»ñµÃÐÔÑªÓÑ²¡

Size: px

Start display at page:

Download "»ñµÃÐÔÑªÓÑ²¡"

衙圳毛
5 years ago
Views:

1 疾病名获得性血友病英文名 acquired hemophilia 缩写别名 ICD 号 D69.8 概述获得性血友病 (acquired hemophilia,ah) 是指由于体内产生抑制因子 Ⅷ(FⅧ) 的特异性自身抗体而引起的出血病虽然常有危及生命的严重出血, 但是, 如诊断正确治疗及时, 会达到有效的止血效果治疗方案的确定取决于出血的严重程度和抗体特性流行病学 AH 的发病率每年约为 0.2/100 万 ~1/100 万可见于任何年龄段, 但是, 最多见于 60~80 岁老年人, 其次为产后女性, 儿童罕见英国牛津血友病中心 10 年间收治的 240 例 AH 患者年龄为 20~99 岁, 小于 50 岁的患者不到 10%; Delgado 等的报道中,AH 患者年龄为 8~93 岁, 男性 105 例 (45%), 女性 129 例 (55%), 有 2 个年龄发病高峰段, 即 20~40 岁和 50~80 岁除青年段因女性妊娠使女性占多数外, 在其他年龄段男女性别无显著差异病因约 50% 的 AH 患者既往身体健康, 无任何病因可查另有 50% 的患者是继发于其他疾病与 AH 相关的最常见疾病是自身免疫性疾病围生期恶性肿瘤药物反应 ( 青霉素及其衍生物 ) 和皮肤疾病近年确认手术可能是 AH 的促发因素 Rizza 等曾调查牛津血友病中心 10 年间收治的 240 例 AH 患者, 结果发现 98 例有相关性疾病, 其中恶性肿瘤 24 例, 风湿性疾病 16 例, 产后 11 例 ; Delgado 等研究过去 15 年间 Medline 收录的 20 篇有关 AH 的回顾性和前瞻性文章, 总结 234 例患者的临床特征, 发现与肿瘤相关的有 43 例 (18%), 与产后相关的有 34 例 (15%), 与自身免疫性疾病相关的有 22 例 (9%), 其他原因或未明确原因的有 135 例 (58%) 发病机制目前, 对 FⅧ 自身抗体产生的原因不是完全清楚可能与机体的免疫功能失调有关, 但是, 每一种疾病中抗体产生的机制可能不完全相同

1. 自身免疫性疾病 FⅧ 自身抗体可见于多种自身免疫性疾病 ( 表 1) 抗体产生机制 : 全身自身免疫性疾病相关的炎性活动导致急性相反应蛋白被抗原提呈细胞提呈给免疫系统, 导致自身抗体的产生 FⅧ 就是这样一种蛋白, 可以部分解释获得性凝血因子抗体较常见于 FⅧ 而不是其他凝血因子类风湿性关节炎患者的 FⅧ 自身抗体滴度通常较高, 且不经治疗或单用泼尼松治疗不会降低,

2 1. 自身免疫性疾病 FⅧ 自身抗体可见于多种自身免疫性疾病 ( 表 1) 抗体产生机制 : 全身自身免疫性疾病相关的炎性活动导致急性相反应蛋白被抗原提呈细胞提呈给免疫系统, 导致自身抗体的产生 FⅧ 就是这样一种蛋白, 可以部分解释获得性凝血因子抗体较常见于 FⅧ 而不是其他凝血因子类风湿性关节炎患者的 FⅧ 自身抗体滴度通常较高, 且不经治疗或单用泼尼松治疗不会降低, 大多数患者需加用一种烷化剂以消除抗体 2. 妊娠后出现 FⅧ 自身抗体常为初产妇, 占 2.5%~14% 表现为分娩后 1~4 个月内出血, 也有产后 1 年才出血的报道大多数患者体内自身抗体滴度较低, 平均约为 20 Bethesda 单位 (BU) 如抗体滴度小于 5BU, 则抗体一般会自行消失, 再次妊娠时不再出现 ; 如滴度大于 10BU, 则抗体可持续数年, 且对激素静脉注射丙种球蛋白制品细胞毒药物治疗效差该组患者的死亡率较低, 为 0~6% 抗体的出现机制可能是因为:1 妊娠导致机体免疫状态发生改变, 来自胚胎的 FⅧ 通过胎盘渗漏至母体, 被作为外来抗原导致母体产生 FⅧ 抗体 ;2 自身免疫性疾病出现的前兆 ;3 与胎盘分泌的因子有关 3. 恶性肿瘤约占 10%, 见于实体瘤或血液肿瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 红白血病骨髓纤维化淋巴瘤多发性骨髓瘤骨髓增生异常综合征 Castleman 病抗体产生机制 :T 细胞对未知抗原或 B 细胞与 T 细胞间相互作用产生异常反应导致免疫功能失调例如,CLL 患者的

3 白血病克隆或低度淋巴瘤患者的肿瘤性 B 细胞通过未知机制产生异常的 FⅧ 或抗原激发机体产生针对正常 FⅧ 的抗体反应 CLL 患者 CD5 的 B 细胞亚群扩增导致针对 FⅧ 的抗体产生增加 ; 也有可能就是 B 细胞产生这些抗体红白血病患者则是白血病克隆导致 T 细胞和 NK 细胞功能调节失常这些细胞, 尤其是 CD4 T 细胞亚群在识别外来抗原监视由 B 细胞产生的抗体方面起重要作用免疫系统方面这些异常可解释克隆性疾病, 如红白血病和骨髓纤维化骨髓增生异常综合征中出现的针对 FⅧ 的自身抗体 AH 与实体瘤的关系尚有争论有作者认为, 实体瘤患者与是否有 FⅧ 抗体无因果关系, 因为免疫抑制治疗可消除大多数患者体内抗体, 而手术切除肿瘤仅使得极少数患者体内抗体消失, 治疗肿瘤不能有效地清除抗体免疫抑制治疗的疗效支持 FⅧ 自身抗体是机体对肿瘤的自身免疫反应这一假说因为在老年人或肿瘤患者中, 各种因素可以改变机体免疫状态导致自身免疫性疾病的发生, 免疫耐受减低导致病理克隆的增殖或自身抗体的产生但是, 也有作者认为, 治疗肿瘤可以清除抗体 ; 如抗体持续存在, 则是因为肿瘤处于晚期或转移, 是一种副癌综合征的表现, 用免疫治疗也无效 4. 一些药物如抗生素 ( 青霉素磺胺类药氯霉素 ) 和抗惊厥药 ( 苯妥英钠 ) 与 FⅧ 自身抗体的关系已被确认通常, 这类抗体在高敏反应后出现, 停药后不久就消失有报道 CML 者应用 IFN-α 治疗后出现自身抗体然而, 此类现象的病理生理机制不清楚 5. 手术手术导致 FⅧ 自身抗体产生的原因可能是 :1 与外伤组织损伤有关 ;2 伴随手术的免疫功能失调 ;3 对麻醉药或其他药物的反应临床表现 AH 患者没有既往或家族出血史, 其临床表现各异, 绝大部分患者表现为突然发生的自发性出血, 以软组织血肿肌肉内出血广泛皮下淤斑胃肠道和泌尿生殖道出血为主, 严重或危及生命的出血占 80% 以上, 病死率约 20% 与 HA 不同,AH 患者较少有关节出血出血表现,AH 患者最常见的临床表现是淤点淤斑肌肉血肿, 占 60%; 呕血黑便血尿也较常见肌肉内出血可导致筋膜室综合征, 压迫神经血管束出血表现为咽喉旁血肿时, 患者有吞咽困难和呼吸性喘鸣 ; 也可表现为颅内出血 AH 患者可同时伴有深静脉血栓形成和狼疮抗凝物质 ; 部分患者是因拔

4 牙后或外科手术后伤口出血不止而得到诊断医源性出血也常见, 常发生在静脉内置管或膀胱内插管之后伴 FⅧ 自身抗体的妊娠女性的出血表现因人而异, 通常在产后 3 月内出现, 也有在产后 1 年才出现出血症状可表现为产后轻微出血或出血不止一般的止血治疗措施无效 ; 或表现为间隙性阴道大出血, 伴反复出现的肉眼血尿 ; 有时因诊断延误, 严重的出血需要切除子宫甚至危及生命, 病死率较高并发症目前暂无相关资料实验室检查 1. 激活的部分凝血活酶时间 (APTT) 凝血酶原时间(PT) 和血小板功能检查当 APTT 延长 PT 和血小板功能正常时应考虑有无自身抗体存在, 是检查自身抗体的筛选试验 2. 血浆混合试验当仅有 APTT 延长时, 应进行血浆混合试验测定 APTT 以确定抗体的存在如 APTT 仍延长 5s 或以上为抗体存在当内凝血途径某一因子 (FⅫ FⅪ FⅨ FⅧ) 缺乏时, 正常血浆与患者血浆等量混合可纠正延长的 APTT; 但是, 当有抗体存在时, 等量血浆混合后延长的 APTT 不能得到纠正对于低滴度抗体, 需将患者血浆与正常血浆在 37 共同孵育 1~2h, 以增强自身抗体对 FⅧ 的作用 ( 以时间和温度依赖的方式 ) 因为高滴度的 FⅧ 自身抗体能非特异性地抑制内凝途径中的凝血因子 (FⅨ FⅪ FⅫ), 所以需要把患者血浆系列稀释并与未稀释的正常血浆混合进行试验由于抗体被稀释,FⅫ FⅪ FⅨ 的活性正常, 而 FⅧ:C 仍被抑制 3.Bethesda 试验一旦确定存在自身抗体, 就应对抗体进行定量以评估出血的严重程度和危险性常用的方法是 Bethesda 法, 即检测患者血浆灭活正常血浆中 FⅧ 的能力一个 Bethesda 单位定义为检测体系中剩余 FⅧ 活性为 50% 时的患者血浆稀释度但是, 该方法缺乏敏感性尤其是当抗体为低滴度时此外,Bethesda 法是为检测在 HA 患者中出现的同种抗体而建立的, 用于 AH 患者检测自身抗体不是一个理想的方法但是, 用此法进行自身抗体的定量对低滴度自身抗体患者出血的严重性仍有预测作用 4. 改良 Bethesda 试验即将患者血浆与缓冲液稀释后的正常人血浆共同温育以保证体系 ph 值的恒定, 同时将缓冲液稀释后的正常人血浆与乏 FⅧ 血浆一

5 起温育作为对照改良法提高了敏感性, 尤其适合用于低滴度抗体的检测因此, 被推荐为检测抑制性抗体的首选方法但是, 与 Bethesda 法一样, 该法不能检测非抑制性 FⅧ 抗体, 所用的缺如 FⅧ 的血浆中不应有 FⅧ 抗体 ; 同时对照和混合的血浆应是同一来源 5.ELISA 法用重组 FⅧ 包被,4 过夜 ; 鱼胶封闭非特异性位点, 加入经稀释的患者血浆并 37 孵育 ; 再加入辣根过氧化物酶标记的兔抗人 IgG, 四甲基二氢氯化联苯胺 (TMB) 作为发色底物, 盐酸终止反应,450nm 处测吸光度 (A) 该方法能检测所有抗 FⅧ 抗体, 包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体其敏感性是 Bethesda 法的 10 倍但是, 该法在检测时用作标准抗原的 FⅧ 来源对抗体检出的敏感性有很大影响, 用重组 FⅧ 做抗原时检出率最高 ; 用血浆来源的 FⅧ 因含高水平的血管性血友病因子 (vwf), 检出率最低所以临床上在检测 FⅧ 抗体时应用重组 FⅧ 做抗原 6. 免疫沉淀法 (IP) 患者稀释血浆与 I 标记的 FⅧ 分子的 A1 A2 C2 轻链片段共同孵育后, 再加入蛋白 G-sephrose 结合的磁珠 ; 用 γ 计数仪测定结合的放射活性 ; 结果表示为免疫沉淀单位 /ml, 计算公式为 :1-( 结合放射活性 / 总放射活性一背景放射活性 ) 血浆稀释倍数 16.7 该方法的敏感性和特异性与 ELISA 相同, 也能检测所有抗 FⅧ 抗体, 包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体临床上, 在检测 FⅧ 抗体时应同时进行 Bethesda 和 ELISA 法或 IP 法检测 7.FⅧ:C 检测一期法不能判定 FⅧ:C 减低是因 FⅧ 自身抗体还是狼疮抗凝物质引起二期法则可鉴别, 因在狼疮抗凝物质存在时 FⅧ:C 水平正常或甚至增加 ; 也可用血小板中和试验或稀释的 RVVT 来鉴别其他辅助检查根据病情, 临床表现症状体征选择做心电图 B 超 X 线 CT MRI 生化等检查诊断如患者无既往或家族出血史而突然发生出血, 仅 APTT 延长, 血浆混合试验证明存在自身抗体,Bethesda 试验或 ELISA 免疫沉淀法进行抗体定量,FⅧ: C 减低, 就可明确诊断 AH 鉴别诊断

6 AH 要与血友病甲血友病乙等先天性凝血因子缺陷症除 FⅧ 外的其他凝血因子的获得性抗体等疾病鉴别除先天性凝血因子缺陷症患者可有家族史自幼有关节等部位出血特点外, 鉴别诊断主要依靠实验室的检查和相关凝血因子活性检测治疗 AH 的治疗包括止血治疗和抗体清除 1. 出血的治疗 AH 患者出血的治疗方案因无前瞻性研究难以评估各方案的优劣一个重要的原则是要预防出血微小的损伤肌内注射动脉内采血以及任何侵入性操作均应避免阿司匹林或非类固醇抗炎药也应避免应用治疗方案的确定取决于抗体滴度的高低和出血的严重程度如果仅轻微出血且抗体滴度小于 5BU, 可应用 1- 去氨基 -8-D- 精氨酸加压素 (DDAVP) 或输注人 FⅧ 制品 ; 如抗体滴度大于 5BU, 或输注人 FⅧ 制品无效, 可用激活的凝血酶原复合物 (APCC) 或凝血酶原复合物 (PCC) 或重组活化 FⅦ(rFⅦa) 制品或猪 FⅧ 制品 ( 图 1)

7 (1)DDAVP: 作用机制 : 提高 FⅧ:C, 内源性 FⅧ 的释放可中和低滴度的自身抗体 ; 也可能通过与微血管内皮细胞上的血管加压素 V2 受体结合, 导致 camp 增高, 诱导 vwf 从内皮细胞中释放, 增加血浆 vwf 水平, 抑制 FⅧ 与 vwf 结合封闭 FⅧ 自身抗体剂量 :0.3μg/kg, 静脉注射 DDAVP 仅在一些抗体滴度小于 3BU 的患者中有效 (2) 人 FⅧ 制品 : 抗体滴度小于 5BU 的患者可用大剂量血浆纯化的或重组人 FⅧ 制品剂量 : 每个 BU 的抗体用重组人 FⅧ20U/kg 再另加 40U 血浆 FⅧ 水平应在初始剂量后 10~15min 检测, 如未达到止血浓度 (0.3~0.5U/ml), 可重复使用一次另一种方法是首剂 200~300U/kg, 续以 4~14U/(kg h) 持续静滴因为输注的人 FⅧ 很难完全封闭抗体, 必须严密监测血浆 FⅧ:C 以调整人 FⅧ 制品剂量

8 (3) 猪 FⅧ 制品 (Hyate-C ): 作用机制 : 人 FⅧ 与猪 FⅧ 间的高度同源性使得猪 FⅧ 可在人体内起到止血作用, 而人 FⅧ 自身抗体识别的关键表位与猪 FⅧ 上不同, 使得输注猪 FⅧ 制品后能够获得高水平的循环 FⅧ 剂量: 在自身抗体滴度小于 50BU 时, 猪 FⅧ 制品应用剂量为 50~100U/kg; 抗体滴度 50~100BU 时, 猪 FⅧ 制品剂量为 100~200U/kg 平均剂量为 90IU/kg, 每 12 小时 1 次治疗效果为好和极好的占 78%, 部分有效和无效的分别占 11% 和 9% 一项应用 Hyate-C 治疗 64 例 AH 患者的研究报道表明, 止血效果极好和好的分别有 26 例和 24 例, 疗效一般或不好的仅有 14 例主要不良反应是过敏反应和血小板减少, 前者发生率为 3%~7% 且与剂量相关 ; 后者轻微, 是因为猪 FⅧ 内含有猪 vwf 且仅在 1 天内数次大剂量输注猪 FⅧ 时才出现这两个不良反应均可以猪 FⅧ 持续输注而减轻另有研究报道, 约有 15%AH 患者应用猪 FⅧ 制品后出现 FⅧ 自身抗体滴度增加应严密监测血浆 FⅧ:C 和临床治疗效果以调整剂量 (4)rFⅦa 制品 (NovoSeven ): 为控制 AH 出血的主要方法作用机制 : 超生理剂量的 rfⅦa 在损伤部位激活的血小板表面即使无 FⅧ FⅨ 存在, 也能通过活化 FⅩ 诱导凝血酶大量生成 ; 在无 FⅧ 时克服 FⅦ 对凝血酶生成产生的抑制作用剂量 :90~120μg/kg, 每 2 小时 1 次, 可静脉内注射或连续输注, 后者为一新的治疗方式并可根据需要调整剂量轻微出血仅需用药 2~3 次, 而大出血的治疗需持续数天无论是作为一线药物还是二线药物,rFⅦa 制品治疗 AH 患者的急性出血是安全有效的一项研究显示 38 例 AH 患者中,88% 的患者在治疗后的 8h 或 92% 的患者在治疗后 24h 显示效果好或良好,24h 内治疗无效的患者继续用 rfⅦa 制品治疗也可能无效另一项应用 NovoSeven 的研究显示,53 例 AH 患者中 93.9% 的出血得到控制其最大优点是不会传播病毒, 这对于 AH 患者来说是十分重要的, 因为他们中的大多数从未接受过血制品, 未来也可能不需用血制品不良反应轻微 : 发热恶心然而, 使用 rfⅦa 制品必须谨慎, 尤其是用于老年 AH 患者和伴有动脉粥样硬化危险因素的患者曾有 1 例 HA 伴有同种抗体的患者应用 rfⅦa 制品后出现急性心肌梗死的报道, 虽然血栓形成可能是因为凝血机制得到改善的结果而不是 rfⅦa 本身的作用另一缺点是该制品费用昂贵需监测输注后的 PT 和 FⅧ:C 来调整 rfⅦa 制品剂量当 rfⅦa 制品作为一线药物无效时, 可应用凝血酶原复合物 (PCC) 或激活的凝血酶原复合物 (APCC)

9 (5)APCC(FEIBA 或 Autoplex ): 主要成分为活化 FⅨ(FⅨa) 活化 FⅦ(FⅦa), 以及少量 FⅪa FⅩa 和凝血酶输入体内后,FⅩa 和凝血酶被抗凝血酶迅速灭活 ;FⅪa 和 FⅨa 产生额外的 FⅦa, 这可能是主要的活性成分起始剂量为 50~100U/kg, 每 8~12 小时 1 次, 每天最大剂量为 200U/kg 在法国的一项应用 FEIBA 的临床试验中,60 例有 FⅧ 抗体的患者中 6 例为自身抗体,FEIBA 止血效果为 81%; 另一项应用 Autoplex 的临床试验中, 有 13/17 例患者获得极其满意的疗效不良反应是它可导致心肌梗死静脉血栓和弥散性血管内凝血 (DIC) 等血栓形成性疾病, 已各有 1 例报道 ; 有传播病毒的危险, 但是, 尚未见有报道实验室检测方法与临床反应不相关, 应根据临床反应判断疗效和调整剂量 (6) 抗纤溶药物 : 一个重要的治疗措施是应用抗纤溶药物, 如氨基己酸 (4~ 5g, 口服, 每 4~6 小时 1 次 ) 或氨甲苯酸 (25mg/kg, 每 8 小时 1 次 ), 作为辅助治疗应用于 AH 患者口鼻局部伤口出血或月经过多的治疗抗纤溶治疗可与上述除 PCC 和 APCC 外的药物联用, 因为联用后者有血栓形成的危险 2. 抗体的清除可采用免疫调节疗法以中和自身抗体或抑制清除合成抗体的细胞克隆 (1) 静脉注射人血丙种球蛋白 (IVIg) 制品 : 作用机制 : 主要是由于人血丙种球蛋白 (IVIg) 制品中存在抗个体基因型抗体, 与自身抗体结合, 抑制其活性 ; 此外, 人血丙种球蛋白 (IVIg) 制剂也抑制抗体合成一项应用高剂量人血丙种球蛋白 (IVIg)[1g/(kg d) 2 天或 0.4g/(kg d) 5 天 ] 治疗 AH 的前瞻性研究提示, 治疗的有效率仅为 25%~37.5%, 与其他免疫抑制物合用时有效率为 50% 该疗法不良反应轻微, 有头痛头晕或瘙痒但是, 应用含高浓度蔗糖的人血丙种球蛋白 (IVIg) 制品偶可导致急性肾功能衰竭人血丙种球蛋白 (IVIg) 制品不应作为 AH 患者的一线治疗方案 (2) 血浆透析和免疫吸附 : 当必须迅速清除抗体尤其患者有严重出血时, 可应用血浆透析和免疫吸附已有数种血浆透析和体外免疫吸附法, 如使用 sepharose 结合的葡萄球菌蛋白 A 针对人重链和轻链的抗体双过滤血浆透析与免疫抑制疗法联合应用以清除 FⅧ 抗体所有这些方法可替代血浆置换减少病毒感染危险, 尤其是对伴有高滴度抗体 (>30BU) 且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的出血患者, 联合血浆透析和免疫抑制治疗是一个有效方法此

10 外, 重复的体外抗体免疫吸附治疗而不同时进行免疫抑制治疗也可有效降低 FⅧ 抗体水平提高止血效果但是, 这些方法不能缩短至获完全缓解的时间, 应该与其他免疫抑制物联用以获得长期缓解和防止抗体再次出现 (3) 免疫抑制物 : 多种药物可用来减少抗体合成, 如泼尼松龙环磷酰胺联用或单用泼尼松龙 1mg/(kg d) 单用疗效为 30%, 加用环磷酰胺 1~ 2mg/(kg d) 后有效率达 60%~100%, 为多年来清除自身抗体的主要治疗方法一项有关泼尼松龙和环磷酰胺的随机前瞻性研究已经完成 41 例患者在用泼尼松龙 1mg/kg, 3 周后随机分配, 或继以口服环磷酰胺 2mg/kg 或泼尼松龙加用环磷酰胺 39% 的患者单用泼尼松龙有效, 抗体消失对激素无效的患者中, 60% 对环磷酰胺单用或与泼尼松龙联用有效对治疗有效的患者其抗体滴度较低, 但是, 与无效者相比, 在年龄性别相关疾病等方面无差异另一项给以同样剂量的研究中,7/9 例患者抗体为高滴度 (>5BU), 结果所有患者在经过中位 12 周的治疗后均获完全缓解, 停止治疗后中位随访时间是 91 周因此, 对抗体滴度小于 5BU 的患者在严密观察的情况下可单用泼尼松龙, 高滴度抗体患者应联合治疗联合应用泼尼松龙环磷酰胺长春新碱或泼尼松龙硫唑嘌呤治疗 AH 也有效但是, 这种细胞毒方案有不良反应 : 中性粒细胞减少继发感染脱发中毒性肝炎骨髓增生异常在决定是否对伴 AH 的肿瘤患者应用免疫抑制剂时应考虑如患者年龄肿瘤类型出血严重程度等一些其他因素环孢素也可用于 AH 患者治疗作用机制 : 抑制 T 细胞受体信号传导中的关键酶 calcineurin, 抑制白介素转录 T 细胞克隆扩增和产生细胞因子 1 例慢性阻塞性肺病患者因 AH 应用泼尼松龙环磷酰胺和人血丙种球蛋白 (IVIg) 3 个月后仍无疗效, 应用环孢素后, 自身抗体滴度开始从 40BU 逐渐降低并最终消失, 治疗在 8 个月后停止环孢素对机体造血功能无影响, 较少引起感染并发症提示环孢素可以应用于伴高滴度的 AH 患者在其他治疗措施无效时可考虑应用环孢素 200~300mg/d, 单用或与泼尼松龙合用 Kain 报道 1 例 AH 患者, 最初对泼尼松龙环磷酰胺治疗有效, 但是, 在随后的 10 年间先后对各种免疫抑制物, 如泼尼松龙环磷酰胺硫唑嘌呤环孢素和人血丙种球蛋白 (IVIg) 治疗均失效, 猪 FⅧ 制品 APCC rfⅦa 制品氨甲苯酸等也无效但是, 连用利妥昔单抗 ( 美罗华 )375mg/m, 每周 1 次,

11 连用 4 周后的 4 个月里, 抗体滴度从 268BU 降至 1BU 以下并得以维持, 不再有严重的出血 (4) 口服 FⅧ 制品 : 最近, 有报道口服 FⅧ 制剂诱导免疫耐受以治疗 AH 一项试验性研究中,3 例患者给以 FⅧ 制品口服,1250U/d, 连续 3 个月 1 例患者 APTT 缩短, 停止治疗 6 个月后,FⅧ 抗体滴度从 228BU 降至 0.4BU 以下, FⅧ:C 从小于 0.01U/ml 升至 0.17U/ml; 与此同时, 患者临床症状改善, 出血次数减少 Nemes 等采用 FⅧ 制品 30U/(kg d) 第 1 周 20U/(kg d) 第 2 周 15U/(kg d) 第 3 周并联合环磷酰胺激素治疗 14 例 AH 患者, 结果 13 例患者体内抗体被清除与既往比较, 该方案诱导的免疫耐受出现时间早, 而且没有出血相关的死亡但是, 用 FⅧ 制品和其他药物对 AH 患者进行免疫耐受诱导治疗刚刚开始, 需要进一步的研究以确定不同 HA 患者应用 FⅧ 制品诱导免疫耐受的可能性和适应证, 以及治疗方案的真正效果预后因为诊断延误,AH 患者较 HA 伴抗体的患者有更高的出血相关病死率, 为 7.9%~22%, 其中有些死亡因素可能与自身抗体无关 ; 死亡大多出现在疾病的前几个周 Delgado 等用荟萃 (meta) 法分析 234 例 AH 患者 ( 年龄 8~93 岁,45% 为男性 ) 结果发现 3 个因素对患者的总生存率 (OS) 有独立的影响 : 即是否伴发相关疾病 ( 恶性肿瘤产后或其他疾病 ) 是否取得完全缓解(CR) 诊断时患者年龄 (<65 岁或 >65 岁 ) 而且后两个因素对疾病特异生存率 (disease-specific survival,dss) 也有独立的影响抗体滴度对患者预后有很大影响, 单因素分析表明, 高滴度 (>10BU) 患者较低滴度 (<10BU) 患者有更好的 OS 和 DSS, 但是, 多因素分析未提示此结论 ; 与肿瘤相关的自身抗体的滴度较其他类型患者为低, 其原因不清获完全缓解与较好的临床结果显著正相关应用免疫治疗的患者较未用者有较高的 CR 和较低的病死率, 两者间差异显著单个药物分析提示环磷酰胺较泼尼松龙能更快地清除抗体, 但是, 接受环磷酰胺治疗的患者有部分死于与药物相关的并发症, 主要为白细胞减少相关的感染因妊娠导致的 FⅧ 自身抗体患者中绝大多数能自发缓解, 长期预后良好, 复发罕见预防目前暂无相关资料

材料方法

材料方法生物技术通报姜燕采用鼠抗人血红蛋白单克隆抗体和胶体金标记鼠抗人血红蛋白单克隆抗体及对照抗体羊抗鼠利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原在内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克隆一步法胶体金检测试卡用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白抗体方法检测效价免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡法检测效价的结果显示鼠抗人