Movers and Shakers issue 9

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1 白 皮 书 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出

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3 引 言 药 物 再 定 位 或 药 物 再 利 用 是 使 某 药 针 对 原 定 用 途 之 外 的 疾 病, 从 而 获 取 新 增 价 值 的 一 种 策 略 已 面 市 或 失 败 药 物 的 再 定 位, 为 大 中 小 型 制 药 公 司 开 启 了 一 股 新 的 收 入 来 源, 吸 引 (1) 了 风 险 投 资, 预 计 2012 年 可 产 生 200 亿 美 元 的 年 销 售 额 药 物 再 定 位 并 不 是 个 全 新 的 策 略, 已 经 成 功 再 定 位 的 药 物 例 子 并 不 少 见, 如 吉 西 他 滨 和 西 地 那 非 ( 表 1) 这 些 例 子 及 其 他 很 多 例 子 都 解 决 了 部 分 患 者 群 体 尚 未 满 足 的 医 疗 需 求, 并 且 为 再 定 位 这 些 药 物 的 公 司 创 造 了 巨 额 财 富 一 个 最 有 趣 的 极 端 例 子 是 沙 利 度 胺, 该 药 于 1957 年 以 镇 静 药 推 出, 但 后 来 发 现 孕 妇 用 其 缓 解 晨 呕 会 导 致 儿 童 出 现 严 重 的 出 生 缺 陷 此 后 对 该 药 展 开 了 更 多 科 学 调 查, 表 明 该 药 可 安 全 地 用 于 部 分 患 者 群 体, 对 缓 解 麻 风 和 卡 波 氏 肉 瘤 的 疼 痛 (2) 非 常 有 效, 每 年 产 生 5.28 亿 美 元 的 收 益 表 1: 已 成 功 再 定 位 的 药 物 药 物 原 适 应 症 新 适 应 症 两 性 霉 素 B 真 菌 感 染 利 什 曼 病 ( 黑 热 病 ) 阿 斯 匹 林 炎 症 疼 痛 抗 血 小 板 溴 隐 亭 帕 金 森 病 糖 尿 病 非 那 雄 胺 前 列 腺 增 生 脱 发 吉 西 他 滨 病 毒 感 染 癌 症 甲 氨 蝶 呤 癌 症 银 屑 病, 风 湿 性 关 节 炎 米 诺 地 尔 高 血 压 脱 发 雷 洛 昔 芬 癌 症 骨 质 疏 松 沙 利 度 胺 晨 呕 麻 风, 多 发 性 骨 髓 瘤 西 地 那 非 绞 痛 勃 起 功 能 障 碍 肺 动 脉 高 压 (3) 除 了 有 机 会 创 造 价 值 外, 药 物 再 定 位 还 有 一 些 研 发 优 势, 如 最 多 可 使 研 发 时 间 缩 短 3 5 年, 降 低 开 发 费 用 ( 源 于 研 发 的 沉 没 成 本, 以 及 临 床 安 全 性 耐 受 性 及 有 效 性 数 据 是 否 可 得, 这 些 问 题 在 很 多 案 例 中 都 存 在 ) 并 提 高 成 功 概 率 ( 图 1) 尽 管 有 这 些 优 势, 但 大 型 制 药 公 司 只 是 在 较 近 时 间 内 才 将 药 物 再 定 位 作 为 核 心 研 发 战 略 这 在 历 史 上 并 未 广 泛 实 行, 原 因 在 于 恐 怕 发 现 安 全 性 或 其 他 问 题 而 危 及 其 主 打 适 应 症 考 虑 对 某 药 实 施 再 定 位 时, 显 然 务 必 不 要 让 用 药 剂 量 用 药 次 数 患 者 类 型 和 剂 型 给 最 初 适 应 症 造 成 风 险, 产 生 不 必 要 的 担 心 只 要 再 定 位 小 组 向 该 组 织 保 证 会 在 安 全 性 研 究 界 定 的 界 限 内 开 (4) 展 工 作, 则 再 定 位 不 失 为 解 决 为 满 足 医 疗 需 求 并 使 药 物 资 产 价 值 最 大 化 的 绝 佳 途 径 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出 1

4 表 CMR International 数 据 - 再 定 位 药 物 的 定 义 是 主 打 适 应 症 一 旦 成 功 过 渡 到 III 期 临 床 试 验, 就 寻 求 新 适 应 症 的 (5) NCE, 包 括 针 对 当 前 适 应 症 的 新 剂 型 剂 量 及 给 药 途 径 除 了 积 极 再 定 位 已 开 发 或 已 上 市 的 药 物 外, 据 估 算 药 物 库 中 还 有 2000 种 束 之 高 阁 的 失 败 药 物, 原 研 公 司 都 有 可 能 通 过 再 定 位 策 略 加 以 开 发, 或 者 成 为 与 第 三 方 授 权 / 合 作 交 易 的 目 标 据 估 计, 失 败 药 物 的 名 单 还 在 以 每 年 种 化 合 物 的 速 度 递 增 (6) 考 虑 药 物 再 定 位 时 保 护 市 场 独 占 期 至 关 重 要 ; 很 多 方 案 需 要 逐 个 评 价 专 利 是 获 取 市 场 独 占 期 的 正 常 途 径, 可 通 过 保 护 药 物 结 构 ( 物 质 组 成 专 利 ) 用 途 和 / 或 剂 型 药 物 还 能 获 得 法 律 规 定 的 独 占 期, 或 许 可 为 失 去 专 利 保 护 的 药 物 提 供 保 护 最 后, 美 国 的 罕 用 药 法 案 ( 及 其 他 地 区 的 类 似 法 案 ) 批 准 为 罕 用 药 资 格 后, 为 药 物 ( 包 括 再 定 位 药 物 ) 提 供 了 研 发 动 力 及 市 场 独 占 期 2 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出

5 药 物 再 定 位 方 法 药 物 再 定 位 活 动 增 加 的 触 发 因 素, 来 自 更 易 获 得 高 质 量 数 据 及 用 于 这 些 数 据 的 世 界 级 分 析 能 力 这 将 药 物 再 定 位 业 务 从 探 查 临 床 副 作 用 动 物 药 理 学 或 科 学 臆 测 的 机 会 性 途 径, 转 变 为 在 对 象 明 确 的 选 择 性 患 者 人 群 中 发 现 药 物 新 用 途 的 合 理 科 学 途 径 通 过 用 通 路 分 析 及 其 他 计 算 机 方 法 将 药 物 疾 病 通 路 及 蛋 白 质 数 据 联 系 起 来, 可 用 以 下 三 种 方 法 的 任 何 一 种 实 现 药 物 再 定 位 : 1. 以 药 物 为 中 心 已 获 批 用 于 特 定 适 应 症 的 分 子 药 具 有 结 构 特 点, 可 帮 助 识 别 原 来 针 对 不 同 适 应 症 而 研 制 的 活 性 化 合 物 汤 森 路 透 能 利 用 世 界 上 最 大 的 生 物 活 性 化 合 物 库 ( 包 括 汤 森 路 透 数 据 库 及 其 他 资 源 中 注 册 的 专 利 及 文 章 中 的 化 合 物 ) 之 一, 执 行 相 似 性 检 索, 生 成 高 级 QSAR 模 型 2. 以 靶 标 为 中 心 汤 森 路 透 拥 有 系 统 生 物 学 解 决 方 案, 当 知 道 化 合 物 的 主 要 和 / 或 次 要 靶 标 时, 便 能 提 供 找 到 新 适 应 症 的 机 会 这 些 方 法 包 括 强 大 的 通 路 分 析 技 术, 以 评 价 以 下 内 容 : 与 成 功 靶 标 相 比 如 何 确 定 药 物 靶 标 如 何 将 靶 标 与 疾 病 生 物 标 记 物 联 系 起 来, 或 其 本 身 是 否 有 任 何 改 变 哪 些 信 号 级 联 反 应 及 生 物 过 程 通 过 药 物 靶 标 调 节 药 物 靶 标 如 何 参 与 疾 病 相 关 信 号 级 联 反 应 所 有 基 于 通 路 分 析 的 再 定 位 技 术 利 用 的 都 是 MetaBase 的 知 识 内 容, 这 是 最 全 面 的 系 统 生 物 学 数 据 库, 大 概 包 括 1500 幅 通 路 图 及 120 多 万 个 蛋 白 相 互 作 用 汤 森 路 透 的 通 路 图 组 合 中 包 括 将 近 600 份 疾 病 特 异 性 通 路 图, 是 药 物 再 定 位 的 利 器 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出 3

6 3. 以 疾 病 为 中 心 以 疾 病 为 中 心 的 方 法, 采 用 的 是 与 疾 病 相 关 的 试 验 数 据 ( 如 从 患 者 采 集 的 组 学 数 据 ) 或 药 物 如 何 调 节 疾 病 相 关 表 型 的 知 识 ( 如 从 其 副 作 用 获 知 ) 使 用 疾 病 相 关 组 学 数 据 的 方 法 包 括 : (7-16) 高 通 量 数 据 的 网 络 分 析, 由 疾 病 特 异 性 网 络 重 建 而 成, 然 后 识 别 出 网 络 中 的 (15, 16) 关 键 驱 动 力 和 中 枢 作 为 潜 在 药 物 标 靶 例 如, 这 些 方 法 中 有 一 种 是 因 果 推 理, 依 据 的 是 假 设 药 物 靶 标 可 以 从 上 游 调 节 差 异 表 达 基 因, 药 物 治 疗 可 使 病 理 中 差 异 基 因 表 达 逆 转 到 正 常 水 平 汤 森 路 透 利 用 的 算 法 是 通 过 下 游 通 路, 计 算 治 疗 后 疾 病 特 异 性 基 因 的 比 值, 并 将 其 定 为 疾 病 靶 标 抑 制 或 激 活 的 定 量 检 测 指 标 汤 森 路 透 利 用 了 Broad Institute 按 连 接 图 概 念 设 计 的 表 达 模 式 技 术, 此 外 还 使 用 了 其 他 组 学 数 据 分 析 方 法 (17) 基 于 智 能 优 化 的 通 路 模 式 技 术 和 疾 病 中 失 调 的 通 路 聚 类, 组 成 了 以 疾 病 为 中 心 (18) 的 另 一 组 方 法 所 有 组 学 数 据 分 析 方 法 利 用 的 都 是 客 户 所 拥 有 的 或 从 公 共 储 存 库 采 集 的 试 验 数 据 如 上 所 述, MetaBase 是 蛋 白 相 互 作 用 及 启 动 分 析 的 通 路 信 息 的 来 源 基 于 药 物 副 作 用 超 说 明 书 使 用 流 行 病 学 数 据 等 的 药 物 再 定 位, 是 从 疾 病 出 发 的 方 法 中 的 另 一 组 方 法 (19) 汤 森 路 透 可 访 问 大 量 的 数 据 库, 这 些 数 据 库 对 所 有 这 些 数 据 进 行 了 分 类, 主 要 是 Thomson Reuters Cortellis 和 World Drug Index 数 据 库 4 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出

7 汤 森 路 透 开 展 药 物 再 定 位 项 目 后, 能 对 化 合 物 库 数 百 个 靶 标 及 多 个 数 据 样 本 实 施 分 析 齐 用 所 有 方 法 处 理 如 此 丰 富 的 数 据, 可 以 根 据 以 药 物 为 中 心 以 靶 标 为 中 心 和 以 疾 病 为 中 心 的 方 法 在 同 一 时 间 内 的 贡 献, 优 先 确 定 各 靶 标 的 适 应 症 对 已 发 现 药 物 适 应 症 和 靶 标 适 应 症 配 对 的 定 论, 是 由 我 们 最 好 的 疾 病 分 子 生 物 学 家 和 药 物 化 学 家 做 出 的, 确 保 成 功 的 可 能 性 最 高 作 为 药 物 再 定 位 项 目 的 最 后 阶 段, 是 对 潜 在 再 定 位 机 遇 进 行 详 尽 的 事 实 调 查 其 步 骤 可 能 包 括 对 药 物 相 关 知 识 产 权 的 深 度 分 析, 对 已 获 得 的 临 床 试 验 和 动 物 模 型 数 据 的 评 价, 以 确 定 对 新 疾 病 的 作 用 是 否 有 现 实 支 持 证 据 数 据 库 的 存 在, 如 汤 森 路 透 所 拥 有 的 数 据 库, 让 任 何 再 定 位 活 动 的 这 一 评 价 步 骤 化 繁 为 简, 经 济 高 效 数 据 资 产 汤 森 路 透 信 息 资 产 药 物 数 据 库 靶 标 数 据 库 化 学 结 构 生 物 标 记 物 数 据 通 路 图 靶 标 网 络 QSAR 模 型 表 达 数 据 处 理 及 资 产 评 估 基 于 机 构 的 再 定 位 基 于 靶 标 的 再 定 位 知 识 产 权 情 报 资 产 尽 职 调 查 新 型 再 定 位 资 产 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出 5

8 案 例 研 究 以 下 案 例 研 究 阐 述 了 利 用 药 物 再 定 位 信 息 并 将 其 成 功 转 化 为 产 品 机 遇 的 过 程 某 制 药 公 司 找 到 两 个 医 疗 需 求 远 未 被 满 足 且 具 有 商 业 吸 引 力 的 疾 病 领 域 该 公 司 希 望 从 制 药 企 业 中 选 择 针 对 这 两 种 疾 病 机 遇 的 药 物, 以 期 获 得 适 合 药 物 的 授 权 或 将 其 直 接 收 购 汤 森 路 透 与 客 户 合 作 找 出 对 这 两 种 疾 病 可 能 有 效 的 已 停 止 或 正 在 进 行 临 床 试 验 的 药 物 汤 森 路 透 三 管 齐 下 来 处 理 这 一 任 务 :1) 通 过 药 物 结 构 ( 与 现 有 活 性 治 疗 药 物 相 比 ),2) 通 过 药 物 靶 标 ( 评 价 与 疾 病 的 相 关 性 ),3) 通 过 疾 病 知 识 ( 分 析 相 关 组 学 数 据 及 疾 病 特 异 性 通 路 ) 多 属 性 评 分 系 统 帮 助 甄 选 成 功 可 能 性 最 高 的 药 物 下 一 步 是 评 价 该 药 的 药 物 知 识 产 权 (IP) 地 位 及 其 安 全 性 汤 森 路 透 为 该 公 司 调 整 优 化 了 投 资 机 遇 的 风 险 名 单, 使 其 快 马 加 鞭, 在 启 动 该 项 目 后 8 周 内 便 进 入 了 新 领 域 的 授 权 及 开 发 挑 战 某 制 药 公 司 希 望 通 过 再 定 位 策 略 寻 找 两 种 适 应 症 的 潜 在 投 资 机 遇 需 要 为 行 业 内 所 有 II 期 III 期 及 上 市 药 物 构 建 药 物 机 遇 数 据 库 根 据 各 药 对 皮 肤 科 新 适 应 症 奏 效 的 概 率, 对 其 机 遇 进 行 评 分 及 排 序 需 生 成 入 围 名 单 确 定 入 围 药 物 的 特 点 并 进 行 分 析 我 们 的 方 法 生 成 药 物 机 遇 数 据 库 (N=15,000) 对 药 物 进 行 评 分 和 排 序, 生 成 机 遇 评 分 高 的 入 围 名 单 ( 每 种 病 N=100) 举 措 从 1000 多 个 靶 标 分 析 了 多 种 化 合 物 数 据 从 多 个 汤 森 路 透 数 据 库 提 取 并 进 行 分 析 回 报 识 别 再 定 位 科 学 证 据 评 分 最 高 的 一 批 靶 标 生 成 药 物 投 资 机 遇 高 评 分 的 名 单 客 户 获 得 有 再 定 位 资 产 潜 力 的 名 单, 并 附 有 支 持 性 临 床 试 验 及 动 物 数 据 通 过 知 识 产 权 临 床 及 动 物 模 型 数 据 对 入 围 名 单 进 行 筛 选 客 户 收 取 突 出 显 示 最 高 潜 力 机 遇 且 带 有 评 分 的 数 据 库 6 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出

9 结 论 本 文 并 未 详 细 讨 论 药 物 再 定 位 相 关 知 识 产 权 (IP) 保 护 这 一 方 面 若 原 研 药 厂 的 专 利 未 过 期, 获 得 法 定 独 占 期, 或 若 根 据 具 有 不 同 剂 型 用 药 方 案 及 给 药 途 径 得 到 明 显 不 同 于 母 药 的 新 适 应 症 而 可 将 新 专 利 授 予 再 定 位 药 物, 则 IP 的 地 位 会 有 利 得 多 现 在 是 参 与 药 物 再 定 位 的 绝 佳 时 间, 因 为 : 可 供 再 定 位 的 药 物 比 比 皆 是 经 过 梳 理 的 高 质 量 科 学 数 据 唾 手 可 得 无 需 任 何 大 型 基 础 设 施 概 念 验 证 先 导 时 间 短 对 多 种 不 同 融 资 模 式 及 合 作 都 具 有 吸 引 力 再 定 位 药 物 已 通 过 大 量 毒 理 学 和 安 全 性 评 估, 失 败 的 可 能 性 大 大 降 低, 因 此 药 物 再 定 位 与 传 统 药 物 开 发 相 比 优 势 明 显 与 传 统 研 究 过 程 相 比, 再 定 位 药 物 因 为 失 败 率 较 低, 避 免 了 重 大 的 研 究 活 动, 因 此 推 向 市 场 的 总 体 时 间 大 为 缩 短, 成 本 大 幅 降 低 利 用 计 算 机 方 法 将 Thomson Reuters Cortellis 和 MetaCore 等 资 源 中 所 有 药 物 蛋 白 质 通 路 多 向 药 理 学 及 临 床 试 验 的 科 学 数 据 连 接 起 来, 令 药 物 再 定 位 过 程 如 虎 添 翼 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出 7

10 参 考 文 献 1 Tobinick E.L. The value of drug repositioning in the current pharmaceutical market. Drug News & Perspectives 2009, 22(2): Thomson Reuters Forecast. 3 Ashburn T.T. et al. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nature Reviews Drug Discovery 2004, 8(3): Barrett M.J.; Frail D.E. Drug Repositioning: Bringing New Life to Shelved Assets and Exisiting Drugs. Wiley. 5 Data from the Centre for Medicines Research (CMR) International, a Thomson Reuters business a-z/cmr_factbook/ 6 Jarvis L.M. Teaching an old drug new tricks. Chemical and Engineering News 2006, 84(7):52, Friedman N. Inferring cellular networks using probabilistic graphical models. Science 2004, 303(5659): Segal E. et al. Module Networks: Identifying Regulatory Modules and their Condition Specific Regulators from Gene Expression Data. Nature Genetics 2003, 34(2): Margolin A.A. et al. ARACNE: an algorithm for the reconstruction of gene regulatory networks in a mammalian cellular context. BMC Bioinformatics 2006, 7 Suppl 1:S7. 10 Wang K. et al. Genome-wide identification of post-translational modulators of transcription factor activity in human B cells. Nat Biotechnol. 2009, 27(9): Ideker T. et al. Integrated genomic and proteomic analyses of a systematically perturbed metabolic network. Science 2001, 292(5518): Dezso Z. et al. Identifying disease-specific genes based on their topological significance in protein networks. BMC Sys. Biol. 2009, 3, Vellaichamy, A. et al. Topological significance analysis of gene expression and proteomic profiles from prostate cancer cells reveals key mechanisms of androgen response. PloS One 2010, 5(6): e Kumar R. et al. Causal reasoning identifies mechanisms of sensitivity for a novel AKT kinase inhibitor, GSK BMC Genomics 2010, 11: Pollard J.J. A computational model to define the molecular causes of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther. 2005, 7(2): Chindelevitch L. Causal reasoning on biological networks: interpreting transcriptional changes. Bioinformatics 2012, 28(8): Lamb J. et al. The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science 2006, 313(5795): 基 于 智 能 信 息 的 药 物 再 定 位 驱 动 研 发 产 出

11 新 家 园 新 希 望 药 物 再 定 位 为 您 的 化 合 物 找 到 新 的 家 园, 为 大 众 找 到 新 的 希 望 我 们 全 力 相 助 药 物 再 定 位 生 命 科 学 专 业 服 务 欲 了 解 更 多 详 情, 或 讨 论 某 一 项 目, 请 访 问 go.thomsonreuters.com/newhome 2012 Thomson Reuters. All rights reserved. Thomson Reuters and the Kinesis logo are trademarks of Thomson Reuters.

12 关 于 汤 森 路 透 生 命 科 学 专 业 服 务 我 们 的 专 业 服 务 团 队 与 您 携 手 合 作, 提 供 对 疾 病 新 的 理 解 新 的 治 疗 和 行 业 见 解 以 及 更 好 的 决 策 支 持 系 统 我 们 的 分 析 专 家 综 合 使 用 了 汤 森 路 透 的 数 据 内 容 和 技 术 资 产 专 有 分 析 及 可 视 化 工 具 以 及 制 药 和 生 命 科 学 行 业 内 的 资 深 经 验 为 您 独 特 的 业 务 需 求 量 身 定 制 解 决 方 案, 助 您 一 臂 之 力, 让 您 胸 有 成 竹 地 快 速 做 出 睿 智 的 决 策 关 于 汤 森 路 透 汤 森 路 透 是 全 球 最 领 先 的 智 能 信 息 服 务 提 供 商, 服 务 于 全 球 商 务 及 专 业 精 英 汤 森 路 透 结 合 专 业 知 识 与 创 新 技 术, 为 关 键 决 策 者 提 供 涉 及 金 融 与 风 险 法 律 税 务 与 财 会 知 识 产 权 与 科 技 和 媒 体 等 领 域 的 关 键 信 息 同 时, 公 司 拥 有 全 球 最 受 信 任 的 新 闻 机 构 路 透 社 公 司 总 部 位 于 纽 约, 主 要 分 支 机 构 设 于 英 国 伦 敦 美 国 明 尼 苏 达 州 的 伊 根 等 地 公 司 共 有 6 万 多 名 员 工, 遍 布 在 全 球 100 多 个 国 家 与 地 区 汤 森 路 透 在 多 伦 多 与 纽 约 两 大 证 券 交 易 所 上 市 ( 交 易 代 码 :TRI) 转 载 声 明 : 如 需 转 载, 请 联 系 : 联 系 人 : 王 阳 木 电 话 : 邮 箱 :yangmu.wang@thomsonreuters.com 更 多 药 物 再 定 位 信 息, 请 访 问 : go.thomsonreuters.com/drug_repositioning 汤 森 路 透 北 京 市 海 淀 区 科 学 院 南 路 2 号 融 科 资 讯 中 心 C 座 北 楼 610 邮 编 : 电 话 : 传 真 : 邮 箱 :ts.support.china@thomsonreuters.com 网 站 :ip-science.thomsonreuters.com.cn Copyright 2012 Thomson Reuters

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