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菁娈佣羿
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1 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会肺癌患者教育万里行肺癌的免疫治疗篇郑迪上海市肺科医院 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA

2 声明本专委会 ( 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 ) 制作的幻灯仅以患者教育为目的, 所有幻灯著作权均为本专委会所拥有, 本专委会拥有所有法定权利任何个人或组织不得未经本专委会许可转载或挪作他用 ; 如需转载或他用, 需征得本专委会许可, 并在转载时请保持相关内容完整性, 并标注出处 ( 专委会幻灯出处编辑者署名等 ) 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会

3 目录肺癌治疗现状为什么需要肿瘤免疫 (I-O) 治疗? 人体免疫系统的作用? 什么是肿瘤免疫 (I-O) 治疗? 肿瘤免疫治疗 ( 免疫抑制剂 ) 哪些? 肿瘤免疫治疗 (I-O) 的不良反应有哪些及处理原则?

4 肺癌治疗现状

2012 年, 全球肺癌新发病例 180 万例, 占全球总癌症新发病例的 13% 1, 2015 年, 中国肺癌新发病例 73 万例 2 全球预估的年龄标化率和死亡率 : 所有性别 23.1 19.

1 1. World Health Organization International Agency for Research on Cancer Web site.

Wanqing Chen, Cancer statistics in China, 2015, CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2016;66:115-132 3.

5 2012 年, 全球肺癌新发病例 180 万例, 占全球总癌症新发病例的 13% 1, 2015 年, 中国肺癌新发病例 73 万例 2 全球预估的年龄标化率和死亡率 : 所有性别事实肺癌是中国第一大癌不论在全球还是中国, 肺癌都是致死率最高的癌症 2,3 全球每天有超过 4000 人因肺癌死亡, 平均每分钟有 3 人死于肺癌 1 4, 其中就有 1 个是中国人 2,5 中国预估的年龄标化率和死亡率 : 所有性别 World Health Organization International Agency for Research on Cancer Web site. Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in Wanqing Chen, Cancer statistics in China, 2015, CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2016;66: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, World Cancer Report 每年 159 万人死亡 /365 天 = 每天 4356 死亡人数,4356 人 /24 小时 /60 分钟 = 每分钟人死亡 5. 每年万人死亡 /365 天 /24 小时 /60 分钟 = 每分钟 1.16 人死亡图片来源 : GLOBOCAN 2012

6 肺癌的类型和现状 5 年生存率 I 期 NSCLC 47%-50% SCLC 21%-38% 占所有肺癌病例的近 85% IV 期 NSCLC 2% SCLC 1%

7 导致肺癌的风险因素吸烟是肺癌最显著的风险因素, 患病风险随烟草摄入量和吸烟年数的增加而增加职业暴露或环境暴露, 如二手烟氡石棉某些金属一些有机化工品放射空气污染遗传易感性, 尤其是有较年轻时患肺癌的亲属既往因其他肿瘤对胸腔进行过放射治疗, 罹患肺癌的风险更高 ; 同时伴随吸烟会更增加风险某些营养补充剂会增加吸烟者的肺癌风险

8 肺癌的常见治疗方式及治疗现状需根据肺癌的类型发展阶段大小和位置是否扩散及患者的自身状况决定传统方式包括手术 ( 针对早期肺癌 ) 放射治疗化学治疗或靶向治疗, 单独使用或联合使用目前, 对新兴的肿瘤免疫治疗在肺癌领域的研究仍在持续进行并已获得成效肺癌常见症状多具有非特异性, 初期易被忽视, 确诊时大多已为晚期中晚期患者可接受的传统治疗方式有限, 几乎无法治愈或显著获益以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫药物已在多个国家上市, 用于治疗非小细胞肺癌 PD-1/PD-L1 抑制剂等肿瘤免疫药物治疗非小细胞肺癌的 III 期临床试验已在中国开展

9 为什么需要肿瘤免疫 (I-O) 治疗?

10 传统治疗方式难以满足需求传统治疗方式手术化疗放疗靶向治疗通过外科手术去除肿瘤以减少癌细胞或改善患者症状用药物治疗阻止癌细胞增长利用放射线摧毁癌细胞识别并直接攻击癌细胞传统的治疗方式都是直接作用于肿瘤本身治疗相关毒性反应 ; 患者的耐受性

11 把身体比作一个花园

12 传统治疗方法手术可以铲除一大片杂早及周围的土壤, 有时会对好的植物构成干扰, 并残留一些杂草根化疗好比在整个花园喷洒除草剂这种方法也许未必能杀死所有杂草, 同时也可能损害部分好的植物放疗好比使用放大镜针对杂草增强阳光照射, 从而使杂草干枯但这种方法有时候也会损伤一些好的植物使用靶向治疗好比直接对杂草喷洒除草剂但好的植物仍然有可能受到损害

13 I-O 治疗 : 往土壤里添加除草肥料, 改善土壤环境与前述针对杂草的方法不同, 免疫治疗好比往土壤里添加除草肥料这种肥料能够使土壤肥沃, 帮助控制杂草, 继而使花园恢复健康但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害

14 肿瘤免疫治疗正日益成为抗击癌症的重要手段化疗 / 靶向治疗放疗手术肿瘤免疫治疗

15 3 人体免疫系统的作用?

17 免疫器官

18 免疫细胞

19 免疫分子

20 免疫功能

21 免疫异常

22 Centre of Excellence 免疫异常

23 什么是肿瘤免疫 (I-O) 治疗?

24 主动免疫治疗直接作用于人体自身的免疫系统, 诱导对抗肿瘤的免疫反应 1-4 特点是可产生免疫记忆, 抗肿瘤作用较持久主动免疫治疗包括 : 治疗性肿瘤疫苗 5 树突状细胞疫苗肿瘤细胞疫苗多肽 / 蛋白质疫苗充足载体疫苗细胞因子 6 白介素干扰素肿瘤坏死因子 α 粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子免疫细胞因子 T 细胞活化介质 7 免疫检查点 :CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG- 3, B7-H3, B7-H4 共刺激通路 :OX40, CD28, CD40, CD137 被动免疫治疗作用于肿瘤细胞, 被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞传输给肿瘤患者, 以达到治疗肿瘤的目的, 但无法调动患者自身的免疫系统进行针对肿瘤的反应 1-4 被动免疫治疗包括 : 肿瘤靶向性单克隆抗体 8-9 非结合型结合型单臂细胞治疗淋巴因子激活的杀伤细胞治疗 IL-2 培养的肿瘤浸润淋巴细胞基因修饰的淋巴细胞 I-O 治疗是目前的前沿和热点, 也是主动免疫治疗的主要手段

Belagenpumatucel-L Tergenpumatucel-L Racotumomab Stimuvax CIMAvax

25 肿瘤免疫治疗的类型肿瘤免疫治疗主动直接作用于患者自身的免疫系统被动 ( 获得性 ) 靶向肿瘤, 基于免疫的机制抗击肿瘤抗原依赖非抗原依赖抗肿瘤单克隆抗体细胞输注强化免疫细胞功能治疗性疫苗调节 T 细胞功能细胞因子 GSK A TG4010 Belagenpumatucel-L Tergenpumatucel-L Racotumomab Stimuvax CIMAvax 免疫抑制剂 (I-O 治疗 ) CTLA-4 抑制剂 PD-1 抑制剂 PD-L1 抑制剂利妥昔单抗曲妥珠单抗西妥昔单抗过继细胞输注 (CAR-T 疗法 )

肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合,T 细胞失去活性, 无法识别并抗击肿瘤科学解读 :

26 免疫检查点抑制剂的作用机制 ( 以 PD-1 抑制剂为例 ) 科学解读 : 正常抗肿瘤方式 1 肿瘤细胞释放肿瘤抗原抗原呈递细胞接收信号向 T 细胞传递信号 T 细胞被活化 T 细胞消灭肿瘤细胞科学解读 : 失去抗肿瘤能力 1 肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合,T 细胞失去活性, 无法识别并抗击肿瘤科学解读 : 恢复抗肿瘤能力 1 I-O 治疗阻断肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合,T 细胞被重新激活, 识别并抗击肿瘤

27 基于自体免疫细胞治疗肺癌的争议分离活化后的淋巴细胞能否识别肿瘤细胞表面的个体化特异性抗原? 能否获得足量的具有精确识别和杀伤效果的活化免疫细胞? 尚缺乏严格的多中心临床试验数据支持 CAR-T 免疫治疗

28 肿瘤免疫治疗 ( 免疫抑制剂 ) 哪些?

29 First-line Second(+)-line FDA 批准的治疗 NSCLC 一线和二线的 PD-1/PD-L1 抑制剂 Median OS, mo 1999 Docetaxel 1, Pemetrexed: NSQ Erlotinib 8 ~6 8 ~ Nintedanib + docetaxel: NSQ 4, Ramucirumab + docetaxel Pembrolizumab 1,2* 2015 Nivolumab: NSQ 1, Nivolumab: SQ 1,3 ~ ~ Atezolizumab Vinorelbine 14 Median OS, mo Platinum-based doublet 13 ~6 8 ~ Pemetrexed + Pt-based chemo: NSQ Bevacizumab + Pt-based chemo: NSQ Docetaxel + Chemotherapy 1,9 ~10 12 ~ Nab-paclitaxel + Pt-based chemo 10 Median OS >20 months with targeted therapies for patients with EGFR mutations or ALK translocation 8, Necitumumab + Ptbased chemo: SQ Pembrolizumab 2 PD-L1 1%; PD-L1 50%; Adenocarcinoma only

30 目前国内进行中的免疫抑制剂治疗肺癌的 III 期临床研究肺癌类型药物治疗阶段人群 NSCLC Pembrolizumab 1 线 NSCLC(PD-L1 强阳性和阳性 ) Durvalumab 1 线 NSCLC(PD-L1 阳性 ) Durvalumab+Tremelimumab 1 线 NSCLC Nivolumab 联合卡铂 / 顺铂 + 培美曲塞 / 紫杉醇 1 线 NSCLC Nivolumab+Ipilimumab 1 线 NSCLC(PD-L1 阳性 ) Nivolumab 2 线 NSCLC Pembrolizumab 2 线 NSCLC(PD-L1 阳性 ) Atezolizumab 2 线 NSCLC Atezolizumab 辅助手术切除后的 NSCLC SCLC Atezolizumab 联合卡铂 + 依托泊苷 1 线 SCLC Nivolumab 2 线 SCLC

31 抗 -PD1/PD-L1 单药二线治疗 NSCLC 疗效 g Presented By Edward Garon at 2016 ASCO Annual Meeting

32 KEYNOTE-024: 高度选择 (PD-L1 50%) 人群一线治疗的获益 PD-L1 表达筛选 ESMO 2016, Abstract LBA8. 32

33 CA 研究设计 Nivolumab 在晚期实体瘤中的 I 期研究 ( 非小细胞肺癌队列 ) 主要入组标准晚期非小细胞肺癌 ECOG PS 0 or 1 a 1-5 线既往系统性治疗 (N = 129) 随机 1:1:1 b Nivolumab 1 mg/kg IV Q2W (n = 33) Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 37) Nivolumab 10 mg/kg IV Q2W (n = 59) 最大治疗时间为 96 个星期根据 RECIST 1.0 标准评价治疗结束后每 3 个月评估一次收集有限的组织标本探索性检测 PD- L1 表达 ( 根据方案修订 ) 首要目的 : 安全性和耐受性次要目的 : 抗肿瘤活性 ( 客观缓解率 ) 探索性目的 : OS 和探索性的 PD-L1 分析安全性和有效性以及 3 年随访的生存数据已经发表 1,2 目前的分析最少的随访时间为个月 ( 数据锁库时间 :2016 年 11 月 15 日 )

34 OS (%) 5 年预计生存根据 PD-L1 状态 a CA 年更新 : Nivolumab 在晚期实体瘤中的 I 期研究 100 PD-L1 <1% (n = 30) 100 PD-L1 1% (n = 38) 100 PD-L1 50% (n = 13) y OS, 20% y OS, 23% y OS, 43% Years No. at Risk Years Years a 61 (47%) of 129 的患者未检测 PD-L1 状态 ; PD-L1 状态未知的患者 5 年预计生存率为 10%

35 潜在的免疫检查点抑制剂

36 I-O 治疗的联合疗法 1 I-O 治疗可作为单药方案使用, 也可以作为联合方案的组成部分在抗肿瘤免疫反应中,I-O 治疗针对各种特定靶点而设计, 因此联合使用互补的 I-O 治疗有可能增强抗肿瘤效应 1,2 I-O 治疗与其他抗肿瘤治疗方法联合使用也可能增强抗肿瘤活性 1,2 化疗放疗 I-O 治疗 1,2 I-O 治疗靶向治疗 1. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41 viii46 2. Ribas A, et al. Curr Opin Immunol. 2013:25:

37 肿瘤免疫治疗 (I-O) 的不良反应有哪些及处理原则?

免疫相关不良反应 (iraes) 的介绍免疫相关不良反应 (iraes) 或许归因于免疫抑制剂作用机制, 由于增加的免疫活性或过度的免疫激活产生内分泌 : 甲状腺功能减退甲状腺功能亢进 Hypohysitis 肾上腺皮质功能不全糖尿病肝脏 : 肝炎肾脏 : 肾炎皮肤 : 皮疹瘙痒症银屑病白癜风 DRESS 史蒂文斯 - 约翰逊血液系统

38 免疫相关不良反应 (iraes) 的介绍免疫相关不良反应 (iraes) 或许归因于免疫抑制剂作用机制, 由于增加的免疫活性或过度的免疫激活产生内分泌 : 甲状腺功能减退甲状腺功能亢进 Hypohysitis 肾上腺皮质功能不全糖尿病肝脏 : 肝炎肾脏 : 肾炎皮肤 : 皮疹瘙痒症银屑病白癜风 DRESS 史蒂文斯 - 约翰逊血液系统 : 溶血性贫血血小板下降中性粒细胞减少血友病眼睛 : 葡萄膜炎结膜炎巩膜炎巩膜外层炎睑炎视网膜炎肌肉关节系统 : 关节炎皮肌炎呼吸系统 : 肺炎胸膜炎结节样肉芽肿心血管系统 : 心肌炎心包炎血管炎胃肠系统 : 结肠炎回肠炎胰腺炎胃肠心血管呼吸眼胃炎神经系统 : 神经病变格林巴利脊髓病脑膜炎脑炎重症肌无力

39 免疫相关不良反应 (iraes) 整体发生率低, 耐受性良好 POPLAR II 期 2/3 线鳞癌 / 非鳞癌 (N=287) CheckMate 017 III 期 2 线鳞癌 (N=272) CheckMate 057 III 期 2/3 线非鳞癌 nivolumab vs. docetaxel (N=582) KEYNOTE-010 III 期 2/3 线鳞癌 / 非鳞癌 pembrolizumab vs. docetaxel (N=1034) atezolizumab docetaxel nivolumab docetaxel nivolumab docetaxel Pembro 2mg/kg Pembro 3mg/kg docetaxel 治疗相关 AE 67% 88% 58% 86% 69% 88% 63% 66% 81% 治疗相关 G3/4AEs 11% 39% 7% 55% 10% 54% 13% 16% 35% 常见治疗相关 AE 疲乏 :20.4% 食欲下降 :17.6% 恶心 :12% 脱发 :37.8% 疲乏 :34. 恶心 :27.4% 疲乏 :16% 食欲下降 :11% 无力 :10% 疲乏 :33% 中性粒下降 :33% 恶心 :23% 疲乏 :16% 恶心 :12% 无力 :10% 中性粒下降 :31% 疲乏 :29% 脱发 :25% 疲乏 :14% 食欲下降 :14% 恶心 :11% 疲乏 :14% 皮疹 :13% 食欲下降 :10% 中性粒下降 :33% 疲乏 :25% 腹泻 :18% 文献 Louis Fehrenbacher,et al. Lancet 2016; 387: Julie Brahmer,et al. N Engl J Med 2015;373: H. Borghaei, et al. N Engl J Med 2015;373: Roy S Herbst, et al. Lancet 2016; 387: 整体发生率, 所有 G3/4AEs : 7%-13%

40 患者大致比例 (%) Toxicity Grade 大部分免疫相关不良反应 (iraes) 是可逆的 Pembrolizumab 1 甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肺炎肠炎 Ipilimumab 2 皮肤毒性胃肠道 ( 腹泻, 肠炎 ) 肝脏内分泌 ( 垂体炎 ) 3 严重的皮肤反应 2 肝脏毒性自首次给药起时间, 天 1. Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist. 2. Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30: 自首次给药起时间, 周毒性出现时间 : 肝脏 > 肺炎 > 肠炎 > 甲减 > 甲亢 > 严重皮肤毒性时间跨度不一致 : 内分泌毒性恢复时间最长皮肤毒性通常用药后 2-3 周开始出现胃肠道毒性通常用药后 5 周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后 6-7 周出现尽管 irae 的发生时间不同, 大体在 1-6 个月内发生, 但是大部分免疫相关不良反应 (irae) 是可逆的

治疗后随访对症处理患者基本情况考虑 : 是否停止免疫治疗? 是否仅累积某一特定器官? 是否使用激素?

41 irae 早期诊断及适当管理对 I-O 治疗至关重要免疫治疗安全性管理的五大支柱预防了解免疫不良反应谱能够识别免疫相关风险因素告知患者及其治疗医生不良反应缓解曲线复发免疫抑制并发症监测评估基线检查治疗中随访治疗后随访对症处理患者基本情况考虑 : 是否停止免疫治疗? 是否仅累积某一特定器官? 是否使用激素? 是否使用其他免疫抑制药物? 治疗检查基线值 = 参考值控制进展通常认为是免疫异常的毒性反应 Ann Oncol Apr;27(4):559-74

42 不良反应处理原则 CTCAE* 严重程度分级患者护理级别激素其他免疫抑制剂免疫治疗及后续应用 1 非卧床不推荐不推荐继续 2 非卧床局部激素或全身激素治疗口服 0.5-1mg/kg/d 不推荐暂时停用 ** 3 住院治疗全身激素治疗口服或静脉使用 1-2mg/kg/d 在激素治疗 3-5 天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用停用, 基于患者的风险 / 获益比讨论是否恢复免疫治疗 4 住院治疗, 考虑 ICU 全身激素治疗, 静脉注射甲基强的松龙 1-2mg/kg/d, 连续 3 天, 后逐渐减量至 1mg/kg/d 在激素治疗 3-5 天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用永久停用 *CTCAE(common terminology criteria for adverse events): AE 常用标准术语 * 如仅表现为皮肤或内分泌症状, 免疫治疗可继续 European Journal of Cancer 54 (2016)

专家姓名 : 郑迪所属科室 : 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科专业职称 : 主任医师擅长 : 肺部小结节及早期肺癌的筛查, 肺部肿块占位及中晚期肺癌的多学科诊治, 外周血肿瘤标志物检测及肺癌靶向治疗的临床研究学术及临床经历 :1992 年华西医科大学临床医学 6 年制本科毕业,1997 年华西医科大学呼吸内科专业博士研究生毕业,

43 专家姓名 : 郑迪所属科室 : 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科专业职称 : 主任医师擅长 : 肺部小结节及早期肺癌的筛查, 肺部肿块占位及中晚期肺癌的多学科诊治, 外周血肿瘤标志物检测及肺癌靶向治疗的临床研究学术及临床经历 :1992 年华西医科大学临床医学 6 年制本科毕业,1997 年华西医科大学呼吸内科专业博士研究生毕业, 在同济大学附属上海市肺科医院从事肺部肿瘤临床工作至今 2002 年 9 月 -12 月日本大阪府立羽曳野病院肿瘤内科临床研修,2006 年 1 月年 5 月美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后目前主要从事肺癌靶向治疗及抗癌新药的临床研究地址政民路 507 号上海市肺科医院 ( 总院 ) 延庆路 130 号上海市肺科医院延庆路门诊部门诊时间周一四上午周五下午周二下午

44 Centre of Excellence 谢谢! 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会

第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 04 肺脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 05 肝脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105

第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 04 肺脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 05 肝脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105 2011 级七年制选择 5+3 培养模式学生转段结果学号录取单位录取专业方向 032011245 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 032011253 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 039011116 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01