ii 血液病诊断及疗效标准

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委延臧
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1 第 1 版序言 i 第 1 版序言新中国成立四十年, 特别是党的十一届三中全会以来, 我国血液学工作迅速发展, 队伍不断发展壮大, 各省自治区直辖市相继建立了临床和实验研究基地, 血液病的诊断治疗水平有了显著提高, 临床科研和教学都做出了许多成绩但是, 作为血液学进一步发展的前提和基础, 血液病的诊断和治疗工作, 从全国范围看, 发展还不平衡, 同国际上相比还有不少差距这一点应引起我们的足够重视为了进一步适应医疗科研教学以及国内外交流的需要, 中华医学会血液学会常委会讨论决定 : 将一些主要血液病的诊断和疗效标准加以确定统一和推广, 并委托北京协和医院血液科主任中华血液学会副主任委员张之南教授主持组织全国著名血液学专家编写血液病诊断及疗效标准一书, 由中华血液学杂志编辑部负责组稿整理和定稿这本书的出版无疑将大大促进并提高我国血液病的诊断和治疗等临床及科研成果工作水平, 推动血液学工作的国际国内交流, 从长远看, 也将为我国血液病的登记统计和流行病学调查奠定可靠的科学基础由于时间短促, 编写内容未能更广泛地征求意见, 其中一些标准和提法难免有不妥之处, 希望全国同道们在临床实践中加以验证和修订, 多多提出宝贵意见和批评通过群众性评议, 这些标准将会不断完善, 使之更加全面准确, 以适合我国的实际情况, 有利于今后全国性血液病的诊断和疗效标准的制定和推广最后, 谨代表中华医学会血液学会和我国血液学工作者向主编和参加编写的全体专家们以及中华血液学杂志编辑部的同志们致谢, 并希今后给予关怀和支持中华医学会血液学会主任委员中华血液学杂志总编辑陈文杰 1990 年 5 月于天津

2 ii 血液病诊断及疗效标准

3 第 4 版前言 iii 第 4 版前言本书的第 3 版于 2008 年发行, 距今整整十年! 在这十年中, 血液病的诊断与疗效标准都发生了很大的变化 : 1. 随着自然科学与工程技术急速发展, 检查疾病的方法手段不断更新换代, 检查结果越来越精准例如, 荧光原位杂交弥补了染色体检查的不足 ; 基因测序更多地发现基因突变 ; 免疫表型细致地区分了血液细胞的来源与类型影像学方面,PET-CT 提供了病理学检查之外另一个判断良恶性病变的有效工具, 非常有利于某些血液肿瘤的疗效观察利用这些新兴的方法与技术所得到的结果丰富了疾病的诊断依据, 使得诊断标准不断更新当然, 传统的显微镜技术化学分析染色体检查等还不能完全被替代, 更不能忽略病史与物理检查在血液病诊断中的重要地位 2. 在精准医学的潮流下, 借助于疾病研究的步步深入, 对某些疾病的认识越来越细致发现同一种疾病会有不同的微观特征, 可能与疾病的进展或预后相关, 这一现象导致疾病的诊断中出现越来越多的亚型与分期如果亚型的区分关系到患者的治疗决策或具体处置方案, 毫无疑问, 应予重视, 但过度追求细化, 反而会使得临床应用困难, 增加医生工作负担, 患者并未获益例如,2016 年 WHO 将恶性淋巴瘤区分出 80 余个亚型, 一方面代表了医学在这一领域的进步, 另一方面也引发不少学者对过细分型的必要性存留疑问我们在本次再版时仅选择了恶性淋巴瘤常见的 16 种亚型作了重点介绍, 尚希读者谅解 3. 血液病治疗上的进步有日益加快的趋势, 尤其是靶向药物的研发及其临床应用经验的积累, 引起了疾病疗效标准的不断更新最具代表性的例子就是慢性粒细胞白血病 (CML) 自从 2001 年第一个 TKI 抑制剂伊马替尼上市, 明显改变了 CML 的治疗对策和患者的预后, 随之而来的是该病的疗效判定标准屡屡更新 2017 年欧美国家已采用 Q-PCR 的检测结果作为 CML 病情监测及是否需要更换药物的主要依据 4. 在第 4 版中我们增补了几种疾病, 如获得性血友病 A, 增加了几种新发现或新界定的血液系统疾病, 如单克隆 B 淋巴细胞增多症 Erdheim-Chester 病等, 同时删除了个别罕见的病种这样做是否妥当, 愿听取各位同道意见 5. 由于近十年中国的经济实力不断增强, 临床医学水平和生命科学研究逐步提高, 我们的血液病诊断水平已接近或赶上国际标准, 虽然与发达国家仍有差距在本书的前三版中曾经考虑到这种差别, 遂分别介绍了同一种疾病的国内诊断标准和国外诊断标准, 以利于临床应用时至今日, 我们已经有能力按照国际标准的要求去进行诊断, 因此部分疾病的诊断就不再区分国内与国外标准但是, 毕竟中国的患者在人种生活环境生活习惯人文历史等方面与其他国家有所不同, 某些国际标准并不适用于中国希望在今后的数十年中, 中国的血液学工作者能够在国际上制定疾病诊断和疗效标准时有越来越多的发言权, 这也是我们的各位前辈期待的将来而本书特别开辟的评论一栏, 正是为达到这

4 iv 血液病诊断及疗效标准一目标所做的尝试与努力本书的再版是为了实现前三版主编张之南教授的遗愿, 希望我们的工作没有辜负他的嘱托本书的再版得到了各位作者的大力支持, 他们有些是经验丰富的资深前辈, 有些是崭露头角的年轻人, 更多的是当前血液学界的骨干精英谨代表编辑人员向他们表示真挚的感谢需要强调, 第 4 版是在前三版的基础上修订补充而成, 出于各种原因, 第 4 版的作者较之前有不少变动, 尤其是邀请了国内指南或共识的执笔专家编写相应章节, 特此向所有参加过本书编写的各位同仁致谢! 最后, 当然要感谢关心本书再版的各位读者同道, 无论新朋旧友, 望大家不吝指教! 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院沈悌赵永强 2018 年元月

5 第 3 版前言 v 第 3 版前言血液病诊断及疗效标准的制定, 有利于不同单位间资料的汇总和比较, 也便于国内外的交流, 有重要意义根据医疗教学科研及国内外交流的需要, 国内同道希望将一些主要血液病的诊断及疗效标准加以确定和统一为此,1989 年 11 月, 中华医学会血液学会常务委员会 ( 扩大 ) 会议决定, 责成中华血液学杂志编辑部编辑一本手册, 供血液学工作者医学生和其他医务人员参考随后经积极筹划, 于 1990 年 2 月, 组织全国 35 位有丰富经验和专长的临床血液学家, 参阅了大量国内外资料, 结合自己的经验和体会, 写出了比较准确和实用的诊断及疗效标准许多作者于完稿后, 曾就近邀请有关专家审阅 ; 随后, 编辑组又邀请杨崇礼杨天楹李家增教授对全部稿件进行复审讨论, 最后由主编总审并定稿该届中华医学会血液学会主任委员中华血液学杂志总编辑陈文杰教授为本书作序, 于 1991 年 1 月出版令编者欣慰的是, 该书出版以来深受欢迎, 不少单位用作培养专业人员的学习材料, 并在临床和研究工作中引用根据血液学的新进展,1998 年又对该书进行修订再版再版过程中, 绝大部分内容仍由第一版作者自行增补修改, 并经过几位专家审阅, 其后编辑小组又请杨天楹单渊东汪月增储榆林李蓉生虞积仁王良绪武永吉等教授再次复审, 由主编副主编终审定稿第 2 版以来, 对血液病的认识又有不少新进展一些实验检查的准确性和特异性更强, 对确定诊断具有更大的帮助, 对疾病的进程有进一步了解, 过去不能治疗或很难改变自然进程的疾病疗效也能有所改善, 这些都应在诊断和疗效标准中有所反映特别是世界卫生组织 (WHO) 的一个工作组于 2001 年公布了造血及淋巴组织肿瘤 WHO 分类, 这是全球 50 多位血液病理学家在 1994 年欧美淋巴瘤分类修订方案 (REAL) 的基础上讨论扩充共同制定, 又经全球 40 多位临床肿瘤学家和血液学家组成的临床顾问组讨论认可的经过 6 年的反复论证, 认为 WHO 分类中疾病实体之间的界限清晰, 诊断的可重复性高, 可以被多数学者接受目前, 欧美等国家的众多血液和肿瘤工作者已经采纳近几年, 国内对此也曾进行过讨论, 多数认为分类更加合理, 可以认同, 但所需细胞遗传学和分子标志物的检查在我国尚未普及, 影响推广应用 ; 少数人认为过于繁琐为了讨论 WHO 分类和本书修订问题, 北京协和医院血液科邀请不同地区的血液学家和病理学家, 于 2003 年 11 月在北京香山开会交流意见, 并请有关专家为本书撰写相关篇章本书所用名词均以全国自然科学名词审定委员会公布的医学名词 (1989 年版 ) 为准, 未包括在内者则参考英汉医学词汇 (1978 年版 ) 及中国医学百科全书血液病学 ( 郁知非主编,1985) 计量单位以法定计量单位在医学上的应用 ( 中华医学会杂志社编辑部编,1991, 第 2 版 ) 刊登的我国统一法定计量单位为准本书由多位作者参与编写, 在内容的繁简编排形式等方面都很难完全一致, 审定时只要内容符合要求, 便未做大的改动第 3 版的编写体例仍按前两版, 简要说明如下 :

6 vi 血液病诊断及疗效标准 1. 关于诊断标准 (1) 国内标准尽量采用近期全国会议通过的 ; 无专门会议讨论者, 则由撰写人参考国内外资料, 自拟标准对会议通过者, 除为了使词义更明确而做个别字的修改外, 均按原文抄录若在会议讨论的基础上, 或增或减, 以期使之更加完善, 则视为作者自拟标准, 供读者参考 (2) 国外标准首选国际会议通过者 ; 若无国际通用标准, 则选区域性或某国或某权威单位制定的标准 ; 无上述来源时, 则由作者参考近期文献中大宗病例分析采用的标准, 根据个人理解, 加以归纳 (3) 一个疾病的诊断标准理应国内外一致, 但目前的实际情况是 : 有些疾病的国外诊断标准要求较多的实验室检查结果, 虽有利于鉴别诊断, 但现时在国内尚难推广, 需考虑在当前国内条件下多数单位如何确定诊断此外, 我国血液学家对某些疾病还有自己的独到认识和观点, 不一定与国外标准完全一致故本书并列国内外标准以便参照比较, 完全一致者则不复述 (4) 制定诊断标准时面临的一个重要问题是数字界限, 例如血红蛋白低于多少定为贫血, 球形红细胞多到什么程度为增多, 骨髓瘤的骨髓象中浆细胞百分数应大于多少, 反应性浆细胞增多的骨髓中浆细胞数如何才属增多等等这些问题的解决大都有赖于细致的正常人调查和大宗病例的观察分析此外, 还应了解影响数值的诸多因素, 诊断疾病尚需参考其他临床表现要有个数字界限, 但又不能拘泥于此在更多深入调查研究之后, 现有的这些数字界限可能重新规定 (5) 不同疾病的相关标准尽量保持一致, 但有时不同作者各执一说, 且皆言之有理, 目前不易划一, 此种情况只能暂按各自原意保留, 等待条件成熟时再统一 (6) 在本书中, 对一些疾病可能列举了国内外不只一种诊断标准, 引用本书时, 应明确说明根据哪一种标准若做了某些改动, 也应注明 2. 关于疗效标准 (1) 许多疾病没有公认的疗效标准, 多数是作者参考有关资料自己拟定的若国内外均无专门会议讨论, 作者根据国内及国外文献制定者, 则不分国内外标准疗效标准有些是针对某种治疗有效无效划分, 有些则按整个病情进步与否分级, 还有的是依转归判断, 不同疾病可有不同的评价角度, 本书未强求统一 (2) 个别病症原有其他部门或单位为特定目的而制定的疗效标准, 本书从临床血液学角度出发, 不一定都遵照这些标准 (3) 制定疗效标准同样有个数字界限问题, 例如血红蛋白增加多少算有意义, 慢性淋巴细胞白血病完全缓解时外周血及骨髓中淋巴细胞应减至多少等等像制定诊断标准一样, 制定疗效标准需有数字界限, 但这种界限毕竟是人为规定的, 需参照其他资料灵活对待, 现时的规定是否恰当, 也有待实践考验评判疗效最重要的是随访追查, 要有一定的观察期, 才能得知病情是否稳定疗效是否巩固, 更不可轻信一次化验结果 (4) 过去有些疾病很难取得完全缓解或疾病的进程改善, 然而, 随着医疗技术的进步, 一些病已能达到完全缓解, 甚至根治治疗的进步也应在疗效的分级上有所反映 3. 关于评论评论是撰稿人对所列出的标准的说明和讨论, 为本书较受欢迎的特色部分, 反映

7 第 3 版前言 vii 作者对该疾病的认识水平和实际经验, 有助于读者对诊断疗效标准的理解和把握 ; 评论中也包括国内外标准的比较, 对已有的标准提出改进意见, 对今后如何修订提出建议第 3 版对评论做了进一步的充实对本次修正时内容改变的原因应用中可能出现的问题和掌握尺度国内外所订标准的差别和原因目前推荐的标准和更严格的标准之间的差距近似疾病或亚型之间容易忽略的差别, 以及现时存在的问题和今后解决方向等, 都尽量做了说明第 3 版增加了一些近年受到重视并有明确诊断特征的新病种修订中注意汲取国内外对疾病的新认识和新的会议决定, 除参考有关疾病的最新文献外, 指定参考书为 Lee 等 Wintrobe s Clinical Hematology 第 10 版,1999;Williams 等 Hematology 第 7 版,2006; Hoffman Hematology 第 4 版,2005;Goldman 等 Cecil Textbook of Medicine 第 22 版,2005 只采纳新的而又得到公认的观点为保持诊断和疗效标准的相对稳定, 若无认识上的重要改变或新达成的共识, 对原有标准原则上不做重大更动但对初版问世以来在应用过程中发现的含糊不清标准不严等处做了必要的修订或改动疾病的编排仍按传统习惯以疾病的主要表现为据, 不是按照发病机制或起病部位, 例如再生障碍性贫血是一种造血干细胞病, 但编者仍将其置于有关红细胞疾病中另外, 同属血小板功能缺陷的几种病易栓症包括的不同病, 都分别以独立的疾病列出, 以利查找需要强调的是, 随着血液学的发展, 对血液病的认识会不断深入, 新的检测方法和诊断指标也将涌现, 诊断和疗效标准必能日趋完善本书虽经修订, 仍望广大读者继续提出意见, 也希望一些学术会议进一步讨论, 使所定标准更加合理完善和实用应该特别指出, 在此次修订中, 又纳入了一些国外新资料, 例如扼要介绍了世界卫生组织关于造血和淋巴组织肿瘤的分类, 希望有助于读者了解国外的新认识, 有利于今后在学术上与国际接轨但从我国的现有条件考虑, 又面临一些需要解决的问题, 譬如国内大多数医院对白血病和淋巴瘤的诊断分型是靠形态学及少数细胞化学和免疫表型的检查所见, 而 WHO 的分型则要求较多的免疫表型检查和细胞遗传学检查, 目前在国内多数单位不能做到面对国内条件与国际走势的矛盾, 我国学者应该如何面对? 编者的意见是 : (1) 创造条件, 积极争取参与 WHO 分类的应用研究和评议 (2) 诊断分型的目的是帮助判断预后和选择治疗方案在检查手段不够的单位, 白血病的诊断和分型仍可根据形态学少数细胞化学和 ( 或 ) 少数免疫表型做出判断, 至少应能确定白血病的诊断和细胞类型, 在报告中需说明根据什么诊断分型标准和本例的诊断分型依据 ; 淋巴瘤的诊断和分型亦如是, 报告中也要说明诊断分型依据什么标准, 以及本例诊断分型的依据 (3) 一个地区应有一个中心单位或全国有若干中心单位, 条件齐备, 经验丰富, 能接受外单位及外地的标本, 可以帮助检查条件不足的医院做出准确的诊断分型除白血病淋巴瘤外, 本书还涉及一些其他类似情况, 如某种红细胞酶缺陷病某些血小板功能异常所致出血等, 诊断标准十分明确, 但所需实验检查非一般医院所能开展 ; 而且由于病例少见, 一般医院也不会为了偶然见到的少数可疑病例而将有关检查作为常规, 使试剂仪器时时备齐等待这就要求临床医生在临床工作中能想到这些病, 了解这些病的诊断标准和所需进行的检查, 同时也要知道哪个单位能接收标本, 帮助做出确诊在本次修订中各位作者不辞辛劳, 为满足广大读者的迫切要求, 齐心协力, 完成了高

8 viii 血液病诊断及疗效标准水平的文稿, 审稿人在百忙中认真审阅科学出版社倍加努力, 使本书能尽早与读者见面, 在此一并致以深切谢意由于个别作者的原因, 造成第 3 版编写时间过长, 多次返修, 延误了出版为此, 编者向作者和广大读者诚恳致歉中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院张之南沈悌 2007 年 8 月于北京

9 目录 ix 目录第 1 版序言第 4 版前言第 3 版前言第一部分红细胞疾病... 1 一贫血... 3 二小儿贫血... 6 三缺铁性贫血... 8 四叶酸缺乏的巨幼细胞贫血五维生素 B 12 缺乏的巨幼细胞贫血六恶性贫血七慢性病贫血八再生障碍性贫血九范科尼贫血十纯红细胞再生障碍十一溶血性贫血十二地中海贫血十三遗传性球形红细胞增多症十四遗传性椭圆形红细胞增多症十五遗传性口形红细胞增多症十六阵发性睡眠性血红蛋白尿症十七葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏症十八丙酮酸激酶缺乏症十九温抗体型自身免疫性溶血性贫血二十冷凝集素综合征二十一阵发性冷性血红蛋白尿二十二新生儿同种免疫溶血病二十三药物诱发的免疫性溶血性贫血二十四微血管病性溶血性贫血二十五真性红细胞增多症二十六卟啉病第二部分白细胞疾病二十七中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症二十八急性白血病二十九急性白血病疗效标准... 91

10 x 血液病诊断及疗效标准三十急性髓系白血病三十一急性淋巴细胞白血病三十二成人 T 淋巴细胞白血病三十三浆细胞白血病三十四肥大细胞白血病三十五急性嗜酸粒细胞白血病三十六中枢神经系统白血病三十七慢性粒细胞白血病三十八慢性中性粒细胞白血病三十九慢性淋巴细胞白血病四十单克隆 B 淋巴细胞增多症四十一多毛细胞白血病四十二侵袭性 NK 细胞白血病四十三幼淋细胞白血病四十四大颗粒淋巴细胞白血病四十五类白血病反应四十六传染性单核细胞增多症四十七特发性嗜酸粒细胞增多综合征四十八肥大细胞增多症四十九骨髓增生异常综合征五十慢性粒单核细胞白血病五十一不典型慢性粒细胞白血病五十二幼年型粒单核细胞白血病五十三伴环形铁粒幼红细胞及血小板增多的 MDS/MPN 五十四 MDS/MPN, 未分类第三部分出血凝血疾病五十五血管性紫癜五十六过敏性紫癜五十七遗传性出血性毛细血管扩张症五十八血小板减少症五十九原发性免疫性血小板减少症六十血栓性血小板减少性紫癜六十一溶血尿毒综合征六十二肝素诱导的血小板减少症六十三原发性血小板增多症六十四巨血小板综合征六十五血小板无力症六十六血小板颗粒缺陷性疾病六十七血小板信号转导和释放缺陷症

11 目录 xi 六十八血友病 A 六十九血友病 B 七十凝血因子 Ⅺ 缺乏症七十一血管性血友病七十二获得性血友病 A 七十三弥散性血管内凝血七十四遗传性低 ( 无 ) 纤维蛋白原血症七十五异常纤维蛋白原血症七十六遗传性蛋白 C 缺陷症七十七遗传性蛋白 S 缺陷症七十八抗活化蛋白 C 症与 FⅤ Leiden 突变七十九遗传性抗凝血酶缺陷症第四部分淋巴瘤及其他八十霍奇金淋巴瘤八十一非霍奇金淋巴瘤八十二 B 细胞非霍奇金淋巴瘤八十三弥漫大 B 细胞淋巴瘤八十四滤泡淋巴瘤八十五边缘区淋巴瘤八十六套细胞淋巴瘤八十七伯基特淋巴瘤 / 白血病八十八原发性中枢神经系统淋巴瘤八十九 T/NK 细胞淋巴瘤九十结外 NK/T 细胞淋巴瘤九十一外周 T 细胞淋巴瘤, 非特指型九十二血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤九十三 ALK 阳性间变大细胞淋巴瘤九十四蕈样肉芽肿九十五 Sezary 综合征九十六皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤九十七淋巴瘤样肉芽肿九十八 Castleman 病九十九多发性骨髓瘤一〇〇孤立性浆细胞瘤一〇一髓外浆细胞瘤一〇二华氏巨球蛋白血症一〇三重链病一〇四意义不明的单克隆免疫球蛋白血症一〇五 POEMS 综合征

12 xii 血液病诊断及疗效标准一〇六朗格汉斯细胞组织细胞增生症一〇七 Erdheim-Chester 病一〇八 Rosai-Dorfman 病一〇九幼年黄色肉芽肿一一〇噬血细胞性淋巴组织细胞增多症一一一组织细胞恶性肿瘤一一二原发性骨髓纤维化一一三血色病一一四原发性轻链型淀粉样变一一五脾功能亢进一一六移植物抗宿主病一一七移植后淋巴增殖性疾病

13 第一部分红细胞疾病 1 第一部分红细胞疾病第一部分红细胞疾病

14 2 血液病诊断及疗效标准

15 第一部分红细胞疾病一贫 3 血诊断标准一国内诊断标准 1. 国内标准都按单位容积血液内血红蛋白 Hb 量低于正常参考值 95%可信区间的下限作为贫血的诊断依据综合国内报告各家掌握 Hb 量的标准不同男性成人以 Hb 120g/L 或 125g/L 女性成人以 Hb 100g/L 105g/L 或 110g/L 孕妇以 Hb 100g/L 105g/L 或 110g/L 作为贫血诊断标准在海平面地区多数掌握在男性成人以 Hb 120g/L 女性成人非妊娠以 Hb 110g/L 孕妇以 Hb 100g/L 作为诊断标准应用本书时贫血的诊断及疗效标准应明确说明所采用的 Hb 界限值 2. 国内划分贫血严重度的血红蛋白标准如下 Hb 30g/L 为极重度 Hb 在 31 60g/L 为重度 Hb 在 61 90g/L 为中度 Hb 90g/L 与低于正常参考值下限之间为轻度也有采用 WHO 标准 Hb 在 g/L 为轻度 Hb 在 70 99g/L 为中度 Hb 在 40 69g/L 为重度 Hb 40g/L 为极重度 3. 贫血的细胞形态学分类标准如表 1-1 表 1-1 贫血的细胞形态学分类标准 a MCV fl MCH pg MCHC g/l 单纯小细胞性贫血小细胞低色素性贫血类型大细胞性贫血正常细胞性贫血 a 以自动血细胞分析仪法为准 4. 骨髓细胞形态学分类 1 增生性贫血骨髓增生活跃或明显活跃 2 巨幼细胞贫血骨髓增生活跃或明显活跃三系都有巨幼细胞的变化 3 增生低下性贫血骨髓增生低下或重度低下二国外诊断标准 1. 国外掌握贫血诊断的 Hb 标准较统一都以 1972 年 WHO 制定的诊断标准为准在海平面地区静脉血 Hb 低于以下水平可诊断为贫血 6 个月到 6 岁儿童 110g/L 6 14 岁儿童 120g/L 成年男性 130g/L 成年女性非妊娠 120g/L 妊娠成年女性 110g/L 2. 国外划分贫血严重度的 Hb 标准较统一都以 WHO 标准为准重度贫血 Hb 70g/L 中度贫血 Hb 在 70 99g/L 轻度贫血 Hb 在 g/L

16 4 血液病诊断及疗效标准 3. 贫血形态学分类的诊断标准如下 : 正常细胞性贫血 MCV 80~100fl,MCH 27~34pg, MCHC 320~360g/L; 大细胞性贫血主要依据 MCV 超过 100fl 即可诊断 ; 小细胞低色素性贫血 MCV<80fl,MCH<27pg,MCHC<320g/L 疗效标准抗贫血治疗后,Hb 到底上升多少作为治疗有效标准, 各家报告不同一般认为至少 Hb 上升 15g/L 才能认为有效, 上升 20g/L 以上比较可靠贫血纠正标准应当是 Hb 恢复正常, 停用抗贫血治疗药后能保持 Hb 正常水平至少要在 3 个月以上痊愈标准视不同类型贫血而异, 参见本书各条目评论 ( 一 ) 有关诊断标准 1. 为制定贫血的合理诊断标准, 首先需要建立有代表性的健康人群, 包括不同性别年龄民族和地区的 Hb 浓度的正常参考值按照 WHO 规定, 所测定的代表人群应当除外营养缺乏症患者, 排除方法可以采用在该人群中预先补充营养素, 如铁和叶酸, 补充一个阶段后再测定血 Hb 浓度, 或者应用实验室方法检出营养素缺乏者美国第二次全国卫生与营养调查 (NHANES Ⅱ) 就是采用标准方法, 应用 MCV 运铁蛋白饱和度及红细胞游离原卟啉为指标排除了可能异常者, 所获得的正常参考值 ( 表 1-2) 我国尚缺乏类似的普查资料 a 表 1-2 美国 NHANESⅡ 全国普查所获得的 Hb 和 RBC 正常参考值性别年龄 ( 岁 ) 例数 ( 人 ) Hb(g/L) RBC( /L) 男 12~ (120~160) 4.71(4.1~5.2) 15~ (123~166) 4.92(4.2~5.6) 18~ (132~173) 4.99(4.3~5.7) 45~ (131~172) 4.91(4.2~5.6) 65~ (126~174) 4.82(3.8~5.8) 女 12~ (115~150) 4.47(3.8~5.0) 15~ (117~153) 4.48(3.9~5.1) 18~ (117~155) 4.42(3.8~5.1) 45~ (117~160) 4.47(3.8~5.3) 65~ (117~161) 4.50(3.8~5.2) a 中位数和 95% 可信区间 ( 见括号内 ) 2. 选用某一血红蛋白值来划分有无贫血作为诊断标准, 要做到非常合理是相当困难的因为正常人群的血红蛋白分布曲线和贫血人群的血红蛋白分布曲线之间有重叠正常人群血红蛋白呈正态分布曲线, 因此可用平均数减去两个标准差作为正常值低限, 低于正常值低限作为贫血诊断标准按照上述原则, 参考美国 NHANES Ⅱ 普查 Hb 资料,WHO

17 第一部分红细胞疾病 5 制定的贫血诊断标准基本上是合理的但成年女性 95%可信区间的低限在 117g/L 见表 1-2 因此 WHO 标准对成年女性而言尚偏高目前国内由于缺乏按 WHO 标准方法获得的 Hb 正常参考值难以提出国内贫血诊断的合理标准目前国内大多数医疗单位采用静脉血自动血细胞分析仪测定丛玉隆等报告的我国 14 个城市正常人群成人岁静脉血的参考范围表 1-3 认为和 20 世纪 80 年代前用末梢血手工法测定的参考范围有明显差异丛玉隆等报告的参考范围已和香港地区及国外报道的参考范围十分相近因此应用 WHO 标准作为国内贫血的诊断标准应当是合理的我国首次制定的妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南均已采用 WHO 标准事实上 Hb 正常值的个体差异较大如某患者 1 周前 Hb155g/L 现 Hb 降低为 140g/L 虽在正常范围但应认为有意义因此判断该患者是否存在贫血还需要有个体化的原则表 1-3 中国人群成人静脉血细胞分析参考范围 a 性别 Hb 浓度 g/l RBC 1012/L HCT % MCV fl MCH pg HCHC g/l 男女 a 自动血细胞分析仪测定的均值和 95%可信区间见括号内 3. 对是否要建立老年人贫血的诊断标准尚有不同看法依据美国 NHANES 调查资料见表 1-2 男性在 65 岁以后 Hb 的正常值较 65 岁以前为低但女性无差异其解释为因老年男性雄激素分泌减少造血功能减退女性则于绝经后所受影响已不大有的学者并不同意将老年人另立贫血诊断标准认为对老年人仍应按成年人的标准诊断贫血以免漏掉重要的疾病也有采用 Hb 110g/L 作为 65 岁以后老年人贫血的诊断标准不分男女 4. 建立合理的贫血诊断标准尚需注意测定方法的标准化按 WHO 规定的标准方法 Hb 应采用周围静脉血高铁氰化法测定此外诊断贫血时尚需注意血浆容量的生理和病理变化如妊娠后 3 个月全身水肿充血性心力衰竭低蛋白血症及某些细胞因子的作用因血浆容量增加血液被稀释 Hb 量下降可误认为贫血称为稀释性假性贫血血浆容量的丢失如失水腹泻呕吐重度烧伤或大量使用利尿剂后血浆浓缩 Hb 量可上升即使有贫血测定值也可正常急性大量失血红细胞和血浆同时丢失虽然红细胞丢失过多但贫血可不明显二有关疗效标准制定疗效标准须注意 Hb 值的个体变异 Hb 值一天之内早晚可有差异但一般相差不超过 10g/L 女性月经前血浆量增加 Hb 量 g/l 会降低每天相差可达 8 32g/L 平均 17.5g/L 因此在判断治疗效果时至少要前后相差 15g/L 以上才有意义最好相差 20g/L 以上作为疗效标准比较可靠林果为

18 6 血液病诊断及疗效标准参考文献陈灏珠, 林果为, 王吉耀实用内科学. 第 14 版. 北京 : 人民卫生出版社, 丛玉隆, 金大鸣, 王鸿利, 等中国人群成人静脉血细胞分析参考范围调查. 中华医学杂志, 83(14): 林果为, 欧阳仁荣, 陈珊珊, 等现代临床血液病学. 上海 : 复旦大学出版社, 张之南, 郝玉书, 赵永强, 等血液病学. 第 2 版. 北京 : 人民卫生出版社, 中华医学会围产医学分会妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南. 中华围产医学杂志,17(7): Goldman L,Schafer AI Goldman s Cecil Medicine. 25 th ed. Vol 1. Philadelphia:Elsevier Saunders, Ru Y,Pressman EK,Cooper EM,et al Iron deficiency and anemia are prevalent in women with multiple gestations. Am J Clin Nutr,104: Shander A,Goodnough LT,Javidroozi M,et al Iron deficiency anemia bridging the knowledge and practice gap. Transfusion Medicine Reviews,28: WHO Nutritional Anemias. Technical Report Series No Geneva,29. 二小儿贫血诊断标准 ( 一 ) 国内诊断标准中华儿科学会小儿血液学组于 1982 年在成都召开的小儿血液学学术会议讨论通过小儿贫血诊断标准, 并于 1988 年 10 月经洛阳会议修改, 于 2008 年杭州会再次讨论, 修订的小儿贫血诊断标准如下 1. 临床表现 (1) 出现不同程度的贫血表现 (2) 小儿常有不活泼易疲倦厌食烦躁等表现 (3) 贫血较重者, 出现呼吸脉率增快, 活动后心悸和气促等 2. 实验室检查新生儿期 Hb<145g/L 者为贫血 6 个月以下的婴儿因生理性贫血等因素,Hb 值变化较大, 目前尚无统一的标准建议 1~3 个月时 Hb<90g/L 4~6 个月时 Hb<100g/L 者为贫血 6 个月至不足 6 岁 Hb<110g/L 6 岁至不足 14 岁 Hb<120g/L 者为贫血以上都以海平面计, 海拔每增高 100m,Hb 升高约 4% 3. 小儿贫血的程度 Hb 90~119g/L(6 岁以上 ) 90~109g/L(6 岁以下 ), 红细胞 /L~ /L 为轻度贫血 ;Hb 60~89g/L, 红细胞 /L~ /L 为中度贫血 ;Hb 30~59g/L, 红细胞 /L~ /L 为重度贫血 ;Hb<30g/L, 红细胞 < /L 为极重度贫血

19 第一部分红细胞疾病 7 ( 二 ) 国外诊断标准综合近年国外资料, 以 Hb 和 / 或血细胞比容 (HCT) 为指标 1. 世界卫生组织 (WHO) 标准 6 月龄至 6 岁小儿 Hb<110g/L,6~14 岁 Hb<120g/L ( 均为海平面 ) 2. 国际营养性贫血咨询组的标准 (1985 年 ) 6 月龄至 10 岁,Hb<110g/L; 男性 11~ 14 岁,Hb<120g/L, 女性 11~14 岁,Hb<115g/L; 男性 15 岁以上,Hb<130g/L, 女性 15 岁以上,Hb<120g/L 疗效标准 ( 一 ) 国内疗效标准综合国内报告如下 : 1. 有效通过治疗临床症状明显好转,Hb 增高 20g/L 以上 2. 痊愈 (1) 有关临床症状完全消失 (2)Hb 恢复正常, 且保持正常达 3 个月以上 ( 二 ) 国外疗效标准综合国外报告, 其疗效标准痊愈如下 : 1. 贫血引起的症状消失 2. 血红蛋白恢复至相应年龄的正常水平评论 ( 一 ) 有关诊断标准 1. 界定贫血的阈值为 Hb 或 HCT 小于参考人群均值减 2 个标准差 Hb 和 HCT 的正常范围随年龄的不同而存在很大差异 ; 因此在评估儿科贫血患者时采用根据年龄和性别校正的正常值尤为重要此外,Hb 和 HCT 还存在种族差异, 健康黑种人儿童的平均 Hb 较同龄且同性别的白种人儿童低 0.5g/dl 2. 小儿 Hb 值与年龄生长发育情况关系很大, 尤其与婴儿的母亲怀孕情况生产过程婴儿成熟程度生理性贫血等多种因素有关, 很难确定其正常值, 故世界卫生组织和世界营养咨询组等所定贫血标准均未公布 <6 个月婴儿的标准全国小儿血液学组建议, 国内暂用世界卫生组织的标准, 并补充了 6 个月以下儿童的贫血诊断标准 3. 世界卫生组织的标准中, 年龄分组跨度大,14 岁前未分男女国内外均有报告提示 11 岁或 12 岁以后男性 Hb 较女性高 5~10g/L 4. 今后应注意调查民族和海拔高度对 Hb 的影响

20 8 血液病诊断及疗效标准 ( 二 ) 有关疗效标准贫血的病因繁多, 其疗效亦各异, 故分有效和痊愈二级有其实际意义 ( 肖娟 ) 参考文献高举等儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议. 中华儿科杂志,46(7): 桂永浩, 薛辛东儿科学. 第 3 版. 北京 : 人民卫生出版社, 诸福棠. 实用儿科学第 8 版. 北京 : 人民卫生出版社, Gallagher PG Nathan and Oski s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood. 8 th ed. Philadelphia:Elsevier Saunders,52. Means RT,Glader B Wintrobe s Clinical Hematology. 12 th ed. Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins,Vol 1:784. 三缺铁性贫血诊断标准 ( 一 ) 国内诊断标准缺铁可分为三个阶段 : 储铁缺乏 (iron depletion,id) 缺铁性红细胞生成(iron deficient erythropoiesis,ide) 及缺铁性贫血 (iron deficiency anemia,ida) 1988 年, 洛阳全国小儿血液病学术会议通过了小儿缺铁性贫血的诊断标准,2014 年中华医学会围产医学分会公布了妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南以下为参考上述文件综合国内文献而成 1. 缺铁性贫血的诊断标准 (1) 小细胞低色素贫血 : 贫血的诊断标准按目前公认的诊断标准 MCV<80fl,MCH< 27pg,MCHC<0.32; 红细胞形态可有明显低色素表现 (2) 有明确的缺铁病因和临床表现 (3) 血清 ( 血浆 ) 铁 <8.95µmol/L(50µg/dl), 总铁结合力 >64.44µmol/L(360µg/dl) 国内诊断缺铁的血清铁标准也有采用血清铁 <10.7µmol/L(60µg/dl), 总铁结合力 > 62.7µmol/L(350µg/dl) (4) 运铁蛋白饱和度 <0.15 (5) 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失, 铁粒幼红细胞 <15% 国内诊断缺铁的铁粒幼红细胞标准也有采用 <10% (6) 红细胞游离原卟啉 (FEP)>0.9µmol/L(50µg/dl)( 全血 ), 或血液锌原卟啉 (ZPP)> 0.96µmol/L(60µg/dl)( 全血 ), 或 ZPP 3.0µg/g Hb (7) 血清铁蛋白 (SF)<14µg/L 国内诊断缺铁的血清铁蛋白标准也有采用 <12µg/L <16µg/L 或 <20µg/L 但一般主

21 第一部分红细胞疾病 9 张将 SF<12µg/L 作为储铁耗尽,<20µg/L 表示储铁减少诊断非单纯性缺铁,SF 的标准可以提高到 <60µg/L (8) 血清可溶性运铁蛋白受体 (stfr) 浓度 >26.5nmol/L(2.25mg/L)(R&D systems) (9) 铁剂治疗有效符合第 (1) 条和 (2)~(9) 条中任何两条以上者, 可诊断为缺铁性贫血 2. 储铁缺乏的诊断标准 ( 符合以下任何一条即可诊断 ) (1) 血清铁蛋白 <14µg/L (2) 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失 3. 缺铁性红细胞生成的诊断标准符合储铁缺乏的诊断标准, 同时有以下任何一条符合者即可诊断 (1) 运铁蛋白饱和度 <0.15 (2) 红细胞游离原卟啉 >0.9µmol/L(50µg/dl)( 全血 ), 或血液锌原卟啉 >0.96µmol/L (60µg/dl)( 全血 ), 或 ZPP 3.0µg/g Hb (3) 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失, 铁粒幼红细胞 <15% (4) 血清可溶性运铁蛋白受体 (stfr) 浓度 >26.5nmol/L(2.25mg/L)(R&D systems) 4. 非单纯性缺铁性贫血的诊断标准具有合并症的缺铁性贫血, 即缺铁性贫血患者同时合并有感染炎症肿瘤或肝脏疾病或慢性病贫血合并伴有缺铁, 此时血清铁总铁结合力血清铁蛋白 FEP 及 ZPP 等铁参数因合并症的存在将受到影响, 不能正确反映缺铁非单纯性缺铁性贫血除应符合贫血的诊断标准外, 尚应符合以下任何一条即可诊断 (1) 红细胞内碱性铁蛋白 <6.5ag/ 细胞 (2) 血清可溶性运铁蛋白受体 (stfr) 浓度 >26.5nmol/L(2.25mg/L)(R&D systems) (3) 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失 (4) 铁剂治疗有效 ( 二 ) 国外诊断标准国外诊断缺铁的标准大多按 WHO 制定的标准 1. 血清铁 <8.95µmol/(50µg/dl) 2. 运铁蛋白饱和度 < 血清铁蛋白 <12µg/L 4. 红细胞原卟啉 >1.26µmol/L(70µg/dl) 国外对采用上述指标进行缺铁诊断时, 所制定的标准也有不同的临界值 (cut of point) 如有将血清铁蛋白 <10µg/L 作为确诊标准,10~20µg/L 作为疑似标准也有将血清铁蛋白 (SF) 诊断 IDA 临界值小儿和成人分开, 小儿 <10~20µg/L, 成人 <15~30µg/L; 如 < 100µg/L, 而 >15~30µg/L 可诊断为疑似 IDA 有炎症性疾病时可将血清铁蛋白标准定为 < 50µg/L 或 <60µg/L 运铁蛋白饱和度也有定为 <0.16 作为缺铁性红细胞生成的指标也有将诊断缺铁性红细胞生成的红细胞原卟啉的临界值定为 100µg/dl RBC 5. 血清可溶性运铁蛋白受体浓度作为缺铁性红细胞生成的指标, 其诊断标准定于 > 8.5mg/L(ELISA 法 ) 或 >2.2mg/L(R&D systems) 6. 红细胞分布宽度 (red cell distribution width,rdw) 配合 MCV 诊断缺铁性贫血 :

22 10 血液病诊断及疗效标准 RDW 0.14,MCV 80fl 7. 骨髓铁染色 IDA 期可染铁消失,IDE 期骨髓可染铁消失或微量 ; 铁粒幼红细胞 IDA 和 IDE 期均 <10% 疗效标准 1. 铁剂治疗后 Hb 上升 15g/L 以上作为有效标准, 上升 20g/L 以上更为可靠 2. 治愈标准须完全符合下述四条指标 : (1) 临床症状完全消失 (2) 血红蛋白恢复正常 (3) 前述诊断缺铁的指标均恢复正常, 特别是反映储存铁和红细胞内铁的指标, 如血清铁蛋白红细胞游离原卟啉 ( 或血液锌原卟啉 ) 血清可溶性运铁蛋白受体等, 即 SF 50µg/L,FEP<0.9µmol/L(50µg/dl)( 全血 ),ZPP<0. 96µmol/L(60µg/dl)( 全血 ), stfr 2.25mg/L (4) 缺铁的病因消除 3. 铁剂治疗有效者, 当 Hb 恢复正常后仍需治疗一阶段, 以补充储存铁, 何时可以停用铁剂, 其标准建议为 :SF 恢复到 50µg/L,FEP<0.9µmol/L(50µg/dl)( 全血 ),ZPP< 0.96µmol/L(60µg /dl)( 全血 ),stfr 2.25mg/L 评论 ( 一 ) 关于诊断标准 1. 制定各项铁参数诊断缺铁的准确标准有一定困难, 一般均采用和某一公认的诊断标准相比较的办法 Cook 等通过间接铁吸收试验或直接定量放血试验证明血清铁蛋白和体内储铁相关性极好,1µg/L 的 SF 相当于 8~21mg 的储铁如将体内储铁量 <100mg 作为储铁耗竭指标, 则将诊断缺铁的 SF 定为 12µg/L 是合理的通常认为, 骨髓小粒可染铁消失是诊断缺铁的公认标准, 采用此标准时必须骨髓涂片制作良好, 富有骨髓小粒, 铁染色才有意义因此, 其他铁参数的评价可和骨髓铁染色相比较, 从而获得缺铁的合理的诊断标准国内余氏采用骨髓可染铁消失作为缺铁诊断的金标准, 认为 SF<14µg/L 作为诊断缺铁标准也是合理的我们采用骨髓可染铁消失作为标准, 应用 ROC 曲线分析方法, 认为运铁蛋白饱和度 <0.15 及红细胞碱性铁蛋白 <6.5ag/ 细胞作为缺铁诊断标准也是合理的至于骨髓铁染色作为诊断缺铁的金标准, 多数作者以骨髓小粒可染铁消失作为缺铁诊断标准, 但也有认为, 骨髓小粒可染铁明显减少或消失可作为诊断标准, 我们认为明显减少的含义应以铁染色反应 ± 为标准 2. 上述各项铁参数的诊断标准, 应用于单纯性缺铁的诊断及人群中铁缺乏症的筛检是合适的其实单纯性缺铁的诊断应用 SF 单项指标就已足够,SF 和储铁相关性很好, 临床上除甲状腺功能减退症和维生素 C 缺乏症因干扰铁蛋白合成致降低外,SF 低于诊断标准, 诊断 ID 可靠性极高, 优于 MCV ZPP TS 等铁参数但临床上情况比较复杂, 不少缺铁性贫血并非单纯性, 常合并各种感染炎症结缔组织病肿瘤肝病慢性肾衰和酒精中毒等, 即慢性病贫血合并缺铁或功能性缺铁 SF 系急性时相反应蛋白, 极易受上述病理

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