44 西安交通大学学报 医学版 第 卷 ### ## ## "" )"#"## & ' %$ ## )"*#"# 反向激动剂 %"2"'$%2 又名负性激动剂 "'%"'$%2 是一种新的作用于受体的药物类型 其概念的提出可追溯到 世纪 4 年代 由于其特别的作用方式和临床价值 已成为近年来的热门研
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- 俟洛 和
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1 第 卷第 期 年 月 专家述评 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'&! 曹永孝 西安交通大学医学部药理学教授 博士 博士研究生导师 陕西省药理学会秘书长 #$%$&$' &%"$&$' 副主编 从教 年 主管药理学教学 年 主编国家规划教材 部 副主编 部 参加编写 部 主要从事血管药理学和新药的药理毒理评价 获陕西省科学技术进步奖 陕西高等学校科学技术奖 陕西省高等教育教学成果奖 项 申请国家发明专利 项 主持参与国家 省部级科研基金等项目 项 主持药理毒理研究课题 余项 发表教学科研论文 篇 其中 ()* 收录 篇 申报国家发明专利 项 培养硕士 博士生 + 名 反向激动剂的特性和研究进展 曹永孝 于瑞红 西安交通大学医学部 陕西西安, 摘要 反向激动剂是一种新的作用于受体的药物类型 其研究经历了 - 卡波啉乙酯的发现 活性研究 概念的提出 二态模型 固有活性几个阶段 多数. 蛋白耦联受体具有固有活性 在无激动剂时 部分受体处于活化状态 能主动产生效应 反向激动剂对受体有亲和力 无内在活性 不激动受体 但能拮抗受体的固有活性 产生与激动剂相反的效应 反向激动剂和激动剂均能产生效应 但机制不同 激动剂激动受体 反向激动剂拮抗受体 反向激动剂和拮抗剂均拮抗受体 但反向激动剂拮抗受体的固有活性 而拮抗剂拮抗激动剂的效应 反向激动剂可以治疗受体固有活性增强性疾病 可上调和增敏固有活性受体 内源性反向激动剂可维持特定的生理功能 反向激动剂的研究对于完善受体学说有重要的理论意义 对于固有活性增强性疾病的诊断和治疗具有重要的临床意义 关键词 反向激动剂 固有活性 二态模型. 蛋白耦联受体中图分类号 /0 文献标志码,! )1 $ '-%$ /!%-$ ' % %$$ ' %"2%3"&(%"")""%,)% "#$%"& "##&##" #""# #(#(# " ## )"" ## ##&! * #"### && ##"#"## & #(## ###&+#,# # #""###"&-" #"## " )#)&.##(,)&-"#,#&+",## #"## &# (""#"## ",## # &!"#)####&/" 收稿日期 +0 修回日期 + 通讯作者 曹永孝 &0) 1&"&# 优先出版 &#&#)"&00&&+&4+&&)+!"!
2 44 西安交通大学学报 医学版 第 卷 ### ## ## "" )"#"## & ' %$ ## )"*#"# 反向激动剂 %"2"'$%2 又名负性激动剂 "'%"'$%2 是一种新的作用于受体的药物类型 其概念的提出可追溯到 世纪 4 年代 由于其特别的作用方式和临床价值 已成为近年来的热门研究课题 反向激动剂单独使用时 能产生效应 而拮抗剂单独使用不产生效应 因而不同于拮抗剂 反向激动剂单独使用虽然能产生效应 但没有内在活性 又不同于激动剂 因而其与经典的受体激动剂和拮抗剂既相似 又不同 机制比较复杂 本文从反向激动剂的研究历程 相关理论以及临床应用等方面进行综述 以期更好地认识反向激动剂 反向激动剂的研究历程 卡波啉乙酯的发现 04 年 在寻找苯二氮 艹卓 "5$%5"%"678 受体内源性配体过程中 6/9(#/ 和 :*9;(9: - 从人尿液和脑组织中分离出一种 - 咔啉类物质 - 卡波啉乙酯 "&- $&%"-$&" -))9 用其置换大鼠脑匀浆中与受体结合的 3 地西泮 结果显示 置换 3 地西泮所需的 - 卡波啉乙酯浓度仅为 +, $&; 同时已知与苯二氮艹卓受体最高亲和力的氯硝西泮和劳拉西泮的 *) 值约 $&; 提示 - 卡波啉乙酯对苯二氮艹卓受体具有高亲和力 然而 在用同样方法置换其他受体的配体 如血清素 6+ 纳洛 酮等时 发现 - 卡波啉乙酯并不能置换这些配体 也不能在外周组织置换地西泮 提示 - 卡波啉乙酯对中枢苯二氮艹卓受体具有高选择性 因此 认为 - 卡波啉乙酯是一种中枢苯二氮艹卓受体特异性 高亲和力的配体 ( 咔啉类能产生与苯二氮艹卓受体激动剂相反的效应 04 年 )19: 和 :## 用诱发大鼠癫痫发作的 - 氨基丁酸 -%$!%%.6 受体拮抗剂戊四唑 "&"""5$& 或荷包牡丹碱 %!!&%" 的最小浓度表示癫痫发作阈 发现静脉注射 ''- 卡波啉乙酯可降低癫痫发作阈 04 年 6/9(#/ + 从动物整体水平观察 - 咔啉类药物的致痉挛效应 观察的药物包括 "&,-%"- $-+-"&-$&%"--$&"7) - 咔波啉甲酯 -)) 和 - 卡波啉乙酯 结果显示腹腔注射 ''7) 大鼠出现强直性痉挛 - 卡波啉 + 甲酯同样可引发痉挛 但相对低频 短促 然而 单用 - 卡波啉乙酯或其甲酰胺衍生物.,+ 未引发痉 + 挛 但仍可逆转苯二氮艹卓类药物的抗痉挛效应 认为可能是二者药理效能较低 仅能够致焦虑 接着 71/1 证实.,+ 对志愿者确有强大的致焦虑作用 *;9 证实 - 卡波啉乙酯对大鼠同样有强致焦虑作用 同年 1;), 通过对离体猫脊髓背根神经电位的检测 用电生理学方法证实 - 卡波啉乙酯能阻滞.6 能神经传导 产生与苯二氮艹卓类镇静剂相反的效应 这些结果表明 - 咔啉类单独作用时可诱发癫痫 致痉挛 致焦虑 这些效应与苯二氮艹卓 受体激动剂的镇静 催眠 抗焦虑及治疗癫痫的效应完全相反 而且这些效应均能被苯二氮艹卓受体特异 4 性拮抗剂 /$-,44%%5$%5"%" 阻断 因而认为 - 卡波啉乙酯有别于拮抗剂和激动剂 是一种新的配体类别 ) 反向激动剂概念的提出 04 年 鉴于在 - 氨基丁酸 - 苯二氮艹卓受体复合物中 - 卡波啉乙酯能降低.6 对受体的亲和力 减弱.6 能神经传导 与苯二氮艹卓类激动剂的作用恰好相反 1;) 提, 出了反向激动剂 %"2"'$%2 的概念 尽管这种提法仅涉及表观药理效应 未涉及到作用本质 也缺乏理论基础 但其反映了这类配体特殊的药理作用 需要指出的是 国内文献多认为此概念系 04 年由 0 93;9/# 首次提出 也有人认为是 04 年由 )17-7*:. 提出 事实上在此之前 %"2"'$%2 这一术语已经广泛应用于国际文献中 用于表述以 - 卡波啉乙酯为代表的这一新的配体类别 * 二态模型解释反向激动剂的作用 04 年 :## 在对 - 卡波啉乙酯和苯二氮艹卓受体特异性拮抗剂 /$-,44 的作用差异性进行分析时 提出了二 4 态模型的假设 04 年 93;9/# 根据前人的实验结果进行了假设性推论 运用受体二态模型 借助亲和力常数 量化分析了反向激动剂 激动剂和拮抗剂的特点 明确了各自作用的靶构象 二态模型认为. 蛋白耦联受体存在激活态 %"/ 和静息态 %%"/% 两种构象 二者可相互转化 并处于动态平衡 但只有 / 构象的受体可以激活下游信号通路并发挥生物效应 而反向激动剂对静息态构象受 体有高亲和力 目前看来 这是一种接近合理的!"!
3 期 曹永孝 于瑞红 反向激动剂的特性和研究进展 40 假说 它使受体领域的若干谜团得以解开 + 受体的固有活性是反向激动剂的作用基础 93;9/# 在论述受体二态模型时 提出受体可能存 在基础活性. 蛋白耦联受体在活化状态下.# 酶活性增高 故.# 酶活性可作为. 蛋白耦联受体激 活的标示 040 年 )1(# 等通过对.# 酶活性的检测证实有些受体在没有激动剂的情况下也具有一定活性 能自发性地产生效应 他通过 捕获再用活性炭检测的方法 发现在不加入激动剂的情况下 :.4- 细胞株胞膜上的 - 阿片受体能显示活性 表现在与受体耦联的. 蛋白有.# 酶活性 用反向激动剂 *)*,+ 孵育后.# 酶活性明显受到抑制 该实验为反向激动剂的作用机制提供了实质性证据 以无激动剂时.# 酶活性为分母 用.# 酶的活性比表示药物效应 - 阿片受体的激动剂 77;9 和反向激动剂 *)*,+ 分别呈现了大于 的 ( 型和小于 的倒 ( 型量效曲线 图 图 中 的虚线即 - 阿片受体的 -+ 固有活性 00 年 ( 等以类似的方法证明了突变的 - 肾上腺素受体也存在固有活性 并将其提升为一种理论 至此 反向激动的作用机制基本明朗 并逐步得到认可 认为反向激动剂通过与静息态构象受体结合 拮抗受体的固有活性 使其向没有活性的方向转变 表现出与激动剂相反的效应 随后继续研究其他受体及其配体 例如感染人类巨细胞病毒后 促成 (4 受体在宿主细胞表达 该受体具有固有活性 可被其反向激动剂 <,+ 拮抗 拓展了反向激动剂的研究广度 反向激动剂的普遍性及临床价值得到广泛关注 近年来研究较多的有大麻素受体 雌激素受体 - 羟色胺受体 组胺受体等相应的反向激 -0 动剂 图,-./+ 细胞膜 阿片受体的 -0 酶活性 %'.#2"%%$=-$%$%&%'2% :.4-"& "" ( 反向激动剂的相关理论 ( 受体固有活性 固有活性 $2%!%"%%- 又名自发活性或组成性活性 是指. 蛋白耦联受体系统在无激动剂作用的情况下 部分受体处于活化状态 能够自发产生一定程度的基础效应 拮抗剂也因此分为不影响受体固有活性的中性拮抗剂和可以抑制固有活性的反向激动剂 这里的中性拮抗剂即以往经典的拮抗剂 然而 经典的受体学说认为受体在无激动剂时 处于静息态 不产生效应 当受体与激动剂结合后 被激动 受体活化 产生效应 固有活性概念的提出是对经典受体学说的补充和完善 从 040 年 )1(# 等首次证实了固有活性的存在 到 00 年 种. 蛋白耦联受体被证实系固有活性受体 相应反向激动剂也被发现 分别是 - 阿片受体 肾上腺素受体 -3# ) 受体 缓激肽 6 受 体 型乙酰胆碱受体 之后大批的固有活性受体被证实 目前相信几乎所有. 蛋白耦联受体 包括孤儿受体均具有固有活性 只是活性程度不同 已证实包括视紫红质受体 肾上腺素受体 谷氨酸受体在内的多种. 蛋白耦联受体固有活性的生成源于对第 第 第 和第 跨膜螺旋两两之间氢键的破坏导致了跨膜螺旋的重排 受体活化的限制因 素被解除 另外 - 羟色氨受体则因带正电荷的氨基酸产生的排斥力导致第 跨膜区 ) 末端的外移 而活化 简而言之 受体固有活性的生成实际上是激动剂以及突变 自身抗体等病理因素介导下胞质侧. 蛋白结合位点的暴露 涉及跨膜螺旋的移位 包括外化或内化 固有活性理论的提出均基于. 蛋白耦联受体 那么其他类型的受体 例如离子通道型受体是否存在 固有活性 张厚利等认为除. 蛋白耦联受体外 其余受体类型均属静态受体系统 即不具备固有活性 因而不存在反向激动剂的问题 然而 最近发现重组甘氨酸受体以及野生型甘氨酸受体具有固有活 性 甘氨酸受体是配体门控离子通道受体 介导中枢抑制性信号的传导 生理状态下绝大多数受体固有活性处于低水平 病理状态下受体固有活性可以增强 而受体高表达 受体基因突变 单核苷酸多态性 /: 剪接异常以及受体自身抗体等因素参与了病理性固有活性的调 节 受体高表达属于受体的量变 在相加作用下固有活性更加明显 而其他因素导致受体结构改变 加强了受体激活态构象的形成和维持 使受体的固有活性保持在较高水平!"!
4 0 西安交通大学学报 医学版 第 卷 (( 反向激动剂的作用机制 反向激动剂是一种新的配体类别 其作用机制可以用受体的占领学说和二态模型学说来解释 其作用的前提是受体固有活性 许多. 蛋白耦联受体在没有配体作用的情况下 部分受体具有固有活性 即能自发地激动而产生效应 按照占领学说的理论 反向激动剂能与受体结合 拮抗受体的固有活性 从而产生与相应激动剂作用方向相反的效应 而受体二态模型理论认为受体效应取决于受体激活态 / 构象受体的数目 而配体能够调节静息态 /% 与激活态间的比例 反向激动剂 * 与受体的作用可表示如下 反向激动剂与受体静息态构象结合 形成反向激动剂 - 受体静息态 */% 形式 静息态构象被锁定 不能转化为激活态 与无配体结合时的固有状态比较 此时未结合反向激动剂的游离型 /% 减少 / 和 /% 之间的平衡被打破 一定量的 / 转化为 /% 即激活态构象静息态化 达成新的动态平衡 转化来的 /% 又被反向激动剂结合而锁定 接着又有 / 向 /% 转化 如此循环往复 直至 / 构象的数目不同程度地接近 固有活性降低甚至消失 表现出与激动剂相反的效应 反向激动剂也可分为完全型和部分型 完全反向激动剂可使 / 构象全部静息态化 固有活性完全消失 受体处于无任何效应的零状态 部分反向激动剂的效能较低 固有活性不同程度被减弱 以首次发现的反向激动剂 - 卡波啉乙酯为例 具体阐述反向激动剂的作用机制 - 氨基丁酸 - 苯二氮 艹卓受体复合物 -%$!%%-"5$%5"%" ""$$&" 是 - 卡波啉乙酯发挥作用的受体系统 本质上是一种离子通道受体 其核心结构是.6 受体和氯离子通道蛋白.6 受体激活 则氯离子通道开放 该复合物还包括苯二氮艹卓受体 巴比妥类的结合位点等功能单位 用于辅助核心结构的功能 苯二氮艹卓受体本身具备固有活性 也能与苯二氮艹卓类药物结合而被激活 活化的苯二氮艹卓受体通过加强.6 受体的作用 间接影响氯离子内流 如图 6 一方面 活化的苯二氮艹卓受体是.6 受体与氯离子通道蛋白的耦联体 这种耦联是.6 受体发挥效应的重要环节,.6 受体与.6 结合并被激活 借助活化的苯二氮艹卓受体的耦联作用 得以开放氯离子通道 使细胞外的氯离子顺浓度 差进入细胞内 细胞内阴离子增加 使细胞膜超极化 兴奋性降低 产生镇静 催眠 抗惊厥等作用 另一方面 活化的苯二氮艹卓受体可通过增加.6 受体的最大结合数 促进其与配体结合 增加氯离子通 + 道的开放频率 0,4 年 #1:1 等从大鼠脑组织中分离出了.6 调变蛋白 其以非竞争性的方式抑制.6 受体与其配体结合 而活化的苯二氮艹卓受体能够解除这种抑制 从而易化.6 与其受体的结合 如图 ) 作为苯二氮艹卓受体的反向激动剂 - 卡波啉乙酯能结合并稳定苯二氮艹卓受体的静息态 同时促使激活态构象向静息态转化 使苯二氮艹卓类受体的固有活性降低.6 能神经传导与氯离子通道脱耦联 并弱化内源性.6 的结合 双重作用使神经细胞膜的氯离子通道关闭.6 能神经传导障碍 中枢抑制作用解除 诱发焦虑 痉挛 惊厥和癫痫 艹图 ( 苯二氮卓受体对 -"#" 效应的调节 %'/"'!&%$ $="5$%5"%"""$$.6"'% "=" 艹 苯二氮卓受体未与配体结合时 具有固有活性 能使.6 与其受体结合 导致 )& > 艹通道开放 6 苯二氮卓受体激动剂与苯二氮 艹卓受体结合 激动受体 促进.6 与其受体结合 增加 )& > 通道艹艹开放频率 ) 苯二氮卓受体反向激动剂与苯二氮卓受体结合 拮抗受体的固有活性 使.6 不能与其受体结合 )& > 通道关闭 () 反向激动剂的特性 完全激动剂 部分激动剂 拮抗剂和反向激动剂的浓度 - 效应曲线如图 可用 图 ) 完全激动剂 部分激动剂 拮抗剂和反向激动剂的浓度效应曲线 %')$"%$-"="!"$==!&'$%2%&'- $%2'$%2%"2"'$%2!"!
5 期 曹永孝 于瑞红 反向激动剂的特性和研究进展 0 占领学说解释 完全激动剂能与受体结合 并激动受体 产生强的效应 拮抗剂与受体结合 但无内在活性 不激动受体 因而不产生效应 反向激动剂与受体结合 拮抗受体的固有活性 使受体的固有活性降低 或不发挥作用 因而产生与激动剂作用方向相反的效应 也可用二态模型解释 即激动剂与受体激活态构象结合 并激动受体 使构象平衡转向激活态 产生远高于固有活性的效应 拮抗剂与激活态和静息态构象均能结合 没有选择性 使受体构象平衡回复并保持在无配体时的固有活性状态 反向激动剂与受体静息态构象结合 拮抗受体的固有活性 使受体不发挥作用 国外文献仅在发现反向激动剂的早期提及其具 4 有内在活性 这可能是当时对其药理作用机制的理解尚浅 国内文献多认为反向激动剂具有内在活 0- 性 但尚无定论 所谓内在活性是指配体与受体结合后 能直接激动受体 使其产生效应的能力 反向激动剂确实产生了与激动剂相反的效应 然而 这种相反的效应并非源自于对受体的反向 激活 反向激动剂只是减少或消除了激活态受体的数目 使受体不发挥基础效应 其实质是 去激活 因此 反向激动剂并无内在活性 () 反向激动剂与激动剂 激动剂与反向激动剂均能产生效应 但反向激动剂的效应与激动剂方向相反 二者的机制不同 激动剂因激动受体产生作用 而反向激动剂因拮抗受体固有活性 使受体去激活而产生作用 前者具有内在活性 后者无内在活性 对同一受体 反向激动剂与激动剂可以在不同亚型之间以及野生型与突变型之间进行角色互换 *)*4,4 在小鼠子宫野生型雌激素受体上是反向 激动剂 而在该受体的突变体表现激动剂的效应 ):; 发现了一种复合物 >-6 既是 - 羟色氨 ) 受体特异性的激动剂 同时也是 - 羟色氨 受体的反向激动剂 同种受体的不同亚型之间以及野生型与突变型之间其配体的结合部位结构是极其相似的 同一配体作用于不同受体位点 通过不同形式的变构调节机制发挥不同性质的效应 体现了配体的功能选择性 ()( 反向激动剂与拮抗剂 反向激动剂与拮抗剂均无内在活性 对受体作用的实质均是拮抗 反向激动剂通过拮抗受体的固有活性而产生效应 而拮抗剂单独应用时不产生效应 可通过拮抗激动剂的作用而体现其效应 反向激动剂是从拮抗剂中派生出来的 具有拮抗剂的特性 + 年的一项研究调查显示 多达 4, 的反向激动剂曾被认为是拮抗剂 由于在生理状态下多数受体的固有活性处于低水平 即使有些药物具有反向激动作用 也不易发现 此时反向激动剂以拮抗激动剂的效应为主导 只有在某些病理状态下或采用分子生物学手段使固有活性显著 其反向激动效应才显现 一部分拮抗剂在高浓度下可能具有反向激动剂 4 的效应 不难理解 虽说拮抗剂对受体静息态和激活态没有选择性 但毕竟两种构象存在结构差异 拮抗剂对它们的亲和力并不绝对相同 当拮抗剂以很高浓度与受体结合时 对两种构象亲和力的细微差别便被扩大化 对激活态构象亲和力稍高时便表现了部分激动效应 同理可推测 高浓度下另外一部分的拮抗剂可能表现部分反向激动效应 ) 反向激动剂的临床应用 ) 反向激动剂与受体固有活性增强性疾病 先天性静止性夜盲是一种由遗传因素引起的先天性眼病 暗视力差 黑暗环境中 视紫红质受体静息态构象的维持对感光细胞保持高灵敏度有重要意义 基因突变可导致该受体固有活性增强 感光细胞脱敏 形成 4 先天性夜盲 促黄体生成素受体突变致家族遗传性男性性早熟 促甲状腺激素受体突变致甲状腺瘤或甲亢 钙离子敏感受体突变可导致低钙血症和高尿钙 均与受体固有活性增强有关 对于这类疾病 反向激动剂可拮抗固有活性介导的类内源性激动剂的效应 缓解症状 改善病情 肾移植患者发生同种异体移植排斥反应源于移植物刺激下产生血管紧张素 型 # 受体特异 0 性的自身抗体 造成血管紧张素 样作用使 # 受体的下游信号级联放大 洛沙坦 &$2 可消除这种移植排斥反应 是肾移植排斥反应的特效药 而血浆透析去除抗体以及注射免疫球蛋白仅能使排异 0 反应得到一定程度改善 洛沙坦被证实是 # 受体的反向激动剂."2 病的发生与促甲状腺激素受体刺激性抗体 $%2%!&%'%$ #( 有关 #( 与促甲状腺激素受体结合 促进甲状腺细胞增生 增加甲状腺激素的合成和分泌 上述两种疾病的发病机制相似 抗体大幅度增加受体的固有活性 这种高固有活性表现出的效应与激动剂过度激动受体表现的亢进效应相同 反向激动剂为该类!"!
6 0 西安交通大学学报 医学版 第 卷 疾病提供了理想的治疗策略 )( 反向激动剂上调和增敏固有活性受体 长期应用激动剂可使受体下调 表现为受体数量减少 在促甲状腺激素释放激素受体 肾上腺素受体 肾上腺素受体 组胺 3 受体 已证实反向激动剂可逆转受体固有活性的下调 受体失敏常由激酶引起 受体发生磷酸化或与抑制蛋白结合 抑制蛋白促进受体的内化 年 *(9/9 发现 # 受体突变体经反向激动剂洛沙坦孵育后 内化的受体重新定位到细胞膜上 这个过程使 # 受体对激动剂敏感性增加并促进固有活性恢复 - 羟色氨受体 前列腺素受体 - 上也存在反向激动剂的增敏作用 但反向激动剂的这种增敏和上调作用是否具有普遍性 以及具体分子机制还有待研究 反向激动剂上调和增敏固有活性受体的结果有利有弊 一方面 长期使用反向激动剂治疗受体固有活性增强性疾病 会引起固有活性受体上调 并使其对激动剂的敏感性增加 对病情不利 要产生理想的效应 须增加反向激动剂的剂量 形成药物耐受 但停用反向激动剂会导致疾病复发 甚至反跳 另一方面 这种上调和增敏作用是有益的 年 ;9<- *: 发现有些心衰患者 肾上腺素受体的密码子 发生突变 这种突变对心衰的治疗有利 经此突变的心衰患者 肾上腺素受体具有更明显的固有活性 用反向激动剂美托洛尔治疗 并非因其抑制 肾上 腺素受体增高的固有活性 而是基于其上调受体的作用 受体的上调有利于内源性儿茶酚胺更好地发挥兴奋心脏效应 加之突变的 肾上腺素受体本身具有 较高的固有活性 因而 有此突变的心衰患者用美托洛尔治疗后 长期存活率明显提高 )) 内源性反向激动剂维持特定生理功能 最新发现组胺是中枢甘氨酸受体的反向激动剂 作为内源性 的调节因子参与调控该受体的功能 另外 黑皮质素受体家族在生理情况下固有活性处于较高水 + 平 作为内源性的反向激动剂 '$!% 相关肽以及它的小片段通过抑制黑皮质素受体的固有活性 维持正常的摄食行为和色素沉着功能 防止黑色素瘤和肥胖的发生 说明反向激动剂承担着一定的生理功能 * 展 望近 年来 反向激动剂的研究已经取得了长足进展 其机制已基本清楚 研究的广度增大 成批的反向激动剂被发现 但有些问题仍然有待解决 例如 与激动剂相比较 作用于同一受体的反向激动剂的结构有何特殊之处 其特异性结合的受体有何特殊结构 只有获取了这方面信息才能合成 筛选 甚至高通量 高靶向地研发反向激动剂 更好地治疗疾病 反向激动剂及受体固有活性理论为固有活性增强性疾病的发病机制 诊断与治疗提供了新的思路 深入研究反向激动剂及其机制 对于完善受体学说有重要的理论意义 对于固有活性增强性疾病的诊断和治疗具有重要的临床意义 参考文献 -.0$/'0$0'!$0'0& "( (#(#( ( ( (,",#& '.#"$#-04,, +440& -.0$/'0$0'!&$#"(,",#"&/")#$#04 +++,& 20' *00'.'// 3&0(#(# (,"",,) "#""&'0404+& +-.0$/$+!0+0' '004*&# #"(,",#& $##04+++& 32 +2$5.$+050 *&$ "#"(,+(#("(, ",#&# & 40$0$/0 *'// 3&/## (,",&')# 04,&,-'0//0$+.44'0 &. )"(,",## ((,",,44(,", 6,(#(" ((& ' $#)"(.# )#04+ +& 4'// 320'//0 +&# (,",#&' & 0 张幼怡 韩启德 & 反向激动剂 受体研究中的一个新发现 & 生理科学进展 00,40& 张厚利 唐泽耀 杨静娴 等 & 反向激动剂的药理效应特征 & 中国药理学通报 444& 0+0/4&# ""# (,",#&/")#$#04, 4& $/./+07.&.## ""##"("& '.#"$#$.04040,,&!"!
7 期 曹永孝 于瑞红 反向激动剂的特性和研究进展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编辑 国 荣!"!
第一章 图 １ １ 传染病的特征 ９ Ｔ ｈ１ Ｔ ｈ２ 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 Ｔ Ｎ Ｆα 和 ＩＦＮγ 可抑制放线菌的生长而 ＩＬ ６ 的作用则 反之 ＩＬ １ ２ 和 ＧＭ ＣＳＦ 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 ＩＬ １ｒａ 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷
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第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康 尤新 中国食品添加剂和配料生产应用工业协会 北京 主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性 其内容包括 茶多酚 甘草黄酮 竹叶黄酮 大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分 如葡萄提取物 杨梅提取物 橄榄提取 物 乌饭树果提取物等 介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位 多酚 黄酮 健康 食 品 与
干细胞和再生医学 科学学位 免考 免考 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 85 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 69 非定向 护理学 科学学位 免考 免考 非定向 护理学 科学学位
2018 年秋季报考博士上线考生名单 序号 准考证号 报考专业名称 学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别 备注 1 180371 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 2 180393 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 3 180427 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 4 180436 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 5 180474
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 病理学与病理生理学 病理学与病理生理学
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098
考生编号政治政治分外语外语分科目 1 科目 1 分科目 2 科目 2 分总分专业代码专业名称考试方式报名号 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 药理学全国统考 思想政治理论
100019008910001 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 83 078006 药理学全国统考 110190172 100019008910002 思想政治理论 61 英语一缺考药学综合 ( 缺考生理学 51 112 078006 药理学全国统考 110199187 100019008910003 思想政治理论缺考英语一缺考生物综合缺考 生物化学与分子生物学 缺考 --
7 北京大学学报 医学版 # +94* 4 ' % 论著!! "# $ #% %"&!%'!! $ "( )& * $ +,-.)/ ) 01 " * ). " 2")3 )01 ( /" 433% /1 " 0 "51 " -.)/$ 6',)") 4.))%) 0
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儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 耳鼻咽喉科学 ( 专业学位 ) 非定向 全国统考
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生上线考生名单 准考证号 报考专业 外语政治 业务 1 业务 2 总分 报考类别 考试方式 备注 103357000912484 72 72 242 0 386 非定向 全国统考 103357000912003 71 72 242 0 385 非定向 全国统考 103357000911503 77 73 234 0 384 非定向 全国统考 103357000911098
臧晓南 张学成 王高歌 刘金姐 张晓辉 刘 滨 对两种丝状蓝藻 钝顶节旋藻和盐泽螺旋藻 在基因工程中常用作选择试剂的 种抗生素 氯霉素 氨苄青霉素 红霉素 链霉素 卡那霉素 庆大霉素和新霉素 的敏感性作比较实验 结果表明 两种蓝藻对抗生素的敏感性既有共同的特点 也有 明显的差异 它们对红霉素 氯霉素和链霉素最敏感 致死浓度分别为 和 两种蓝藻对氨苄青霉素比较敏感 的氨苄青霉素即可抑制 和 的生长 但
材料 方法
生物技术通报 姜燕 采用鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 和胶体金标记鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 及对照抗体羊抗鼠 利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原 在 内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克 隆一步法胶体金检测试卡 用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病 应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白 抗 体 方法检测 效价 免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡 法检测 效价的结果显示 鼠抗人
国内高等医学院校基础医学二级学科评价结果（1）
国内高等校基础医学二级学科竞争力评价简介 北京大学医学图书馆参考国内外各项评价指标体系, 建立了一套基础医学二级学科竞争力评价指标体系 分别从人才队伍 科学研究和教学成果三方面一共涉及 34 项指标, 对全国 39 家校的 12 个基础医学二级学科进行了评价 我们已经连续做了 4 年的评价,2012 年度的评价结果见下表或 http://library.bjmu.edu.cn/ 名 次 2012 年度国内高等校基础医学二级学科评价结果
遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 作者 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组 作者单位 : 刊名 : 中华心血管病杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Cardiology 年, 卷 ( 期 ): 2015,43(1) 引用本文格式 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 [ 期刊论 文 ]-
一 我国部分研究型大学 大学生创新性实验计划 实施的现状 莙政基 莙政基金 外 在学生中有
高等教育研究 乔 连 全 厦门大学教育研究院 福建厦门 从调研情况来看 教育部 大学生创新性实验计划 的实施已取得一定的成效 但 也存在一些问题和不足 结合与国外类似项目的比较 各参与高校应从提高思想认识 创新管理模式 构建课程体系 拓展项目类型 加强项目评价 建立交流平台 落实激励措施等方面进 一步改进和完善 以更好地推动高校人才培养模式改革 培养高素质的创新型人才 研究型大学 创新型人才 本科生科研
肌电图规范化检测和临床应用共识修订版 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组, 中华医学会神经病学分会肌电图 与临床神经生理学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(11) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.
材料 方法
生物技术通报 张发洲 杨慧兰 为了构建单纯疱疹病毒 型 感染细胞多肽 真核表达质粒 应用 技术从 株 的基因组中扩增 基因 并连接至真核表达载体 对阳性克隆进行菌落 酶切和测序鉴定后 成功构建了重 组质粒 用 转染试剂盒将重组质粒 转染至 细胞中 并用 及 检测其表达情况 结果显示 基因在 细胞中得到正确表达 真核表达质粒 的构建成功 为进 一步研究 对宿主细胞的影响奠定了基础 单纯疱疹病毒 型 感染细胞多肽
材料 方法 载体构建 转基因植株的获得
生物技术通报 唐宏琨 曾洪梅 杨秀芬 邱德文 通过根癌农杆菌 介导转化法 将含有激发子基因 的植物表达载体 转化三生烟 获得了转基因烟草植株 用 检测确认了阳性转化株 用 杂交 和 杂交进一步证实了 基因的整合 转录和表达 对 代转基因阳性株进行 接种试验 结果显示 与非转基 因对照相比 表达 的烟草叶片枯斑数量减少 表明蛋白激发子基因 的表达提高了转基因烟草对 的抗性 激发子 基因 烟草 转化 材料
福建农林大学硕士学位论文番茄抗叶霉菌相关基因的鉴定及 TRV 16K 基因的功能分析姓名 : 郑璐平申请学位级别 : 硕士专业 : 分子病毒学指导教师 : 吴祖建 ; 蔡新忠 20070401 番茄抗叶霉菌相关基因的鉴定及 TRV 16K 基因的功能分析 作者 : 郑璐平
以往癌症治疗方法的分布 诊断时 抗癌治疗 姑息治疗 死亡 今后癌症治疗方法应行分布 抗癌治疗 姑息治疗 诊断时 死亡 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤 释放降低痛阈物质孕郧尧运垣尧缘原匀栽尧缓激肽尧组胺等 痛感受器 皮肤尧内脏尧肌肉尧骨尧关节 粤原啄纤维疼痛 悦纤维 中枢 脊髓 丘脑 大脑 原发的尧尖刺样局限性疼痛 继发的尧烧灼样酸痛 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤
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张 翼 本文对近年来我国人口出生性别比失衡原因作了社会学意义的探索和研究 认为家族主义与以家庭为最小生产单位的农业劳作方式, 家庭人口再生产对男婴的需 求与国家人口再生产对出生人数的限定, 以及妇女经济地位的相对低下等, 是造成出 生性别比升值的基本社会动因 指出, 在影响人口再生产的三只手 国家 家庭和市场中, 惟有借助于国家强有力的调控手段, 才能使失衡的出生性别比在短期内渐次 回落 作者 :
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ss a c y e vg 13 14 15 16 17 18 19 H 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 发现生命的螺旋 克里克在提出 中心法则 时曾指出 遗传信息是沿 Ｄ Ｎ Ａ - Ｒ Ｎ Ａ - 蛋白质的方向流动的 遗传信息不可能从 Ｒ Ｎ Ａ 回到 Ｄ Ｎ
从美国 加拿大 英国 澳大利亚 韩国和日本图书馆学情报学学院的发展历程入手 介绍并分析国外图书馆学情报学研究生教育的改革与重组 教学目标与教学方法 专业设置与课程体系 师资队伍与学生情况 入学资格与毕业条件 进而对我国的图书馆学情报学研究生教育制度提出一些改进意见 图书馆学 情报学 研究生 教育 作者简介 葛敬民 男 年生 教授 硕士生导师 刘荣华 女 年生 硕士生 王林 男 年生 硕士生
河北医科大学硕士学位论文 Survivin 与 PTEN PCNA 在宫颈病变组织中的表达及临床意义姓名 : 徐韶杰申请学位级别 : 硕士专业 : 病理学与病理生理学指导教师 : 董稚明 20090301 Survivin 与 PTEN PCNA 在宫颈病变组织中的表达及临床意义
新建 Microsoft PowerPoint 演示文稿.ppt
G+ G+ G- b 作用机制 不可逆地结合到细菌核糖体 ５０Ｓ亚基 的靶位上 抑制细菌蛋白质合成?１４元大环内酯类阻断 肽酰基ｔ ＲＮＡ移位?１６元大环内酯类抑制 肽酰基的转移反应?与５０Ｓ亚基上的Ｌ２７ Ｌ２２蛋白质结合 促使 肽酰基ｔ ＲＮＡ从核糖体 上解离 对哺乳动物核糖体无影响 erythromycin erythromycin erythromycin 5% 5% clarithromycin
第25章 抗心律失常药.ppt
Antiarrthythmic Drugs Antiarrthythmic Drugs China Medical University > < > < 一 心肌细胞膜电位 １ 静息电位 resting membrane potential RMP 细胞在静息时 膜电位呈外正内负的极化 状态 所测得的电位差为静息膜电位 ２ 动作电位 ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＡＰ 心肌细胞兴奋引起膜去 心肌细胞兴奋引起膜去
生命科学研究 房 蓓 武泰存 王景安 以玉米沈单 号为材料 用溶液培养的方法研究了缺锌 低锌和正常供锌对玉米生长发育的影响 进一步明确了一定量低锌比缺锌对玉米的伤害更大 并对其 同工酶谱及蛋白质表达进行了分析 结果表明 一定浓度的低锌培养使玉米生长受抑及受害最重 且地上部分比地下部分更敏感 低锌和缺锌处理时 种同工酶的酶谱和蛋白表达与正常供锌时均有明显的差异 尤其在一定量低锌浓度时 有些同工酶的表达增强或被特异性诱导
( ) ChinJJointSurg(ElectronicEdition), February, Vol., No. Totalkneearthroplastyinrheumatoidstiforankylosed knees SUN Tie-zheng, LU Hou-shan.Arthritis
孙铁铮吕厚山 孙铁铮, 副主任医师, 副教授, 硕士研究生导师 年毕业于北京大学, 获得医学博士学位, 在北京大学人民医院关节病诊疗研究中心工作 ; 年曾 赴美国纽约 BethIsrael 医学中心关节病诊疗研究中心进修学习人工关节置换和 关节镜技术 ; ~ 年赴美国哈佛大学麻省总医院骨科研修 目前在北京 大学人民医院关节病诊疗研究中心从事关节疾病的诊断和外科治疗 年和 年连续获得两项国家自然科学基金课题资助,
福建农业学报 材料与方法 毒株 主要仪器 主要试剂 引物设计 的培养 反应条件的建立 荧光定量 检测临床样本 结果与分析
福建农业学报 林 甦 朱春华 陈 珍 刘斌琼 施少华 江 斌 蔡国漳 林 羽 黄 瑜 甦 男 硕士 助理研究员 主要从事病毒学和动物传染病学研究 福建农业学报 材料与方法 毒株 主要仪器 主要试剂 引物设计 的培养 反应条件的建立 荧光定量 检测临床样本 结果与分析 林 甦等 鸡 亚型白血病病毒荧光定量 检测方法的建立 福建农业学报 讨 论 林 甦等 鸡 亚型白血病病毒荧光定量 检测方法的建立 责任编辑
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* 以徐家村为例 黄玉琴 :, -.' : '.,,??,., :,. -,,,,. : -,, - -.,, '. 1,, ( ) ( ) 2 3,,, 4 :? :,,? :,,,,,,!,,!!! :, 5, * 1 : ; : 2 :,, ;,, 3 :,, 4 :, 5 :, :,,?,?,,,,,,, 1 ( ) (. ) ( ) :,?? :,,,,, ( ) (. ) : (. )
科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心
蒋维乔思想研究
湖南师范大学博士学位论文蒋维乔思想研究姓名 : 何宗旺申请学位级别 : 博士专业 : 中国近现代史指导教师 : 麻天祥 20031101 蒋维乔思想研究
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回归传统 历史学视野中的资本主义 刘光临 虽然明清资本主义萌芽研究和西方现代史学都使用了资本主义一词 但双方并无相同的理论背景 资本主义作为一个成熟的学科概念是由 世纪末 世纪初的历史学家和强调历史面向的政治经济学家 可简称为 德国历史学派 一起创造出来的 强调从历史而不是从抽象的理论中寻求社会变化的原因 资本主义萌芽这一概念的启用 实际上是对欧洲近代历史的严重误读 有鉴于此 在今后的中国历史研究中应该用资本主义来取代资本主义萌芽
程汉良 夏德全 吴婷婷 孟学平 吉红九 董志国 陈淑吟 对文蛤 青蛤 硬壳蛤 江户布目蛤 薄片镜蛤 和菲律宾蛤仔 种帘蛤科贝类和 个地理种 群文蛤 大连 连云港 湛江 防城港 的细胞色素 氧化酶亚基 基因片段的核苷酸序列进行了分析 以探讨这一序列在种质鉴定 种群遗传结构和分子系统发生研究中的应用价值 测序结果 表明 所有物种扩增片段长度均为 序列 含量 明显高于 含量 物种间共有变异位点 个 其中简约信息位点
大 学 化 学 第 卷 第 期 年 月 微 囊化技 术 在 生 物 医 学 中的 应 用 俞 耀 庭 陈 长 治 南 开 大学分 子 生物研 究 所 本 文 概 述 了微囊 固 定化技术基 本 应 用 原 理 摘要 的生 物 血液 相溶性 及 通透 性能 胞 在治 疗 肾 衰 肝 衰 及 清除 人体 内 中毒药物 般 性介 绍 微 囊 人 工 细 胞 的 一 般制 备方 法 各种 膜 材 料 对 人
不对称相互依存与合作型施压 # # ( # ( %
世界政治 年第 期 不对称相互依存与 合作型施压 美国对华战略的策略调整 王 帆! 尽管中美两国间的相互依存度在加深 但保持不对称的相互依存 关系仍是美国对华政策的重点 在不对称相互依存的前提下 美国对中国开始实施了 一种新的合作型施压策略 该策略成为美国对华战略的手段之一 作者分析了在相互 依存条件下美国对华实施合作型施压政策的背景 目的 相关议题和实施手段 并以谷歌事件 哥本哈根气候谈判以及人民币汇率问题这三个案例
第 期 甘金华等 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 材料与方法 试剂及溶液
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 甘金华 邓薇 李进平 艾晓辉 中国水产科学研究院长江水产研究所 湖北荆州 武汉纺织大学环境与城建学院 湖北武汉 采用改进的碳二亚胺两步法将强力霉素半抗原与载体蛋白 连接制备强力霉素 牛血清白蛋白 人工免疫抗原 并用同样方法将强力霉素与载体蛋白 连接制备人强力霉素 卵清白蛋白 人工包被抗原 经紫外扫描分析和动物免疫试验证实 强力霉素人工抗原合成成功
贸易一体化与生产非一体化
贸易一体化与生产非一体化 基于经济全球化两个重要假说的实证研究 刘志彪 吴福象 改革开放以来 中国贸易一体化水平持续上升 对此虽然可以利用引力模型加以说明 但其解释力是有限的 本文在对世界范围内的贸易一体化进行统计描述和计量检验的基础上 对包括中国在内的东亚经济体的贸易竞争状况进行了结构分析 结果表明 经济体之间的相似程度越高 贸易量越大 贸易一体化程度也越高 通过各种因素的传导 经济体的出口竞争能力增强
材料导报 研究篇 年 月 下 第 卷第 期 种球的制备 单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球 洗脱处理 种子溶胀聚合机理 种球用量的影响
水相中 组氨酸单分散分子印迹聚合物微球的合成 表征及其识别性能研究 李思平等 李思平 徐伟箭 较佳工艺条件下 在水性体系中选用无皂乳液聚合法制得的单分散微米级聚苯乙烯微球为种球 分别以组氨酸 甲基丙烯酸 或丙烯酸胺 乙二醇二甲基丙烯酸酯 为模板分子 功能单体和交联剂 合成了 组氨酸分子印迹聚合物微球 研究了形貌 粒径及其分布以及模板分子与功能单体之间的相互作用 分别以 激光粒度分析仪紫外分光光度法和红外光谱表征功能单体与交联剂之间的共聚情况
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* 华东地区 县乡镇政府机构改革的个案研究 王 波 :,.,,.,... - ',. - 1,,,,,,,,,,,,,, :, ;,, ;,,, *, 1 ,,,,,,,, (, ); (, ); ; (, : ), : ( : - );, ( : - );, ( : - ); () ( ), ; ( ), (, : - );,,, (, ); ( ),, (, : - );,,, ( : - );
穆迎春 王 芳 董双林 董少帅 朱长波 研究了盐度波动幅度对中国明对虾稚虾 蜕皮和生长的影响 实验 在水族箱内进行 实验对虾的初始体重为 投喂人工配合饲料 实验结果表 明 不同盐度波动幅度对中国明对虾稚虾的蜕皮周期有显著的影响 其中 能明 显抑制对虾的蜕皮 则能促进对虾的蜕皮 前者较后者蜕皮周期延长 不同盐度波动幅度对中国明对虾的特定生长率有显著影响 其中 和 两组对虾的特定生长率最 大 分别大于
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/ / 河北师范大学学报 // / /... 人本与物本 翻译 与 语义谱系分析比较 牛云平, 杨秀敏 (., ;., ) : 翻译 与 的语义谱系有着根本不同之处 : 前者的本义是语官及其解释活动, 具有明显的人文特征 ; 后者的本义则是物体搬移行为, 具有明显的物化特征 两词的语义谱系不同, 决定了各自理论发展形态有别, 证明了中西翻译学自然而然地有着不同的研究重心和研究取向 因此, 中国学人强求与西人苟同乃是不智之举,
福建农业学报 材料与方法 试验菌株 引物 主要仪器 主要试剂 细菌培养 模板的制备 反应条件 扩增产物的检测 特异性试验 敏感性试验 分离菌株检测 产物的克隆及序列测定 结果与分析
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李树茁靳小怡费尔德曼 :, ' ',, - ' -., ( &, ),,,,, (, ) (, ),, ( ), ( ),,,,,,, (, ), (, ;, ),, ( &, ),,,,,,,,, (, ),,,,,,,,, (, ),,,,, (, ),,,, (, ),, (, ; &, ;, ) (, ), (, ),,, (, ;, ), (, ;, ;, &, ) (, &, ;, &,
第 期 牛文翰等 模板辅助合成氮掺杂的多孔碳基氧还原电催化剂的研究进展!"#$ %&' ' () * +,,,,,,( *,( - -, ( '+, *, -,,, +, ',,. /, ',,+, " $ 2 * ' /+ / / / (+ 5 (/(
第 # 卷第 # 期 # 年 月 =2>3(8 &27& "432"? @543A B 1%&# &&&( %&# 8-*%&&# & - % # CD%1/)* / % # # & # 9&,%&# " &%&./01 &-. # 9& ; ##&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& ( -& ; # #; ; & &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 9CC1/)*
174 ( ) (PPS) % 47.5%; 50.8% 49.2% % 45.6% 53.6% 46.4% 2010 : % 48.4% 53.5% 46.5% ;
44 2 Vol.44.2 ( ) JournalofAnhuiNormalUniversity(Hum.&Soc.Sci.) 2016 3 Mar.2016 DOI:10.14182/j.cnki.j.anu.2016.02.005 X * 顾 辉 ( 230051) : 社会流动 ; 阶层固化 ; 二代 现象 : 随着我国社会阶层结构调整进入了新阶段 各阶层之间流动 尤其是向上流动的机会是否公平合理
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刘世定 内容提要 : 本文在嵌入性视角的引导下, 进入关系合同理论领域 对关系合同的 分析, 以威廉姆森的合同治理结构理论作为基点 在分析了他的理论脉络和隐含假 设后, 本文提出了三个假定, 即约前关系导入 多元关系属性 对关系属性的有限控 制 在新的假设下, 首先讨论了合同治理结构和嵌入关系结构之间不同的对应关系, 并特别探讨了两者间的结构性摩擦 继而, 在关系合同的研究中引入了委托 - 代理关系,
材料 方法
生物技术通报 陆敏 许黎明 吴宏宇 张继恩 李国栋 黄青山 溶葡萄球菌酶 是一种能高效裂解葡萄球菌细胞壁的肽链内切酶 已有研究表明其能够有效预防和去除奶牛乳腺中葡萄球菌的感染 但该酶在牛奶中的性质研究还缺少详细的研究数据 现对重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的一些性质进行研究 检测了加入溶葡萄球菌酶后牛奶性状的变化和重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的酶活的稳定性以及溶葡萄球菌酶在牛奶中的抑 杀菌活性 结果显示 重组溶葡萄球菌酶未改变牛奶的外观性状
欧盟研究 二 治理与国际关系 三 治理与比较政治 欧盟研究中的 治理转向 四 欧盟研究中的 治理转向
马克思主义与现实 双月刊 年第 期 一 治理 概念的历程 一 治理的概念化 欧盟研究 二 治理与国际关系 三 治理与比较政治 欧盟研究中的 治理转向 四 欧盟研究中的 治理转向 马克思主义与现实 双月刊 二 理解欧盟治理 一 欧盟治理的主要特征 年第 期 欧盟研究 二 规制国家的出现及其对治理的影响 欧盟研究中的 治理转向 三 新治理模式 马克思主义与现实 双月刊 年第 期 三 欧洲治理中民族国家的转型
年第 期
年第 期 论虚拟实践的哲学意蕴 孙伟平 信息技术 虚拟技术 实践 实践形态 虚拟实践 所谓虚拟实践 是指人们按照一定的目的 通过数字化中介系统在虚拟时空进行的 主体与虚拟客体双向对象化的感性活动 它是人们有目的 有意识进行的能动的探索和改造 虚拟客体 同时也提升和改造自身的客观活动 是人类在当代技术革命推动下兴起的一种新型的实践活动形态 具有与传统实践迥然不同的特征 虚拟实在性 即时交互性 自由开放性
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复旦学报 医学版 年 月 的是 蛋白耦联受体 &$# #& $ & #$%"!%"!% 仅存在于真核生物中 迄今为止是发现最大的一类受体超家族 在生物体内参与众多细胞信号转导过程 已知的与 "!% 结合的配体包括气味 激素 神经递质 趋化因子等 与配体结合的 "!% 会发生构象变化 从而表现出鸟氨酸
复旦学报 医学版 醛固酮瘤 发病相关的 7 蛋白耦联受体 7# 研究进展 徐 曦 综述 骆 煜 陆志强 审校 复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 摘要 醛固酮瘤 #%$# &$# ' #,, 是原发性醛固酮增多症的一个重要亚型 约占 4 4 是引起继发性高血压的重要病因 有关,, 的发病机制 可见不同水平与角度的研究 但是对于,, 的具体发病机制仍不清楚 本文就已知的与发病相关的 蛋白耦联受体 &$#
Pharmacology 药理学
Pharmacology 药理学 Shi-Hong Zhang ( 张世红 ), Ph.D shzhang713@zju.edu.cn 1 What is Drug( 药物 )? 药物 (drug) 是指可查明或改善机体的生理功能或病理状 态, 对用药者有益 达到预防 诊断 治疗疾病和计划生育目的物质 剂量过大会产生毒性反应 毒物 (poison) 是指在较小剂量即对机体产生毒害作用, 损害人体健康的化学物质
二 年 医疗卫生公益性衰减
年以来 中国的医改决策经历了医疗卫生公益性低水平发展 医疗卫生公 益性衰减 医疗卫生事业公益性回归的基本历程 为中国新时期医改决策留下了诸多宝贵的经验 要坚持正确的决策价值导向 要发扬决策民主 要走渐进改革的道路 要不断增强政 府的环境回应能力和政策学习能力 年以来 医改决策 医疗卫生事业 一 年以来中国医改决策的基本历程 一 年 政府主导的公益性低水平发展 钟裕民 南京师范大学公共管理学院讲师 南京大学政府管理学院行政管理专业博士研究生
重勘信息的哲学含义 ¼ ½ ¾ ¼ ½ ¾
重勘信息的哲学含义 肖 峰 信息不能以任何方式归结为物质 它既不是物质内在既成的东西 也不是纯粹的自然现象 更不是可以离开主体而独立存在的纯客观现象或无处不在的普遍现象 哲学含义上的信息是一种非物质的存在 是主体对对象的感知 辨识和建构 也是生命控制系统尤其是神经系统的一种机能 信息与 意义 关联 是一种属人的认识现象 不存在所谓的 本体论信息 而只存在认识论意义上的信息 信息的哲学含义应与信息的日常用法具有连续性
http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda http://www.doctorpda
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昆明医科大学 2019 年硕士研究生入学考试初试成绩复核结果统考科目复核结果 1 106789000000042 101 思想政治理论 60 60 2 106789000000177 101 思想政治理论 68 68 3 106789000000314 101 思想政治理论 55 55 4 106789000000557 101 思想政治理论 63 63 5 106789000001026 101
新闻与传播研究
我国电视广告中女性形象的研究报告 刘伯红卜卫 本研究报告以全国 个城市电视台的 个广告为样本 从社会性别 观念的角度分析了我国电视广告中的女性形象 研究发现 约 的电视广告有性别 歧视的倾向 主要表现为 角色定型和以女性作招徕 这类性别歧视广告的实质是对女性独立人格的否定 新闻与传播研究 我国电视广告中女性形象的研究报告 新闻与传播研究 我国电视广告中女性形象的研究报告 新闻与传播研究 我国电视广告中女性形象的研究报告
流式细胞术临床应用的建议 作者 : 中华医学会检验医学分会, 卫生部临床检验中心, 中华检验医学杂志编辑委员会 作者单位 : 刊名 : 中华检验医学杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Laboratory Medicine 年, 卷 ( 期 ): 2013,36(12) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhyxjy201312003.aspx
政府公信力是指政府在施政过程中通过合理 有效地履行其功能和职责而取得公众信任的 能力 是政府的一种执政能力和执政资源 政府公信力问题涉及的方面很多 其中转变政府职能是提高 政府公信力的出发点和着力点 政府公信力的问题发轫于政府职能转变的过程中 而地方政府职能转变 不到位是导致政府公信力弱化的主要原因 提高政府公信力 要通过加快转变政府职能来实现 目前有 必要通过制度建设 政府建设 政策制定与管理创新
( 一 ) 外来农民进入城市的主要方式, %,,,,,, :., 1,, 2., ;,,,,,, 3.,,,,,, ;,,, ;.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, :,??,?? ( 二 ) 浙江村 概况.,,,,,, 1,, 2,, 3
: 王汉生刘世定孙立平项飚 本文从农村人口进入城市的方式这一新的视角, 对北京著名的外来农村人口聚 居区 浙江村 的形成过程和基本状况进行了生动描述和深入分析 指出 : 浙江村的独特之处在于它不同于一般意义上的 劳动力 的流动, 它是带着综合性资源的 经营者的流动 浙江村村民进入城市的过程是不断寻找市场和开拓市场的过程, 并 在城市中形成了一个以聚居为基础的产业加工基地, 作者将这种类型的流动称为产
南通大学杂志社 南通大学学报 医学版. */(& 0 1&( () (' / ' '-& -' (- 评价血清 %'8$ 在肝细胞肝癌诊断中的作用 张 玉 邵建国 陈 琳 卞兆连 管海涛 南京中医药大学 南京 江苏省南通市第三人民医院肝病研究所 摘 要 目的 探讨血清 %'8$ 作为一种新的生物标志
.*/& 0 1&) '/' '-& -'- 评价血清 %'8$ 在肝细胞肝癌诊断中的作用 张 玉 邵建国 陈 琳 卞兆连 管海涛 南京中医药大学 南京 江苏省南通市第三人民医院肝病研究所 摘 要 目的 探讨血清 %'8$ 作为一种新的生物标志物在肝细胞肝癌 2&-*&/ -&/-'%&3 44 诊断中 的作用 方法 采用实时定量聚合酶链式反应 /&$'% 9*&'&' 2%/& -&' /&-'3
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!"# # $% # & 2! ' ' ()* + *, + -. /,0 1! 0 2!!"#$%&'!"#$ %& ' ()*+ ()*+,-./0,-./ 1!" #$!%&'! ' 01 线粒体内的钙离子浓度对于线粒体的 () 合成 线粒体通透性转变孔道的开放及细胞质内钙信号的调节具有重要影响 线粒体的钙离子转运调节平衡是线粒体除合成 () 和诱导细胞凋亡以外的又一重要功能 线粒体中存在钙吸收和钙释放两种重要的钙转运机制
西南民族大学学报 人文社会科学版 年第 期 二 西康省早期藏文报纸的共同特征 三 西康省早期藏文报纸诞生的原因 一 四川省新一批少数民族文字报纸的创办
李谢莉 四川省民族地区历史上曾创立过四家正式的藏文报纸和新中国唯一的彝文报纸 这在中国少数民族报业史上占据了重要地位 本文对 世纪 年代以来各时期四川省少数民族文字报纸创立的社会背景 传播格局 具体特征和历史地位做出了简要阐述 特别针对它们当前所普遍面临的读者滑坡 发行量低迷 收支倒挂和人才缺乏等问题提出了对策建议 四川省 少数民族文字报纸 中国新闻史 一 西康省早期藏文报纸的诞生 西南民族大学学报
幻灯片 1
Study on the action and its mechanisms of estrogen effective cell-targeting active components in Chinese medicine 中药活性成分靶向雌激素效应细胞作用机制研究 Jianzhao Niu Beijing University of Traditional Chinese Medicine Beijing
第 期 曹 源 等 形式化方法在列车运行控制系统中的应用
第 卷 第 期 年 月 交通运输工程学报 曹 源 唐 涛 徐田华 穆建成 为了确保列车运行控制系统设计和开发的正确性 比较了仿真 测试和形式化 种能够验证 系统设计正确性的方式 根据列车运行控制系统对安全的苛求性 提出了 个与系统安全相关的重要特性 即实时性 混成性 分布 并发 性 反应性 并分析了与这些特性相关的具体形式化方法 通 过对每种形式化方法的数学基础和应用范围的分析和归类 给出了各种方法的优势和不足
旅游科学
旅 游 科 学 王春雷 会展专业人才培养模式是一个院校对于会展办学的整体设计 因而需要进行系统性的构建 但目前这方面的研究成果不多 更缺乏实证性的研究 本 文基于文献综述的发现和会展专业的特点 从理论上构建了一个项目驱动型会展 专业人才培养模式的基本框架 进而以上海师范大学会展经济与管理专业为例 侧重从教育理念 培养目标 培养过程 培养制度和培养评价等方面进行了实证研究 项目驱动型 会展专业 人才培养模式
2014 年度军队文职人员招聘信息
序号 1 军事交通学院讲师 研究生 : 新闻传播学本科 : 新闻传播学类 天津 022-84657561 2 军事交通学院讲师 研究生 : 俄语语言文学本科 : 俄语 天津 022-84657561 3 军事交通学院讲师 1 硕研以上音乐与舞蹈学天津 022-84657561 4 军事交通学院药师 研究生 : 药学本科 : 药学类 天津 022-84657561 5 军事交通学院护师 3 大专以上
文化遗产的法律保护始于近代西方国家 现代以来呈现出法典化 系统化趋势 法国文化遗 产法历经两百多年的发展 迄今已形成以 遗产法典 为核心 以物质文化遗产保护为主体的比较完善的 法律保护体系 颇具典型性 法国文化遗产法律保护在立法体系 制度设计 理念应用等方面的经验 对于完善和发展中国文化遗产法律保护具有重要的借鉴意义 法国 文化遗产 法律保护 中国 借鉴 叶秋华 中国人民大学法学院教授 博士生导师
材料! 方法! # 基因的扩增及其序列分析
生物技术通报 黄艳燕 黄靖华 卢福芝 孙靓 彭立新 周兴 黄日波 利用 的方法从鼠李糖乳杆菌基因组 中扩增到 乳酸脱氢酶基因 并连接到载体 上 构建表达质粒 将重组质粒 转化大肠杆菌 重组菌株经 诱导表达 电泳分 析表明 在大肠杆菌中实现了表达 表达产物的分子量约为 同时采用紫外分光光度法测定 乳酸脱氢酶的酶活 测得重组菌株的 乳酸脱氢酶活力为 最适反应温度为 最适 乳酸脱氢酶 克隆 表达 鼠李糖乳杆菌
年第 期
年第 期 马 艳 劳动生产率 商品价值量 理论假定 新的释义 劳动生产率与单位商品价值量反向变动关系是经典马克思主义劳动价值理论的一个重要命题 我们将马克思经典 成反比 理论中关于劳动因素做了重新假定 即假定在科技进 步的条件下 伴随劳动客观因素的变化 劳动主观因素也发生同方面的变化 并假设劳动主观 条件的变化幅度大于劳动客观条件的变化幅度 那么 我们就可以获得劳动生产率与商品价值 量之间呈现正向变动趋势的结论
东南大学学报 自然科学版 第 卷
第 卷第 期 年 月 东南大学学报 自然科学版 徐 进 邵毅明 彭其渊 蒋朝哲 以路线 驾驶者 车辆仿真系统为行车试验手段 根据行驶过程中方向盘角输入和转速的时域变化 分析了多条路线的操纵负荷特性 试验路线的设计车速 为 含长大圆 曲线 卵型 凸型 回头曲线等组合 结果表明 在 的山岭区高速公路上操纵车辆是非常容易的 当曲线半径大到一定程度时 曲线行驶和直线行驶已经不存在差别 但仍需要方向 干预 当行驶速度偏离设计车速不多时
H N H CH 2 要 C要 COOH NH 2 H HN CH 2 要 C要 COOH N NH 2 R 1 O R 2 H 2 N 要 C 要 C 要 OH+H 要 N 要 C 要 COOH -H 2O R 1 O R 2 H 2 N 要 C 要 C 要 N 要 C 要 COOH H H H 氨基酸 H 肽键 H H 氧分压高 Hb-Fe 2+ +O 2 Hb-Fe 2+ -O 2
中国脑血管病一级预防指南 2015 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(8) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组中国脑血管病一级预防指南 2015[ 期刊论文 ]- 中
南京气象学院学报第 卷
Ò Ò 潘敖大 孙照渤 在对长江中下游夏季降水进行分型的基础上 分析了长江流域南北两支雨带与春季太平洋海温的相关关系 并采用 大气环流模式对前期海温进行了敏感性试验 结果表明 赤道东太平洋区域 的海温异常对两支雨带夏季降水有重要影响 海温正异常时南支雨带旱 北支雨带不明显 海温负异常时南支雨带涝 北支雨带旱 前期赤道东太平洋海温强迫可以在北半球对流层激发出遥相关波列 并影响长江流域南北两支雨带的旱涝分布
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涂正革 肖 耿 本文根据中国 个省市地区 年规模以上工业企业投入 产出和污染排放数据 构建环境生产前沿函数模型 解析中国工业增长的源泉 特别是环境管制和产业环境结构变化对工业增长模式转变的影响 研究发现 现阶段中国工业快速增长的同时 污染排放总体上增长缓慢 环境全要素生产率已成为中国工业高速增长 污染减少的核心动力 环境管制对中国工业增长尚未起到实质性抑制作用 产业环境结构优化对经济增长 污染减少的贡献日益增大
第 卷 第 期 年 月 半 导 体 学 报! " # $%&'%' $!&' #% #$1 /#1 $'! / ?/ ?/ / 3 0,?/ ) * +!!! '!,!! -. & ' $! '! 4% %&1)/1(7%&)03 (% )
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张成思 本文运用向量系统下的协整分析方法 针对 年不同生产和消 费阶段的上中下游价格的动态传导特征以及货币因素对不同价格的驱动机制进行分析 研究结果表明 我国上中下游价格存在长期均衡关系 并且上中游价格对下游价格具有显 著动态传递效应 而下游价格对中游价格以及中游价格对上游价格分别存在反向传导的 倒逼机制 另外 货币因素对上游价格的动态驱动效果最为显著 但并没有直接作用于下 游价格 因此 虽然货币政策的现时变化可能在一段时间内不会直接反映在下游居民消费价格的变化上
第 卷 第 期 / 3 678/48/ 3 9 " / 6 / ! /36 8 /34678/ /6 838/6 98 /36 6 * 8/ 3!1/7/7 36 /3 6 8/34 6 8/ * 677 / 81 41
年 月第 卷 第 期 推 进 技 术!" ( 3 /34*1 / 34* 6/ 8/ 3 A6 8 9 /63 63!6 13 4 3 6 *"34/367@ 1 9"36 43 6 "34/366 /34 6/ /34 3/ 6 7/8 9 6 3 8/ 73 78 3 8/ 7 6/ /34+ 1/3 3 6 8 7677816696 87 9788 * 8 /8 / 76 /349 3 8166