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中国药理学通报ＣＰｍＢＳｐ网络出版时间８网络出版地址ｐｗｗｗｍ８Ｒ８ｍ氧化应激中ＲＯＳ对ＦＯＸＯ转录因子的调控作用研究进展李昂邢雅琪李晓霞章吉威郭会彩河北医科大学卫生毒理学教研室河北石家庄ｊ８文献标志码Ａ文章编号８ＦＯＸＯ的结构基础Ｋ等研究秀丽线虫Ｃ突变体时发现中国图书分类号ＲＲＲＲＲＤＡＦ

1 中国药理学通报ＣＰｍＢＳｐ网络出版时间８网络出版地址ｐｗｗｗｍ８Ｒ８ｍ氧化应激中ＲＯＳ对ＦＯＸＯ转录因子的调控作用研究进展李昂邢雅琪李晓霞章吉威郭会彩河北医科大学卫生毒理学教研室河北石家庄ｊ８文献标志码Ａ文章编号８ＦＯＸＯ的结构基础Ｋ等研究秀丽线虫Ｃ突变体时发现中国图书分类号ＲＲＲＲＲＤＡＦ基因在高度保守的转导通路中发挥抗氧化应激和促Ｒ进长寿的作用而ＤＡＦ基因与哺乳动物ＦＯＸＯ转录因子摘要活性氧ｐＲＯＳ介导的氧化应激同源人们猜想ＦＯＸＯ转录因子可能同样具有抗氧化应激参与多种细胞信号转导过程ＦＯＸＯ转录因子是氧化应激和促进长寿的作用引发了对ＦＯＸＯ广泛而深入的研究Ｆ中多个信号通路的交汇点ＲＯＳ对ＦＯＸＯ存在着复杂的调控作用由于ＦＯＸＯ在细胞增殖细胞周期阻滞ＲＯＳ清除和诱导细胞凋亡中发挥复杂而重要的作用已经成为氧化应激损伤的研究热点之一该文对氧化应激损伤中ＦＯＸＯ的活性调节机制及其靶基因进行了综述为ＦＯＸＯ靶向调控氧化应激和临床治疗相关疾病开辟了新的思路关键词氧化应激ＲＯＳＦＯＸＯ调控作用磷酸化作用抗氧化酶ＦＩｍｍｍＣＳｆｆＣＤＡＦＤＡＦ前言活性氧ｐＲＯＳ是正常细胞代谢的一种副产物参与多种细胞信号转导过程当ＲＯＳ产生过多或清除能力下降机体氧化还原水平失衡导致机体发生氧化应激损伤ＲＯＳ介导的氧化应激参与众多病理生理学过程是导致组织损伤机体衰老疾病和细胞凋亡的一个重要因素如何通过内源性途径有效地维持细胞内ＲＯＳ稳态恢复机体抗氧化平衡已成为许多领域的研究热点ＦＯＸＯ转录因子属于叉头框转录因子家族ｆｂＦＯＸ的Ｏ亚族参与细胞内包括调节细胞周期促进凋亡抗氧化应激损伤等在内的多种生物学调控研究表明ＦＯＸＯ广泛表达于成人的各种组织器官中包括骨骼肌心血管系统神经系统肾肝胰腺和胸腺中基于ＦＯＸＯ维持活性氧稳态方面的重要作用及其广泛表达内源性等特点为抗氧化应激损伤的研究开辟了新的途径收稿日期修回日期基金项目国家自然科学基金资助项目Ｎ８年河北省大学生创新性实验计划项目ＮＵＳＩＰ作者简介李昂男本科生研究方向心血管药物毒理ｍＰＩＫＡＦＯＸＯｐＤＡＦｐＤＡＦｂｍＰＩＫＡｐｐｆｆｏｘｏ哺乳动物的ＦＯＸＯ转录因子家族包含个成员ＦＯＸＯＦＯＸＯＦＯＸＯ和ＦＯＸＯ它们都具有由个氨基酸组成的ＤＮＡ结合结构域其中以ＦＯＸＯ的分布和功能最为广泛ＦＯＸＯ上的ＴＳＳＳ残基等磷酸化位点ＬＬ氨基酸残基等乙酰化位点可与细胞内的多种信号分子交互作用从而影响ＦＯＸＯ的活性与功能氧化应激对ＦＯＸＯ的调控作用当机体发生氧化应激时累积的ＲＯＳ通过激活多种信号通路使ＦＯＸＯ发生磷酸化去磷酸化乙酰化去乙酰化等翻译后修饰从而调控ＦＯＸＯ的活性与功能而这一过程是相当复杂有些甚至是矛盾的以磷酸化为例ＰＩＫＡＫＴ通路与ｐ８ＭＡＰＫｐ８ｍＥＲＫＳＧＫｍＩＫＫβ ＩＢ β 等激酶可使ＦＯＸＯ发生磷酸化抑制其转录活性而ＡＭＰＫＪＮＫＪＮｍＭＳＴ等蛋白激酶则可通过磷酸化作用ｍｍｍ学Ｅ增强ＦＯＸＯ的转录活性Ｆ郭会彩女博士副教授硕士生导师研究方ＲＯＳ抑制ＦＯＸＯｍ向心血管药物毒理学通讯作者ＥＦＯＸＯ的磷酸化与泛素化ｍｍ现在ＨＣＴ和ＨＴ结肠癌细胞中ＰＩＫＡＫＴ信号通Ｃ等研究发

2 1204 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2016Sep;32(9) Fig2 ActivationorinhibitionofFOXO3athroughROS inducedpostranslationalmodifications 路在 Thr32 Ser253 Ser315 位点使 FOXO3a 发生磷酸化, 磷酸化的 FOXO3a 与蛋白结合形成复合物, 由胞核转移到 [7] 胞质, 减少其转录活性, 抑制细胞凋亡 Dey 等在乳腺癌细胞的研究中发现, 使用 Akt 的抑制剂 IturinA, 处理 MDA MB 231 和 MCF 7 乳腺癌细胞后, 减少了 FOXO3a 的磷酸化, 导致 FOXO3a 的核内聚集, 增强了其转录活性紫铆因 (bu tein) 是一种多酚类化合物在小鼠子宫颈癌模型中, 紫铆通过抑制 AKT ERK 以及 p38mapk 信号通路, 减少 FOXO3a 的磷酸化, 从而激活 FOXO3a 入核, 增强子宫颈癌细胞对铂化合物的敏感性, 发挥抗肿瘤活性 [8] p66shc 蛋白在多种组织中介导氧化应激, 有研究表明, 激活 p66shc 造成的氧化应激反而可增加 ERK 1/2 Akt 表达, 增强对 FOXO3a 磷酸化作用, 抑制 FOXO3a 的转录活性 [9] FOXO3a 蛋白分子经多种蛋白激酶的磷酸化作用后, 与泛素连接酶 E3MDM2 结合, 作为 MDM2 的底物泛素化进而降解 [10] 以上过程使 FOXO3a 与下游靶基因隔绝, 导致 FOXO3a 的转录活性受到抑制 FOXO3a 的乙酰化 CBP(cAMPbindingprotein, CBP)/p300(cAMPbindingproteinp300) 乙酰基转移酶可在叉头区 Lys242 Lys245 Lys262 等位点直接乙酰化 FOXO3a 蛋白的赖氨酸, 两者以二硫键共价结合, 通过这种直接的乙酰化修饰影响 FOXO3a 转录能力 [11] ROS 可通过介导 p300/cbp 乙酰化作用, 促使 FOXO3a 半胱氨酸与 p300/cbp 乙酰基转移酶的硫醇形成含二硫键的复合物, 从而调节 FOXO3a 生物学功能 [12] 这种氧化还原反应对 FOXO3a 的直接调节, 表明 FOXO3a 蛋白作为 ROS 感受器, 也是氧化应激反应的中介者, 对于维持胞内氧化还原稳态具有重要作用 3.2 ROS 增强 FOXO3a FOXO3a 的磷酸化与去磷酸化心脏微血管内皮细胞的研究表明, 高糖刺激引起 ROS 积累, 可通过抑制 Akt 激活 FOXO3a, 导致 FOXO3a 核定位, 并与下游基因结合, 促进细胞凋亡 [13] PTEN 是 PKB/Akt 抑制因子, 在氧化还原反应中具有重要调控作用研究表明, 在 CRC(colorectalcancer) 细胞中,ROS 激活通过 PTEN(phosphataseandtensinhomo logue), 抑制 PI3K/AKT 通路, 导致 FOXO3a 磷酸化减少, FOXO3a 转录活性增强, 从而诱导 Bim 等靶基因表达, 介导细胞凋亡 [14] AMPK JNK(c JunN terminalkinase) MST1 等蛋白激酶可通过磷酸化作用增强 FOXO3a 功能 ROS 积累引起的氧化应激中,JNK MST1(mammaliansterile20 likekinase1) 和肿瘤坏死因子 (tumornecrosisfactor α,tnf α) 等信号分子可使 FOXO3a 发生磷酸化, 使 FOXO3a 发生核转位, 提高其转录活性 [15] 在亚砷酸导致的氧化应激中, 过量的 ROS 激活 MST1, 抑制 Akt 对 FOXO3a 的磷酸化作用, 促使 FOXO3a 核定位并进行转录 [16] FOXO3a 的去乙酰化 Sirtuins 是 NAD + 依赖的脱乙酰酶家族, 其中 SIRT1 SIRT3 SIRT5 均可通过去乙酰化作用激活 FOXO3a, 增加 FOXO3a 的转录活性, 在抑制细胞凋亡抗氧化应激损伤细胞寿命延长方面发挥重要作用 [17] 香烟提取物导致肺上皮细胞的应激中,SIRT5 去乙酰化 FOXO3a, 减少细胞凋亡 [18] 同样小胶质细胞中,Sirt3 通过去乙酰化作用激活 FOXO3a, 降低细胞内 ROS 水平 [19],SIRT3 介导的 FOXO3 去乙酰化进一步减少 FOXO3 磷酸化泛素化和降解, 以此使 FOXO3 分子稳定 [20], 但也有研究指出内皮细胞中,SIRT1 对 FOXO3a 的去乙酰化作用导致 FOXO3a 泛素化及降解, 以此拮抗氧化应激介导的细胞凋亡 [21] 4 FOXO3a 调控的靶基因 FOXO3a 被激活后可诱导下游靶基因表达, 发挥多种生物学作用 FOXO3a 的靶基因包括抗氧化基因细胞凋亡和细胞周期阻滞基因等 4.1 FOXO3a 的靶基因 : 抗氧化基因正常生理状态下, 细胞通过其内的解毒系统来避免内源性 ROS 产生过多, 维持细胞内 ROS 的稳态, 保护细胞免受损伤 ROS 产生后的细胞解毒依靠抗氧化酶系统 (antioxidantenzymessystem) 调控作用抗氧化酶系统包括 : 超氧化物歧化酶 (superoxidedis mutases,sods) 过氧化氢酶 (catatlase) 过氧化物酶 (peroxi dases) 等 (Fig3)

3 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2016Sep;32(9) 1205 Fig3 FOXO3atargetgenescodingforantioxidantproteins 正常状态下, 细胞代谢活动中产生的氧自由基能被 SODs 歧化为氧气 (O 2 ) 和过氧化氢 (H 2 O 2 ) SODs 在哺乳动物体内广泛存在, 包括位于线粒体基质中的 MnSOD, 位于胞液中的 Cu ZnSOD [22] 研究表明, 暴露于过氧化氢的静止期细胞通过激活 FOXO3a, 直接上调 MnSOD 的信使 RNA 和蛋白表达 [23] 同时, 当 FOXO3a 的转录活性受到抑制时,Mn SOD 的表达减少 [24] 说明 MnSOD 的表达受到 FOXO3a 的调控作用糖尿病周围神经病变 (DPN) 小鼠实验中, 通心络胶囊可通过抑制 MAPK 通路提高 SOD GSH Px 活性, 有效减低小鼠的氧化应激损伤 [25] [26] Marinkovic 等研究发现, FOXO3a 具有调控小鼠有核红细胞胞质中的 Cu ZnSOD 表达的作用, 进一步证明了转录因子 FOXO3a 在抵抗过氧化物方面发挥着重要的作用机体中的多种酶系统参与到了过氧化氢的分解过程, 包括过氧化氢酶谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH Px) 抗氧化蛋白 (Prxs) 等, 其中一些也能被 FOXO3a 调控强有力的证据证明,PI3K Akt/PKB 信号通路通过调节 FOXO3a 的活性来增加过氧化氢酶的表达, 使过氧化氢 (H 2 O 2 ) 分解成水 (H 2 O) 和氧气 (O 2 ) [27] 值得注意的是过氧化物酶比过氧化氢酶有更高的亲和性, 在低水平的 H 2 O 2 时也能产生同样的效果谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH Px) 能催化 GSH 变为 GSSG, 使一分 [28] 子 H 2 O 2 还原成 1 分子 H 2 O Shalini 等的研究显示, 在 caspase 2(-/-) 的小鼠肝脏细胞中,FOXO3a 的活性被抑制, 导致机体的谷胱甘肽过氧化物酶 GSH Px 超氧化物歧化酶 SOD 表达减少,ROS 的清除减少, 机体的抗氧化能力减弱, 提示 FOXO3a 可通过调控 GSH Px 来发挥抗氧化作用位于过氧化物酶体胞液和线粒体上的抗氧化蛋白 (Prxs) 可将过氧化氢分解成氧气和水阿霉素 (doxorubicin) 预处理的 H9C2 心肌细胞中,ROS 表达增加, 对 FOXO3a 磷酸化减少, 促进 FOXO3a 的定位到细胞核中, 激活 FOXO3a 的转录活性, 导致 PrxⅢ 表达增加 [29] 4.2 FOXO3a 的靶基因 : 细胞凋亡与细胞周期阻滞基因 FOXO3a 能增加细胞凋亡基因的表达, 如 Bim FasL TRAIL PUMA 在结肠癌祖 / 干细胞中, 小分子 ONC201/TIC10 能够抑制 Akt 活性此种情况下,Akt 对 FOXO3a 的磷酸化将减少, 可激活 FOXO3a 的转录活性,FOXO3a 定位到细胞核中, 促进 TRAIL 的表达, 从而诱导细胞凋亡 [30] 同样 FOXO3a 还能激活细胞周期阻滞蛋白 ( 如 p21 p27) 表达 p21 和 p27 能与周期蛋白依赖性激酶 (cyclin dependentproteinkinases, CDKs) 结合, 并抑制其活性, 从而阻止细胞由 G 1 期向 S 期转变 S 雌马酚可抑制 cyclinb1 和 CDK1 的表达, 并通过增加 FOXO3a 的表达上调, 增加 p21 和 p27 蛋白表达, 使前列腺癌细胞发生细胞周期阻滞, 同时可激活 Bim 和 FasL 基因表达, 从而发挥抗肿瘤活性 [31] FOXO3a 参与的细胞周期阻滞和细胞凋亡对于抑制肿瘤细胞具有重要作用, 这提示 FOXO3a 的病理改变可能参与到细胞癌变, 使其获得了不死性 4.3 FOXO3a 调控下游靶基因的长寿理论 dekeizer [32] 等认为, 鉴于 FOXO3a 作为一种长寿基因,FOXO3a 的调控作用需要作出微调以适应不同的 ROS 水平不难想象, 当细胞遇到较低水平的 ROS 产生时, 倘若 FOXO3a 直接调控细胞凋亡, 随着时间的积累, 细胞再生的资源就会消耗殆尽, 这显然与长寿不符另一方面, 对于严重的 ROS 损伤, 如果 FOXO3a 依然调控损伤修复, 那么这些受损的细胞就可能出现突变体, 引发癌症, 从而限制长寿因此,FOXO3a 作为长寿基因发挥其功能, 不在于单纯的被激活或抑制, 而在于调整其能力以适应特定的细胞氧化应激环境 5 氧化应激相关疾病与 FOXO3a 在心血管系统中, 内皮细胞 H 2 O 2 积聚导致内皮细胞功能紊乱和动脉粥样硬化通过激活 SIRT1 FOXO3a/PGC 1α 信号通路, 使锰超氧化物歧化酶 (MnSOD) 过氧化氢酶抗氧化蛋白 3 和 5(Prx3,Prx5) 硫氧还蛋白 2(TRX2) 硫氧还蛋白还原酶 2(TR2) 及解偶联蛋白 2(UCP 2) 等抗氧化基因表达增加敲除 FOXO3a 基因后, 即使过表达 SIRT1 也不能使抗氧化酶表达增加 [33] 心脏瓣膜手术后再狭窄主要与抑制心脏微血管内皮细胞 (cardiacmicrovascularendothelialcel, CMECs) 增殖和迁移有关, 雷帕霉素治疗 24h 抑制 CMECs 的增殖迁移和一氧化氮 (NO) 的分泌, 同时促进细胞凋亡和活性氧 (ROS) 的产生他汀类药物可通过 Akt/mTOR(mamma

4 1206 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2016Sep;32(9) liantargetofrapamycin)/p70s6k(p70s6kinase)/foxo3a 信号通路, 降低 ROS 产生, 抑制细胞凋亡, 促进增殖和迁移, 改善内皮功能, 促进血管生成过程 [34] 研究发现 [35], 在衰老的 CMECs 中过表达 FOXO3a, 使过氧化氢酶和 SOD 表达增加, 可显著抑制 ROS 的生成和 p27 基因的激活, 但是这一过程并不能逆转衰老表型越来越多的证据表明, 氧化应激在骨质疏松的发生发展中起到举足轻重的作用 [36] 当骨组织发生氧化应激后,JNK 和 Mst1 结合 FOXO3a 使其发生磷酸化, 促进 FOXO3a 的核定位 Mst1/FOXO3a 可直接诱导细胞凋亡, 而 JNK 可通过磷酸化 Mst1 增强其介导的前凋亡信号, 导致骨质疏松 [37] 与之激活方式不同, 在 Bcl2(-/-) 的小鼠体内,Akt 的活性受到抑制, 导致对 FOXO3a 的磷酸化减少, 激活成骨细胞 p53 基因表达增加, 介导骨质疏松的发生 [38] 长期使用糖皮质激素, 可诱导机体产生氧化应激, 同时诱发骨质疏松 [39] Mori [40] ishi 等研究发现,FOXO3a 既参加了糖皮质激素抑制成骨细胞分化诱发骨质疏松的过程, 又能通过细胞凋亡通路增强成骨细胞分化, 这两者之间似乎是矛盾的与以往认为 [41] FOXO3a 在骨质疏松中诱导细胞凋亡不同,Kim 等研究发现, 通过激活 SIRT1 转录因子可使 FOXO3a 发生去乙酰化, 使其下游抗氧化基因表达 ( 如氧化氢酶和 HO 1), 同时可减少破骨细胞生成和增殖, 从而抑制骨质疏松这提示我们, FOXO3a 在骨质疏松中的作用可能是复杂的, 有的甚至是矛盾的阿尔兹海默症的发生发展也与氧化应激有关研究发现 [42], 起初 Cdk5(cyclin dependentkinase5) 可直接磷酸化 FOXO3a, 促进 FOXO3a 的核定位, 诱导抗氧化酶 MnSOD 的表达, 保护细胞免受氧化应激损伤进一步暴露于 ROS 后, FOXO3a 则通过上调 Bim 和 FasL 基因表达, 诱导细胞凋亡提示在阿尔兹海默症中,FOXO3a 介导的抗氧化调控是细胞早期暴露于 ROS 的结果, 当机体的氧化还原反应失调后, FOXO3a 会引发凋亡基因的表达 6 问题与展望明确调控 FOXO3a 转录因子信号转导通路的组成作用及其相互关系, 无疑是揭示 FOXO3a 氧化还原调控本质并进行精确干预的重要突破口 FOXO3a 作为一种重要的核转录因子, 是氧化还原调控多个信号通路的交汇点, 在何种内环境何种机体状态下,FOXO3a 发挥何种调控作用尚未得到明确回答通过深入研究不同病理生理状态下 FOXO3a 的调控作用及其作用机制, 加大基于此通路药物的研发, 将会为临床有效治疗机体氧化应激损伤提供新的途径参考文献 : [1] PoljsakB, uputd,milisavi.achievingthebalancebetweenros andantioxidants:whentousethesyntheticantioxidants[j].oxid MedCelLongev,2013,2013: [2] KenyonC.Thefirstlong-livedmutants:discoveryoftheinsulin/ IGF 1pathwayforageing[J].PhilosTransRSocLondBBiolSci, 2011,366(1561):9-16. [3] ZhengF,WuJ,ZhaoS,etal.Baicaleinincreasestheexpresion andreciprocalinterplayofrunx3andfoxo3athroughcrostalk ofampkαandmek/erk1/2signalingpathwaysinhumannon smalcellungcancercels[j].jexpclincancerres,2015,34 (1): [4] SimonTaylor,LamM,PararasaC,etal.Evaluatingtheevidence fortargetingfoxo3ainbreastcancer:asystematicreview[j]. CancerCelInt,2015,15(1):1-9. [5] ConsolaroF,Ghaem MaghamiS,BortoloziR,etal.FOXO3aand postranslationalmodificationsmediateglucocorticoidsensitivityin B ALL[J].MolCancerRes,2015,13(12): [6] CoskunD,ObakanP,ArisanED,etal.Epibrasinolidealters PI3K/MAPKsignalingaxisviaactivatingFOXO3a inducedmito chondria mediatedapoptosisincoloncancercels[j].expcel Res,2015,338(1): [7] DeyG,BhartiR,DhanarajanG,etal.MarinelipopeptideIturinA inhibitsaktmediatedgsk3βandfoxo3asignalingandtriggers apoptosisinbreastcancer[j].scirep,2015,5: [8] ZhangL,YangX,LiX,etal.ButeinsensitizesHeLacelstocis platinthroughtheaktanderk/p38mapkpathwaysbytargeting FOXO3a[J].IntJMolMed,2015,36(4): [9] PeriniS,TortosaF,NatalicchioA,etal.Thep66Shcproteincon trolsredoxsignalingandoxidation dependentdnadamageinhu manlivercels[j].amjphysiolgastrointestliverphysiol,2015, 309(10):G [10] YangYC,TangYA,ShiehJM,etal.DNMT3Boverexpresion byderegulationoffoxo3a mediatedtranscriptionrepresionand MDM2overexpresioninlungcancer[J].JThoracOncol,2014,9 (9): [11] HagenbuchnerJ,AuserlechnerM J.MitochondriaandFOXO3: breathordie[j].frontphysiol,2013,4:147. [12]DansenTB,SmitsLM,vanTriestM H,etal.Redox sensitive cysteinesbridgep300/cbp mediatedacetylationandfoxo4activi ty[j].natchembiol,2009,5(9): [13] PengC,MaJ,GaoX,etal.Highglucoseinducedoxidativestres andapoptosisincardiacmicrovascularendothelialcelsareregula tedbyfoxo3a[j].plosone,2013,8(11):e [14]LuoH,YangY,DuanJ,etal.PTEN regulatedakt/foxo3a/ Bimsignalingcontributestoreactiveoxygenspecies mediatedapop tosisinselenite treatedcolorectalcancercels[j].celdeathdis, 2013,4:e481. [15] WilkA,UrbanskaK,YangS,etal.Factor3acounteractshigh glucose/tumornecrosisfactor α mediatedneuronaldamage:impli cationsforhumanimmunodeficiencyvirusencephalitis[j].jneu roscires,2011,89(2): [16] YamaguchiY,MadhyasthaH,MadhyasthaR,etal.Arsenicacid inhibitsproliferationofskinfibroblasts,andincreasescelularse nescencethroughrosmediatedmst1 FOXO signalingpathway [J].JToxicolSci,2016,41(1): [17] ZhangF,LiZL,XuXM,etal.Protectiveefectsoficarin media tedsirt1/foxo3signalingpathwayonintestinalischemia/reper fusion inducedacutelunginjury[j].molmedrep,2015,1852 (11): [18] WangY,ZhuY,XingS,etal.SIRT5preventscigaretesmokeex

5 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2016Sep;32(9) 1207 tract inducedapoptosisinlungepithelialcelsviadeacetylationof FOXO3[J].CelStresChaperones,2015,20(5): [19] RangarajanP,KarthikeyanA,LuJ,etal.Sirtuin3regulates FOXO3a mediatedantioxidantpathwayinmicroglia[j].neuro science,2015,311: [20] TsengAH,WuLH,ShiehSS,etal.SIRT3interactionswith FOXO3acetylation,phosphorylationandubiquitinylationmediate endothelialcelresponsestohypoxia[j].biochem J,2014,464 (1): [21] SionovR V,VlahopoulosSA,GranotZ.Regulationofbim in healthanddisease[j].oncotarget,2015,6(27): [22] HolzmeisterC,GaupelsF,GeerlofA,etal.Diferentialinhibitionof Arabidopsissuperoxidedismutasesbyperoxynitrite mediatedtyro sinenitration[j].jexpbot,2015,66(3): [23] KopsGJ,DansenTB,PoldermanPE,etal.Forkheadtranscrip tionfactorfoxo3aprotectsquiescentcelsfrom oxidativestres [J].Nature,2002,419(6904): [24] CalawayDA,RiquelmeM A,SharmaR,etal.Caspase 2modu latesosteoclastogenesisthrough down regulatingoxidativestres [J].Bone,2015,76:40-8. [25] 王超, 张会欣, 邢邯英, 等. 通心络胶囊抑制 p38mapk 磷酸化抑制糖尿病周围神经病变小鼠氧化应激 [J]. 中国药理学通报,2015,31(5): [25]WangC,ZhangHX,XingGY.Tongxinluocapsuleinhibitsoxida tivestresindiabeticperipheralneuropathymicebyinhibitingthe activityofp p38mapk[j].chinpharmacolbul,2015,31(5): [26] MarinkovicD,ZhangX,YalcinS,etal.Foxo3isrequiredforthe regulationofoxidativestresinerythropoiesis[j].jclininvest, 2007,117(8): [27] GlorieuxC,ZamockyM,SandovalJM,etal.Regulationofcatalase expresioninhealthyandcancerouscels[j].freradicbiol Med,2015,87: [28] ShaliniS,DorstynL,WilsonC,etal.Impairedantioxidantdefence andaccumulationofoxidativestresincaspase 2 deficientmice [J].CelDeathDifer,2012,19(8): [29] LiuM H,ZhangY,HeJ,etal.UpregulationofperoxiredoxinⅢ indoxorubicin inducedcytotoxicityandthefoxo3a dependentex presioninh9c2cardiaccels[j].expthermed,2015,10(4): [30] Prabhu V V,AlenJE,DickerD T,etal.Smal molecule ONC201/TIC10 targetschemotherapy resistantcolorectalcancer stem likecelsinanakt/foxo3a/trail dependentmanner[j]. CancerRes,2015,75(7): [31]LuZ,ZhouR,KongY,etal.S equol,asecondarymetaboliteof naturalanticancerisoflavonedaidzein, inhibitsprostatecancer growthinvitroandinvivo,thoughactivatingtheakt/foxo3a pathway[j].curcancerdrugtargets,2015,epubaheadofprint. [32] dekeizerpl,burgeringbm,dansentb.forkheadboxoasa sensor,mediator,andregulatorofredoxsignaling[j].antioxid RedoxSignal,2011,14(6): [33] OlmosY,Sánchez GómezFJ,WildB,etal.SirT1regulationof antioxidantgenesisdependentontheformationofafoxo3a/ PGC 1αcomplex[J].AntioxidRedoxSignal,2013,19(13): [34] PanQ,XieX,GuoY,etal.Simvastatinpromotescardiacmicrovas cularendothelialcelsproliferation,migrationandsurvivalbyphos phorylationofp70s6kandfoxo3a[j].celbiolint,2014,38 (5): [35]QiXF,ChenZY,XiaJB,etal.FOXO3asuppresesthesenes cenceofcardiacmicrovascularendothelialcelsbyregulatingthe ROS mediatedcelcycle[j].jmolcelcardiol,2015,81: [36] JohnsonSA,FeresinRG,SoungDY,etal.VitaminEsuppreses exvivoosteoclastogenesisinovariectomizedrats[j].foodfunct, 2016,7(3): [37] AlmeidaM.UnravelingtheroleofFoxOsinbone insightsfrom mousemodels[j].bone,2011,49(3): [38] MorishiT,KawaiY,KomoriH,etal.Bcl2deficiencyactivates FoxOthroughAktinactivationandacceleratesosteoblastdiferenti ation[j].plosone,2014,9(1):e [39]FrenkelB,WhiteW,TuckermannJ.Glucocorticoid inducedosteo porosis[j].advexpmedbiol,2015,872: [40] MorishiT,KomoriT.GlucocorticoidandBone.Theinhibitionof osteoblastdiferentiation and induction ofosteocyte apoptosis throughtheregulationofbcl 2byglucocorticoids[J].ClinCalci um,2014,24(9): [41]KimHN,HanL,IyerS,etal.Sirtuin1suppresesosteoclastogen esisbydeacetylatingfoxos[j].molendocrinol,2015,29(10): [42] ShiC,ViccaroK,LeeH G,etal.Cdk5 FOXO3aaxis:initialy neuroprotective,eventualyneurodegenerativeinalzheimer sdis easemodels[j].jcelsci,2016,pi:jcs [epubahead ofprint] RedoxregulationofFOXO3atranscriptionfactor LIAng,XINGYa qi,lixiao xia,zhangji wei,guohui cai (DeptofToxicology,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang ,China) Abstract:ROS mediatedoxidativestresinvolvedinavarietyof celularsignaltransduction,foxo3atranscriptionfactorisan intersectioninregulatingavarietyofcelularoxidativestres. FoxO3ahasbeen extensivelystudied in regulatingoxidative stresbecauseofitsrathercomplexandpivotalregulationofcel proliferation,celcyclearest,rosscavengingandapoptosis. ThisreviewwilelucidatetheFOXO3a sregulatorymechanisms anddescribethetargetgenesinvolved.itwilalsoprovidethe clinicalsignificanceandstrategiestotargetfoxo3atoregulate oxidativestres. Keywords:oxidativestres;ROS;FOXO3a;regulation;phospho rylation;antioxidant

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