生殖遗传学患者咨询指南

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1 生殖遗传学患者咨询指南 教育内容提供者 :

2 目录 遗传学概述 3 染色体疾病 本咨询指南旨在为医疗保健供应商提供有关遗传咨询方面的基本信息, 仅用于一般教育目的, 不可用于取代医疗保健供应商在提供专业服务时的专业判断 2

3 遗传学概述 3

4 细胞 染色体和 DNA A T G C 美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Cells and DNA( 基因学手册 : 细胞和 DNA) 年 5 月 30 日发布 2016 年 6 月 6 日查阅 4

5 细胞 染色体和 DNA 人体由数万亿个细胞组成 细胞核内存在着一些称为染色体的结构, 而染色体由基因组成 基因是一个个单独的指令, 指挥身体如何发育和运转 DNA 的四种碱基 (A T G C) 构成基因块 这些碱基的排列顺序决定基因如何指挥我们的身体 A T G C 美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Cells and DNA ( 基因学手册 : 细胞和 DNA) 年 5 月 30 日发布 2016 年 6 月 6 日查阅 5

6 人类染色体 X X X Y 图片源自 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 6

7 人类染色体 人类一般都有 23 对染色体 ( 共 46 条 ) 其中一半染色体来自母亲, 另一半来自父亲 无论男性还是女性, 前 22 对染色体都是相同的 这些染色体称为常染色体 最后一对染色体称为性染色体 女性一般有两个 X 染色体拷贝, 男性一般有一条 X 染色体和一条 Y 染色体 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ; X X X Y 7

8 原始生殖细胞的细胞分裂 ( 减数分裂 ) 8

9 原始生殖细胞的细胞分裂 ( 减数分裂 ) 人类配子分为精子和卵子 每个配子通常只有一组染色体 ( 总数为 23 条 ) 在受精 / 受孕时, 男方的精子会与女方的卵子结合形成受精卵, 然后成长为胚胎 ( 含有 46 条染色体 ) Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ;2012 9

10 不分离 细胞分裂过程中发生的错误 10

11 不分离 细胞分裂过程中发生的错误 非整倍体 : 染色体数目不正确 三体 : 特定染色体有三个拷贝 单体 : 特定染色体只有一个拷贝 非整倍体会导致 : 胚胎植入子宫失败 妊娠丢失 / 流产 出生的宝宝患有染色体疾病 ( 例如 21 三体, 也就是唐氏综合症 ) Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ;

12 染色体疾病 12

13 21 三体 ( 唐氏综合症 ) X X 13

14 21 三体 ( 唐氏综合症 ) 21 三体是活产婴儿中最常见的染色体疾病 在活产婴儿中,21 三体的发生率约为 1: 三体的常见特征 : 智力障碍 心脏问题 肌张力低下 面部特征异常 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版 费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ; X X 14

15 18 三体 ( 爱德华氏综合症 ) X Y 15

16 18 三体 ( 爱德华氏综合症 ) 在活产婴儿中,18 三体的发生率约为 1:3333 严重的染色体疾病, 预期寿命通常不到一年 18 三体的常见特征 : 胎儿宫内发育迟缓 手和 / 或足位置异常 严重的发育和智力障碍 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版 费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ; X Y 16

17 13 三体 ( 帕陶氏综合症 ) X X 17

18 13 三体 ( 帕陶氏综合症 ) 在活产婴儿中,13 三体的发生率约为 1:5000 严重的染色体疾病, 预期寿命通常不到一年 13 三体的常见特征 : 心脏 大脑 肾脏异常 唇和 / 或腭未完整融合 ( 分裂 ) 严重的发育和智力障碍 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版 费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ; X X 18

19 X 单体 ( 特纳综合症 ) X 19

20 X 单体 ( 特纳综合症 ) 妊娠期间 X 单体的发生率为 1-1.5% 不过, 大部分 ( 约 99%) 出现 X 单体的妊娠都无法持续到分娩 在活产女婴中,X 单体的发生率约为 1:2000 X 单体的常见特征 : 心脏缺陷 低于平均身高 青春期发育延迟 不育 Hook EB Warburton D 人类遗传学 (Human Genetics) 2014;133(4): Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版 费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ; X 18 20

21 47,XXX(X 三体综合症 ) X X X 21

22 47,XXX(X 三体综合症 ) 在活产女婴中,47,XXX 的发生率约为 1:1000 许多 47,XXX 女性都无任何可见特征 47,XXX 的可变特征 : 高于平均身高 学习困难, 说话和语言迟缓 运动技能发育迟缓 行为和情绪困难 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版 费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ; X X X 22

23 47,XXY( 克氏综合症 ) X X Y 23

24 47,XXY( 克氏综合症 ) 在活产男婴中, 克氏综合症的发生率约为 1:500 许多 47,XXY 男性都无任何可见特征 克氏综合症的可变特征 : 说话和 / 或学习困难 身材高大 睾丸较小 不育 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版 费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ; X X Y 24

25 47,XYY( 雅各布氏综合症 ) X Y Y 25

26 47,XYY( 雅各布氏综合症 ) 在活产男婴中,47,XYY 的发生率约为 1:840 许多 47,XYY 男性都无任何可见特征 47,XYY 的可变特征 : 说话和语言技能发育迟缓 学习障碍 自闭症谱系障碍 Jones KL Jones MC del Campo M Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation(Smith 人类畸形识别模型 ) 第 7 版 费城 : 爱思唯尔桑德斯出版社 ; X Y Y 26

27 染色体缺失和微缺失 27

28 染色体缺失和微缺失 缺失和微缺失是缺少部分染色体物质片段所致 微缺失比缺失小, 在显微镜下不可见 染色体缺失和微缺失可能会导致智力障碍 发育障碍和 / 或先天缺陷 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ;

29 染色体重复和微重复 29

30 染色体重复和微重复 重复和微重复是多出部分染色体物质片段所致 微重复比重复小, 在显微镜下不可见 染色体重复和微重复可能会导致智力障碍 发育障碍和 / 或先天缺陷 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ;

31 染色体易位 : 相互易位 31

32 染色体易位 : 相互易位 相互易位是两个染色体之间交换片段所致 每 500 个个体中, 大约会有 1 个出现相互易位 大部分携带相互易位的个体都无任何可见特征 相互易位携带者可能具有以下风险 : 不育 反复妊娠丢失 宝宝有先天缺陷和 / 或智力障碍 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ;

33 染色体易位 : 罗伯逊易位 33

34 染色体易位 : 罗伯逊易位 当两种特定染色体 ( ) 连在一起时, 会发生罗伯逊易位 每 1,000 个个体中, 大约会有 1 个出现罗伯逊易位 大部分携带罗伯逊易位的个体都无任何可见特征 罗伯逊易位携带者可能具有以下风险 : 不育 反复妊娠丢失 宝宝有先天缺陷和 / 或智力障碍 Gardner RJM Sutherland GR Schaffer LG Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling( 染色体异常和遗传咨询 ) 第 4 版 纽约 : 牛津大学出版社 ;

35 镶嵌 ( 细胞分裂过程中发生的错误, 会导致细胞发生基因变化 ) 源自 Campbell IM Shaw CA Stankiewicz P Lupski JR Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics( 体细胞镶嵌 : 对疾病和传递遗传学的启示 ) 遗传学趋势 (Trends in Genetics) 2015;31(7):

36 镶嵌 ( 细胞分裂过程中发生的错误, 会导致细胞发生基因变化 ) 镶嵌指存在两个或两个以上具有不同基因组成的细胞系 它由细胞分裂 ( 有丝分裂 ) 过程中发生的错误所导致 每个细胞系的比例都是不定的 镶嵌对个体产生的临床影响有所不同, 具体视受影响细胞的数量和类型而定 美国国家医学图书馆 Medical Encyclopedia: Mosaicism( 医学百科 : 镶嵌 ) 年 5 月 3 日更新 2016 年 6 月 3 日查阅 36

37 37

38 常染色体显性遗传 38

39 常染色体显性遗传 在具有常染色体显性遗传的情况下, 只需要存在一个突变基因拷贝便会患上疾病 患有疾病的父母每次妊娠的生殖风险如下 : 胎儿患有该疾病的可能性为 50% 胎儿未患该疾病 ( 不受影响 ) 的可能性为 50% 男性和女性的风险相同 美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Inheriting Genetic Conditions( 基因学手册 : 基因遗传疾病 ) inheritance.pdf 2016 年 6 月 6 日发布 2016 年 6 月 7 日查阅 39

40 常染色体隐性遗传 40

41 常染色体隐性遗传 在具有常染色体隐性遗传的情况下, 需要存在两个突变基因拷贝才会患上疾病 只存在一个突变基因拷贝的个体称作携带者, 通常不会患上疾病 如果父母双方均为同一种疾病的携带者, 则每次妊娠的生殖风险如下 : 胎儿患有该疾病的可能性为 25% 胎儿是该疾病携带者的可能性为 50% 胎儿未患该疾病且为非携带者 ( 不受影响的非携带者 ) 的可能性为 25% 男性和女性的风险相同 美国国家医学图书馆 Help Me Understand Genetics: Inheriting Genetic Conditions( 基因学手册 : 基因遗传疾病 ) inheritance.pdf 2016 年 6 月 6 日发布 2016 年 6 月 7 日查阅 41

42 X 连锁隐性遗传 X Y X X X Y X X X X X Y 42

43 X 连锁隐性遗传 X 连锁遗传与 X 染色体上出现的基因突变有关 X 染色体上存在突变基因的男性会患上该疾病 对于女性, 如果两个 X 染色体中的其中一个上存在突变基因, 则称为该疾病的携带者 女性携带者通常不会患上该疾病, 但有些女性携带者可能会表现出该疾病的特征 携带 X 连锁隐性疾病的女性每次妊娠的生殖风险如下 : 怀上未患该疾病的男孩的可能性为 25% 怀上不是该疾病携带者的女孩的可能性为 25% 怀上是该疾病携带者的女孩的可 能性为 25% 怀上患有该疾病的男孩的可能性为 25% X Y X X 美国国家医学图书馆 Your guide to understanding genetic conditions: What are the different ways in which a genetic condition can be inherited?( 遗传病指南 : 遗传病有哪几种不同的遗传方式?) 年 5 月 31 日发布 2016 年 6 月 3 日查阅 X Y X X X X X Y 43

44 44

45 体外受精 (IVF)

46 体外受精 (IVF) IVF 周期主要包含 3 个步骤 : 1. 刺激卵巢并取出卵子 2. 受精 在实验室中将精子和卵子结合形成胚胎 3. 将胚胎植入子宫或进行冷冻以备将来使用

47 染色体异常 ( 非整倍体 ) 胚胎的百分比随孕妇年龄的增加而提高 < >42 Harton GL 等人 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6):

48 染色体异常 ( 非整倍体 ) 胚胎的百分比随孕妇年龄的增加而提高 任何年龄的孕妇都有可能怀上非整倍体胚胎, 不过这种风险会随着孕妇年龄的增加而提高 与非整倍体胚胎相关的风险 : 植入失败 流产 出生的宝宝有先天缺陷 / 智力障碍 Harton GL 等人 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6): Scott RT Jr. 等人 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2012;97(4): < >42 48

49 胚胎发育的各个阶段 49

50 胚胎发育的各个阶段 取卵后在实验室中进行受精 受精数天后, 细胞会发生分裂 到第 5 天将会形成带有外层和内细胞团的囊胚 Harton GL 等人 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6):

51 51

52

53 PGS 过程 : 1. 胚胎活检 : 从每个胚胎取出一个或多个细胞以进行筛查 2.染色体筛查 : 对经过活检的细胞进行筛查, 以确定是否存在非整倍体 ( 染色体过多或过少 ) 3.胚胎移植 : 那些可能不存在非整倍体情况的胚胎便可植入子宫或冷冻起来以备将来使用 潜在优势 : 提高植入 妊娠和活产率 降低流产率 可选出最具活力的胚胎进行单胚胎移植 限制 : PGS 只能筛查出非整倍体情况 PGS 无法筛查出其他疾病 PGS 结果并非百分百准确 Forman EJ 等人 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013; 100(1): Scott RT Jr. 等人 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(3): Harton GL 等人 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2013;100(6): Dahdouh EM 等人 加拿大妇产科杂志 (Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada) 2015;37(5):

54 54

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56 PGD 过程 : 1. 胚胎活检 : 从每个胚胎取出一个或多个细胞以进行检测 2.基因检测 : 对经过活检的细胞进行检测, 以确定是否存在目标遗传病 3. 胚胎移植 : 那些可能未患疾病的胚胎便可植入子宫或冷冻起来以备将来使用 优势 : 降低怀上患有遗传病的宝宝的风险 限制 : PGD 无法检测所有可能的疾病 PGD 结果并非百分百准确 辅助生殖技术协会实践委员会 ; 美国生殖医学协会实践委员会 生育力与不育 (Fertility and Sterility) 2008;90(5 增刊 ):S Dahdouh EM 等人 加拿大妇产科杂志 (Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada) 2015;37(5):

57 57

58 * ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报 遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016; 127:e108 e122 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报 胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 * 通常指在美国, 不同的国家 / 地区可能会有区别 58

59 * 产前非整倍体筛查用于评估孕妇腹中的胎儿患有某些染色体疾病的风险 如果筛查结果为阳性, 则应当提供进一步的咨询和诊断检测 诊断检测可提供有关以下方面的确定性信息 : 染色体疾病 特定遗传病 ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报 遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e108 e122 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报 胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 * 通常指在美国, 不同的国家 / 地区可能会有区别 59

60 游离 DNA (cfdna) 筛查 CCCTTAGCGCTTTAACGTACGTAAAACCCTT AACGTACGTAAAAACGGGGTCAAAGGTTCCC GACTTAAAATCGGAATCGATGCCCAAACTT AATCGATGCCCAAACGGGGTCAAAGTTCCC

61 游离 DNA (cfdna) 筛查 cfdna 筛查过程 : 1.从妊娠期满 10 周的孕妇手臂采血 在实验室中从孕妇外周血中分离出 cfdna 2.对 cfdna 进行测序, 以确定来源染色体 3.对经过测序的 cfdna 进行计数, 以筛查是否存在染色体疾病 优势 : 所检测疾病的检出率较高 假阳性率非常低 与血清筛查相比, 可以减少患者接受后续诊断检测的需要 限制 : 不能提供诊断性结果 ( 可能会出现假阳性和假阴性情况 ) 在某些情况下, 结果可能反映的是母体而非胎儿的情况 CCCTTAGCGCTTTAACGTACGTAAAACCCTT AACGTACGTAAAAACGGGGTCAAAGGTTCCC GACTTAAAATCGGAATCGATGCCCAAACTT AATCGATGCCCAAACGGGGTCAAAGTTCCC Gil MM 等人 超声波在产科学和妇科学中的应用 (Ultrasound In Obstetrics and Gynecology) 2015;45(3): ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报 胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e

62 cfdna 筛查结果分类 62

63 cfdna 筛查结果分类 真阳性 : 阳性结果, 胎儿患有疾病 假阳性 : 阳性结果, 但胎儿未患疾病 真阴性 : 阴性结果, 胎儿未患疾病 假阴性 : 阴性结果, 但胎儿患有疾病 63

64 cfdna: 阴性结果 64

65 cfdna: 阴性结果 胎儿未患疾病的可能性大于 99% 很少会出现假阴性情况 该结果仅适用于所检测的疾病 不应提供其他非整倍体筛查检测, 因为这会使结果呈假阳性的几率增加 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报 胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 Gil MM 等人 超声波在产科学和妇科学中的应用 (Ultrasound In Obstetrics and Gynecology) 2015;45(3):

66 cfdna: 阳性结果 66

67 cfdna: 阳性结果 阳性结果表示胎儿患有染色体疾病的可能性较大 要从整体上确定染色体疾病的可能性, 除了 cfdna 结果外, 还需要以任何其他风险因素为依据, 包括 : 孕妇年龄 超声波检查结果 血清筛查结果 染色体疾病家族史 应当提供进一步的咨询和诊断检测 ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy(ACOG 实践简报 胎儿非整倍体筛查 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e123 e137 67

68 诊断检测 : 绒膜绒毛取样 (CVS) 68

69 诊断检测 : 绒膜绒毛取样 (CVS) 可以尽可能准确地判断是否存在染色体疾病 如果发现问题, 可以进行其他基因检测 会对采自胎盘的细胞执行检测 通常在妊娠的 10 到 13 周之间进行 有流产风险 ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报 遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e108 e122 69

70 诊断检测 : 羊膜穿刺术 70

71 诊断检测 : 羊膜穿刺术 可以尽可能准确地判断是否存在染色体疾病 如果发现问题, 可以进行其他基因检测 会对采自胎儿周围的体液 ( 羊水 ) 的胎儿细胞执行检测 通常在妊娠的 15 到 20 周之间进行 有流产风险 ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders(ACOG 实践简报 遗传性疾病产前诊断检测 ) 妇产科学 (Obstet Gynecol) 2016;127:e108 e122 71

72 胎儿染色体镶嵌的类型 Kalousek DK 儿科病理学 (Pediatric Pathology) 1990;10(1-2):

73 胎儿染色体镶嵌的类型 普通镶嵌 : 胎盘和胎儿中同时存在两个或两个以上染色体不同的细胞系 可能会导致假阳性或假阴性 cfdna 结果 限制性胎盘镶嵌 : 胎盘中存在两个或两个以上染色体不同的细胞系, 但胎儿中没有 可能会导致假阳性 cfdna 结果 胎儿染色体镶嵌 : 胎儿中存在两个或两个以上染色体不同的细胞系, 但胎盘中没有 可能会导致假阴性 cfdna 结果 Grati FR 临床医学杂志 (Journal of Clinical Medicine) 2014;3(3): Van Opstal D 等人 PLoS One 2016;11(1):e

74 本咨询指南旨在为医疗保健供应商提供有关遗传咨询方面的基本信息, 仅用于一般教育目的, 不可用于取代医疗保健供应商在提供专业服务时的专业判断 2016 Illumina, Inc. 保留所有权利 出版编号 A-CHS

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