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柔惠
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阿帕替尼真的是万金油吗? 2018-05-30 目前很多医院向多种肿瘤患者推荐使用阿帕替尼, 作为 CFDA 批准用于晚期转移性胃癌 / 胃 - 食管结合部癌的 TKI, 真的有这么万能吗?

1 阿帕替尼真的是万金油吗? 目前很多医院向多种肿瘤患者推荐使用阿帕替尼, 作为 CFDA 批准用于晚期转移性胃癌 / 胃 - 食管结合部癌的 TKI, 真的有这么万能吗? 阿帕替尼简介阿帕替尼 ( 商品名艾坦 ) 是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的小分子多靶点 TKI: 靶向 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFR-β C-KIT FGFR1 和 FLT3 该药于 2014 年 10 月被国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 批准上市应用于治疗二线以后晚期转移性胃癌 / 胃 - 食管结合部癌患者针对肺癌肝癌乳腺癌结直肠癌等多种晚期癌症的临床试验正在进行中通用名称甲磺酸阿帕替尼片, 商品名称艾坦分子式 C25H27N5O4S, 分子量图 1 甲磺酸阿帕替尼化学结构式图 2 阿帕替尼研发历程

VEGFR2 具有高度选择性 (IC50 值越小选择性越高 ) 表 1 几种抗血管生成小分子 TKI

2 阿帕替尼的作用机制为高度选择性竞争细胞内 VEGFR2 的 ATP 结合位点, 阻断下游信号转导, 抑制肿瘤组织新血管生成图 3 阿帕替尼作用机制示意图与同类小分子 TKI 相比, 阿帕替尼对 VEGFR2 具有高度选择性 (IC50 值越小选择性越高 ) 表 1 几种抗血管生成小分子 TKI 数据对比阿帕替尼的临床研究临床前研究研究人员考察了阿帕替尼对人胃癌 SCG-7901 裸小鼠移植瘤的疗效 ( 图 4), 试验结果表明

SCG-7901 裸小鼠移植瘤的疗效 I 期临床研究 I 期临床主要进行耐受性和药代动力学研究前者考察耐受性和安全性, 后者考察药代动力学特征对比实体瘤患者和健康受试者单次多次给药的结果, 表明 850mg/ 天为最大耐受剂量 (MTD), 既支持 qd( 每天一次

3 阿帕替尼药效明显强于 PTK787(Vatalanib), 而且药效与剂量关系明显正相关阿帕替尼与多西他赛联合应用对人 NSCLC 裸小鼠移植瘤的疗效, 发现其与多西联用具有明显的抗肿瘤协同作用此外, 与 5-Fu 阿霉素奥沙利铂等联用的试验均表明, 药效明显增强临床前试验结果表明, 阿帕替尼对 VEGFR2 具有较强的选择抑制活性, 单用在胃癌肠癌肝癌肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效, 联用化疗药物也能明显增加疗效口服给药后, 在药效靶器官内浓度分布较高, 有效剂量下动物耐受性良好图 4 阿帕替尼对人胃癌 SCG-7901 裸小鼠移植瘤的疗效 I 期临床研究 I 期临床主要进行耐受性和药代动力学研究前者考察耐受性和安全性, 后者考察药代动力学特征对比实体瘤患者和健康受试者单次多次给药的结果, 表明 850mg/ 天为最大耐受剂量 (MTD), 既支持 qd( 每天一次 ) 给药, 也支持 bid( 每天两次 ) 给药, 连续给药 8 天达到稳态, 稳态下半衰期 18.6 小时, 未出现明显蓄积现象, 餐前或餐后给药对药物吸收影响不大不良反应为高血压蛋白尿手足综合症等, 绝大多数是 1-2 级图 5 阿帕替尼晚期胃癌 I 期临床耐受性研究

4 表 2 阿帕替尼对不同实体瘤 I 期临床疗效 II 期临床研究从 2009 年起开展了晚期胃癌非鳞非小细胞肺癌肝细胞癌结直肠癌以及三阴乳腺癌的 II 期临床试验 1. 晚期胃癌晚期胃癌是一个随机双盲安慰剂平行对照多中心的探索性试验, 评价晚期胃癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性, 探索给药方案设计的给药方案有 850mg/qd 和 425mg/bid 主要研究终点是 PFS( 无进展生存期 ), 次要指标是 DCR ORR OS 等研究结果表明 : 阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效优于安慰剂,850mg/qd 的方案的 PFS OS 均高于 425mg/bid 的方案, 且安全性耐受性和便捷性都更强, 因此 III 期临床的推荐给药方案为 850mg/qd 2. 晚期非鳞非小细胞肺癌随机双盲安慰剂平行对照多中心的探索性试验设计的给药方案为 750mg/qd, 主要研究终点是 PFS( 无进展生存期 ), 次要指标是 DCR ORR OS 等研究结果表明 : 相比于安慰剂, 阿帕替尼的 PFS 增加了 2.8 个月 (4.7 月 vs1.9 月 ), 不良反应可耐受, 主要为蛋白尿手足综合症高血压 3. 晚期肝细胞癌单臂随机开放多中心的探索性试验, 评价晚期肝细胞癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性, 探索给药方案设计的阿帕替尼给药方案有 850mg/qd 和 750mg/qd 主要研究终点是 TTP( 至疾病进展时间 ), 次要指标是 DCR ORR OS 等研究结果表明 : 两组的 TTP OS 和 DCR 等均无统计学意义, 生活质量也没有统计学差异, 疗效很一般 4. 晚期结直肠癌随机开放单中心的试验设计, 设计的阿帕替尼给药方案有 500 mg/qd 和 750mg/qd 主要研究终点是 ORR( 客观缓解率 ), 次要指标是 DCR PFS OS 等研究结果表明阿帕替尼用于晚期结直肠癌三线治疗有一定的潜力, 但样本数偏少, 说服力不够 5. 晚期三阴乳腺癌 IIa 期是单中心安全性耐受性剂量探索性试验, 设计的给药方案为 750mg/qd, 至病情进展

5 或不耐受停药 IIb 期是单臂开发多中心试验, 设计的给药方案为 500mg/qd, 主要研究终点是 PFS( 无进展生存期 ), 次要指标是 ORR OS 等结果表明 : 阿帕替尼用于晚期三阴乳腺癌中位 OS10.6 个月,PFS3.3 个月,ORR10.7%, 常见 3-4 级不良反应有手足皮肤反应蛋白尿高血压血小板减少等总的来说样本数偏少, 疗效很一般 III 期临床研究 1. 晚期胃癌 III 期研究采用随机双盲平行对照多中心研究, 共入组 273 名病人,2:1 随机分配至口服阿帕替尼 (850mg/qd) 或安慰剂治疗研究主要终点为总生存期 (OS)( 结果见图 6), 次要终点包括 PFS ORR 和 DCR 等临床试验结果表明 : 阿帕替尼组相比于对照组, 中位总生存期 (mos) 延长了 55 天, 中位无进展生存期 (mpfs) 延长了 25 天耐受性良好超过 2% 的病人发生的 3/4 级不良反应为高血压手足综合症蛋白尿乏力厌食转氨酶升高基于此结果, 阿帕替尼被 CFDA 批准用于二线后的晚期胃癌或胃 - 食管结合部癌患者图 6 阿帕替尼胃癌 III 期 OS 结果 2. 晚期 EGFR 野生型非鳞非小细胞肺癌 III 期研究采用随机双盲安慰剂平行对照多中心研究, 于 2015 年 2 月启动, 预计 2017 年 2 月完成入组人员为确诊的晚期 EGFR 野生型非鳞 NSCLC 患者, 既往药物治疗方案不超过两种且至少包含一种以铂类为基础的方案设计剂量为 750mg/pd,28 天一周期, 主要终点 OS, 次要终点 PFS DCR ORR 等

副作用和不良反应处理与其他抗血管生成小分子 TKI 相似, 阿帕替尼的主要副作用有高血压蛋白尿手足综合症出血倾向等不良事件如表 3 4 所示 1-4 级的不良事件发生率大于 10%,3-4 级不良事件发生率大于 3% 在肿瘤治疗中, 重点关注的是 3-4

6 图 7 阿帕替尼 EGFR 野生型肺癌 III 期试验设计 3. 晚期肝细胞癌随机双盲安慰剂平行对照多中心试验, 入组人员为确诊的晚期系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受的肝细胞癌患者, 设计的阿帕替尼给药方案有 750mg/qd, 主要终点 OS 图 8 阿帕替尼肝细胞癌 III 期试验设计副作用和不良反应处理与其他抗血管生成小分子 TKI 相似, 阿帕替尼的主要副作用有高血压蛋白尿手足综合症出血倾向等不良事件如表 3 4 所示 1-4 级的不良事件发生率大于 10%,3-4 级不良事件发生率大于 3% 在肿瘤治疗中, 重点关注的是 3-4 级不良事件, 两表对比有统计学差异的只有手足综合症表 5 是阿帕替尼与同类药物安全性比较, 不良事件发生率与同类小分子 TKI 药物相似, 主要集中在手足综合症高血压蛋白尿等, 多数不良事件发生为轻中度临床上需要关注有出血倾向的患者, 或者伤口未愈合的患者要慎用阿帕替尼 1. 高血压高血压的发生机制 : 抑制 VEGFR 本身的血管扩张效应减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成并造成血管收缩血管退化作用使外周阻力增加高危因素包括年龄大于 65 岁不良生活方式家族史和糖尿病等

7 高血压处理 : 1 2 级积极采用降压治疗, 检测血压, 继续服用阿帕替尼 3 级暂停用药, 降压治疗, 当小于等于 1 级时, 原剂量服用, 再次出现 3 级或以上高血压, 下调一个剂量服用多使用 ACE I 类或 ARB 类, 或与噻嗪类利尿剂 β 受体阻滞剂联用 ; 接受 CYP450 抑制剂治疗的患者不宜选择维拉帕米及地尔硫卓必要时请心内科等相关科室协助诊治预防和检测 : 密切检测患者高血压发展与恶化的情况高血压患者在开始阿帕替尼治疗前, 血压应得到适当控制, 不推荐使用预防性降压治疗表级不良事件发生率

8 表级不良事件发生率表 5 阿帕替尼与同类药物安全性比较 2. 蛋白尿蛋白尿发生机制 :VEGF-VEGFR 信号传导通路调节肾小球血管通透性肾小球损伤高危因

9 素包括潜在的肾功能疾病肾切除术后不可控高血压糖尿病免疫抑制患者蛋白尿处理 : 出现蛋白尿的病人接受 ACE I 类治疗可能获益 24h 蛋白尿定量大于 1g 的病人, 血压最好控制在 125/75mmHg 以下 1 2 级继续服用阿帕替尼,3 级暂停用药, 积极治疗, 当小于等于 1 级时, 原剂量服用, 再次出现 3 级或以上蛋白尿, 下调一个剂量服用必要时请肾内科等相关科室协助诊治预防和检测 : 密切检测尿蛋白 ( 最初 2 月内每 2 周检查一次, 之后每 4 周检查一次 ), 若出现连续两次尿蛋白 (2+), 需行 24h 尿蛋白定量除非已进行 24h 尿液收集评价, 否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况 3. 手足综合症手足综合症处理 : 减轻疼痛和预防感染的支持治疗, 如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和 5% 水杨酸制剂 ; 局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合症的有效药物 1 2 级继续服用阿帕替尼 3 级暂停用药, 积极治疗, 当小于等于 1 级时, 原剂量服用, 再次出现 3 级或以上, 下调一个剂量服用必要时请皮肤科等相关科室协助诊治预防和检测 : 减少对手足皮肤的刺激和摩擦, 包括温度变化不合适的鞋或手套过度运动和劳动等在治疗早期, 常规观察是否有手足综合症的症状预防性使用维生素 B6 和 COX-2 抑制剂或可减轻手足综合症 4. 腹泻腹泻处理 : 轻度腹泻易控制, 对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解, 几乎不需要调整剂量去除诱因后, 经静脉补液抗生素等治疗后仍存在的腹泻, 几乎不需调整剂量 1 2 级对症治疗, 继续服用阿帕替尼 3 级暂停用药, 积极治疗, 当小于等于 1 级时, 原剂量服用 4 级暂停用药, 积极治疗, 当小于等于 1 级时, 下调一个剂量服用必要时请消化科等相关科室协助诊治预防与检测 : 应评估是否合并了其他危险因素, 例如有导泻作用的食物胃肠动力药物大便软化剂等, 治疗中应首先去除诱因密切检测腹泻的程度与进展, 药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变阿帕替尼使用说明用法用量适应症为二线后的晚期胃癌或胃 - 食管结合部癌患者,850mg/qd,28 天一个周期, 饭后半小时服用 ( 建议每天同一时间服用 ), 温开水送服对于 60 岁以上或者女性患者, 建议采用低剂量爬坡 : 开始 1-10 天 500mg/qd,11 天后 750 mg/qd 价格

10 两种规格, 一种 425mg 一粒, 一盒 14 粒, 总价 4620 元 / 盒 ; 一种 250mg 一粒, 一盒 10 粒, 总价 2226 元 / 盒赠药方案患者需连续服药治疗 3 个月或以上, 无疾病进展或者由项目注册医生评估继续使用阿帕替尼治疗可能获益晚期胃癌买三个月赠三个月, 三个月评估后可继续申请赠药其他癌种买三个月赠三个月, 再买三个月赠终身使用禁忌对阿帕替尼任何成分过敏者禁用 ; 对活动性出血溃疡肠穿孔肠梗阻大手术后 30 天内药物不可控高血压 3-4 级心功能不全重度肝肾功能不全患者禁用 ; 有出血倾向的患者慎用癌度认为, 阿帕替尼虽然获批于晚期胃癌胃 - 食管结合部癌, 但是其作用机制是抑制 VEGFR2, 即血管生成的一个靶点, 这个靶点并不是直接驱动肿瘤增殖的驱动基因, 只是以阻断血管来抑制肿瘤, 因此与其他抗血管生成的靶向类似, 疗效和患者获益上并没有特别大的改善至于其他癌种, 包括肺癌肝癌结直肠癌三阴乳腺癌目前来看临床试验结果一般, 改善并不明显且副作用较大但是该药被一些医院的医生向多种肿瘤患者推荐, 原则上抗血管生成的靶点可适用多种肿瘤, 并没有解决直接驱动肿瘤的根基 ( 如易瑞沙和特罗凯靶向 EGFR 的肺腺癌 ), 在疗效和获益上还需进一步观察和等待响应的数据披露, 请各位患者和家属理性判断

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化