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收孙
7 years ago
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1 药剂学 Ⅱ 绪论

2 方晓玲主编药剂学人民卫生出版社崔福德主编人民卫生出版社陆彬主编人民卫生出版社参考书药剂学第六版药物新剂型与新技术第二版

3 研究对象药物剂型制剂技术药用辅料体内过程分支学科工业药剂学物理药剂学生物药剂学药剂学

4 药剂学 Ⅱ 新型药物递送系统与制剂新技术增加难溶性药物生物利用度技术固体分散体环糊精包合物微乳靶向递送脂质体乳剂纳米粒缓控释制剂与长效制剂蛋白多肽递送系统经皮制剂天然药物新剂型

5 我国医药产业发展现状单位 : 亿美元全球医药工业生产总值及增长趋势

6 日本 13% 其他 14% 欧洲 37% 全球医药产业概况美国 36% 中国 4.3% 日本 11% 其他 9.7% 欧洲 36% 美国 39% 2002 年 2004 年全球医药工业生产总值及增长趋势单位 : 亿美元美国 2401 日本 662 德国 285 法国 451 英国 308 中国 266

7 我国当前医药市场形势仿制为主, 鼓励创新却不能突破受发达国家尤其是美国影响太深重大新药创制项目制剂工业落后新型药物递送系统也是创制新药的主要内容研发具有自主知识产权的药物递送系统, 发展民族特色, 或可是一种捷径

8 药物新剂型研发的重要意义显著改善药物的体内外性质, 提高疗效和依从性, 减少毒副作用许多跨国公司也将药物递送系统作为主要发展方向递送系统药物制剂年销售额增长 20% 投资少见效快可获得自主知识产权可形成技术标准壁垒

9 口服速释和高效药物递送系统口腔崩解, 方便给药口腔崩解, 舌下快速吸收分散或溶解于水中服用提高溶解度和溶解速度, 增加吸收与生物利用度

10 口腔崩解片 Orally Disintegrating Tablet 适应于有吞咽的病人口腔吸收有利于急救用药在难以取得水时方便服药新剂型带来新商机生产工艺 : 冷冻干燥法 ( 谢勒公司 ) 改良压片法

11 药品名称英文名称商品名生产厂家氯雷他丁 Loratadine Claritin Rapitabs Scjeromg-Plough 法莫替丁 Famotidine Pepcid RPD Merck 昂丹司琼 Ondansetron Zofran ODT Glaxo Wellcome 佐米曲普坦 Zolmitriptan Zomig-ZMT Astra-Zeneca 利扎曲普坦 Rizatriptan Maxalt-MLT Merck 奥兰扎平 Olanzapine Zyprexa Zydis Eli Lilly 巴氯芬 Baclofen Kemstro Schwarz 卡立普多国外典型口腔崩解片产品一览表 Carispprodol 兰索拉唑 Lansoprazole Prevacid SoluTab TAP 米那普利 mirtazapine Remeron Soltab Barr 卡比多巴 / 左旋多巴 Carbidopa/Levodopa Sinemet Bristol Myers Squibb

12 国产口腔崩解片氯雷他定利培酮盐酸氨溴索阿立哌唑布洛芬消旋卡多曲琥乙红霉素沙丁胺醇盐酸格拉司琼氨苄西林丙磺舒盐酸吡咯列酮硫酸沙丁胺醇进口 : 对乙基氨基酚药品注册受理 :200 余条记录批准临床研究 :100 余条记录压片法

13 冻干片将辅料和药物溶液装在模具中, 冻干而得惠氏公司首先提出谢勒公司发展了工业化生产方法多数在仿制谢勒公司, 但无法规避专利

14 冻干法和压片法口崩片的性能对比对比项目冻干法压片法崩解时间 ( 口腔内 ) <15 秒 <60 秒机械强度小大口感佳不佳, 或有沙砾感制备工艺复杂简便成本高低

15 口腔崩解片应用前景及存在问题基于其应用特点, 将来在临床应用中必将占有一定地位研究目标 : 新型崩解机制, 减小崩解时间, 提高片剂强度, 改善口味, 遮味技术避免盲目开发注意组方的合理性

16 生物药剂学分类系统 Biopharmaceutal Classification System BCS I: 易溶, 易穿透 BCS II: 难溶, 易穿透 BCS III: 易溶, 难穿透 BCS IV: 难溶, 难穿透 Gordon L. Amidon University of Michigan

17 微粉化 Micronization 吸附物 Adsorbents 固体分散体 Solid Dispersion 环糊精包合物 Cyclodextrin Inclusion Compound

18 固体分散体现存问题工业化生产困难物理稳定性较差载药量小, 制剂体积较大

19 热融法溶剂法机械法固体分散体生产技术 Drug and polymer Heating assembly Melted mixture Dripping nozzle Cooling tank Liquid paraffin, vegetable oil Congealed pills Valve 热融法热融 - 挤出法热融 - 喷雾冷凝热融 - 喷雾包衣热融 - 制粒法滴丸制备示意图落伍的生产工艺质量难以控制产品缺陷, 次品率高放大生产困难

20 固体分散体生产技术溶剂法喷雾干燥法冷冻干燥法流化包衣法在较高温度操作防爆问题得率较低产品为粉末状中间体 Buchi-191 型喷雾干燥器 ( 实验室型 )

21 固体分散体生产技术流化包衣原理与设备流化包衣法一步成型低温操作需有机溶剂防爆操作

22 固体分散体生产技术水飞蓟素 /PVP(1/4) 固体分散体小丸 SEM 及溶出曲线图 Cumulative percent dissolved (%) powder PM (4/1) PM (6/1) 40 SD (2/1) SD (3/1) SD (4/1) SD (5/1) SD (6/1) Time (min) N. Sun, W Wu, et al. Powd Tech, 2008,182:72-80 N. Sun, W Wu, et al. Plant Med, 2008,74:

23 速释高效制剂发展前景临床疗效上的提高非常显著可提高产品质量, 形成技术标准壁垒可获得自主知识产权辅料及生产过程相对简单, 易于推广是仿制药的出路之一

24 缓控释药物递送系统 Sustained-release and Controlled-release Drug Delivery Systems 减少血药浓度峰谷波动减少服药次数

25 缓控释药物递送系统主要类型亲水凝胶骨架缓释片渗透泵片缓释包衣微丸胶囊剂透皮给药系统微粒和纳米给药系统植入式长效给药系统

26 恒速释放平稳的血药浓度关键是激光打孔技术 F. Theeuwes, J. Pharm. Sci., 1987, 64 (2): ) R. Cortese, et al. U.S. patent no. 4, 327, 725 单室和双室渗透泵片示意图

27 传递体 (transferrosome) 眼部离子导入可溶性微针阵列无针粉末注射器

28 DepoFoam S. Mantripragada. Progress in Lipid Research 41 (2002)

29 靶向给药系统未来的发展方向, 制剂的终极目标目前仍未取得突破性进展研究者众多, 成功例少, 关键问题在于质量的不可控制与体内行为的不可预测性

30 靶向给药系统主要类型被动靶向型 : 脂质体长循环被动靶向型 : 长循环脂质体主动靶向型 : 接叶酸配体抗体等靶向头基物理化学靶向 :ph 敏感热敏感磁定位等

31 Doxil Caelyx

32 口服蛋白多肽给药系统以胰岛素为代表, 已有多家申报生物利用度普遍较低大多数的吸收机制不明确因全球尚未批准胰岛素的口服制剂, 局势极不明朗

33 蛋白多肽药物口服存在的吸收障碍胃酸降解酶降解大分子难穿透生物膜制剂的不稳定性

34 天然药物 ( 中药 ) 递送系统成分的复杂性和不确定性是制约其递送系统发展的关键因素建立于单一化学组分基础上的药物递送系统理论, 并不一定适用于天然药物天然药物物质基础研究是其递送系统发展的基础

35 成功例 : 雷公藤缓释双层片上市的第 1 个中药缓释制剂研发者 : 湖北省中医药研究院销售商 : 湖北新思维医药有限公司普通制剂 : 雷公藤多苷片由速释和缓释两部分组成 ( 药物比 7:3) 缓释部分 :PEG6000 糊精丙烯酸树脂 II 号中国药业,2005,14(8):45-46

36 其它灯盏花素缓释片银杏叶提取物缓释胶囊剂 ( 小丸 )

37 天然药物或中药的定义天然药物由多组分构成, 组分间的比例是决定了天然药物的本质该比例若发生大的变化, 其药理作用亦将发生变化, 原来的药物不复存在例 : 银杏提取物 24+6 规则例 : 指纹图谱制订的依据

38 同步释放 Synchronized release

39 水飞蓟素 /GMS 缓释给药系统 HO HO OH OH O O O O OH OH OH O O Silybin (SB) O CH 2 OH OCH 3 OH OH CH 2 OH OCH 3 HO O HO OH O O O OH O OH Isoilybin (ISB) O O CH 2 OH OH OCH 3 O HO O OH OH OH O OCH 3 OH OH Silychristin (SC) Silydianin (SD) Taxifolin (TF) HO OH

B% 40 35 30 25 20 A: methanol B: 90% water+10% dioxane 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time(min) Percent

40 B% A: methanol B: 90% water+10% dioxane Time(min) Percent released (%) taxifolin silydianin silycristin isosilybin silybin Time (h)

41 Percent released (%) Time (h) 水飞蓟素自 GMS/PEG 骨架的释放 taxifolin silycristin silydianin isosilybin silybin erosion

42 高端药物递送系统发展前景技术标准壁垒优势显著附加值高, 市场前景看好开发周期较长投资较大前期基础研究贮备十分重要

43 谢谢!

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇