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似勘时
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1 1632 doi /j.issn J South Med Univ, 214, 34(11): 基础研究 - 张琪, 谭颖颖陕西中医学院医学科研实验中心, 陕西咸阳摘要 : 目的探讨脑内活性氧是否介导醋酸去氧皮质酮 (DOCA)- 盐型高血压大鼠的交感神经活动增强效应方法雄性 SD 大鼠, 行左肾切除术后皮下注射 DOCA, 并饮用 1% 氯化钠溶液 4 周, 建立 DOCA- 盐型高血压模型轻度麻醉状态下, 记录大鼠平均动脉压 (MAP) 心率 (HR) 和肾交感神经活动 (RSNA); 记录基础值后, 静脉注射六烃季胺, 观察 MAP 的变化 ; 侧脑室注射 tempol(2 μmol/l,1 μl) 或对照液, 观察 MAP HR 和 RSNA 的变化酶联免疫法 (ELISA) 分析血浆去甲肾上腺素 (NE) 水平 ; 化学发光法检测下丘脑超氧阴离子水平和 NAD(P)H 氧化酶活性结果 DOCA- 盐型大鼠的 MAP 和血浆 NE 水平较对照组均显著增加 (P<.1); 静脉注射神经节阻滞剂六烃季胺, 在 DOCA- 盐型大鼠引起的血压降低是对照大鼠的 24%;DOCA- 盐型大鼠的下丘脑超氧阴离子水平和 NAD(P)H 氧化酶活性显著增加 (P<.1); 侧脑室微注射 tempol 在 DOCA- 盐型大鼠的 MAP HR 和 RSNA 降低与对照组存在显著差异 (P<.1) 结论 DOCA- 盐型高血压大鼠可能通过增加下丘脑内 NAD(P)H 氧化酶来源的活性氧水平, 提高交感神经活性, 参与高血压的形成和进展关键词 : 高血压 ; 醋酸去氧皮质酮 ; 活性氧 ; 下丘脑 ; 交感神经 ; 盐敏感 Effect of inhibiting brain reactive oxygen species on sympathetic nerve activity in DOCA-salt hypertensive rats ZHANG Qi, TAN Yingying Medical Research Experimental Center, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 71246, China Abstract: Objective To investigate whether brain reactive oxygen species mediate sympathoexcitation and arterial pressure elevation in DOCA-salt hypertensive rats. Methods DOCA-salt hypertensive model was established in male SD rats by subcutaneous injection of DOCA after uninephrectomy and drinking 1% NaCl solution for 4 weeks. The baseline mean arterial pressure (MAP), heart rate (HR) and renal sympathetic nerve activity (RSNA) were recorded in the rats under mild anesthesia, and MAP changes following intravenous hexamethonium injection were observed. The responses of MAP, HR and RSNA to intracerebroventricular administration of tempol (2 μmol/l in 1 μl) were evaluated; plasma NE level was measured with ELISA, and ROS level and NAD(P)H oxidase activity in the hypothalamus were detected using chemiluminescence assay. Results MAP and plasma NE levels were significantly increased in DOCA-salt rats as compared with those in the control group (P<.1). In DOCA-salt hypertensive rats, intravenous hexamethonium injection induced a blood pressure reduction 24% of that in control rats, and significantly increased the levels of superoxide anion and NAD(P)H oxidase activity in the hypothalamus. Intracerebroventricular microinjection of tempol also resulted in more significant changes of MAP, HR and RSNA in DOCA-salt rats than in the control group (P<.1). Conclusion Sympathoexcitation due to increased NAD(P)H oxidase-derived ROS levels in the hypothalamus may mediate arterial pressure elevation in DOCA-salt hypertensive rats. Key words: hypertension; deoxycortone acetate; reactive oxygen species; hypothalamus; sympathetic nerve; salt sensitive 高血压是严重危害人类健康的常见病, 发病率高, 收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ,811175); 教育部科学技术研究重点项目 (212173); 陕西省教育厅科学研究计划项目 (213JK819, 213JK763) Supported by National Natural Science Foundation of China ( , ). 作者简介 : 张琪, 博士, 副教授, 电话 : , zhangqimail@163.com 常伴有心脏脑肾等靶器官的损害目前认为高血压是一种受遗传和环境双重影响的多因素疾病, 单基因突变仅见于不足 1% 的高血压患者, 因此大多数情况下高 [1-2] 血压系遗传饮食等多种因素相互作用的结果盐是原发性高血压的重要环境因素之一, 但人群内个体间对盐负荷或限盐却呈现不同的血压反应, 存在盐敏感性近年的研究表明, 年龄 25 岁以上血压正常盐敏感者的远期 (27 年 ) 累计生存率与高血压患者相当, 远低于盐不敏感者 ; 而高血压盐敏感者的远期 (18 年 ) 累计心血管事

2 J South Med Univ, 214, 34(11): 件发生率和死亡率远高于盐不敏感者 (75% vs 25%) [2-4] 然而, 目前对于盐敏感性高血压的形成机制尚不明确大量的研究证实, 活性氧 (ROS) 在心血管疾病的病理进展中发挥重要作用病理条件下, 活性氧增加可致内皮功能障碍平滑肌增生炎症以及细胞外基质蛋白沉积增多等血管损害 [5] 近来, 中枢 ROS 对心血管活动的调控, 也越来越引起重视中枢 ROS 不再仅仅被认为只对组织产生病理性损害, 而且作为细胞内第二信使 [6] [7] 参与多种细胞受体信号转导机制如 Zimmerman 等发现中枢 ROS 生成介导侧脑室注射 Ang Ⅱ 引起的血压升高和饮水行为增加的效应也有报道中枢 ROS 参与调节正常大鼠 Ang Ⅱ 引起的交感传入反射增强效应 [8] 但是中枢 ROS 是否介导盐敏感性高血压的交感神经活性, 目前还不清楚本研究采用醋酸去氧皮质酮 (DOCA)- 盐型高血压大鼠模型, 探讨下丘脑内 ROS 是否介导 DOCA- 盐型大鼠的交感神经增强效应 1 材料与方法 1.1 主要试剂和仪器醋酸去氧皮质酮 (DOCA) 六烃季胺 4- 羟基 -2,2,6, 6- 四甲基哌啶 -1- 氧 (tempol) 光泽精和 NAD(P)H 为 Sigma 产品 ; 去甲肾上腺素 (Norepinephrine, NE) 酶联免疫试剂盒 ( 型号 :BA E-62) 由美国 Rocky Mountain Diagnostics 公司提供 PoweLab 数据分析处理系统为澳大利亚 AD instrument 公司产品脑立体定位仪为深圳瑞沃德公司产品 ;SpectraMax M5 多功能酶标仪为美国 Molecular Devices 公司产品 1.2 实验动物和分组实验选用雄性 SD 大鼠, 体质量 13~15 g, 适应性喂养 1 周后, 随机分成 4 组 :DOCA+ 高盐水组 (DOCA+ salt) DOCA+ 普通水组 () 假手术 + 高盐水组 (sham+salt) 与假手术 + 普通水组 (sham+water) 实验动物由西安交通大学实验动物研究中心提供 ( 陕动证字第 85 号 ) 1.3 DOCA- 盐型高血压大鼠模型参照文献方法 [9], 大鼠 2% 戊巴比妥钠腹腔麻醉后, 背部术区剪毛, 俯卧位固定严格消毒后, 于脊柱左侧第十二肋下缘作一长约 2 cm 的切口, 分离肌肉, 游离肾包膜, 暴露左肾, 并紧贴肾门处结扎肾动静脉, 切除左侧肾脏, 缝合肌肉层和皮肤术后大鼠给予 DOCA( 溶于吐温 8, 羧甲基纤维素钠和 1% 氯化钠溶液, 配制成浓度为 1 mg/ml 溶液 ) 皮下注射 5 mg/ 只, 每周一五 2 次给药, 共 4 周, 同时饮用 1% 氯化钠溶液 DOCA+ 普通水组大鼠, 给予正常饮用水假手术组不作左肾切除和 DOCA 注射, 其余步骤与 DOCA 组相同, 术后饮普通水或 1% 氯化钠溶液大鼠在温度 22, 湿度 3%~4% 的环境中饲养, 自由饮水和摄食 1.4 动脉血压和肾交感神经活性记录实验大鼠经以上处理 4 周末, 给予 2% 异氟烷吸入麻醉, 分离左侧股动脉和股静脉, 将充有肝素生理盐水溶液的 PE5 聚乙烯管插入股动脉, 经压力传感器与桥式放大器相连, 经 PoweLrab 数据分析处理系统记录平均动脉压 (MAP) 和心率 (HR) 同侧股静脉插入 PE1 静脉插管, 用于静脉给药同时, 经腰部纵行切口腹膜后路径暴露右侧肾脏肾动脉和肾神经, 于接近腹主动脉处的肾动脉和肾静脉附近仔细游离出肾交感神经在肾交感神经中枢端安放一对银丝电极引导肾交感神经活动 (RSNA), 神经和电极均浸入 37 石蜡油中, 经交流 / 直流差分放大器放大后, 用 PoweLab 数据分析处理系统同步记录 RSNA, 并对 RSNA 进行积分处理实验过程中以 RSNA 积分值变化的百分比值评价 RSNA [1] 1.5 侧脑室微量注射将大鼠头部固定于立体定位仪上, 暴露前囟, 根据 Pxainos 和 Watson 的大鼠立体定位图谱形右侧侧脑室插管 ( 前囟后 1. mm, 中线旁开 1.4 mm, 颅骨表面下 4.5 mm), 插管外径.7 mm, 内径.4 mm 在记录基础 MAP HR 和 RSNA 后, 开始注射 Tempol(2 μmol/l, 1 μl) 或对照 acsf, 注射药液体积为 1 μl, 于 1 min 内注射完毕实验结束前注射 2% 伊文思蓝溶液, 鉴定注射位点注射位点不在侧脑室内的实验数据不予统计处理 1.6 血浆 NE 水平测定上述实验结束后, 经股静脉采血 1 ml, 低温离心 (3 r/min) 分离血浆, 使用酶联免疫法 (ELISA) 分析血浆 NE 水平 NE 试剂盒购自美国 Rocky Mountain Diagnostics 公司, 严格按照说明书进行操作, 选择相应的波长, 用多功能酶标仪测定样品的吸光值, 并用样品浓度进行标化 1.7 下丘脑超氧阴离子水平和 NAD(P)H 氧化酶活性检测大鼠过量麻醉处死后, 迅速在冰盘上取脑组织, 用振动切片机在下丘脑水平做冠状切片, 取双侧室旁核组织, 匀浆后离心, 取上清, 用 Bradford 法测定蛋白质含量和化学发光法测定超氧阴离子水平超氧阴离子水平测定以光泽精作为化学发光试剂, 实验采用改良 HEPES 缓冲液稀释待测样本的上清液, 加入光泽精 (5 μmol/l) 后, 用 SpectraMax M5 多功能酶标仪测定发光值, 计算每分钟每毫克蛋白的平均发光值 (mean light units, MLU) NAD(P)H 氧化酶活性以化学发光法测定超氧阴离子水平来反应, 用加入 SOD(35 U/ml) 的改良 HEPES 缓冲液稀释待测样本的上清液, 加入 NAD(P)H (1 μmol/l) 和光泽精 (5 μmol/l) 后, 用多功能酶标仪检测发光值, 计算出每分钟每毫克蛋白的平均发光值

3 J South Med Univ, 214, 34(11): 统计学处理用 Sigmastat 软件进行统计分析, 所有数据均以均数 ± 标准差表示, 采用单因素方差分析和 Newman- Keuls 检验进行组间比较分析, 以 P<.5 认为具有统计学差异 2 结果 2.1 神经节阻滞剂六烃季胺对 DOCA- 盐型大鼠动脉血压的影响对各组大鼠的平均动脉压 (MAP) 心率 (HR) 和血浆 NE 水平进行检测, 如表 1 所示 DOCA- 盐型大鼠的 MAP 和血浆 NE 水平较其他各组均显著增加 (P<.1), 而 HR 在各组间未见显著差异静脉注射神经节阻滞剂六烃季胺 (3 mg/kg), 在各组大鼠均引起血压下降, 但在 DOCA- 盐型大鼠引起的血压减低与其他 3 组间存在显著差异 (P<.1, 图 1), 提示 DOCA- 盐型大鼠的交感神经活动增强表 1 各组大鼠的血压心率和血浆 NE 水平 Tab.1 Baseline mean arterial pressure (MAP), heart rate (HR) and plasma NE levels in the rats (Mean±SE, n=6) Group MAP(mmHg) HR(bpm) Plasma NE(pg/ml) Sham+water Sham+salt 2.2 下丘脑超氧阴离子水平和 NAD(P)H 氧化酶活性的变化 Change of MAP (mmhg) ± ± ± ±5.9 P<.1 vs group ± ± ± ±17.2 图 1 神经节阻滞剂六烃季胺在各组大鼠的降压效应 Fig.1 Responses of mean arterial pressure (MAP) to ganglionic blockade with hexamethonium in different groups. P<.1 vs group. DOCA- 盐型大鼠的下丘脑超氧阴离子水平和 182.3± ± ± ±1.2 NAD(P)H 氧化酶活性较其他各组均明显升高 (P<.1, 表 2) 表 2 下丘脑的超氧阴离子水平和 NAD(P)H 氧化酶活性变化 Tab.2 Changes of superoxide anion levels and NAD(P)H oxidase activity in the hypothalamus of the sham-operated and DOCA rats Group Superoxide anions level NAD(P)H oxidase activity Sham+water Sham+salt 2.3 侧脑室微量注射超氧阴离子清除剂 tempol 对动脉血压和交感神经活性的影响侧脑室微量注射超氧阴离子清除剂 tempol, 在各组大鼠均可引起 MAP HR 和 RSNA 的降低 ( 图 2), 而注射相同体积的 acsf 未见变化 tempol 在 DOCA- 盐型大鼠 MAP HR 和 RSNA 的降低与其他 3 组间存在显著差异 (P<.1, 图 3) 3 讨论 DOCA- 盐型高血压大鼠是使用外源性盐皮质激素及盐过量引起的高血压, 是一种继发性高血压模型, 与人类高血压中的原发性醛固酮增多症相似 [11] 我们的研究结果发现, 雄性 SD 大鼠, 切除一侧肾脏后颈部皮下注射 DOCA, 结合 1% 的盐水,4 周后出现平均动脉压升高约 55 mmhg, 表明形成高血压与以往的研究相一致, 本实验中仅给予 DOCA 而喂饲低盐饮食的大鼠, 则不能形成高血压, 证实高盐是 DOCA- 盐诱导高血压形成的必要条件 5.9±1. 6.2±.8 5.3± ±.9 P<.1 vs group. 3.9±.9 4.3± ± ±1. 交感神经系统活动过度激活是各种高血压病的重要特征之一, 在高血压病的发生发展和并发症形成中起了极其重要的作用众多临床研究表明各种原因引起的高血压病均有显著的交感神经活动增强, 包括原发性高血压肥胖性高血压慢性肾血管性高血压糖尿病性高血压和临界高血压等 ; 各种实验性高血压动物也均有显著的交感神经活动增强 [12] 本实验中 DOCA- 盐型高血压大鼠的血浆去甲肾上腺素水平显著增加, 提示交感神经的活动增强此外, 我们也观察了静脉注射神经节阻滞剂六烃季胺的降压效应, 发现 DOCA- 盐型大鼠引起的血压减低与其他 3 组间存在显著差异, 表明该模型大鼠出现过度激活的交感神经活动而交感神经系统过度激活可进一步推进高血压病的病程发展和器官 [13] 损害因此, 抑制增强的交感神经系统是防治高血压

J South Med Univ, 214, 34(11): 1632-1636 http://www.j-smu.

2 Typical responses of renal sympathetic nerve activity (RSNA) and MAP to acute ICV administration of tempol in and rats.

4 J South Med Univ, 214, 34(11): RSNA (%) BP (mmhg) ICV injection Times (min) RSNA (%) BP (mmhg) ICV injection Times (min) 图 2 侧脑室微量注射 tempol 后和组大鼠动脉血压和交感神经活性变化 Fig.2 Typical responses of renal sympathetic nerve activity (RSNA) and MAP to acute ICV administration of tempol in and rats Change in MAP (mmhg) Change in HR (bpm) A B C Change in RSNA (%) 25 2 图 3 侧脑室微量注射 tempol 对各组大鼠 MAP HR 和交感神经活性变化的影响 Fig.3 Changes in MAP (A), HR (B) and RSNA (C) in different groups in response to ICV injection of tempol. P<.1 vs group. 的重要靶点 Tempol 是稳定的可透过细胞膜的超氧阴离子清除剂, 其模拟超氧化物岐化酶的作用将超氧阴离子转化为过氧化氢有文献报道脑室内灌注 tempol 降低大鼠血 [14] [15] 压和肾交感神经活动 Kishi 等在易卒中型自发性高血压大鼠发现双侧延髓腹外侧头端 (RVLM) 微量注射 tempol 降低血压,RVLM 中超氧化物岐化酶过度表达也降低血压和交感神经活动这些结果提示中枢 ROS 参与调节血压和交感神经活动本研究发现 DOCA- 盐型大鼠的室旁核中超氧阴离子水平明显升高, 同时侧脑室微量注射 tempol 在 DOCA- 盐型大鼠引起更为显著的 MAP HR 和肾交感神经活性的降低这些结果说明下丘脑内 ROS 介导 DOCA- 盐型大鼠交感神经活性增强效应,DOCA- 盐型大鼠室旁核中生成增多的超氧阴离子与其增强的交感神经活性正相关细胞内环氧合酶细胞色素 P45 脂氧化酶线粒体呼吸黄嘌呤氧化酶和 NAD(P)H 氧化酶均可以生成 ROS NAD(P)H 氧化酶来源的 ROS 在心血管神经退行性疾病的发病, 以及在正常心血管神经系统功能调控中起重要作用 [16] 本研究发现 DOCA- 盐型大鼠下丘脑内 NAD(P)H 氧化酶活性明显升高, 表明 NAD(P)H 氧化 [16] 酶可能是下丘脑内 ROS 的主要来源 Nagase 等报道外周给予 tempol 也可在盐敏高血压大鼠产生降压和肾脏保护效应, 而本研究中使用的 tempol 剂量极小, 外周应用后未见任何效应, 因此侧脑室微注射 tempol 的抗氧化效应在盐敏性高血压的交感神经抑制中发挥关键作用尽管本研究结果提示中枢 ROS 介导的交感兴奋效应参与盐敏性高血压的形成, 但是 DOCA- 盐型大鼠形成中枢氧应激的具体机制尚不明确已有的研究发现, 中枢给予血管紧张素 Ⅱ 可通过升高活性氧形成交感神经兴奋效应 [17-18] 而且, 肾素血管紧张素系统在盐敏感性高血压模型显著上调 [19], 因此脑内肾素血管紧张素可通过升高中枢活性氧参与高血压的形成此外,Zhang [2] 等研究也发现脑内醛固酮可增加肾素血管紧张素活动和升高中枢活性氧水平侧脑室给予盐皮质激素受体阻滞剂或醛固酮合成抑制剂, 可阻止 Dahl 盐敏性大鼠给予高盐饮食后的高血压形成 [21] 因此, 脑内盐皮质激素受体和醛固酮也可能参与了高血压形成中脑内

5 J South Med Univ, 214, 34(11): ROS 过量升高后的交感神经兴奋效应综上所述, 中枢 ROS 通过调节心血管中枢神经元的活动, 引起交感神经系统的过度兴奋, 在高血压等心血管疾病的发生发展过程中起重要作用本实验通过侧脑室微注射 tempol 对 DOCA- 盐型大鼠的动脉血压和自主神经功能的研究, 发现盐敏性高血压大鼠通过增加下丘脑内 NAD(P)H 氧化酶来源的活性氧水平, 提高交感神经活性, 参与高血压的形成和进展提示可以从清除 ROS 抑制交感神经系统过度兴奋角度防治高血压, 为心血管疾病的治疗提供新思路参考文献 : [1] 刘治全. 血压的盐敏感性与盐敏感性高血压 [J]. 高血压杂志, 25, 13(3): [2]Morimoto A, Uzu T, Fujii T, et al. Sodium sensitivity and cardiovascular events in patients with essential hypertension[j]. Lancet, 1997, 35(993): [3] Orlov SN, Mongin AA. Salt-sensing mechanisms in blood pressure regulation and hypertension[j]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 27, 293(4): H [4] Blaustein MP, Leenen FH, Chen L, et al. How NaCl raises blood pressure: a new paradigm for the pathogenesis of salt-dependent hypertension[j]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 212, 32(5): H [5] Wilcox CS. Reactive Oxygen species: Roles in blood pressure and kidney function[j]. Curr Hypertens Rep, 22, 4(2): [6] Zimmerman MC, Davisson RL. Redox signaling in central neural regulation of cardiovascular function[j]. Prog Biophys Mol Biol, 24, 84(2/3): [7] Zimmerman MC, Lazartigues E, Lang JA, et al. Superoxide mediates the actions of angiotensin II in the central nervous system [J]. Circ Res, 22, 91(11): [8] Han Y, Zhang Y, Wang HJ, et al. Reactive Oxygen species in paraventricular nucleus modulates cardiac sympathetic afferent reflex in rats[j]. Brain Res, 25, 158(1/2): [9] Iyer A, Chan V, Brown L. The DOCA-salt hypertensive rat as a model of cardiovascular oxidative and inflammatory stress[j]. Curr Cardiol Rev, 21, 6(4): [1]Zhang Q, Yao F, Raizada MK, et al. Apelin gene transfer into the rostral ventrolateral medulla induces chronic blood pressure elevation in normotensive rats[j]. Circ Res, 29, 14(12): [11]Brilla CG, Weber KT. Mineralocorticoid excess, dietary sodium, and myocardial fibrosis[j]. J Lab Clin Med, 1992, 12(6): [12]Guyenet PG. The sympathetic control of blood pressure[j]. Nat Rev Neurosci, 26, 7: [13]Huang BS, Amin MS, Leenen FH. The central role of the brain in salt-sensitive hypertension[j]. Curr Opin Cardiol, 26, 21(4): [14]Nagase M, Matsui H, Shibata S, et al. Salt-induced nephropathy in obese spontaneously hypertensive rats via paradoxical activation of the mineralocorticoid receptor- Role of oxidative stress [J]. Hypertension, 27, 5(5): [15]Kishi T, Hirooka Y, Kimura Y, et al. Increased reactive Oxygen species in rostral ventrolateral medulla contribute to neural mechanisms of hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats[j]. Circulation, 24, 19(19): [16]Nagae A, Fujita M, Kawarazaki H, et al. Sympathoexcitation by oxidative stress in the brain mediates arterial pressure elevation in obesity-induced hypertension[j]. Circulation, 29, 119(7): [17]Campese VM, Shaohua Y, Huiquin Z. Oxidative stress mediates angiotensin II-dependent stimulation of sympathetic nerve activity [J]. Hypertension, 25, 46(3): [18]Zimmerman MC, Lazartigues E, Sharma RV, et al. Hypertension caused by angiotensin II infusion involves increased superoxide production in the central nervous system[j]. Circ Res, 24, 95: [19]Zhao XG, White R, Huang BS, et al. High salt intake and the brain renin-angiotensin system in Dahl salt-sensitive rats[j]. J Hypertens, 21, 19(1): [2]Zhang ZH, Yu Y, Kang YM, et al. Aldosterone acts centrally to increase brain renin-angiotensin system activity and oxidative stress in normal rats[j]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 28, 294(2): H [21]Ito K, Hirooka Y, Sunagawa K. Blockade of mineralocorticoid receptors improves salt-induced left-ventricular systolic dysfunction through attenuation of enhanced sympathetic drive in mice with pressure overload[j]. J Hypertens, 21, 28(7): ( 编辑 : 黄开颜 )

- 14 - Drug Evaluation Research 第 36 卷第 1 期 2013 年 2 月料 ), 山西皇城相府药业有限公司, 批号 20111003 ( 人口服推荐剂量为每日 3 次, 每次 4 粒, 成人体质量按 60

- 14 - Drug Evaluation Research 第 36 卷第 1 期 2013 年 2 月料 ), 山西皇城相府药业有限公司, 批号 20111003 ( 人口服推荐剂量为每日 3 次, 每次 4 粒, 成人体质量按 60 Drug Evaluation Research 第 36 卷第 1 期 2013 年 2 月 - 13 - 柴青消癖胶囊对乳腺增生模型大鼠的治疗作用研究 * 刘聪, 岳永花, 郝旭亮山西省中医药研究院, 山西太原 030012 摘要 : 目的探讨柴青消癖胶囊对乳腺增生模型大鼠的治