第卷马福才胡群英康龙丽潜在肺结核的发病机制和防治措施 / 释放促炎性细胞因子如 9) 来引发以募集额外的细胞群在肉芽肿巨噬细胞内分化成上皮细胞或融解形成多核巨细胞上述的细胞群周围被一圈淋巴细胞环绕其中包括适应性免疫反应的,(9 细胞它通过释放 ) 来提高巨噬细胞的杀菌能力后期

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樟匡管
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1 第卷第期年月!"#!# $%# 潜在肺结核的发病机制和防治措施马福才胡群英介评康龙丽审校 1 西藏自治区第二人民医院西藏 /1 西藏民族学院附属医院陕西咸阳 7/ 1 西藏民族学院医学院高原环境与疾病相关基因研究重点实验室西藏 7/ 摘要世界上有三分之一的人口被结核病分枝杆菌 4 感染但只有其中 8 8 的被感染个体在他们一生中发展为活动性肺结核 9+ 剩余的 8 8 个体保持健康并被称为潜在感染个体他们是结核杆菌最大的载体并且确定潜在的肺结核案例是全球控制肺结核计划的一部分从临床观点发现最高活动性肺结核风险的潜在性结核感染个体包含人体免疫缺陷病毒 2? 感染自身免疫感染性疾病或癌症案例本文总结了潜在性肺结核的发病机制它的诊断治疗和预防等的最新研究进展关键词潜在性肺结核感染干扰素释放试验结核菌素皮肤试验中图分类号. 文献标志码 * 文章编号 /// / 在世界范围结核病仍然是威胁着亿万生命的一种主要传染性疾病主要在发展中国家肺结核地方性高发但在发达国家有结核病媒介和地方性低发据估计世界上约三分之一人口被结核分枝杆菌传染 2B 全球结核病控制中心年大部分人被传染结核分枝杆菌后是没有症状的术语叫潜伏性结核感染大量研究阐述了潜在性肺结核杆菌传染毒力的决定因素主要是基因免疫背景和环境影响等活动性肺结核患者是结核病传染的主要来源但是潜在的传染人群是最大的结核杆菌载体因为潜在性结核感染可能在结核分枝杆菌传染后的几年或数十年内发展成活动性肺结核病细胞介导的免疫缺陷源于人类免疫缺陷病毒感染营养失调化学治疗或类固醇类激素的实施和抗肿瘤坏死因子治疗人们潜伏感染结核杆菌后易发展成为肺结核目前强力推荐对潜在性结核杆菌的诊断和治疗特别在发达国家用以在免疫功能低下的患者中最大限度地降低肺结核发生的风险潜在肺结核病的发病机理长期潜伏的结核分枝杆菌感染被克来门斯冯皮尔肯特首次描述的并且研制出一种称作科赫的结核菌素的粗制的 4C,B 细菌抗原混合物用于结核菌素皮试试验 -.* 他提出的定义为描述一个对结核菌素有明显皮肤反应但是没有任何肺或肺以外 ()*+,) ) (( -...*)/( 0)( )(/ 收稿日期修回日期基金资助西藏自治区科技厅自然科学基金资助 )! 通信作者康龙丽女教授研究方向生物化学与分子生物学 $%;%!' % #! 作者简介马福才 7 男回族主治医师研究方向临床医学的结核症状相反的对于活动性结核病患者潜伏感染的个体是没有传染性的并且在胸部光片上没有显示出任何异常或治愈的结核病的迹象结核分枝杆菌在人群传染的过程中存在着很大的变异尽管延长暴露于易传染的肺结核病例中有些人依旧未被传染这些已经被一次阴性的结核菌素皮肤试验和潜在性结核感染的 ) 释放实验所证实在大多数人一个主要的结核分枝杆菌感染导致细胞介导的特异性免疫应答过程是抑制结核杆菌的生长但并没有消除他们在这些个体中肺结核杆菌处于一种休眠状态作为免疫活性的课题在一生中重新激活潜伏结核病的风险是有 8 的可 7 能细胞介导的免疫过程是人体主动防御肺结核的主要组成部分在抵抗个体中控制肺结核传染依赖于一次 92 免疫应答的反应这种类型的反应包含定居肺泡吞噬细胞的参与树突状细胞 9 淋巴细胞 9,(09,(/09 和促炎细胞因子的释放干扰素 ) 白介素白介素白介素 // 肿瘤坏死因子 9) 趋化因子 / 单核细胞化学引诱物蛋白 4, 巨噬细胞炎性蛋白 4 它们在募集更多的细胞到感染部位为肉芽肿的形成中发挥着重要的作用肉芽肿包含并且杀死肺结核分枝杆菌但也为潜伏性结核感染 9+ 提供了很长时间的生态环境生存小环境肉芽肿是由不同种类的免疫细胞组成的一种结构组织是巨噬细胞 9 细胞 + 细胞树突细胞中性粒细胞自然杀伤细胞 )D 和一个用分枝杆菌抗原刺激宿主细胞后形成的响应肺部炎症的成纤维细胞肉芽肿是通过定居的巨噬细胞吞噬分支杆菌

2 第卷马福才胡群英康龙丽潜在肺结核的发病机制和防治措施 / 释放促炎性细胞因子如 9) 来引发以募集额外的细胞群在肉芽肿巨噬细胞内分化成上皮细胞或融解形成多核巨细胞上述的细胞群周围被一圈淋巴细胞环绕其中包括适应性免疫反应的,(9 细胞它通过释放 ) 来提高巨噬细胞的杀菌能力后期一个成纤维细胞群形成的外套紧紧地包裹着肉芽肿这种适应性的细胞介导的免疫应答和肉芽肿的适当形成决定了结核分枝杆菌传染的结果有约为 8 的肺结核分枝杆菌感染的个体中这种宿主反应是足够预防肺结核在肉芽肿中结核分枝杆菌的存留是与改变细菌的新陈代谢和宿主的新陈代谢相伴随的它们部分是由肺结核分枝杆菌效应物蛋白质和糖脂所驱动在肉芽肿中持久性的结核分枝杆菌是受各种各样的压力条件如缺氧营养缺乏酸碱 2 值和抑制呼吸的一氧化氮 )B 等所支配所有这些因素引起导致肺结核分枝杆菌的转化进入一种静止阶段的基因的表达这种静息的杆菌是能够减少它们的代谢和复制活动从而抑制它们的成长和发展它们对免疫攻击变成对抗以求避免被免疫细胞消除在肉芽肿内巨噬细胞充满了脂滴所以称之为泡沫样巨噬细胞它为持久存留的杆菌建起了一个丰富的营养储备库几年或几十年后休眠状态的结核分枝杆菌会再次改变它们自己的新陈代谢再次活化增加肉芽肿上的压力导致细胞死亡有建议认为在肺结核传染中正确肉芽肿的形成对于限制非典型性分枝杆菌感染生长以及组织的破坏和传染活动性结核病的两种组分是至关重要的一种对于循环淋巴细胞的黏附因子不充分的上流调节可能阻碍肺内抗原特异的淋巴细胞群的定位结果使抑制结核分枝杆菌成长的肉芽肿的构成受到影响在肉芽肿中 9 细胞反应的强度和质量取决于目标抗原表现的机制几个结核分枝杆菌的组件例如 ; 的脂蛋白甘露糖包被的阿拉伯甘露聚糖 4$' *4 海藻糖二霉菌酸脂索状因子和其他能被主要组织相容性复合体 42, 类 42, 类和,( 分子调节的抗原加工处理分枝杆菌蛋白的表达和糖脂抗原等通过这种方式结核分枝杆菌可能通过巨噬细胞抑制抗原的表达给 9 淋巴细胞一种效应器如,( 0,(/0 和 9 淋巴细胞被限制的,( 和细胞毒性 9 细胞不足的活化作用会导致巨噬细胞杀菌功能的缺陷和其他的包括涉及炎症表达导致组织损伤和传染的免疫细胞的活跃性改变活动期的结核病在初期感染后终生的危险性约有 8 表明他们中大约有一半的人会在感染后年内患上结核病然而影响病原菌从潜伏感染到疾病发生的这些因素还不清楚结核杆菌再次激活的因素包括艾滋病毒感染免疫抑制治疗糖皮质激素抗肿瘤坏死因子治疗抗癌疗法营养不良吸烟酗酒恶性肿瘤胰岛素依赖型糖尿病肾衰竭然而多数情况下再次激活的具体原因是不清楚的 / 检测潜在的结核感染者根据世界卫生组织 2B 统计世界上有超过亿人潜伏感染结核分枝杆菌 2B 全球结核病控制年潜伏的感染个体不显示任何结核病的临床体征或症状并且有正常的胸部线片这种情况的检测依赖于免疫应答的免疫学标记物用于临床实践的两种方法已经被设计来检测暴露于结核分枝杆菌无症状的适应性细胞介导的免疫应答的主体结核菌素皮肤试验 9 9 和 ) 释放实验 -.* 是作为诊断潜伏性结核感染标准的免疫学诊断工具结核菌素皮肤试验年以前结核菌素皮肤试验 9 9 是诊断潜伏性结核感染的唯一方法这个实验于 / 年被.! 首次描述和命名随后被,$%& 和,% '& 于 7 年付诸于实践结核菌素是分枝杆菌的一种甘油提取物 ( 纯化蛋白衍生物是从分枝杆菌的精华中过滤获得的一种非物种特定抗原的沉淀物目前运用结核菌素皮肤试验测量 ( 皮内注射 /7 后的皮肤硬结结核菌素皮内过程这个试验会触发一个由 ( 驱动的经典的 9 细胞介导的迟发型超敏反应 (92 一个阳性的结核菌素皮肤试验结果的标准在地区与地区之间是不同的它取决于用于这个试验的 ( 抗原的剂量和类型在许多国家 5 国际单位的 (.9 制备 $'& 血清研究所哥本哈根蓝色哈根丹麦是通用的和皮肤硬结例如在挪威结核病低流行的国家德瑞华瑞森等年或例如在波兰一个结核病相互间媒介流行国家德瑞亚斯坎等年被认为是阳性的一个较高剂量的 5 ( 凯龙锡耶纳意大利被用来估计在意大利的密切接触者活动性结核病患者和无家可归人的阳性结核菌素皮肤试验的频率在这项研究中作为密切接触者的一组皮肤硬结至少被认为是一个阳性反应无家可归者一组考虑反应是阳性一组没有暴露于结核分枝杆菌的健康人为对照组在结核病患者和健康对照的这项结核菌素皮肤试验的执行剂量是 5.9 所有都已接种 +,- 牛分枝杆菌卡介苗在结核病高流行国家中国激发皮肤硬结分别在

3 第卷 178 和 7 78 分别为 / 8 和 /18 硬结分别为 8 和 8 在两组中由 ( 驱动的皮肤硬结在频率和强度间的差异是对卡介苗疫苗效果的一种暗示众所周知 +,- 接种导致对 ( 产生迟发型超敏反应 ( &:#: &;$ 等年这个事实在很大程度上限制了 9 9& 在 9+ 检测上的实用性尤其是在儿童常规使用卡介苗进行接种免疫的国家皮肤结核菌素试验的运用存在很大变化以及对灵敏度做出的结果估计和结核菌素试验在潜伏性结核感染特异性的解释非常困难从个研究结果的荟萃分析表明结核菌素皮肤试验的灵敏度是不均一的是合并估计的 778 在非卡介苗接种疫苗的特异性高占合并估计的 78 在卡介苗接种人群中特异性是不均一的占 8 尽管结核菌素皮肤试验已广泛应用于潜伏性结核菌素感染的筛检并做出决定在化学预防和处理方面它最重要的缺点是低特异性 ( 包含超过了多种抗原这些对于结核分枝杆菌不是特定的也出现在牛分枝杆菌卡介苗和几种环境中的非典型结核分支杆菌株因此结核菌素皮肤试验不区分毒性结核分支杆菌感染卡介苗的前期免疫接种或接触环境的分枝杆菌对于发展为活动性结核病的艾滋病毒感染和其他免疫功能低下的个体的风险较高而它的敏感性被发现是低的在感染艾滋病的成年人结核菌素皮肤试验反应急剧下降表现在,(0 细胞的数量下降此外一些明确的结核病免疫活性患者对 ( 在诊断时不起反应归因于无效能尽管存在这些限制结核菌素皮肤试验仍旧是常规的用于筛选结核菌感染的临床试验干扰素释放试验 -.*& 分枝杆菌的完整基因组序列知识导致了一个地区的基因差异的发现.( 这些出现在所有结核分支杆菌和致病性牛分枝杆菌但没有从卡介苗和大部分的非典型分支杆菌中发现这个区域代表了最有趣的一个基因位点的结节杆菌因为它似乎通过参与编码两种分泌蛋白提高结核分枝杆菌的毒性 *9 早起分泌抗原靶位和, 净化过滤蛋白两个抗原已经发现是 ) 产生和动物发展迟发型变态反应的强大的诱导剂从大肠杆菌中获得的 *9 被成功的作为一种抗原用于人类的结核病诊断皮肤试验 *9 和, 的组合被发现在豚鼠模型上比 ( 对于结核分枝杆菌在体内和体外诊断感染更加特异因此似乎这种抗原复合物作为鉴定潜伏性结核菌素感染的一个很有前途的候选方法它将可能取代 ( 作为一种皮肤试验试剂 *9 和, 强劲的抗原性是作为发展干扰素释放试验 -.*& 的基础他们是诊断性试验用于测量 9 淋巴细胞释放的用于应答结核分枝杆菌的特异抗原的干扰素在市场上有种 9 细胞依赖测试分别为全血干扰素试剂 9- 全血干扰素金式测试 9-9 塞勒提斯有限公司卡内基澳大利亚和 9 点这些试验被食品和药物管理局 (* 批准诊断感染结核分枝杆菌根据 ), 英国国家健康与临床优化研究所的指导方针所有个体在得到皮肤试验阳性结果后应该考虑干扰素释放试验全血干扰素试剂试验 9 - 肺结核分枝杆菌.( 区的两种抗原 *9 和, 全血干扰素试剂金试试验 9-9 使用一种由种分支杆菌肽 *9, 和结核菌分支杆菌素 7 7 合成为干燥后在试管壁上的混合物在这两个试验中 ) 对分枝杆菌抗原的反应是由酶联免疫吸附试验 * 测定的 9 点结核菌试验是酶联免疫斑点法 B9 的一个类型测量 9 淋巴细胞在受到 *9 和, 刺激后产生的 ) 数量这个试验中 ) 分子被细胞分泌应答于抗体与抗 ) 单克隆抗体特异性结合固定所有产生 ) 的肺结核特有的 9 细胞中被看做一种暗点形式用一种放大镜或一个自动的阅读器来计数相比较全血干扰素金试试验这种酶联免疫斑点法技术要求 +4, 外周血单核细胞分离这样就使得试验操作更加的复杂但能确保在每次试验中 9 细胞的数值干扰素释放试验检测肺结核分枝杆菌的感染但是与结核菌素皮肤试验一样它们不能区分潜伏和活动性的结核病对比皮肤试验只有一个患者的回访被要求完成干扰素释放试验几个研究证明干扰素释放试验比皮肤试验检测肺结核感染有更高的特异性和灵敏度包括研究自身免疫炎症性疾病的患者荟萃分析 / 个研究的结果为潜伏性结核菌素感染的诊断评估 9 细胞基础实验的准确性显示出合并的灵敏度是全血干扰素试验为 7/8 全血干扰素金式试验为 78 和 9 点结核菌试验为 8 通过前期的卡介苗的预防接种干扰素释放试验说明是不会受到影响或比结核菌素皮肤试验的影响小得多全血干扰素金式试验的灵敏度似乎在艾滋病患者个体中降低然而与免疫抑制剂有联系的假阴性的全血干扰素金式试验结果能够轻易地通过包含在试验中积极的控制被检测出来阳性的全血干扰素金式试验 9 点肺结核试验结果是不受免疫抑制剂治疗风湿性关节炎和结节病患者的影响在诊断活动性肺结核病中干扰素释放试验的效

4 第卷马福才胡群英康龙丽潜在肺结核的发病机制和防治措施 / 能也被考虑在内因此全血干扰素金式试验和 9 点结核菌试验两种干扰素释放试验的准确性是为南非高负担背景的疑似结核病患者做评估它们灵敏度和特异性 8 可信区间分别是全血干扰素金式试验为 7 8 /8 /8 和点结核菌试验是 / 和准确性是独立的艾滋病毒状况但即使如此这几种干扰素释放试验仅仅发现对于活动性肺结核诊断价值较低在涂阴患者中胸部片比干扰素释放试验有更好的预测价值相反在中国 9 点结核菌试验被发现作为检测活动性结核病阳性率 178 比结核菌皮肤试验阳性率 7 78 更有前途因为在结核病治疗中 9 点结核菌试验阳性率下降作者建议这种试验可以作为一个潜在的预测因子服务于治疗效果然而荟萃分析有关评估干扰素释放试验作为活动性肺结核诊断的实用性发表于年间的 7 个研究显示作为全血干扰素金式试验的合并灵敏度为 /8 8 可信区间为 78/8 和作为 9 点结核菌试验 /8 8 可信区间为 7/8/8 因此两种干扰素释放试验的诊断灵敏度不足以作为排除测试活动性结核病在免疫功能正常的个人和感染艾滋病毒的患者 * 潜伏性结核分枝杆菌感染 # 的治疗在全世界范围控制和消除结核病治疗潜伏性结核病感染似乎是至关重要的对潜伏性肺结核成功的治疗方法可降低潜伏感染激活的风险和后续发展为活化性肺结核疾病过程应尽最大努力去适应治疗确保在最高风险中的人们重新获得整个过程的治疗应在活化性肺结核疾病排除之前开始潜伏性结核分枝杆菌感染的治疗当前推荐的潜伏性结核病治疗是基于单一的异烟肼 )2 而来然而治疗的时段能从到个月表国际结核防治 5*9 协会当前国际防痨和肺部疾病联合会 5*9 ( 在东欧的试验表明采取个月的异烟肼减少了 8 的结核病重新激活的风险而那些完成了个或个月的异烟肼治疗的个体减少了 8 8 的结核病风险推荐艾滋病病毒阴性的成年人用个月的治疗时间在某些确定的情况下使用异烟肼增加药物剂量的方法来减少用药频率从次 " 到每周次然而异烟肼治疗潜伏性结核病虽被大部分人很好的耐受但是它能导致肝损伤皮炎化学性酸中毒或周围神经病变实验室试验应该应用于评估在治疗期间可能产生的合理的不良反应表 / 目前推荐的潜伏性结核感染疗法的药物方案药物种类治疗的持续时间月治疗的频率异烟肼每天异烟肼每天异烟肼每周两次利福平每天成人的最小剂量利福平 0 吡嗪酰胺每天 0 异烟肼 0 利福平每天 0 异烟肼 0 吡嗪酰胺每周一次 0 另一个潜伏结核病的选择治疗是使用利福平.4 仅个月或与吡嗪酰胺 * 联合用药月利福平单一治疗推荐给那些不能耐受异烟肼或暴露在一种抵抗异烟肼的结核分枝杆菌菌株的人利福平的治疗方法好像比异烟肼更易耐受表现出较少不良反应抗击潜伏性结核病的另一个选择是异烟肼和利福平的联合疗法一系列的临床试验显示虽然不良反应是更加的显著或个月的异烟肼和利福平联合疗法与或个月的异烟肼用法效果是相当的利福平能被利福喷丁取而代之利福喷丁的半衰期比利福平长倍它使药物使用的频率由每周两次代替次 " 0 未来的潜伏性结核感染的预防策略将来三种方法可以被采纳用于减轻潜伏性结核感染的负担一种策略是基于活动性结核病患者的快速诊断和有效治疗方法的早期引入用于阻止环境中结核分枝杆菌的传播这将使传播的速度下降并使被细菌潜伏感染的人数减少据估计未经治疗的每一个结核病患者每年平均可以感染人仍旧是活动性结核病发展的危险宿主 (B9 直接观察治疗疗程策略的主要目的之一是在检测微生物或者主体细胞和体液生物标记的基础上寻找可替代的诊断方法在运用传统的诊断方法不可能检测到分枝杆菌这种类型的肺结核这些技术将是特别重要的此外他们可以提供一些预后信息可能有助于评估结核病的发展风险和区分潜伏性结核感染和活动性疾病然而迄今为止实用有效的各种结核病生物标记是缺乏定义的另一种可供选择的方法是预防接种唯一可用的和最广泛使用的结核病疫苗是卡介苗每年世界各地超过亿剂量的卡介苗疫苗被接种婴儿免疫接种卡介苗被认为可以对岁以下的儿童预防结核性脑膜炎和其他严重形式的结核病个月龄

5 第卷后卡介苗是不被世界卫生组织 2B 推荐的因为它所提供的保护是多变的和不确定的 2B 免疫监测评估和检验年卡介苗不应该用于艾滋病病毒感染的儿童因为它增加了发展为播散性卡介苗疾病的风险几次大型的人体临床试验揭示在卡介苗预防接种保护中存在着一个很大的变化从在一些流行地区如印度南部的 8 有效率到联合王国 78 的保护率这就是说预防效果间的很大变化可能是由卡介苗免疫原性基因决定的宿主免疫反应的本质和环境分枝杆菌的表现力结核病预防疫苗改进的需要从未如此紧迫一些结核病的新型候选疫苗已经确定一些已经进入了临床试验的或期在将来如果它们当中的任何一个成为一项有效的结核病项目还有待观察第三种对抗结核病的策略是潜伏性结核病患者的诊断与治疗这种方法针对的是有最高的风险发展为活动性结核病的患者治疗是被推荐给艾滋病病毒感染者最近接触结核病的案例器官移植的患者或者其他的免疫抑制个体潜伏感染人群的筛选已变成了结核病全球控制计划的一部分参考文献 $-,$" $ %+'* *& '3$ $-,$" $! $" * +"/$ $% 3 $"# $ # +/ % +"!' ' )! ($!-' ', $-!' ' % $.$,(% 0! ' %$ - '#!" ' %!/!" #.$, # $((%!$', $-!' '$, % $.!) "$ +/ % +"!' ' )! # '( % '/# 1+ %$$! $%%$%$$"#!!"')!%, - "$ +/ % +"!' ' )! 0$"+$!!) '() "! - %.% '(! ' #1 ) ' / /# $ $.$' &$ $ $0 ' $"#!"!) %) %! -$..$% " $' $''$&', $-!' '!)(+".! $%& +/ % +"!' ' ($ ' $,0$, )! #1 )'7 /# 3 - %,$ $ #+, "'! %) %! % " $' $'$&' )!% +/ % +"!' ' )!!!%,$, '!%,$!%! )+'! # " %!/!" )7 / /#,! "& # $ +/ % +"!' ' $!' ' ' #..+!" ' # 7 张建旭赵锋辉 # 季节周期回归模型在预测肺结核发病率中的应用 # # # / 陈廷聂尚丹赵建磊刘婷 # 结核病患者单纯疱疹病毒感染的检测及临床意义 # # 7# 曹艳娥康龙丽 # 每周补锌对儿童肺炎和腹泻的作用 # # 7 # 第四届东方痛风论坛会议通知由青岛大学附属医院复旦大学附属华山医院台湾高雄大学川北医学院附属医院北京大学积水潭医院和北京大学第三医院发起北京大学第三医院北京大学积水潭医院承办的第四届东方痛风论坛将于年 / 月日在北京召开东方痛风论坛是痛风高尿酸血症研究者的学术盛会本次大会力邀美国德国日本和中国台湾等国内外著名专家学者作大会专题报告内容涉及痛风的流行病学诊断学和治疗学痛风与糖尿病痛风与脂肪肝痛风与肿瘤痛风与代谢综合征及难治性痛风的治疗等热点问题专家将与参会医生进行面对面讨论交流欢迎国内外从事痛风高尿酸血症临床及科研的同行共襄盛会同时热烈欢迎青年医生研究生积极参与一注册时间年 / 月日 /<< 二会议时间年 / 月日 </< 三会议地点北京大学中关新园群英宴会厅四会议地址北京海淀区中关村北大街号五会议主席李长贵六执行主席刘湘源伍沪生宋慧七注册费用现场注册 / 元人学生注册凭学生证元人八会议征文征文内容作者原创性工作的总结涉及痛风高尿酸血症的流行病学遗传学病理生理学发病机制临床诊断和干预治疗等方面的研究征文要求论文未在杂志和全国学术会议上发表过且摘要字数在 / 字按目的方法结果和结论格式撰写投稿方式本次论坛仅接受电子邮件投稿投稿邮箱为邮件标题请注明东方痛风论坛投稿字样如遇问题敬请咨询孙琳征文截稿日期年 7 月日录用与否恕不退稿请自留底稿本次论坛将在投稿征文中评选临床类及科研类论文优秀奖学分九论坛期间将举办第四届全国风湿病疑难重症专题培训班参加者将授予国家级继续教育类联系方式邮箱 %+' " & *' $#!. /99#!. 地址北京市西城区西外大街 / 号金贸中心座 7 室

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