196 第三军医大学学报,2017,39(2) htp://aammt.tmmu.edu.cn DOI: /j 人中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白对 ICU 儿童脓毒症致急性肾损伤的预测诊断价值郑静 1, 何海兰 2 1, 张国英医院儿科 2

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浙衡
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1 196 DOI: /j 人中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白对 ICU 儿童脓毒症致急性肾损伤的预测诊断价值郑静 1, 何海兰 2 1, 张国英医院儿科 2 ) ( 成都, 成都市妇女儿童中心医院儿童重症医学科 1 ; 成都, 四川省人民 [ 摘要 ] 目的观察重症监护室 (intensivecareunit,icu) 中脓毒症患儿诊断急性肾损伤 (acute kidneyinjury,aki) 前血浆及尿中人中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白 (neutrophilgelatinase asociatedlipocalin,ngal) 水平变化, 并探讨其对脓毒症 AKI 预测诊断价值方法纳入成都妇女儿童中心医院 2013 年 7 月至 2016 年 7 月 ICU 收治的 150 例肾功能正常脓毒症患儿分别于患儿进入 ICU 时 (D1) 至第 6 天 (D6) 上午 9 时左右取患儿新鲜尿液及静脉血检测血浆及尿液中 NGAL 水平 ; 入 ICU 时 (D1) 至第 7 天 (D7) 上午 9 时检测血清肌酐 (serumcreatinine,scr) 水平根据全球改善肾脏病预后组织 (KDIGO)2012 年标准将脓毒症患儿分为 AKI 组和非 AKI 组 ; 采用 ROC 曲线下面积 (area undercurve,auc) 分析患儿 AKI 诊断前 h 血浆及尿 NGAL 对 AKI 的预测诊断价值结果 150 例脓毒症患儿中,ICU7d 内 52 例患儿诊断 AKI, 其发生率为 34.6%; 患儿 AKI 诊断前 48 24h 尿和血浆中 NGAL 水平较诊断前 72h 明显升高 (P<001); 患儿 AKI 诊断前 48h 及 24h 尿 NGAL 预测诊断 AKI 的 AUC 分别为 0.728,95% CI(0.630,0.825) 和 0.943,95% CI(0.903,0.983); 诊断前 24h 血浆 NGAL 预测诊断 AKI 的 AUC 为 0.823,95% CI(0.751,0.895) 结论脓毒症 AKI 患儿尿液及血浆 NGAL 明显升高, 其尿及血浆中 NGAL 水平升高对 AKI 具有中到高度的预测诊断价值 [ 关键词 ] 人中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白 ; 脓毒症 ; 儿童 ; 急性肾损伤 [ 中图法分类号 ] R446.1;R726.31;R [ 文献标志码 ] A Neutrophilgelatinaseasociatedlipocalinasdiagnosisbiomarkerforacuterenal injuryinpediatricpatientswithsepsisinintensivecareunit ZhengJing 1,HeHailan 2,ZhangGuoying 1 ( 1 DepartmentofCriticalCareMedicine,ChengduWomenandChildren CentralHospital,Chengdu,SichuanProvince,610014; 2 DepartmentofPediatrics,SichuanProvincialPeople s Hospital,Chengdu,SichuanProvince,610072,China) [Abstract] Objective Toinvestigatethedynamicconcentrationofneutrophilgelatinaseasociated lipocalin(ngal)intheplasmaandurineofpediatricpatientswithsepsis,andexplorethediagnosisvalueof NGALinacutekidneyinjury(AKI)causedbysepsis.Methods Onehundredandfiftypediatricpatients withnormalkidneyfunctionfromtheintensivecareunit(icu)wereenroledinthisstudyfromjuly2013to July2016.PlasmaandurineNGALwasdetectedat9a.m.everydayfrom theicuadmision(d1)tothe sixthday(d6),andserumcreatinine(scr)concentrationwasdetectedat9a.m.everydayfromd1tothe seventhday(d7).theincidenceofakiwasdeterminedbasedonkdigocriteriain2012,andthepatients wereasignedtoakigroupandcontrolgroup.thepredictivediagnoticvalueofngalintheplasmaand urineforakiwasdeterminedwithrecieveroperativecharacteristic(roc)analysisandtheareaundercurve (AUC)in72,48and24hbeforeAKIdiagnosis.Results Amongtheenroled150septicchildren,52 childrenwerediagnosedwithsepsisinducedakiandtheincidenceratewas34.6%.theplasmaandurine NGALconcentrationwaselevatedat24and48h,andwashigherthanthatat72hbeforeAKIdiagnosis(P< [ 通信作者 ] 张国英, Zhangguoying412@126.com [ 优先出版 ] htp://

2 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(2) ).TheAUCsoftheurineNGALforAKIdiagnosisat48and24hwere0.728with95%CI(0630, 0825)and0.943with95%CI(0.903,0.983),respectively,whiletheAUCoftheplasmaNGALforAKI diagnosisat24hwas0.823with95% CI(0.751,0.895).Conclusion Inthepediatricpatientswith sepsisinducedaki,theurineandplasmangalconcentrationisincreasedsignificantly,whichhashigh valuefordiagnosisofsepsisinducedaki. [Keywords] neutrophilgelatinaseasociatedlipocalin;sepsis;children;acutekidneyinjury 脓毒症是临床常见的危重症, 其所引起的器官功能衰竭是导致危重症患者死亡的主要原因之一 [1] 目前认为序贯性器官衰竭评估 (sequentialorganfailure asesment,sofa) 对脓毒症诊断及患者预后判断的具有重要意义 [1-2] 脓毒症相关性肾损伤(acutekidney injury,aki) 是脓毒症患者高发的器官功能障碍之一, 脓毒症患者中 AKI 发生率为 30% ~50%, 是导致脓毒症患者死亡的主要原因 [3-4] 早期诊断 AKI 对患者早期干预治疗至关重要, 目前 AKI 的诊断主要依赖血清肌酐及尿量改变, 存在一定的滞后性 [5] 研究显示, 人中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白 (neutrophilgelatinaseasociatedlipocalin,ngal) 对成年患者脓毒症相关 AKI 的诊断具有较好的敏感性和特异性 [6-7] 然而,NGAL 对儿童脓毒症相关 AKI 的临床诊断价值目前尚不明确因此本研究前瞻性观察了脓毒症患儿 AKI 的发生情况, 并探索 NGAL 对儿童脓毒症相关 AKI 的临床诊断价值 1 资料与方法 1.1 临床资料本研究采用前瞻性观察性队列研究设计研究方案获得医院伦理委员会批准 [2013(35)] 于 2013 年 7 月至 2016 年 7 月期间, 连续纳入成都妇女儿童中心医院因脓毒症收治入 ICU 治疗的患儿共 150 例, 年龄 1~7 岁, 男性 84 例, 女性 66 例, 并获得监护人知情同意书排除标准 : 排除进入 ICU 时即诊断为肾功能障碍的患儿 [ 血清肌酐 > 正常上限值 1.5 倍, 或少尿 >6h, 肾小球滤过率估计值 (estimatedglomerularfiltration rate,egfr)<60ml/(min 1.73m 2 ), 或需要肾脏替代治疗 ]; 排除入 ICU 前肾脏毒性药物暴露史患儿 ; 排除尿路感染结石或肿瘤患儿 ; 入 ICU 前长时间使用糖皮质激素治疗的患儿本研究剔除 ICU 停留时间 <24h 或进入 ICU24h 内即发生 AKI 或死亡的患儿, 剔除 ICU 治疗期间大量使用糖皮质激素的患儿 1.2 脓毒症及 AKI 诊断脓毒症的诊断依据 2005 年儿童脓毒症定义诊断标准 [8] : 即脓毒症是由于感染引起的全身炎症反应综合征并伴有以下两项或以上症 ( 其中 1 或 4 至少具备 1 项 ):1 核心体温 >38.5 或 <36 ;2 心动过速, 在排除外界刺激疼痛或药物作用下心率超过同年龄儿童正常值 2 个标准差以上或难以解释的持续性心率增快超过 0.5~4h, 或在排除药物迷走神经反射先心病等因素下 1 岁以下患儿出现心动过缓, 心率低于同年龄儿童心率的诊断标准 (1 个月至 1 岁心率 <90/min), 或难以解释的持续心率减慢超过 30min;3 呼吸频率大于同年龄儿童正常值的 2 个标准差以上, 或因急性病情需机械通气并排除麻醉药及肌松药的作用 ;4 白细胞升高或下降, 或未成熟中性粒细胞 >10% AKI 诊断参照 KDIGO2012 年标准 : 即 48h 内患者 SCr 增幅 0.3mg/dL(26.5μmol/L),SCr 术前基础水平的 1.5 倍, 或尿量 <0.5mL/(kg h) 持续超过 6h; 纳入的脓毒症患儿在进入 ICU 后出现上述 AKI 的表现, 并且排除肾毒性药物尿路感染及造影剂因素作用后, 即诊断该患儿发生脓毒症相关 AKI [6,9] 1.3 研究流程及观察指标患儿入 ICU 后, 分别于进入 ICU 当日 (D1) 第 2 天 (D2) 及以后每日直至第 6 天 (D6) 上午 9 时左右取患儿新鲜尿液及静脉血, 散射比浊分析法检测血浆及尿液中 NGAL 水平分别于患儿进入 ICU 时 (D1) 第 2 天 (D2) 及以后每日直至第 7 天 (D7) 上午 9 时检测血清肌酐 (serum creatinine,scr) 水平 ; 依据 SCr 水平, 根据前述 AKI 诊断标准, 判断患儿是否发生 AKI, 并将其分为 2 组 :AKI 组和非 AKI 组以上述标准诊断 AKI 为终点事件, 回顾性分析患儿诊断 AKI 前 h 血及尿中 NGAL 水平变化及其与 AKI 的关系, 并对比分析非 AKI 患儿血及尿 NGAL 水平变化研究中, 部分患儿 ICU 停留时间不足 7d 即转入普通病房, 该部分患儿继续行上述指标检测, 直至达到研究预期时间点 1.4 统计学分析数据采用 SPSS17.0 统计软件进行统计分析正态分布计量资料以 x±s 珋表示, 两组间比较采用独立样本 t 检验 ; 不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位数表示, 组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验

3 198 表 1 AKI 组与非 AKI 组患儿一般资料及 ICU 相关指标比较组别 n 平均年龄 ( 岁 ) 性别 ( 男 / 女 ) BMI(kg/m 2 ) 发病至入 ICU 时间 (d) 入 ICU 时 Scr (μmol/l) ICU 停留时间 (d) AKI 组 / ± ± ± ±4.3 非 AKI 组 / ± ± ± ±3.1 P 值 <0.001 重复测量数据比较采用重复测量方差分析计数资料组间比较采用行列联表 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法 ICU 中 7d 内 AKI 情况发生采用 KaplanMeier 法行生存分析 ; 采用受试者工作特征 (receiveroperating characteristic,roc) 曲线下面积 (areaunderthecurve, AUC) 评估和对比血尿 NGAL 对术后 AKI 预测价值以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 ICU 内 AKI 发生情况本研究共纳入脓毒症患儿 150 例, 进入 ICU 后 7d 内, 观察发现共有 52 例发生 AKI,AKI 发生率为 34.6%; 其中进入 ICU 第 2 天 (D2) 共 10 例患儿诊断 AKI,D3 诊断 20 例新发 AKI,D4 诊断 18 例,D5 诊断 4 例, 生存分析结果, 患儿 ICU 中发生 AKI 的时间为 (33± 0.12)d 2.2 AKI 患儿与非 AKI 患儿一般资料比较 AKI 组患儿与非 AKI 组患儿一般资料及 ICU 相关指标的比较 : 两组患儿年龄性别体质指数原发病等一般资料组间差异无统计学意义两组患儿进入 ICU 时血清肌酐水平差异无统计学意义 ; 发生 AKI 的脓毒症患儿其 ICU 停留时间长于非 AKI 患儿 [(15.1± 4.3)vs(11.7±3.1)d,P<0001, 表 1] 2.3 AKI 患儿及非 AKI 患儿血浆及尿中 NGAL 水平 AKI 组患儿 AKI 诊断前 h 和诊断当日的血浆或尿 NGAL 水平逐渐升高, 在 AKI 诊断时其浓度达到高峰 ( 表 2) 表 2 AKI 患儿 AKI 诊断前各时间点血浆及尿中 NGAL 的水平 (ng/ml, x±s) 珋检测时间 n 血浆 NGAL 尿 NGAL 诊断前 72h ±17 95±26 诊断前 48h ±45 130±36 a 诊断前 24h ±70 ab 158±46 ab 诊断日 ±80 ab 166±44 ab a:p<001, 与前 72h 比较 ;b:p<001, 与前 48h 比较非 AKI 患儿 ICU 前 6d 内血浆及尿 NGAL 浓度以入 ICU 当日 (D1) 最高, 其后几天血浆及尿 NGAL 浓度较 D1 水平有所降低 ( 表 3) AKI 患儿诊断前 72h 的血浆及尿 NGAL 水平与非 AKI 患儿 D1 D2 的 NGAL 差异无统计学意义, 而诊断前 48 24h 和诊断日的血浆和尿 NGAL 水平均高于非 AKI 患儿 (P<005) 表 3 非 AKI 患儿 ICU 内各时间点血浆及尿中 NGAL 的水平 (ng/ml,n=98, x±s) 珋检测时间血浆 NGAL 尿 NGAL D1 154±31 84±25 D2 157±40 93±29 D3 129±29 ab 86±31 D4 106±33 abc 74±24 ac D5 113±32 abc 83±29 D6 123±28 abd 78±28 b a:p<001, 与 D1 比较 ;b:p<001, 与 D2 比较 ;c:p< 001, 与 D3 比较 ;c:p<005, 与 D4 比较 2.4 血浆及尿中 NGAL 对脓毒症 AKI 诊断价值的 ROC 分析以非 AKI 患儿 D1 时间点血浆及尿中 NGAL 浓度为对照,ROC 曲线下面积 (AUC) 分析评价 AKI 诊断前 h 及诊断当日的血浆及尿 NGAL 浓度对 AKI 的预测诊断价值见表 4, 图 1 2 A: 诊断前 72h;B: 诊断前 48h;C: 诊断前 24h;D: 诊断当日图 1 AKI 诊断前不同时间及诊断当日血浆 NGAL 对 AKI 诊断价值的 ROC 分析

4 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(2) 199 检测时间 AUC(95%CI) 表 4 脓毒症患儿血浆及尿 NGAL 对 AKI 的预测诊断价值血浆 NGAL 临界值 (ng/ml) 敏感性特异性 AUC(95%CI) 尿 NGAL 临界值 (ng/ml) 敏感性诊断前 72h 0.517(0.403,0.630) (0.509,0.776) 诊断前 48h 0.611(0.509,0.712) (0.630,0.825) 诊断前 24h 0.823(0.751,0.895) (0.903,0.983) 诊断当日 0.842(0.772,0.913) (0.965,0.997) 特异性 AUC 为曲线下面积 (areaundercurve); 根据约登指数 ( 约登指数 = 敏感度 + 特异度 -1) 最大值时所对应的指标浓度计算最佳临界值 ;- 表示不存在具有统计学意义的值 A: 诊断前 72h;B: 诊断前 48h;C: 诊断前 24h;D: 诊断当日图 2 AKI 诊断前不同时间及诊断当日尿 NGAL 对 AKI 3 讨论诊断价值的 ROC 分析脓毒症是导致 AKI 的常见原因之一 [10-11], 新近的脓毒症定义共识也将包括 AKI 呼吸功能障碍等在内的器官功能障碍纳入脓毒症的诊断标准之中 [1] 目前,AKI 的诊断主要依赖于 48h 内血清肌酐浓度改变和尿量的监测 [5], 血清肌酐作为肾脏功能学指标, 其更大意义上反应的是肾脏功能的急性减低, 而对肾脏组织损伤的判断具有一定滞后性近期多项临床研究关注寻找肾损伤相关的敏感的生物学指标, 以求能改进脓毒症 AKI 的诊断, 有助于临床早期干预治疗, 如 NGAL 可溶性髓样细胞触发受体 1 IL18 基质细胞衍生因子 1 等 [6,12] NGAL 是多项研究广泛认为具有 AKI 早期诊断价值的分子生物学标志物生理情况下,NGAL 在肾近球小管细胞仅有少量表达, 在肾小管细胞发生急性缺血缺氧损伤时,NGAL 合成分泌水平显著增加, 引起尿液中 NGAL 浓度升高在手术患者术后 AKI 的相关研究中,NGAL 对术后 AKI 的预测诊断具有较高的敏感性和特异性 [13] 在成人脓毒症相关 AKI 的研究中也发现,NGAL 对脓毒症 AKI 亦有较高的诊断价值 [7,14] 然而关于 NGAL 对脓毒症患儿 AKI 的早期诊断价值目前研究尚不足本研究采用 ROC 曲线下面积 (AUC) 分析血浆及尿中 NGAL 水平对 AKI 的诊断价值 0.5<AUC 0.7 时, 指标具有低度诊断价值 ;0.7<AUC 0.9 时, 指标具有中度诊断价值 ;0.9<AUC 1.0 时, 指标具有高度诊断价值本研究结果显示, 与未发生 AKI 的患儿相比, 在 AKI 诊断前 24h 和 48h 血浆 NGAL 浓度即有明显升高, 对 AKI 具有中度诊断价值 ; 而 AKI 诊断前 48h 和 24h 尿中 NGAL 亦有明显升高, 且均对 AKI 具有高度诊断价值, 其中以诊断前 24h 尿中 NGAL 浓度升高对于 AKI 的早期预测诊断价值最高本研究结果与既往成人研究结果一致 [14-15] 此外, 在血清肌酐诊断 AKI 当日, 血浆和尿 NGAL 对 AKI 仍表现出较高的诊断价值, 与血清肌酐诊断标准具有较好的吻合性本研究表明, 诊断前 24h 和诊断当日的血浆 NGAL 以及诊断前 48 24h 和诊断当日的尿 NGAL 具有中高度诊断价值值得注意的是, 采用不同方法检测 NGAL 水平可能有一定差异, 临床应用时应考虑其不同参考值本研究发现, 脓毒症患儿尿 NGAL 诊断价值高于血浆 NGAL, 推测与体内 NGAL 来源的多样性有关在炎症或应激情况下, 机体除肾脏以外, 中性粒细胞心肌血管内皮气管肺结肠等组织细胞也可大量合成 NGAL, 并且机体代谢异常亦可引起 NGAL 合成增加 [16] 脓毒症情况下, 机体炎症反应广泛激活, 中性粒细胞数量和功能均明显增加, 会引起血浆 NGAL 浓度升高因此, 在发现患者血浆 NGAL 水平升高时应考虑肾外因素的影响本研究结果也发现, 非 AKI 患者随着 ICU 治疗时间的延长, 其血浆 NGAL 浓度有所降低, 可能与 ICU 抗感染治疗有关血浆中炎症反应引起的 NGAL 升高可能干扰其对肾脏损伤时肾脏表达 NGAL 的检出, 影响血浆 NGAL 对 AKI 的诊断价值与血浆 NGAL 相比, 尿中 NGAL 浓度受到其他组织来

5 200 源 NGAL 的干扰可能较小本研究结果显示, 脓毒症 AKI 患儿尿中 NGAL 浓度低于血浆 NGAL 浓度这可能是尿 NGAL 诊断价值高于血浆 NGAL 的原因之一本研究未纳入泌尿系统感染致脓毒症患儿, 是本研究的局限之处前期有研究报道, 急性肾小球肾炎和间质性肾炎可引起患儿血清及尿中 NGAL 水平升高, 对 AKI 具有一定预测诊断价值 [17] 而这与泌尿系统感染所致的脓毒症 AKI 是否有差异, 尚需进一步研究证实此外, 前期研究表明,NGAL 对成人脓毒症 AKI 转归判断具有一定指导意义 [18], 而本研究未对 AKI 患儿转归与 NGAL 的关系进行研究, 是本研究另一局限之处本研究所得到的结果, 尚需进一步研究予以证实和完善综上所述, 脓毒症 AKI 患儿其尿液及血浆 NGAL 明显升高, 其尿及血浆中 NGAL 水平升高对 AKI 具有中到高度的预测诊断价值, 在临床脓毒症患儿管理中可检测 NGAL 水平以辅助早期诊断 AKI 的发生参考文献 : [1] SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.TheThird InternationalConsensusDefinitionsforSepsisand Septic Shock(Sepsis3)[J].JAMA,2016,315(8): DOI: /jama [2] VincentJL,MiraJP,AntoneliM.Sepsis:olderandnewer concepts[j].lancetrespirmed,2016,4(3): DOI: /S (15) [3]BagshawSM,UchinoS,BelomoR,etal.Septicacutekid neyinjuryincriticalyilpatients:clinicalcharacteristicsand outcomes[j].clinjamsocnephrol,2007,2(3): doi: /cjn [4] 易著文, 张辉. 关注儿童脓毒症急性肾损伤 [J]. 临床儿科杂志,2014,32(6): DOI: /j.isn [5] StevensPE,LevinA.Evaluationandmanagementofchronic kidneydisease:synopsisofthekidneydisease:improving globaloutcomes2012clinicalpracticeguideline[j].annin ternmed,2013,158(11): doi: / [6] DaiX,ZengZ,FuC,etal.Diagnosticvalueofneutrophil gelatinaseasociatedlipocalin,cystatinc,andsolubletrigge ringreceptorexpresedonmyeloidcels1incriticalyilpa tientswithsepsisasociatedacutekidneyinjury[j].crit Care,2015,19(6): DOI: /s [7] ZhangA,CaiY,WangPF,etal.Diagnosisandprognosis ofneutrophilgelatinaseasociatedlipocalinforacutekidney injurywithsepsis:asystematicreviewandmetaanalysis[j]. CritCare,2016,20(1):41-44.DOI: /s x [8] GoldsteinB,GiroirB,RandolphA.Internationalpediatric sepsisconsensusconference:definitionsforsepsisandorgan dysfunctioninpediatrics[j].pediatrcritcaremed,2005,6 (1):2-8.DOI: /01.PCC E6 [9] ParmarA,LangenbergC,WanL,etal.Epidemiologyof septicacutekidneyinjury[j].curdrugtargets,2009,10 (12): DOI: / [10] ChopraTA,BrooksCH,OkusaMD.AcuteKidneyInjury Prevention[J].ContribNephrol,2016,187(2):9-23. DOI: / [11] 韩静, 邱俏檬, 吴斌, 等. 脓毒症并发急性肾损伤患者临床特点及预后因素分析 [J]. 中华危重症医学杂志 ( 电子版 ),2014,7(1):30-34.DOI: /cma.J. isn [12]SchortgenF,AsfarP.Updateinsepsisandacutekidneyin jury2014[j].am JRespirCritCareMed,2015,191 (11): DOI: /rccm UP [13]WagenerG,JanM,KimM,etal.Asociationbetweenin creasesinurinaryneutrophilgelatinaseasociatedlipocalin andacuterenaldysfunctionafteradultcardiacsurgery[j]. Anesthesiology,2006,105(3): [14] 彭兰芬, 邓任堂, 张少丰, 等.NGAL 和 KIM1 在重症监护室危重患者早期急性肾损伤中的诊断价值 [J]. 检验医学与临床,2013,10(18): DOI: /j.isn [15] 宫敏敏, 杨亦彬, 张世先. 急性肾损伤相关生物学标志物在重症监护病房患者中的应用价值 [J]. 中南大学学报 ( 医学版 ),2015,40(10): DOI: /j.isn [16] ChakrabortyS,KaurS,GuhaS,etal.Themultifaceted rolesofneutrophilgelatinaseasociatedlipocalin(ngal) ininflammationandcancer[j].biochim BiophysActa, 2012,1826(1): DOI: /j.bbcan [17] 侯玲, 杜悦, 郭金杰, 等. 血清和尿中 NGAL KIM1 水平在儿童泌尿系统疾病致急性肾损伤诊断中的作用 [J]. 中国医科大学学报,2013,42(7): DOI: (2013) [18] MatsaR,AshleyE,SharmaV,etal.Plasmaandurine neutrophilgelatinaseasociatedlipocalininthediagnosisof newonsetacutekidneyinjuryincriticalyilpatients[j]. CritCare,2014,18(4):R137.DOI: /cc13958 ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑王红 )

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