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堀连
5 years ago
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1 复旦学报医学版 ; 基因.. - 突变致扩张型心肌病 2 伴房室传导阻滞的家系随访分析申程徐磊杨志寅苏春玺孙爱军山东大学医学院济南复旦大学附属中山医院心内科上海上海市心血管病研究所上海复旦大学生物医学研究院上海山东省济宁医学院行为医学研究所济宁山东省济宁市金乡县人民医院急诊科济宁摘要目的通过对已发现的心脏钠通道基因 ( - 点突变 17 相关的扩张型心肌病 $ ($&("# 伴房室传导阻滞 $$ 317 的家系进行随访探究 17 突变致 "# 的临床特征及病情演变特点方法参考前期年的资料于年对家系中健在的名 17 突变携带者及名非携带者再次予以询问病史及导联心电图超声心动图检查回顾性分析该家系中名突变携带者含名已故的携带者名非携带者及名已故的基因型不详成员的临床资料结果随访期间名 17 突变携带者首次诊断为一度 17 或二度型 17 名 17 突变携带者由一度 17 进展为 "# 伴三度 17 名 17 突变携带者 "# 表现进一步加重心衰症状明显该家系中 17 突变携带者发病首发症状常为一度 17 平均诊断年龄为岁并在约年内逐渐进展为 "# 伴三度 17 结论本随访分析进一步证实了 17 突变对 "# 的致病作用及特点对该家系定期随访观察有助于发现 17 突变携带者的早期病变关键词心脏钠通道基因 ( -17 突变扩张型心肌病中图分类号 / 文献标志码 1 %% #%'*$% ##" % $%%! " $! 2!! %&%)&.. - "!! #; + ) #'. 21)5 (' # ) 1 #0 %% &' % " * 0%# '! " #$ %&' 0% # 0+*% #$ %&' 0+# % % ## % " * 0 * ' "#! " # % &!!&!*$& $%%% % & $'%%$%'$ 17 $$%$ ' ( - (%& (' $ ($&( "# $$ 3 17! 1$ ' $$%$ 17 $ $ % - $ $- & ( : ' % $ (& (% $$$' #5$ $$' & ( # 国家自然科学基金新世纪优秀人才支持计划 )7 * #$ %&$'$ '%% $

2 申程等 ( - 基因 17 突变致扩张型心肌病 "# 伴房室传导阻滞 17 的家系随访分析 $$ % ' & %$ % -3$- ' $ (& -(9 $%& (%! " '% $ $-&&$ %- % '$% -%' 17 $ %$ ' 17 $(&$8% $ $& $'%% $ $' 17 $ 8%% %$& -$ % -% &% '$% -"# $ 0 $ %' 17 -$%( & (& $ $' %-'$% ' $(% 1% % -$ & $'%% $ "# -& $ '' 17$(% % *%% $&$' $$ 17 $"#/ ' $ $-&$ ( (& $ $$&&$ ( $( $ % %$ 17 $ ( ' %$ ' ( -17 $ $ ($&( ')' $$! &!! %!%! #.. -,-,! '! 4:%!%! +!4*.,*-.,;3 扩张型心肌病 $ ($&("# 是以心室扩大和心肌收缩功能障碍为特征的心肌疾病导致不可逆性心功能衰退人群患病率约万年病死率达是心力衰竭的第位原因心脏移植的第位原因 "# 发病原因多样其中由遗传因素导致的 "# 约占如心肌肌球蛋白 $&$ ($% 基因核纤层蛋白 1# 基因等均与 "# 的发生有明确关系既往研究发现心脏钠通道基因 ( - 突变可导致多种心律失常包括长 ;* 综合征型 $' ;*%( $.;*' 综合征病态窦房结综合征 % 3%%%( $ 等年 ) 等首次提出 ( - 突变与 "# 有关以来针对 ( - 突变致 "# 的机制研就得到了广泛关注传统观点认为 ( - 突变可能通过导致心律失常进而引起血流动力学紊乱和心脏扩大而我们课题组曾通过对一 "# 伴房室传导阻滞 $$ 317 的家系进行候选基因测序分析发现了一个新的 ( - 突变 17 并利用膜片钳技术观察到 17 突变可影响心肌细胞内钙稳态由此提出 ( - 基因突变可通过直接损伤心肌导致 "# 的观点随后 "+/;, 等数个致 "# 的 ( - 突变的相继发现也支持了我们的观点本研究为进一步探究 ( - 基因 17 突变在该 "# 伴 17 家系中的致病规律及特点进行了年的随访分析现将随访结果报道如下资料和方法研究对象参考年来自于山东省金乡县的 "# 伴 17 的家系成员的临床资料及测序结果经复旦大学附属中山医院伦理委员会审核批准取得所有健在对象的同意并签署知情同意书于年对该家系中健在的名 17 突变携带者和名非携带者再次随访予以询问病史和体格检查并进行导联心电图及超声心动图检查回顾性分析该家系中名突变携带者包括名已故的突变携带者名非携带者及名已故的基因型不详成员的临床资料以了解 17 突变所致 "# 的病情进展特点家系调查随访该家系共代主要包括先证者及其一二级亲属其父亲及子女人同父母的个胞弟和个胞妹及各自的子女共人诊断标准 "# 的诊断参考年中国制定的心肌病诊断与治疗建议主要以超声心动图为诊断依据主要包括左室舒张末期内径 % $.7 "" 女性和男性左室射血分数 $$.7 和或左心室缩短速率 $ % $ '.7 排除其他心脏病 17 的诊断参考第版内科学的诊断标准主要以心电图为诊断依据其中一度 17 的

3 复旦学报医学版年月诊断标准每一个! 波后均有 ;/ 波!/ 间期 % 二度型 17 的诊断标准!/ 间期进行性延长直至一个! 波下传受阻相邻 // 间期进行性缩短直至心室波脱漏包含受阻! 波在内的 // 间期小于正常窦性!! 间期的两倍三度 17 的诊断标准心房心室活动各自独立心房率快于心室率心室起搏点多位于阻滞部位稍下方统计学方法数据用! 软件处理结果用表示结果先证者及已去世家庭成员临床资料先证者图为 17 携带者岁因心悸不适首诊为一度 17 心超结果无异常年后心超提示心脏扩大伴发三度 17 和房颤岁时安装起搏器但心功能仍继续恶化最终因严重心力衰竭去世先证者父亲已去世基因型不详岁左右出现心悸气短等不适体力活动受限岁心电图提示三度 17 岁时因心脏病具体不详去世先证者弟弟 - 携带者岁首诊为一度 17 岁进展为三度 17 约年后发展为 "# 伴发三度 17 岁时因心衰去世携带者及在随访年期间疾病表型逐渐出现并加重先证者妹妹岁初诊为一度 17 岁进展为三度 17 常伴有一过性黑朦岁发现心脏扩大年后随访发现病症进一步加重自诉常感胸闷乏力体力活动明显受限体格检查发现心脏扩大心电图示三度 17 心超提示全心扩大二三尖瓣中重度反流中度肺动脉高压.7 仅为先证者女儿岁时表现为一度 17 岁时未发现心脏扩大岁随访自诉偶感不适体力活动轻度受限心电图示三度 17 心超提示左心扩大多瓣膜轻度返流先证者的双胞胎儿子年前病史询问和体检均无明显异常岁随访时两者均自诉偶感心悸不适重体力劳动受限心电图提示一度 17 心超见三尖瓣微量反流岁时心电图提示!/ 间期处于临界值岁随访进展为二度型 17 心超无异常发现及在年月的随访检查中未发现异常所有突变携带者均排除其他心脏异常.. - 突变非携带者随访资料 17 突变非携带者及在询问病史体检及相关检查中均未发现明显异常回顾性分析该家系所有 17 突变携带者包括已去世的和的临床特点发现表 - 突变携带者常因心悸运动耐受力下降就诊心电图表现为一度 17 平均诊断年龄为岁病情逐渐加重大约在年内逐渐进展为心脏扩大伴三度 17 讨论图. 扩张型心肌病伴房室传导阻滞家系图.+#! #" % $%2 ( % ( '$% % %&% ( %:% %%& ( 0 % '$% - $%$& % 3 ( 3%($ % * %$ (% %$'%($*$- &%% & $ % % - $ - % %$ $9('$%17 $ %$ %.. - 突变携带者随访资料 - 突变扩张型心肌病患病率较高可导致进行性心力衰竭心律失常血栓栓塞和猝死我们通过随访观察 17 突变致 "# 伴房室传导阻滞的家系成员特点进一步证实了 17 突变在该家系中的致病作用为研究该 ( - 突变致 "# 的具体机制提供了依据随访发现随着年龄的增长 17 突变携带者疾病症状逐渐出现并加重多在岁左右诊断为一度 17 约在年内进展为 "# 伴三度 17 此次随访中 17 突变携带者及的病情变化均基本符合该规律先证

4 申程等 ( - 基因 17 突变致扩张型心肌病 "# 伴房室传导阻滞 17 的家系随访分析表. 扩张型心肌病伴房室传导阻滞家系中.. - 突变携带者的临床资料 &.%%!! #.. - "!!! #" % $%2 1' - %' 17 ' * ' 17 "# '.1".7 "".7 * %$ $$ * ' 1 - $'$% - (& 0%$ ' 17 ' $ (%0 %- $ - % %$ $9('$%17 $ * %8%( & $ %.1"..7 "".% $.7.$ $ 者父亲的大部分临床资料已丢失但仍有明确诊断为三度 17 的病史并在诊断为三度 17 年后去世大致符合该家系特征及两姐妹是 17 突变携带者年龄已达该家系发病的平均年龄但是导联心电图及超声心动图检查未见明显 17 及心脏扩大表现然而自诉日常生活中偶感心悸不适易疲劳有可能存在间歇性心电图异常但未被发现因此定期行心电图和心超等检查有助于发现早期病变并可以早期予以相应干预此次随访还进一步追踪到另一家系成员经测序分析发现其并未携带 17 突变但也有一些心功能不好的表现虽然不能完全排除 17 与其他因素发挥共致病作用但是综合该家系所有成员的特点仍认为该突变是该家系发病的主要原因通过细胞膜片钳技术发现 17 导致钠通道失活后恢复期延长引发速率依赖性钠电流减少和晚期钠电流增加通过运动心电图检测发现该家系中当时尚未发病的 17 突变携带者表现出心率依赖性的心电图参数异常运动后 ;/ 和 ;* 时限延长提示心率增加可能会促进突变携带者疾病表型的出现在该家系成员中 17 突变携带者常参与体育比赛项目其心电图出现异常的年龄要明显早于其他携带者因此 17 突变携带者尽量避免从事重体力劳动或剧烈运动可能有助于延缓疾病发生及进展虽然 ( - 突变的致 "# 作用已明确但具体机制目前仍处在探索阶段 # $& 等运用反义引物抑制斑马鱼的 #) 1 基因观察到胚胎心脏发育障碍 /$( 等通过制备 #) 1 小鼠模型观察到年龄相关的进行性心房心室传导障碍发现老年 #) 1 小鼠出现广泛的左室心肌纤维化且连接蛋白和心肌肥厚标志物 +# 骨架蛋白表达异常提供了 ( - 异常与心脏结构的直接关联证据但目前仍缺乏研究 ( - 突变致 "# 的准确动物模型 17 突变致 "# 的具体作用机制也需要在突变敲入的动物模型中进一步分析与验证综上所述我们通过对该家系的随访进一步证实了 17 突变的致 "# 作用定期行心电图和超声心动图检查有助于发现 17 突变携带者的早期病变避免重体力劳动及剧烈运动的生活方式可能有助于减缓甚至预防疾病发展参考文献 33 #% %0! # 1 $ & $&$ ($% $%%$ %- $ $ &$$ ($&( %% ' + * +"' - 张茜孙爱军范铮等一个扩张型心肌病伴房室传导阻滞家系 #) 1 基因的突变研究中国分子心脏病学杂志 ( 5$% /! $%% % $ ($&(

5 复旦学报医学版年月 #, #) # / # &%%$ $ $&$ ($%3&&% $ ($&( &%% % ($ %$ ( % % $ ' $%%' &$ $&$ ($% & $%& $ ($ # # # 1 *4$,*3 % *32 # ) $$$' & $ ' $ $ ($&($ 1# $% % * % " $ 1*. #! %& $ ' $%$ & $% $ $' ;* %( $%%&( '% & $% $$';*%( $'% ' -* %# # $,/ 5 # #9 $ % %$ $$ $)7 $% %%$ - ' %( $ -' * #"' # %*"1% 470# % 3% -) #) 1 $% & & 3'% 3%%%( $ )!,.*( $ / ##) 1 $ %%$ - $ ($&( $$ %$(# 5 1! 7 #$ 9 $$ $ #) 1 $ %%$ - $ $ 3 $ ($&( -' * #"' # )'( *! ' " / $ % *+ # "' $& (% % %( %$ % $ ($&( - ( 1#%$.4 # /; #) 1 $%%%$ -%$&( $ ($&(-* #%#! ' 5*( $ / ##) 1 $% %%$ - ( $ ($&( $$ ( $9$ $' % %'% -* #%# 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会中国心肌病诊断与治疗建议工作组心肌病诊断与治疗建议现代心脏病学中华心血管病杂志陆再英钟南山内科学版北京人民卫生出版社 # $&$" + # 7$' ' %$ %: $ $& 9% /$(17*1.$ #$%$ $#) 1 3 (.'8%% % ' $$ % $-' ($ $%% # 收稿日期编辑张秀峰上接第. 页 +$ 5'++$,. # /$$ $3 & $ ##/ & $'%%$ + ** # * &77 /" 1 # " &%%$$ /"###/ & # ** # $+.3,% # # ##/ /"# & $ $% %'$ ' $- % *## /+ " # "$-'$ $ ##/ % ' $- ' % %%$ & $ $ % - '( % &$ ". % ' /,.$3 % -. *0.' $3 & $ ##/% % 5/ %' ' $& $ $ & $% ' $- &%% $$ %%$ % ( # - %& - 收稿日期编辑段佳

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周年伟等全外显子组测序发现一家族性扩张型心肌病致病基因 # & ' &' &&2 &' $& & # # #%% ' ' # 2% # /%'##&$ % &&#&#$ &,*.%$ &($## &' &'&,*.! #' 2 &'#&&& &'#0! #! & 复旦学报医学版全外显子组测序发现一家族性扩张型心肌病致病基因周年伟秦胜梅刘阳赵维鹏崔洁潘翠珍陈瑞珍王小林舒先红上海市影像医学研究所上海复旦大学附属中山医院心超室心内科介入治疗科上海上海市心血管病研究所上海摘要目的对一扩张型心肌病 & ""$&' 0! 家系行全基因组外显子测序以寻找该家系的致病基因方法收集在复旦大学附属中山医院就诊的一位 0! 患者及其家系成员的临床资料

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