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1 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(10) 1013 DOI: /j 例临床级脐带间充质干细胞治疗放射性肺纤维化的观察谯智慧 1, 张丹 1 2, 熊玮 ( 重庆, 第三军医大学西南医院 : 呼吸内科 1, 老年科 2 ) [ 摘要 ] 目的观察临床级脐带间充质干细胞 (clinicalgradeumbilicalcordmesenchymalstemcel, UC MSC) 治疗放射性肺纤维化 (radiation inducedpulmonaryfibrosis,rpf) 的安全性和有效性方法从 2014 年 1 月至 2016 年 6 月共入组 8 例 RPF 患者, 其中 2 例乳腺癌,6 例肺癌通过支气管镜对 RPF 病灶部位灌洗后单次注入脐带间充质干细胞 ( /kg), 观察治疗前及治疗后第 3 天 3 个月 6 个月的临床症状血液指标和圣乔治呼吸问卷 (StGeorge srespiratoryquestionnaire,sgrq) 6min 步行距离 (six minutewalkdistance,6mwd) 肺功能指标相关炎症因子 CT 肺密度的变化情况结果 8 例患者均能耐受 UC MSC 治疗,6 例患者自觉气促咳嗽等症状有所好转, 圣乔治呼吸问卷评分有差异 (P< 0 05), 血常规 C 反应蛋白肝肾功指标治疗前后无明显变化, 转化生长因子 β 1 (transforminggrowth factor β 1,TGF β 1 ) 在治疗后有下降趋势, 但差异无统计学意义 (P>0 05),CT 肺密度自身治疗前后比较有下降结论 UC MSC 治疗 RPF 对患者的肝肾等主要脏器无损害, 且能够减轻患者的临床症状和降低肺纤维化密度, 但其确切的治疗效果及机制需更加严谨的研究进一步证实 [ 关键词 ] 脐带间充质干细胞 ; 放射性肺纤维化 ; 细胞治疗 [ 中图法分类号 ] R329.24;R563.1;R818.7 [ 文献标志码 ] A Eficacyandsafetyofclinical gradeumbilicalcordmesenchymalstem celtherapy fortreatmentofradiation inducedpulmonaryfibrosis:analysisof8cases QiaoZhihui 1,ZhangDan 1,XiongWei 2 ( 1 DepartmentofRespiratoryDiseases, 2 DepartmentofGeriatrics,Southwest Hospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing,400038,China) [Abstract] Objective Toasesthesafetyandeficacyofclinical gradeumbilicalmesenchymalstem cel(uc MSC)therapyinthetreatmentofradiation inducedpulmonaryfibrosis(rpf).methods From January2014toJune2016,8patientswithRPFreceivedUC MSCtreatment,including2femalepatientswith breastcancer,1femalepatientwithlungcancerand5malepatientswithlungcancer.aftercleansingthe pulmonarylesionsbybronchoscopylavage,clinical gradeuc MSCs( /kg)wereadministeredinthe lesionsviaasingleinjection.at3dbefore,and3d,and3and6monthsaftertheceltransplantation,the patientswereexaminedforclinicalsymptoms,bloodbiochemicalparameters,stgeorge squestionnaires (SGRQ)scores,6 minutewalkdistance(6mwd),lungfunction,inflammatoryfactors,andlungdensityon CTimages.Results Althe8patientsshowedagoodtolerancetoUC MSCtreatment.Sixpatientsreported improvementofshortnesofbreath,coughandothersymptomsafterthetreatment.inalthe8patients,thest George squestionnairesscoresweredecreasedsignificantlyafterthetreatment(p<0.05),whileroutine bloodtestresults,c reactiveprotein,liverandkidneyfunctionindexesshowednoobviouschanges.thelevel oftransforminggrowthfactor β1(tgf β 1 )tendedtodecreaseovertimeaftertheceltransplantation,butthe [ 基金项目 ] 中国科学院战略性先导专项项目 (XDA ) [ 通信作者 ] 熊玮,E mail:xiongwei64@126.com [ 优先出版 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 1014 第三军医大学学报,2017,39(10) htp://aammt.tmmu.edu.cn changeswerenotstatisticalysignificant(p>0 05).ThepulmonarydensityontheCTimagesdecreased significantlyinthesepatientsafterthetreatment.conclusion Inthe8patientswithPRF,UC MSCtherapy aleviatestheclinicalsymptomsandlowersthedensityofpulmonarylesionswithoutafectingthefunctionsof theliver,kidneysorothermajororgans,butthetherapeuticefectofuc MSCtreatmentstilawaitsfurther confirmationbystudieswithalargersamplesize. [Keywords] umbilicalcordmesenchymalstem cels;radiation inducedpulmonaryfibrosis;cel therapy SupporteclbytheStartegicPriorityResearchProjectoftheChineseAcadamyofSciences(XDA ).Corespondenceauthor:XiongWei,E mail: 放射性肺损伤是在对胸部恶性肿瘤 ( 肺癌乳腺癌食管癌等 ) 进行放射治疗时引起的肺组织损伤根据放射性肺损伤发生在放疗后的时间不同分为 : 放疗后 90d 内出现的急性放射性损伤 (acuteradiation inducedpneumonitis,arp) 和放疗 90d 后出现的放射性肺纤维化 (radiation induced pulmonary fibrosis, RPF) [1] 放射性肺损伤早期应用糖皮质激素有效 [2], 但一旦出现后期的 RPF, 则缺乏特效治疗, 因此寻找一个确切有效的治疗手段势在必行间充质干细胞 (esenchymalstem cels,msc) 是一种具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞, 广泛用于组织修复与再生研究我们采用的 UC MSC 较骨髓和脂肪来源的 MSC 有免疫源性更低增殖克隆能力更强 [3] 分泌更多抗炎因子 [4-5] 定向趋化 [6] 直接分 [7] [8] 化为气道上皮细胞等优势 Chang 等证实经气管内给药治疗具有抗纤维化效果, 而且是安全的 ; [9] Antunes 等也进一步证实气管内给药治疗优于静脉给药治疗基于以上临床前研究, 我们观察了 UC MSC 气管内给药治疗 RPF 前后临床症状和相关指标的变化, 初步判定 UC MSC 治疗 RPF 的安全性和有效性 1 对象与方法 1.1 研究对象 2014 年 1 月至 2016 年 6 月在西南医院呼吸科西南医院和新桥医院放疗中心筛选放疗病人 1829 例, 根据纳入标准共入组 8 例 RPF 患者, 患者具体筛选流程图见图 1, 其中 2 例乳腺癌,6 例肺癌, 年龄 44~70 (61.5 ±5.13) 岁, 入组患者基本信息见表 1 本研究经医院伦理委员会评审通过 [ 伦理批号 :2014 年科研第 (48) 号 ], 并在 ClinicalTrials.gov 上注册 (NCT ) +,-. ( 7 (?@&ABC?DE (!" #$% &' ( )* ( /01 % :; & 1< =>( 图 1 UC MSC 治疗 RPF 患者筛选流程纳入标准 1 年龄 18~70 岁 ;2 有明确的恶性肿瘤病史 ;3 至少 3 个月前有明确的胸部放射治编号性别年龄 ( 岁 ) 肿瘤类型表 1 8 例放射性肺纤维化患者基本信息放疗日期 ( 年月 ) UC MSC 治疗日期 ( 年月日 ) UC MSC 植入部位 1 女 44 乳腺癌右中叶外侧段 2 女 60 乳腺癌左上叶前段 3 男 70 小细胞肺癌右下叶后外基底段 4 男 64 肺黏液腺癌左侧背段 5 男 64 肺腺癌左舌叶下段和左下叶 6 男 65 肺鳞癌左上肺 7 男 65 肺鳞癌左下叶外侧 8 女 60 肺腺癌左舌叶, 左下叶背段

3 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(10) 1015 疗病史 ;4 确诊 RPF;5 签署知情同意书排除标准 1 合并其他系统严重疾病者 ; 2 不愿参与本项研究者 ;3 临床病历资料相关信息不全 1.2 方法实验室检查治疗前采血送本院检验科查血常规 C 反应蛋白肝肾功检查测定肺功能指标使用德国耶格肺功能测定仪测定患者第 1 秒用力呼出量 (forcedexpiratory volumeinonesecond,fev1) 一氧化碳的弥散功能 (carbonmonoxidedifusionfunction,dlo) 每分钟最大通气量 (minuteventilationvolume,mvv) 残气量 (residual volume,rv) 等指标 [10] 测定 6MWD 按照 6MWD 测试标准操作规程进行测定 SGRQ 按圣乔治呼吸问卷评分量 [11] 表进行 UC MSC 治疗患者平卧位, 在局麻下经鼻纤支镜用温热生理盐水局部缓慢灌洗病灶附近叶或段支气管, 共计 500~1000mL 回收支气管肺泡灌洗液 (bronchoalveolarlavagefluid,balf)50ml, 将回收液体用双层无菌纱布过滤除去黏液, 立即送实验室,-80 超低温冰箱保存, 避免反复冻融灌洗结束后, 经纤支镜以 /kg 注入 UC MSC( 北京中科院动物和遗传发育研究所提供, 中国食品药品检定研究所检测报告编号 :SH ) 悬液至病灶部位细胞在出库前需行细胞活性和细菌病原学检查满足出库标准后, 使用当天由专人从北京中科院送至西南医院纤支镜室 ELISA 采 10mL 血样在室温下静置 30min 后,4000r/min 离心 10min 分离血清, 将血清置于 Ep pendorf 管中,-80 超低温冰箱保存, 避免反复冻融采用酶联免疫吸附法测定血清和 BALF 中上述细胞因子水平酶标仪为德国拜耳仪器公司生产, 各检测试剂盒均购自武汉优尔生科技有限公司, 具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行检测 IL 6 IL 8 IL 10 IL 12 TNF α TGF β 1 基质金属蛋白酶 1(mysterious motoristprogr am 1,MMP 1) 基质金属蛋白酶 7(mys teriousmotoristprogram 7,MMP 7) 等指标 CT 肺密度直方图分析每例患者在 4 个不同时间点 ( 放射治疗前 UC MSC 治疗前治疗后第 3 个月, 治疗后第 6 个月 ) 截取 RPF 中心病灶肺部 CT 图片及中心病灶上下每间隔 0.2cm 再各取三张图片, 每个时间点共 7 张图片, 每例患者共 28 张图片将患者的肺部 CT 图片数据传至 Image ProPlus 软件上, 用红色线条圈出测量范围, 在选好的范围中进一步计算白色范围总面积 ( 图 2) 计算每例患者每个时间点 7 张图片的白色范围面积值的均数和标准差, 并做柱状图分析结果 [12-13] 1.3 评价指标 UC MSC 治疗前后的血常规肝肾功指标的变化评估安全性,UC MSC 治疗前后临床症状 CT 肺密度肺功能指标 SGRQ 6MWD 血清和 BALF 炎症因子水平的变化评估有效性 1.4 统计学分析统计分析采用 R 软件分析, 计量资料以 x±s 珋表示, 采用重复测量方差分析 2 结果 2.1 安全性观察 UC MSC 治疗前和治疗后第 3 天第 3 个月和第 6 个月主要血液指标变化不明显, 各均值在正常范围内波动 ( 表 2) 1 例患者在 UC MSC 治疗前肝功轻微异常,UC MSC 治疗后未见肝损害加重 A: 放射治疗前 ;B:UC MSC 治疗前 ;C:UC MSC 治疗后第 3 个月 ;D:UC MSC 治疗后第 6 个月图 2 放射性肺纤维化肺部病灶 CT 诊断结果 (5 号患者, 男性,64 岁, 左肺腺癌放射治疗 3 个月后出现放射性肺纤维化经 UC MSC 治疗前后病灶变化情况, 红色区域示病灶区 )

1016 第三军医大学学报,2017,39(10) htp://aammt.tmmu.edu.cn 表 2 UC MSC 治疗放射性肺纤维化前后血常规肝肾功指标变化 (n=8, x±s) 珋观察时间白细胞 ( 10 9 /L) 红细胞 ( 10 12 /L) 血红蛋白 (g/l) 血小板 (g/l) C 反应蛋白 (mg/l) 治疗前 5.16±0.65 4.02±0.46 129.

4 1016 第三军医大学学报,2017,39(10) htp://aammt.tmmu.edu.cn 表 2 UC MSC 治疗放射性肺纤维化前后血常规肝肾功指标变化 (n=8, x±s) 珋观察时间白细胞 ( 10 9 /L) 红细胞 ( /L) 血红蛋白 (g/l) 血小板 (g/l) C 反应蛋白 (mg/l) 治疗前 5.16± ± ± ± ±2.58 治疗后第 3 天 5.45± ± ± ± ±3.06 治疗后第 3 个月 6.84± ± ± ± ±2.12 治疗后第 6 个月 6.31± ± ± ± ±19.74 观察时间谷丙转氨酶 (U/L) 谷草转氨酶 (U/L) 尿素氮 (μmol/l) 肌酐 (μmol/l) 尿酸 (μmol/l) 治疗前 26.32± ± ± ± ±47.06 治疗后第 3 天 21.25± ± ± ± ±66.33 治疗后第 3 个月 34.16± ± ± ± ±52.04 治疗后第 6 个月 23.78± ± ± ± ±79.13 表 3 UC MSC 治疗放射性肺纤维化前后肺功能指标变化 (n=8, x±s) 珋观察时间 FEV1 MVV DLCO RV 治疗前 90.35± ± ± ±18.39 治疗后第 3 个月 87.41± ± ± ±10.22 治疗后第 6 个月 91.06± ± ± ± 有效性观察临床症状 8 例患者均能够耐受 UC MSC 治疗, 随访观察期间无严重不良反应 1 例患者在 UC MSC 治疗后第 1 天出现咽喉部不适, 经口服含片处理后很快缓解 ;1 例多处骨转移左前胸壁皮肤转移的肺癌患者出现胸背痛症状加重和左上肢活动受限 ; 6 例患者自觉气促咳嗽等症状有所好转 CT 肺密度变化因每例患者病灶大小不一, 故不能对 8 例患者进行整体统计学分析, 仅能比较每例患者自身前后病灶区域肺 CT 密度值的变化情况 CT 肺密度值越大, 表示肺纤维化程度越重放疗前各患者 CT 肺密度低, 经放疗照射形成 RPF,CT 肺密度上升, 经 UC MSC 治疗后第 3 个月和第 6 个月 CT 肺密度较治疗前下降 ( 图 3) 图 3 8 例放射性肺纤维患者各病灶区域 CT 肺密度值肺功能变化肺功能指标 FEV1 和 MVV 在 UC MSC 治疗后第 6 个月有一定程度的改善,DLCO 在 UC MSC 治疗后第 3 个月增加,RV 在 UC MSC 治疗后第 6 个月下降, 但整体分析 FEV1 MVV DLCO RV 在治疗前后各时间点比较差异无统计学意义 (P>0 05, 表 3) SGRQ 和 6MWD 8 例患者 UC MSC 治疗 RPF 前后比较 SGRQ 有差异 (P<0 05), 但 6MWD 差异无统计学意义 (P>0 05, 表 4) 表 4 UC MSC 治疗放射性肺纤维化前后圣乔治呼吸问卷和 6min 步行距离比较 (n=8, x±s) 珋观察时间 SGRQ 6MWD(m) 治疗前 28.50± ±34.35 治疗后第 3 个月 20.50±8.66 a ±56.90 治疗后第 6 个月 17.57±7.78 a ±41.47 a:p<0 05, 与治疗前比较细胞因子变化血清中 IL 6 TNF α MMP1 MMP7 在 UC MSC 治疗后第 3 天降低, 在治疗后第 3 月恢复, 抗炎因子 IL 10 在 UC MSC 治疗后增加, 在治疗后第 3 月增加最明显,TGF β 1 在 UC MSC 治疗后下降,UC MSC 治疗后第 3 天下降最明显, 但整体分析无差异 (P>0 05, 表 5) BALF 中上述细胞因子在 UC MSC 治疗前和治疗后第 6 月比较无差异 (P>0 05)

5 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(10) 1017 表 5 UC MSC 治疗 RPF 前后血清细胞因子变化 (n=8, x±s) 珋观察时间 IL 6 IL 8 IL 10 IL 12 TNF α TGF β 1 MMP1 MMP7 治疗前 2.93± ± ± ± ± ± ± ±0.53 治疗后第 3 天 3.25± ± ± ± ± ± ± ±0.32 治疗后第 3 个月 4.89± ± ± ± ± ± ± ±0.42 治疗后第 6 个月 2.96± ± ± ± ± ± ± ± 讨论 RPF 是胸部恶性肿瘤行放射治疗导致的后期不可逆肺组织损伤, 严重的 RPF 常因弥漫性病灶导致限制性通气功能障碍增加患者的死亡风险, 现有医疗技术缺乏对 RPF 有效的治疗手段近年来,MSC 临床应用的发展为治疗放射性肺纤维化提供了新的思路目前国内外已陆续开展了一些 MSC 治疗肺部疾病 ( 特发性肺纤维化 [14] 慢性阻塞性肺疾病 [15] 肺泡支气管发育 [16] 不良等 ) 的初步临床研究, 但尚无 UC MSC 治疗 RPF 的相关报道本组病例显示 UC MSC 治疗前后血常规肝肾功指标均在正常范围波动, 且未发生过敏心血管疾病等严重不良事件仅 1 例患者在治疗前肝功轻微异常, 分析可能与其服用辅助抗肿瘤药物他莫昔芬导致药物性肝损害有关, 在 UC MSC 治疗后未见肝损害加重 ; 该患者在治疗后第 2 天出现咽喉部不适, 考虑纤支镜检查导致局部黏膜受损所致, 经对症处理后很快缓解另 1 例出现胸背痛症状加重和左上肢活动受限, 考虑可能与左上肺原发肺癌多处骨转移左前胸壁皮肤转移密切相关 CT 肺密度在影像学上可以定量客观可重复地评价 RPF 的组织破坏区域, 为 RPF 的治疗效果评估提供了直接依据 [12] 本组 8 例患者病变范围的肺 CT 密度值在放射治疗前为 330~1135HU, 放疗 3 个月后形成 RPF, 导致 CT 肺密度值增加至 818~6125HU 本研究发现, 在放射后 3~6 个月内接受 UC MSC 治疗的号 3 例患者 CT 肺密度值变化显著, 但在放射治疗 6 个月后接受 UC MSC 治疗的号患者变化不明显, 这与急性期或肺损伤早期进行 UC MSC 治疗更 [17] 能有效抑制纤维化的基础研究吻合, 是否提示 RPF 患者需要早期 UC MSC 干预治疗? 另外 2 例乳腺癌患者治疗前后变化亦不明显, 我们推测可能与自身纤维化病灶偏小有关 8 例患者 UC MSC 治疗前后肺功能各指标变化不明显, 反应心肺功能的 6MWD 无改变, 而评价呼吸困难的 SGRQ 治疗前后有差异, 分析原因可能是因为 RPF 病灶局限, 其余正常肺组织足够大, 能够完全代偿 [14] 所致 Chambers 等在 UC MSC 治疗特发性肺纤维化的研究中发现, 肺功能指标 (FEV1 DLCO) 在治疗前后也无明显改变, 或许 UC MSC 治疗肺部疾病也可能是通过提高肺耐量, 并非增加通气和换气功能而发挥作用目前研究表明 MSC 通过分泌 IL 10 等抗炎因子和减少 IL 6,IL 8 TNF α 促炎因子等发挥组织修复功能, 且多种细胞因子在 RPF 的形成中有重要作用, 包括 :TGF β TNF α IL 1 IL 6 MMP SDF 1 等 [18-20] 其中 TGF β 1 在纤维化发生发展过程中起十分重要的作用在体外实验中,TGF β 1 作为促纤维化因子直接抑制 MSC 向上皮分化, 并刺激 MSC 大量增殖, 活化为肌成纤维细胞 TGF β 1 在放射损伤的第 1 天即开始表达, 在放射损伤的第 6~8 周显著增加 [1], 且随放射时间的推移 TGF β 1 继续缓慢增加 [21] 本组结果显示 TGF β 1 在 UC MSC 治疗后下降, 推测 UC MSC 可能是通过减少 TGF β 1 抑制纤维化的发生综上所述,UC MBC 治疗 RPF 无严重的不良反应, 且能够降低 CT 肺密度和改善临床症状我们首次观察到 UC MSC 治疗 RPF 是相对安全和有效的, 并推测 UC MSC 是通过减少 TGF β 1 抑制纤维化的形成但因本研究入组病例偏少, 同时可能存在原发肿瘤的影响, 需要扩大样本以进一步证实 UC MSC 治疗 RPF 的确切效果志谢 : 感谢中国科学院戴建武教授团队对本课题提供的干细胞培养储存运输等技术指导参考文献 : [1] GiridharP,MalickS,RathGK,etal.RadiationInduced LungInjury:Prediction,AsesmentandManagement[J]. AsianPacJCancerPrev,2015,16(7): DOI: /APJCP [2] MedhoraM,GaoF,JacobsER,etal.Radiationdamageto thelung:mitigationbyangiotensin convertingenzyme(ace)

6 1018 第三军医大学学报,2017,39(10) htp://aammt.tmmu.edu.cn inhibitors[j].respirology,2012,17(1):66-71.doi: /j x. [3] JinH J,BaeYK,Kim M,etal.ComparativeAnalysisof HumanMesenchymalStemCelsfromBoneMarow,Adipose Tisue,andUmbilicalCordBloodasSourcesofCelTherapy [J].IntJMolSci,2013,14(9): DOI: /ijms [4]AhnSY,ChangYS,SungDK,etal.Celtype dependent variationinparacrinepotencydeterminestherapeuticeficacy againstneonatalhyperoxiclunginjury[j]. Cytotherapy, 2015,17(8): DOI: /j.jcyt [5] ZhaoY F,LuoY M,XiongW,etal.Mesenchymalstem cel basedfgf2genetherapyforacutelunginjuryinducedby lipopolysaccharideinmice[j].eurrevmedpharmacolsci, 2015,19(5): [6] DongLH,JiangY Y,LiuY J,etal.Theanti fibrotic efectsofmesenchymalstemcelsoniradiatedlungsviastim ulatingendogenoussecretionofhgfandpge2[j].scirep, 2015,5:8713.DOI: /srep [7]ChangYS,ChoiSJ,SungDK,etal.Intratrachealtrans plantationofhumanumbilicalcordblood derivedmesenchy malstemcelsdose dependentlyatenuateshyperoxia induced lunginjuryinneonatalrats[j].celtransplant,2011,20 (11-12): DOI: / X [8] ChangYS,AhnSY,YooH S,etal.MesenchymalStem CelsforBronchopulmonaryDysplasia:Phase1Dose Escala tionclinicaltrial[j].jpediatr,2014,164(5): DOI: /j.jpeds [9]AntunesM A,AbreuSC,CruzFF,etal.Efectsofdifer entmesenchymalstromalcelsourcesanddeliveryroutesin experimentalemphysema[j].respirres,2014,15:118. DOI: /s x. [10] EnrightPL,SherilDL.Referenceequationsforthesix minutewalkinhealthyadults[j].am JRespirCritCare Med.1998,158(5Pt1): DOI: / ajrccm [11]JonesPW,QuirkFH,BaveystockCM,etal.Aself com pletemeasureofhealthstatusforchronicairflowlimitation. TheSt.George srespiratoryquestionnaire.am RevRe spirdis.1992,145(6): doi: / ajrccm/ [12] DumanIE,CimsitC,YildizeliSO,etal.Parenchymal densitychangesinacutepulmonaryembolism:canquantita tivectbeadiagnostictoolapreliminarystudy[j].clini calimaging,2017,41: doi: /j.clin imag [13]SchroederJD,MckenzieAS,ZachJA,etal.Relation shipsbetween Airflow Obstruction and Quantitative CT MeasurementsofEmphysema,AirTrapping,andAirwaysin SubjectsWithandWithoutChronicObstructivePulmonary Disease[J].AJRAmJRoentgenol,2013,201(3):W460 -W470.DOI: /AJR [14] ChambersDC,EneverD,IlicN,etal.Aphase1bstudy ofplacenta derivedmesenchymalstromalcelsinpatients withidiopathicpulmonaryfibrosis[j].respirology,2014, 19(7): DOI: /resp [15]WeisDJ,CasaburiR,FlanneryR,etal.Aplacebo con troled,randomizedtrialofmesenchymalstemcelsincopd [J].Chest,2013,143(6): DOI: / chest [16] ChangYS,AhnSY,YooH S,etal.Mesenchymalstem celsforbronchopulmonarydysplasia:phase1dose escala tionclinicaltrial.jpediatr,2014,164(5): DOI: /j.jpeds [17] ChangYS,ChoiSJ,AhnSY,etal.Timingofumbilical cordbloodderivedmesenchymalstem celstransplantation determinestherapeuticeficacyin theneonatalhyperoxic lunginjury[j].plosone,2013,8(1):e52419.doi: /journal.pone [18]NadireD,BenjaminW,QunZ.Mechanismsofthealterna tiveactivationofmacrophagesandnon codingrnasinthe developmentofradiation inducedlungfibrosis[j].worldj BiolChem,2016,7(4): DOI: /wjbc. v7.i [19]ShuH K,YoonY,HongS,etal.InhibitionoftheCX CL12/CXCR4 axisaspreventivetherapyforradiation in ducedpulmonaryfibrosis[j].plosone,2013,8(11): e79768.doi: /journal.pone ecolection [20]SunZ,WangC,ShiC,etal.ActivatedWntsignalingin ducesmyofibroblastdiferentiation ofmesenchymalstem cels,contributingtopulmonaryfibrosis[j].intjmolmed, 2014,33(5): DOI: /ijmm [21]WeiJ,XuH,LiuY,etal.Efectofcaptoprilonradiation inducedtgf β 1 secretioninea.hy926humanumbilical veinendothelialcels[j].oncotarget,2017.doi: /oncotarget ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑栾嘉 )

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干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474