中国中西医结合杂志年月第卷第期!" # 生物学反应而且还可以通过. 偶联蛋白促进乳腺癌相关成纤维细胞增殖这也为联合应用信号通路阻断剂治疗激素依赖性乳腺癌提供了有效的证据 ' 其他信号通路多依赖于发挥作用蛋白激酶 ; : 可以激活 $ 也可以通过细胞内源性氧化应激反应促进了的表达

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妇窦
5 years ago
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1 综述乳腺癌雌激素受体信号通路及治疗的研究南楠王笑民乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一根据 $ 年./,0,1# 统计全球乳腺癌的发病率约 $%- 万 %$%$ 年乳腺癌的发病率更是位居中国城市女性恶性肿瘤发病率第一位并持续升高目前认为乳腺癌的发生与遗传因素体重饮食运动重金属污染等危险因素相关特别是与过多的雌激素暴露有密切关系雌激素受体雌激素受体 &) & &*& 属于甾体激素超家族受体成员之一包括和两种亚型前者最早是人乳腺癌细胞的 *+#1 库中筛选出来的之后在大鼠前列腺 *+#1 文库中克隆发现了两者的结构相似均由 1 六个结构域组成 # 端 1-0 区具有一个配体非依赖的转录激活区 1 * 2 * 其参与配体与雌激素受体结合调节雌激素应答基因的转换区即 +#1 结合区 +# 含有个锌原子与半胱氨酸残基结合形成的锌指结构参与并调节 +#1 的结合第一个锌指结构中近端阅读框中的个特殊氨基酸特异性的结合到雌激素反应元件 &) & &) )& &!& & 上第二个锌指结构则参与二聚化和识别与半位点的间距 +- - 区是配体结合区! /0+ 该区域主要参与雌激素受体与其特异性配体的结合受体的二聚化和应答基因表达的激活其中含有一个依赖配体的转录激活区! 4 4& & 4& * 2 * 1 对介导的细胞转录活性有一定的抑制作用而且降低了细胞对雌激素的敏感性信号通路经典的配基依赖型信号通路基金项目北京市自然科学基金资助项目 # $ 国家自然科学基金资助项目 # $% 作者单位首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科北京通讯作者王笑民 &! ' '$! () "* +, - 主要位于细胞核内当与配体结合后受体发生二聚化并通过 +0+ 与靶基因上结合募集相关协同活化因子这些活化因子具有组蛋白乙酰转移酶活性使组蛋白乙酰化活化染色质结构增加 #1 聚合酶在启动子附近的募集调节下游基因的转录 5' 雌激素可以通过经典的配基依赖型信号通路下调 5 的表达影响胚胎干细胞关键蛋白的表达调控乳腺癌干细胞启动诱发组织癌变非配基依赖型信号通路生长因子 *. 与其相应的受体结合后激活有丝分裂蛋白激酶 & * &4 & 8 )& 19: 信号通路磷酸化活化及协同因子与结合后启动基因转录促进乳腺癌细胞增殖若胰岛素样生长因子相关细胞通路中复合物降解后磷酸化活化则受到抑制 $ 这也解释了肥胖可以诱发乳腺癌发病原因 % 但是当抑制 $ 位和位丝氨酸磷酸化后反而促进肿瘤细胞的增殖这可能与该位点磷酸化后影响了蛋白构象失去相应的功能有关因此笔者认为在缺乏雌激素等配基的情况下相关的类固醇激素受体信号通路间接激活雌激素受体通过启动下游基因转录促进细胞增殖非依赖的基因组信号通路还可以直接以蛋白质蛋白质相互作用的方式间接调控下游基因的表达通过 - ) 蛋白与基因上的 19 结合位点相互作用同时增强 - ) 固有的转录活性促进下游基因的转录而需要在选择性调节剂存在的条件下才能有效的激活 19 另外与转录因子 ; 形成复合物结合到 # 基因启动子上促进细胞自噬 5 非基因组信号通路早在 % 年就发现作用于细胞膜特殊结合位点后可以快速上调 *1 9 水平发挥生物学效应后证实是通过细胞膜上的结合乳腺癌细胞中高表达的协同调控因子 9&! 5 作用于 *; * 的 ; 结构域并使之活化从而使细胞外信号调节激酶 :- 磷酸化 ' 引起细胞增殖分化凋亡等细胞

2 中国中西医结合杂志年月第卷第期!" # 生物学反应而且还可以通过. 偶联蛋白促进乳腺癌相关成纤维细胞增殖这也为联合应用信号通路阻断剂治疗激素依赖性乳腺癌提供了有效的证据 ' 其他信号通路多依赖于发挥作用蛋白激酶 ; : 可以激活 $ 也可以通过细胞内源性氧化应激反应促进了的表达同时激活 - 抗氧化系统后的表达则受到了抑制从而抑制了雌激素依赖性乳腺癌细胞的增殖 % 乳腺癌内分泌治疗的研究由于乳腺癌的发生发展与雌激素的作用有密切的关系对于激素依赖性的乳腺癌治疗上可以通过降低体内雌激素水平或抑制雌激素的作用达到抑制乳腺癌细胞的生长目前临床上常见的内分泌治疗药物主要有 ' 类包括药物性卵巢去势药物选择性调节剂完全性拮抗剂芳香化酶抑制剂孕激素类药物性卵巢去势药物药物性卵巢去势主要是促性腺激素释放激素类似物一方面通过负反馈作用下丘脑抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素另一方面竞争性地与垂体上促性腺激素释放激素受体结合阻止垂体产生黄体生成素和卵泡刺激素从而抑制卵巢分泌雌二醇选择性雌激素受体调节剂 )&!&* & &) & &*& 4! ) ; ) ; ) 是一类非甾体类化合物其作用靶点为在不同的靶组织中与不同亚型的选择性结合或者是与结合后产生结构的改变有关从而影响基因转录和蛋白表达 ; ) 的代表药物是他莫西芬 2& 1 早在上世纪年代就首次应用于治疗转移性乳腺癌 1 的结构与雌激素类似在乳腺组织内与竞争性结合阻断下游信号通路同时激活沉默的 '' ' 抑制 ; 7 ) & 8 )& ;: 表达控制肿瘤发展并且 1 与结合还可以逆转耐药性但是对子宫细胞则表现为激动作用长期使用可以导致子宫内膜癌的发病率明显增高循证医学研究证实和高表达的乳腺癌患者术后运用 1 治疗 ' 年无进展生存期明显延长这为判断 1 治疗乳腺癌患者的预后提供了新的预测指标 5 完全性拮抗剂 9 & 1 &) & ) 不同于 ; ) 完全性拮抗剂没有雌激素活性而且还具有降解和影响肿瘤转移的作用 ' 氟维司琼! &) $$! 主要用于治疗 1 耐药的乳腺癌患者其作用机制可能与的降解有关然而实验研究发现肿瘤模型 : *84 6 后引起 9 表达减少 0 1 和 30 的过度表达肿瘤恶性程度增强因此该类药物的使用是否会导致病情进展仍需要进一步深入的研究和临床观察而且应用! 也可能导致耐药的出现目前认为主要和激活. : 信号通路 $ 上调多重耐药相关蛋白有关 + 基因沉默则能增加乳腺癌对! 的敏感性 % 抗肿瘤转移是肿瘤治疗的关键而! 对肿瘤转移的作用机制尚存在争议一方面通过.9 :-*! 信号通路促进细胞黏附另一方面则抑制了细胞桥粒表达造成细胞黏附性下降促进肿瘤转移所以目前对! 的应用尚处于临床试验阶段需要继续观察和评价 1) 5 芳香化酶抑制剂 1 )& 7 3 ) 芳香化酶可以催化雄烯二酮睾酮形成和是雌激素生物合成的关键酶 1) 可以抑制芳香化酶的作用抑制体内雌激素的生成特别是绝经后女性第三代 1) 对乳腺癌的治疗效果等同于或优于 1 但不良反应明显轻于 1 临床实验也发现 1 联合单抗的疗效优于单独给药但是由于价格昂贵作用效果有限该方案在临床上并不常用 $ ' 孕激素孕激素主要通过负反馈作用抑制垂体产生黄体生成素和促肾上腺皮质激素从而抑制雌激素的分泌对于复发转移的乳腺癌甲孕酮作为二线治疗用药具有一定的有效率且对软组织和骨转移效果较好但是孕激素能降低钙黏附蛋白的表达促进激素依赖性乳腺癌细胞的浸润和转移 % 所以对于孕激素的使用争议较大目前主要用于晚期乳腺癌患者伴有恶液质的情况有一定的改善食欲的作用 5 含植物雌激素中药及复方干预治疗乳腺癌的研究植物雌激素 97 &) & 是一类具有类似于哺乳动物雌激素活性的植物成分其分子结构与雌二醇结构相似在体内可以通过与结合而发挥弱雌激素样或抗雌激素样作用它的双向调节作用可能与剂量体内激素水平给药时间等因素相关近年来对中草药研究发现鸡血藤葛根补骨脂细辛连翘五味子蛇床子白芷秦皮前胡独活旱莲草女贞子红花川牛膝丹参甘草淫羊藿

3 5 5 等中药中有植物雌激素样成分或作用补骨脂种子中提取的单体成分补骨脂定 9)! 4 可以通过经典的信号通路诱导雌激素应答基因 ; 的表达具有雌激素样生物活性被定性为的激动剂 5 研究人员将红花等种中药含药血清单独和联合雌激素作用于细胞时 5 表现为雌激素样和抗雌激素样作用其双向调节机制可能与机体雌激素水平相关黄芪中植物雌激素样成分作用于细胞后可以诱导其凋亡阻滞细胞有丝分裂 55 但是同样被认为属于植物雌激素的人参皂苷 3 可以激活报告基因的转录促进 *2 ) 的表达并能被! 所拮抗 5' 对于 1 耐药的乳腺癌患者来说重新开启相关通路是治疗的关键中药榄香烯能增加的表达提高乳腺癌细胞对雌激素受体拮抗剂的敏感性 5 四物汤是女性常用的经典补血调经的基础方其能促进乳腺癌细胞增殖并能被 1 阻断 5 二仙汤及其中的活性成分仙茅苷和谷甾醇可以促进小鼠子宫内膜的增生作用于 5+ 细胞后细胞分裂指数升高 ;**! + 表达增加 5$ 其作用类似于雌激素但对中药复方抗雌激素作用研究较少由于成分的复杂多样再加上给药剂量使用时间和内源性激素水平等多重因素影响相关研究较为复杂困难因此中药治疗的效果也缺乏有效的数据支持 5% ' 小结自从 $% 年英国 0& ) 博士应用卵巢切除去势治疗晚期乳腺癌成功后学者们也越来越了解激素依赖性乳腺癌并对其生理病理机制治疗方法等进行了一系列的研究雌激素通过与细胞核内的结合直接或间接与细胞基因组上的 +#1 序列结合促进下游基因表达或者作用于其他细胞信号通路促进细胞增殖在对信号通路研究不断深入的基础上乳腺癌内分泌治疗也得到了不断的发展对于激素依赖性乳腺癌的治疗主要通过降低雌激素含量和抑制雌激素和的结合两个方面而实现但是内分泌治疗目前存在的最大问题是耐药性和不良反应仍需要通过不断的改良药物结构获得高效低毒的新一代治疗药物中医药治疗乳腺癌历史悠久在中医学整体观念和辨证论治思想的指导下遣方用药对减少耐药性和不良反应的发生有一定效果但其作用机制尚有待研究现代药理研究发现许多中药中含有植物雌激素样成分植物雌激素是天然存在于植物中具有雌激素和抗雌激素活性的化学成分可广泛运用在肿瘤围绝经期综合症骨质疏松心血管疾病等方面在乳腺癌治疗领域植物雌激素可以拮抗雌激素的作用减少细胞恶性增殖的发生但是也有实验发现植物雌激素能促进细胞增殖和蛋白的表达目前流行病学研究体内体外实验尚有许多矛盾之处研究结果不尽相同鉴于此将含有植物雌激素的中药应用于临床的路途仍然很遥远但笔者相信随着科研技术的发展和中药研究的不断深入其作用成分和机制将更加的明确和完善含有植物雌激素的中药会在抗乳腺癌治疗的过程中发挥应有的作用参考文献韩聚强焦园园叶棋浓等 " 体内激素与乳腺癌 " 国外医学肿瘤学分册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

4 中国中西医结合杂志年月第卷第期!" # 5 $5" % :. 1) 8 ; &!"! 4 &* )!!& &!) 4 )8 2 3 & ) * *& " 1) 9 * *& 9 & 5 5 % %%" 4& ) 09 +!&)) )!! ) &!" ; 3!& ) &* 2 * &) & &*&! 7! 7 7 ) 7! * 2& ) * & )& ) 4 4 ) 2 &) 4! )! 3 & ) * *& *&!!) " 4 *! ' % 555 5'%" : )7 & && &./ &!" ) & &*& 76 ) 19 " ; & 4 0 *7&! 0! 5' " : 0 + &!" ) & & *&! 7 ; & & &)) &4 &4 ) ) & 0 *&!!) ;9 & ) "! 4 *! ' " 9 & ) ;=& " ; &* 2 * 3 4 ) &) 2 &) & 7& & ) 2 *&) 2 )! &4 & 4 &! *&!!) " # & % ' ''$% % " 5 4! 4 : 1 = 4 1 &!"!&*! *! 4 *7 * & = 2 9 /9 &! 7 * &! 2 &) & &*&! 7 " 0! 7& 5 $ $%" ' *!! # *83 &!" ) & &*& & * & 7 4! &) ) & * * * ))!8 6 7 ; *- 8 7 ) 7! * )* 4& " 9 * #! 1* 4 ;* >;1 %% 5$ 5$$" /. &!".9 &4 &4! 2& 4 &) 4! 4 * 3 & ) * * & )) * & ! ) ) " 4 * &! * & 5 '' %" /1 & 7 ) ; &!"!& &4 :- :-&) & &*& * ))!8 & 7 *&) &) & &4 &4 )! 4! & &) & 4& " 4 * &! *& ' ;! ;'? ;$5" $!= :" 7&!& 2 ; : ) & 3 & ) * *& " &!! *!& '% '" %,8 : ; 8 = 8 &!" & 7!)&!& * * 4 ;1 7 3 ) 3& &) 4! 4 *&4 *&!! & ) * *& 5+ *&!!) & 7 *& & 2 7& 4 & 7 &4-7 &4 &4 * )& )) & " 0 &4 &) 5 " /& & ) &! / &!" 97 )& ) 4 2 2& & 2 5 & ) 6 7 ) & 3 & ) * *& " *& & & ) % 5 5'" # &) &!" + 6 &! 2 * #1''' 3 7& &) & &*& 4! &) ) 7 ) & 8 )& 4 3 & ) * *& *&!!! 2& " *& &) % '% '%5$" < &!" 2! &22&* 2 3& 0 9 &4 &4 4 &) ) *& 4 *&!!! 2&! 7-9 & & 3 & ) * * & " 0; $ $ 5" :! 8 ) ; 2 4 ) 1 ) )! ) &!" 22&* 2 2& ) & )! & 4 & ". &*!, *! 5 5 ' $" 5 & 1*7 & : 6&*8 & ; &!" * & )&4 & &)) 2 4 &4 *! &4 &! )&2 && & 2 &) & &*& ) & 3 & ) * *& 2!! 6 2& & & " *& 5% '%$ $" ' &7 / ;7 4 : )& : &!"! &) 4 *&4 *&!! 4& 7 4 & )! 4& 4 2 &) & &*&! 7 & *&!!) & & 7& ;: *; * ) & 8 )& " 9/ ;, & $5 & $$%" 9 & & & 3! ; 0 4 & 7 & 7& 2!! 6 -! 7 :+ )& 4&! ) +. 4 & 7 & 9 " # &) " 7 < + = && +"! &) &! &) & 4&! *. 2!! 4) * &. &*&. )! 3 & ) * *& *&!!) " 0 & ) *& &) & % ' " $ 4 : 9& & 0 0 & ))& 1 &!"! &) &! &) > ) 7 7! 7 4 * 3 76 ) )) 3!& 4 4 ) ) &*7 ) " ; &! ) " % 7 / /& 4 &!" ;!& * +

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杨澍朱国旗李庆林 " 植物雌激素类化合物药理学功效及作用机制研究概况 " 安徽中医学院学报 % $" 5 王宏刘艺娜曾祖平等 " 鸡血藤抗肿瘤活性部位 ;; 指纹图谱的研究 " 中国中药杂志 $ '' '%" 5 / < # ; ; &!" 9)! 4 * &)! & ) &! & &) & &*& )!!&*!& )! &4 2 9)!& *! 2! " 0 &4 7& /& 5 5' 5 5 " 5 赵丕文王大伟牛建昭等 " 红花等种中药的植物雌激素活性研究 " 中国中药杂志 ' 5 5%" 55 周瑞芳刘鹏熙谭敏 " 黄芪注射液在生理量雌二醇环境下对人乳腺癌细胞的影响 " 中药材 % ' 55 5" 5' /&& / &!". )& ) 4& 3 * ) ) 6& 8 7 &) & 7 3 & ) * *& *&!!) " 1 *7 97 &) '$ " 5 张斌 " 榄香烯与吉非替尼逆转乳腺癌细胞他莫西芬耐药的实验研究 + " 大连大连医科大学 " 5 / ; &!" )*! 2! 2 7 &)& &4 *! 2! ; 3 & ) * *& *&!!) & &!) 7 &) & * * " 0!& & 1! & &4 " 5$ 陶仕英 " 二仙汤及活性成分植物雌激素样作用机制研究 + " 北京北京中医药大学 " 5% ; 7 * &!!& &!"! 2 & ) >)& 2 *!& & 4! & & &4 * & & ) 6 7 &! ) & 3 & ) * *& " 0 & ) 5 % $'" 收稿 5 5 修回 5

幻灯片 1

幻灯片 1 Study on the action and its mechanisms of estrogen effective cell-targeting active components in Chinese medicine 中药活性成分靶向雌激素效应细胞作用机制研究 Jianzhao Niu Beijing University of Traditional Chinese Medicine Beijing