *,b ( 华 东 理 工 大 学 金 属 有 机 实 验 室 上 海 ) ( b 中 国 科 学 院 上 海 有 机 化 学 研 究 所 天 然 产 物 合 成 重 点 实 验 室 上 海 ) 摘 要 氯 甲 基 甲 醚 (MMCl) 是 一 种 有 机 合 成 中 常 用 的 保 护 基 试 剂. 报 道 了 一 种 快 速 方 便 地 合 成 MMCl 的 方 法. 该 方 法 具 有 反 应 条 件 温 和, 速 度 快 产 率 高 操 作 简 单 的 特 点, 并 可 用 于 一 锅 法 羟 基 保 护 过 程. 关 键 词 氯 甲 基 甲 醚 ; 羟 基 保 护 试 剂 ; 一 锅 法 Efficient Synthesis of Chloromethyl Methyl Ether nd ne-pot Hydroxyl Protection Zheng, Dongqing Co, Wei M, Hiyn*, Ding, Ki*,b ( Lbortory of rgnometllic, Est Chin University of Science nd Technology, Shnghi ) ( b CAS Key Lbortory of Synthetic Chemistry of Nturl Substnces, Shnghi Institute of rgnic Chemistry, Chinese Acdemy of Sciences, Shnghi ) Abstrct Chloromethyl methyl ether (MMCl) is n importnt protecting gent in orgnic synthesis. An efficient synthesis of chloromethyl methyl ether is reported nd one-pot hydroxyl protection procedure is developed. The method fetures mild condition, short rection time, high yield nd simple opertion. Keywords chloromethyl methyl ether; hydroxyl protecting gent; one-pot 甲 氧 甲 基 (MM) 是 一 种 重 要 的 保 护 基 团 ( 可 用 于 醇 苯 酚 硫 醇 的 保 护 ) [1], 对 强 碱 氧 化 剂 和 还 原 剂 都 非 常 稳 定, 在 弱 酸 性 条 件 下 可 以 方 便 地 脱 除. 在 酸 性 条 件 下, 醇 的 甲 氧 甲 基 保 护 可 与 P 2 5 和 二 甲 氧 基 甲 烷 (DMM) 反 应 获 得 [1c]. 甲 氧 基 氯 甲 基 甲 醚 (MMCl) 是 在 碱 性 条 件 下 在 羟 基 上 引 入 甲 氧 甲 基 最 常 用 的 试 剂, 与 大 位 阻 的 弱 碱 N,N- 二 异 丙 基 乙 胺 (DIPEA) 配 合, 在 室 温 下 即 可 完 成 羟 基 的 保 护, 产 率 接 近 定 量. 该 试 剂 一 般 使 用 甲 醛, 甲 醇 和 盐 酸 为 原 料 制 备, 价 格 非 常 便 宜. 但 是 由 于 沸 点 低, 且 具 有 强 的 腐 蚀 性, 2002 年 以 来, 在 国 内 已 经 禁 止 试 剂 公 司 将 其 作 为 商 品 化 试 剂 销 售. 如 需 使 用 此 试 剂, 只 能 在 实 验 室 中 合 成. 经 典 的 甲 醛 甲 醇 和 氯 化 氢 为 原 料 的 MMCl 合 成 方 法 操 作 繁 琐, 且 合 成 的 产 品 中 含 有 致 癌 性 很 强 的 二 ( 氯 甲 基 ) 醚 [2], 不 适 合 在 实 验 室 中 大 量 制 备, 因 此 已 经 发 展 出 一 些 改 进 的 方 法 年, Jones [3] 以 甲 氧 基 乙 酸 和 氯 化 亚 砜 为 原 料 在 回 流 条 件 下 制 备 MMCl, 但 该 方 法 会 产 生 大 量 有 毒 的 二 氧 化 硫 和 一 氧 化 碳. 以 二 甲 氧 基 甲 烷 (DMM) 和 酰 氯 为 原 料 来 制 备 MMCl, 原 料 易 得, 产 率 高, 后 处 理 简 单, 已 经 成 为 实 验 室 制 备 MMCl 的 主 流 方 法 [4] 年, Hrris 报 道 使 用 高 活 性 的 乙 酰 氯 和 [4,4b] [4] DMM 在 Lewis 酸 如 ZnCl 2 或 BCl 3 催 化 下 可 以 合 成 MMCl, 但 是 由 于 副 产 物 乙 酸 甲 酯 和 产 品 沸 点 接 近, [4c] 无 法 通 过 蒸 馏 获 得 纯 品 年, Lindermn 等 报 道 使 用 DMM 和 高 沸 点 的 已 酰 氯 反 应 制 备 纯 的 MMCl, 但 [4d] 反 应 需 要 回 流 18 h 年, Chong 等 发 现 使 用 浓 硫 酸 作 为 催 化 剂 时, 反 应 时 间 可 缩 短 到 2~4 d. 由 于 长 链 的 脂 肪 酰 氯 价 格 较 贵, 可 使 用 价 格 便 宜 的 苯 甲 酰 氯 作 为 替 代 物, 但 芳 香 酰 氯 的 活 性 低 得 多, 反 应 速 度 慢 [4e] 年, Reggelin 等 报 道 以 浓 硫 酸 催 化 苯 甲 酰 氯 与 DMM 的 反 应, 需 要 回 流 4 d 才 能 完 全 转 化 年, Viswnthn [4f] 以 杂 多 酸 代 替 浓 硫 酸 为 催 化 剂, 将 反 应 时 间 缩 短 * E-mil: hiynm@ecust.edu.cn; dingki@mil.sioc.c.cn Received December 9, 2015; revised Jnury 5, 2016; published online Jnury 16, Project supported by the Ntionl Nturl Science Foundtion for Young Scientists of Chin (No ). 国 家 自 然 科 学 青 年 科 学 基 金 (No ) 资 助 项 目 Chinese Chemicl Society & SIC, CAS Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1122~1126

2 Chinese Journl of rgnic Chemistry 到 4 h, 但 是 反 应 收 率 不 高. 已 报 道 的 MMCl 制 备 方 法 一 般 需 要 长 时 间 回 流, 具 有 一 定 的 危 险 性, 同 时 反 应 速 度 较 慢, 浪 费 了 大 量 时 间. 本 文 发 展 了 一 种 快 速 合 成 MMCl 的 方 法, 可 使 用 便 宜 的 苯 甲 酰 氯 为 原 料 合 成 纯 的 MMCl 试 剂. 在 此 基 础 上, 使 用 乙 酰 氯 制 备 MMCl, 衍 生 出 一 种 更 为 快 速 的 一 锅 法 羟 基 保 护 过 程. 1 结 果 与 讨 论 酰 氯 和 二 甲 氧 基 甲 烷 制 备 MMCl 的 反 应 中, 酸 催 化 剂 对 反 应 的 影 响 最 为 显 著. 我 们 首 先 对 酸 催 化 剂 进 行 了 筛 选 ( 表 1, Entries 1~6). 为 了 避 免 高 温 下 MMCl 挥 发 对 实 验 结 果 的 影 响, 反 应 在 密 封 的 反 应 管 中 进 行. 60 的 条 件 下, 反 应 2 h 后, 使 用 1 H NMR 监 控 转 化 率, 发 现 樟 脑 磺 酸 (CSA) 催 化 效 果 最 差 (Entry 1), 对 甲 苯 磺 酸 (TsH H 2 ) 和 浓 盐 酸 可 能 由 于 本 身 含 水, 与 苯 甲 酰 氯 反 应 产 生 额 外 的 盐 酸, 导 致 反 应 速 度 加 快 (Entries 2, 3). 而 常 用 的 浓 硫 酸 仅 有 41% 转 化 (Entry 4). 酸 性 更 强 的 高 氯 酸 (HCl 4 ) 和 三 氟 甲 磺 酸 (CF 3 S 3 H) 显 示 了 非 常 好 的 催 化 效 果, 30 min 转 化 率 就 达 到 90% 以 上 (Entries 5, 6). 由 于 高 氯 酸 具 有 强 氧 化 性 且 含 有 30% 的 水, 考 虑 安 全 性 和 后 继 反 应 的 底 物 兼 容 性, 三 氟 甲 磺 酸 是 更 适 合 的 催 化 剂. 时 间 延 长 至 1 h 后, 三 氟 甲 磺 酸 催 化 的 反 应 可 进 行 完 全 (Entry 7). 进 一 步 的 优 化 显 示 温 度 降 到 50 时, 反 应 也 可 在 1 h 内 进 行 完 全 (Entry 8). 使 用 优 化 的 反 应 条 件, 在 0.8 mol 的 规 模 进 行 了 放 大 反 应, 反 应 1 h 后, 混 合 物 经 过 简 单 的 蒸 馏 以 91% 的 收 率 获 得 纯 的 MMCl. 表 1 反 应 条 件 的 优 化 Tble 1 ptimiztion of rection condition NTE 上 述 结 果 提 供 了 一 种 快 速 制 备 MMCl 纯 品 的 方 法, 但 是 产 品 需 要 蒸 馏, 仍 然 比 较 耗 时. 同 时, 大 量 制 备 的 MMCl 如 保 存 不 好, 在 使 用 过 程 中 会 逐 渐 吸 水 而 变 质, 在 使 用 前 经 常 需 要 重 新 蒸 馏. 我 们 尝 试 将 合 成 的 MMCl 混 合 物 直 接 与 醇 反 应, 使 用 一 锅 法 的 策 略 避 免 分 离 和 保 存 中 的 问 题. 由 于 无 需 分 离, 使 用 活 性 更 高 的 乙 酰 氯 代 替 苯 甲 酰 氯, 进 一 步 加 快 反 应 速 度, 降 低 反 应 温 度. 实 验 发 现, 室 温 下 的 反 应 由 于 剧 烈 放 热 导 致 溶 液 沸 腾, 加 料 完 毕 反 应 即 结 束. 为 了 获 得 准 确 的 实 验 结 果, 使 用 可 严 格 控 制 温 度 的 微 连 续 流 反 应 器 对 反 应 进 行 了 优 化. 最 后 发 现 2 mol% 的 催 化 剂 量 最 为 合 适, 室 温 5 min 即 可 完 全 反 应 ( 表 1, Entries 9, 10). 基 于 此 优 化 条 件, 使 用 微 连 续 流 反 应 器 对 一 锅 法 的 羟 基 保 护 过 程 进 行 了 研 究 ( 表 2). 以 苯 甲 醇 为 底 物 时, 使 用 2 equiv. 保 护 试 剂 和 3 equiv. 碱, 25 下 30 min 反 应 转 化 率 即 可 达 95%. 温 度 升 高 到 40 时, 反 应 30 min 可 以 进 行 完 全 ( 表 2, Entries 1, 2). 对 仲 醇 底 物 的 反 应 比 伯 醇 慢, 但 增 加 试 剂 量 后, 反 应 同 样 可 在 0.5 h 内 结 束 (Entries 3, 4) 年, [4b] Berliner 等 报 道 了 类 似 的 使 用 ZnCl 2 催 化 的 一 锅 法 制 备 MMCl 并 保 护 羟 基 的 方 法, 但 是 使 用 的 催 化 剂 遇 水 分 解, 因 此 需 要 无 水 的 反 应 试 剂, 反 应 过 程 需 要 严 格 保 持 无 水. 本 文 的 方 法 可 直 接 使 用 购 买 的 试 剂, 避 免 了 耗 时 的 干 燥 纯 化 过 程, 而 且 反 应 过 程 无 需 严 格 的 密 闭. 表 2 一 锅 法 保 护 羟 基 Tble 2 ne-pot protection strtegy Entry R 催 化 剂 T/ t/min 转 化 率 b /% 1 Ph CSA (5 mol%) Ph TsH H 2 (5 mol%) Ph HCl (5 mol%) Ph H 2 S 4 (5 mol%) Ph HCl 4 (5 mol%) Ph CF 3 S 3 H (5 mol%) Ph CF 3 S 3 H (5 mol%) Ph CF 3 S 3 H (5 mol%) (91 c ) 9 d Me CF 3 S 3 H (1 mol%) d Me CF 3 S 3 H (2 mol%) mmol 规 模, 苯 甲 酰 氯 2.6 ml, 二 甲 氧 基 甲 烷 2.0 ml, 密 封 反 应 瓶 ; b 1 H NMR 收 率 ; c 分 离 收 率 ; d 微 连 续 流 反 应 器, 流 动 池 1250 μl, 总 流 速 250 μl/min. Entry R Bse/MMCl (equiv.) T/ Time/min Yield b /% 1 PhCH 2 2/ PhCH 2 2/ >98 3 PhCH(CH 3 ) 2/ PhCH(CH 3 ) 3/ >98 微 连 续 流 反 应 器, 第 一 步 流 动 池 为 250 μl, 第 二 步 流 动 池 为 2.0 ml, 总 流 速 为 2 ml/ 反 应 时 间, 反 应 底 物 溶 于 二 氯 甲 烷, 其 余 试 剂 无 溶 剂 ; b HPLC 收 率. 使 用 微 连 续 流 反 应 器 获 得 一 锅 法 羟 基 保 护 的 优 化 反 应 条 件 后, 在 普 通 的 反 应 瓶 中 测 试 了 此 方 法 对 不 同 底 物 的 适 用 性 ( 表 3). 苄 醇 和 甲 基 苄 醇 以 几 乎 定 量 的 分 离 收 率 得 到 目 标 产 物 ( 表 3, Entries 1, 2). 对 于 结 构 复 杂 的 Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1122~ Chinese Chemicl Society & SIC, CAS

3 有 机 化 学 表 3 原 位 产 生 氯 甲 基 甲 醚 的 羟 基 保 护 Tble 3 Hydroxy protection with in-stiu generted chloromethyl methyl ether Entry Substrte Product 产 率 b /% 1 c 96 2 c MM 4 98 H MM 3 d d 97 H 7 5 d 95 6 d 95 H H H 11 MM H MM 12 7 d 91 40, 30 min, 伯 醇 : 2 equiv. MMCl, 3 equiv. DIPEA; 仲 醇 : 3 equiv. MMCl, 4 equiv. DIPEA; Entry 6: 6 equiv. MMCl, 8 equiv. DIPEA. b 分 离 收 率. c 4 mmol 底 物, 4 ml CH 2 Cl 2. d 2 mmol 底 物, 2 ml CH 2 Cl Chinese Chemicl Society & SIC, CAS Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1122~1126

4 Chinese Journl of rgnic Chemistry 甾 体 化 合 物, 一 锅 法 的 策 略 同 样 有 效, 两 步 反 应 总 产 率 都 大 于 90% (Entries 3~6). 值 得 注 意 的 是, 对 于 含 有 酸 敏 感 的 烯 醇 醚 结 构 的 化 合 物 13, 制 备 MMCl 时 残 留 的 催 化 量 三 氟 甲 磺 酸 对 反 应 没 有 影 响 (Entry 7). 2 结 论 我 们 报 道 了 一 种 以 三 氟 甲 磺 酸 为 催 化 剂, 催 化 酰 氯 和 二 甲 氧 基 甲 烷 合 成 氯 甲 基 甲 醚 (MMCl) 的 方 法, 并 发 展 出 一 种 高 效 快 速 的 一 锅 法 甲 氧 甲 基 保 护 羟 基 的 过 程. 该 方 法 操 作 简 单, 安 全 可 靠, 反 应 速 度 快, 试 剂 易 得, 产 率 高, 不 仅 可 用 于 实 验 室 快 速 小 量 的 合 成, 也 非 常 容 易 进 行 大 规 模 制 备. 3 实 验 部 分 3.1 仪 器 与 试 剂 1 H NMR 和 13 C NMR 由 Bruker-AM 400 型 或 Bruker-AM 300 型 核 磁 共 振 仪 测 定, 若 无 特 别 注 明, 均 以 CDCl 3 作 溶 剂, CHCl 3 为 内 标 (δ 7.26); EI-MS 是 由 AGILENT 5973N 低 分 辨 质 谱 仪 测 定 ; ESI-LRMS 是 由 美 国 Agilent 1100 LCMSD SL 液 相 色 谱 - 质 谱 联 用 仪 和 Agilent 1200/G6100A 液 质 联 用 仪 测 定 ; EI-HRMS 由 Wters Micromss GCT Premier 质 谱 仪 测 定 ; ESI-HRMS 由 Thermo Fisher Scientific LTQ FT Ultr 质 谱 仪 测 定 ; 旋 光 是 由 PERKIN ELMER Polrimeter 1030 旋 光 仪 测 定 ; 固 体 化 合 物 熔 点 由 SWG X-4 显 微 熔 点 仪 测 定, 所 测 熔 点 均 未 经 温 度 计 校 正 ; 微 连 续 流 反 应 使 用 Syrris Asi Flow Chemistry System 完 成. 试 剂 纯 化 参 照 Purifiction of Lbortory Chemicls (Fifth edition); 薄 层 色 谱 (TLC) 采 用 GF 254 高 效 板, 显 色 剂 为 紫 外 灯 照 射 碘 缸 显 色 或 10% 磷 钼 酸 乙 醇 溶 液 ; 柱 层 析 用 硅 胶 H (100~200 目 和 200~300 目 ). 化 合 物 1 和 3 从 安 耐 吉 化 学 购 买, 化 合 物 11 从 TCI 化 学 购 买, 化 合 物 5, 7, ADD, 4-AD 由 仙 琚 制 药 有 限 公 司 提 供. 3.2 实 验 方 法 氯 甲 基 甲 醚 (MMCl) 将 苯 甲 酰 氯 (92.2 ml, 0.8 mol) 和 三 氟 甲 磺 酸 (3.6 ml, 0.04 mol) 的 混 合 物 缓 慢 滴 加 到 盛 有 二 甲 氧 基 甲 烷 (70.8 ml, 0.8 mol) 的 250 ml 蛋 瓶 中, 在 50 反 应 1 h, 蒸 馏 ( 沸 点 56~58 /760 mmhg) 得 到 无 色 液 体 氯 甲 基 甲 醚 58.6 g, 产 率 91% [4e]. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 5.44 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). 注 意! 该 反 应 为 放 热 反 应, 大 量 制 备 时, 必 须 保 持 良 好 的 冷 却 和 气 路 畅 通 以 免 冲 出. 或 将 二 甲 氧 基 甲 烷 滴 加 至 苯 甲 酰 氯 和 三 氟 甲 磺 酸 的 混 合 液 中 甲 氧 甲 基 苄 醚 (2) 的 合 成 NTE 将 乙 酰 氯 (566 μl, 8 mmol) 和 三 氟 甲 磺 酸 (24 mg, 0.16 mmol) 的 混 合 物 慢 慢 加 入 到 盛 有 二 甲 氧 基 甲 烷 (708 μl, 8 mmol) 8 ml 反 应 瓶 中, 在 25 下 反 应 5 min, 此 时 反 应 已 完 全. 化 合 物 1 (432 mg, 4 mmol) 和 N,N- 二 异 丙 基 乙 胺 (2.2 ml, 12 mmol) 溶 在 4 ml 二 氯 甲 烷 溶 液 中, 缓 慢 加 入 到 上 述 体 系. 在 40 下 反 应 30 min, 薄 层 色 谱 法 (TLC) 监 控 反 应 完 毕. 将 反 应 体 系 倒 入 到 20 ml 饱 和 碳 酸 氢 钠 溶 液 中, 加 入 二 氯 甲 烷 10 ml, 充 分 搅 拌 10 min, 分 液, 每 次 用 10 ml 二 氯 甲 烷 萃 取 水 相 两 次, 合 并 有 机 相, 然 后 水 洗, 饱 和 食 盐 水 洗 涤, 无 水 硫 酸 钠 干 燥, 滤 液 旋 干 后 柱 层 析, 得 到 585 mg 淡 黄 色 液 体 化 合 物 2 [4b], 产 率 96%. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.38~ 7.29 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.43 (s, 3H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ: 137.8, 128.4, 127.9, 127.7, 95.6, 69.2, 55.3; EI-HRMS clcd for C 9 H 12 2 : , found 甲 氧 甲 氧 基 乙 基 苯 (4) 的 合 成 化 合 物 1- 苯 乙 醇 (3) (489 mg, 4 mmol) 为 底 物, 采 用 与 化 合 物 2 相 同 的 合 成 方 法, 得 到 651 mg 淡 黄 色 液 体 化 合 物 4 [5], 产 率 98%. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.35~7.27 (m, 5H), 4.76 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.57 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ: 143.2, 128.4, 127.5, 126.3, 94.0, 73.7, 55.3, 23.6; EI-HRMS clcd for C 10 H 14 2 : , found 甲 氧 甲 氧 基 -4- 烯 -3,17 二 酮 雄 甾 (6) 的 合 成 19- 羟 基 -4- 烯 -3,17 二 酮 雄 甾 (5) (601 mg, 2 mmol) 为 底 物, 采 用 与 化 合 物 2 相 同 的 合 成 方 法, 得 到 638 mg 白 25.1 色 固 体 化 合 物 6, 产 率 92%. m.p. 112~114 ; [ ] D (c 1, CHCl 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 5.88 (s, 1H), 4.57 (ddd, J=17.0, 6.7, 0.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.32 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ: 220.1, 199.8, 166.5, 126.1, 96.7, 70.9, 55.5, 54.1, 51.1, 47.5, 42.4, 35.7, , 33.6, 33.1, 31.5, 30.9, 21.6, 20.8, 13.8; ESI-HRMS clcd for C 21 H 31 4 [M+H] + : , found β- 甲 氧 甲 氧 基 孕 甾 -5,16- 二 烯 -20- 酮 (8) 的 合 成 3β- 羟 基 孕 甾 -5,16- 二 烯 -20- 酮 (7) (626 mg, 2 mmol) 为 底 物, 采 用 与 化 合 物 2 相 同 的 合 成 方 法, 得 到 695 mg 白 色 固 体 化 合 物 8, 产 率 97%. m.p. 130~133 ; 24.7 [ ] D (c 1, CHCl 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.70 (dd, J=3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.36~5.35 (m, 1H), 4.68 Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1122~ Chinese Chemicl Society & SIC, CAS

5 有 机 化 学 (s, 2H), 3.45~3.37 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ: 196.8, 155.3, 144.4, 141.3, 121.1, 94.7, 76.8, 56.4, 55.2, 50.5, 46.1, 39.6, 37.1, 36.9, 34.6, 32.2, 31.6, 30.2, 28.9, 27.1, 20.6, 19.3, 15.7; ESI-HRMS clcd for C 23 H 35 3 [M+H] + : , found 去 氢 睾 酮 甲 氧 甲 基 醚 (10) 的 合 成 去 氢 睾 酮 (9) (573 mg, 2 mmol) 为 底 物, 采 用 与 化 合 物 2 相 同 的 合 成 方 法, 得 到 625 mg 白 色 固 体 化 合 物 10, 24.8 产 率 95%. m.p. 96~99 ; [ ] D (c 1, CHCl 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.03 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.04 (t, J=1.4 Hz, 1H), 4.60 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ: 186.3, 169.0, 155.8, 127.4, 123.8, 96.0, 86.2, 55.1, 52.4, 50.0, 43.5, 42.8, 36.8, 35.3, 33.1, 32.7, 27.9, 23.5, 22.4, 18.7, 11.8; ESI-HRMS clcd for C 21 H 31 3 [M+ H] + : , found 猪 去 氧 胆 酸 甲 酯 二 甲 氧 甲 基 醚 (12) 的 合 成 猪 去 氧 胆 酸 甲 酯 (11) (813 mg, 2 mmol) 为 底 物, 采 用 与 化 合 物 2 相 同 的 合 成 方 法, 得 到 940 mg 无 色 油 状 液 24.8 体 12, 产 率 95%. [ ] D (c 1, CHCl 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 4.68 (dd, J=16.0, 6.8 Hz, 2H), 4.62 (dd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 3.90 (dt, J=12.0, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.55~3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.39~2.31 (m, 1H), 2.25~2.17 (m, 1H), 0.91 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.63 (s, 3H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ: 174.7, 94.5, 94.4, 76.3, 73.3, 56.2, 55.9, 55.3, 55.2, 51.5, 46.4, 42.8, 39.9, 39.9, 36.0, 35.6, 35.3, 34.8, 32.3, 31.0, 30.9, 28.1, 27.7, 26.8, 24.2, 23.5, 20.8, 18.2, 12.0; ESI-HRMS clcd for C 29 H 51 6 [M+H] + : , found 甲 氧 雄 甾 -3,5- 二 烯 -17β- 甲 氧 甲 氧 基 (14) 的 合 成 3- 甲 氧 雄 甾 -3,5 二 烯 -17β- 羟 基 (1) (605 mg, 2 mmol) 为 底 物, 采 用 与 化 合 物 2 相 同 的 合 成 方 法, 得 到 632 mg 白 色 固 体 化 合 物 14, 产 率 91%. m.p. 130 ~ 133 C; 24.9 [ ] D (c 1, CHCl 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 5.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (t, J=8.0, 1H), 3.35 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ: 155.3, 140.9, 118.0, 98.5, 96.0, 86.6, 55.1, 54.3, 51.5, 48.4, 42.6, 37.2, 35.3, 33.8, 31.8, 31.4, 28.0, 25.3, 23.3, 20.8, 19.0, 11.8; ESI-HRMS clcd for C 22 H 35 3 [M+H] + : , found 辅 助 材 料 (Supporting Informtion) 中 间 体 和 产 物 的 核 磁 谱 图. 这 些 可 以 免 费 从 本 刊 网 站 ( cn/) 上 下 载. References [1] () Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. In Protective Groups in rgnic Synthesis, 3rd ed., John Wiley nd Sons, Weinheim, 1999, p. 27. (b) Wuts, P. G. M. In Encyclopedi of Regents for rgnic Synthesis, Ed.: Pquette, L. A.; Wiley, New York, 1995, p (c) Fuji, K.; Nkno, S.; Fujit, E., Synthesis 1975, p [2] () Mrvel, C. S.; Porter, P. K. rg. Synth. Coll. 1941, 1, 377. (b) Vn Duuren, B. L.; Goldschmidt, B. M.; Ktz, C.; Lngseth, L.; Mercdo, G.; Sivk, A. Arch. Environ. Helth 1968, 16, 472. [3] Jones, M. Synth. Commun. 1984, 14, 729. [4] () Goff, D. A.; Hrris, R. N.; Bottro, J. C.; Bedford, C. D. J. rg. Chem. 1986, 51, (b) Berliner, M. A.; Belecki, K., J. rg. Chem. 2005, 70, (c) Lindermn, R. J.; Jber, M.; Griedel, B. D. J. rg. Chem. 1994, 59, (d) Chong, J. M.; Shen, L. Synth. Commun. 1998, 28, (e) Reggelin, M.; Doerr, S. Synlett 2004, 6, (f) Kishore, P. J.; Viswnthn, P.; Vrdrjn, T. K. Tetrhedron Lett. 2006, 47, 429. [5] Mitchell, T. A.; Bode, J. W. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, (Lu, Y.) Chinese Chemicl Society & SIC, CAS Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1122~1126

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