蘭德仕注射劑 Lantus 100IU/ml, solution for injection 衛署菌疫輸字第 000728 號 本藥限由醫師使用 [ 藥品名 ] 含 Lantus 100 IU/ml 注射液之單次使用注射筆 (OptiSet) [ 組成 ] 每 ml 注射液含有 3.64mg 的主成份 insulin glargine, 相當於 100 IU 的人體胰島素 每一個注射匣含有 3 ml, 等同於 300 IU Insulin glargine 是利用 DNA 重組技術, 從大腸桿菌 (Escherichia coli) 之 K12 株所製造的人體胰島素類似物 賦形劑 ( 見 [ 賦形劑 ] 節 ) [ 藥物劑型 ] 注射用液 Lantus 是澄清無色液體 [ 臨床特性 ] [ 適應症 ] 糖尿病 [ 劑量及用法 ] Lantus 可使用於成人, 青少年及 6 歲以上 ( 含 6 歲 ) 之糖尿病患 Lantus 含作用時間較長的胰島素類似物 insulin glargine, 故可於一天中任選某一時間, 但固定於每天同一時間注射一次 Lantus 單次使用注射筆 (OptiSet) 每次轉動刻度之增加量為 2IU, 單次最大劑量為 40IU 應依病患個別狀況調整 insulin glargine 劑量 對於第 2 型糖尿病患, 可以與口服抗糖尿病藥併用 兒童兒童患者於晚間注射 Lantus 之有效性及安全性已有實證 至於 6 歲以下兒童因使用經驗有限, 故無法評估 Lantus 使用的療效及安全性 從其他型胰島素轉換至 Lantus 從中效型或長效型胰島素改換成 Lantus 時, 可能需要改變基礎胰島素 (basal insulin) 劑量, 而且併用的治療糖尿病方法也可能需要調整 ( 調整短效型 (regular) 胰島素或快速作用型胰島素類似物追加的劑量和時間, 或口服治療糖尿病藥的劑量 ) 一天兩次 NPH( 中效型 ) 胰島素療法換成一天一次的 Lantus 時, 第一週的基礎胰島素劑量應減少 20% 至 30%, 以減少夜間或清晨發生低血糖的風險 1
第一週減少基礎胰島素劑量時, 至少應由提高隨進餐時間胰島素注射量來補足, 隨後再依病患個別狀況調整劑量 如同其他胰島素類似物一樣, 因形成人體胰島素抗體而需要用高劑量胰島素治療之病患, 在使用 Lantus 後, 對胰島素的反應可能改善 在轉換藥物期間及轉換後的前幾週, 建議應仔細監測病患之代謝情形 改善代謝控制可能使胰島素敏感度增加, 因此可能需要再調整胰島素之劑量 例如病患體重或生活型態改變, 投藥時間改變, 或其它可能促使低血糖症或高血糖症容易發生的情況發生時, 即可能需要調整劑量 ( 見 [ 警告及注意事項 ] 節 ) [ 用法 ] Lantus 採皮下注射方式給予 Lantus 不能予以靜脈注射 Lantus 之作用效果長, 係與其皮下注射方式有關 ; 以靜脈注射可能造成重度低血糖症 由腹部 三角肌或大腿注射 insulin glargine 後, 其血清中胰島素或葡萄糖濃度在臨床上並無差異性 每次注射應該在指定之幾個注射部位, 以輪流之方式轉換不同的注射部位 Lantus 不可與其它胰島素混合或稀釋 混合或稀釋的結果可能改變其效果, 而混合也則可能會引起沉澱 有關更詳細的處理方法 ( 見 [ 使用及操作說明 ] 節 ) 對於以下幾類病人, 包括肝功能不全或中度至重度腎功能不全病患,Lantus 的使用經驗有限, 故無法評估使用上的療效性及安全性 ( 見 [ 警告及注意事項 ] 節 ) [ 禁忌症 ] 對 Insulin glargine 或賦形劑成分 ( 見 [ 賦形劑 ] 節 ) 過敏的病患禁用 [ 警告及注意事項 ] Lantus 不適合作為治療糖尿病酮酸中毒的胰島素之選擇, 而應選擇靜脈注射短效型胰島素 青少年 6 歲及 6 歲以上兒童使用 Lantus 的有效性及安全性已被證實 對於 6 歲以下兒童 肝功能不全或中度至重度腎功能不全病患, 使用 Lantus 的經驗有限, 故無法評估使用上的療效性及安全性 ( 見 [ 劑量及用法 ] 節 ) 腎功能不全之病患由於胰島素代謝降低, 胰島素之需求量可能減少 老年人則因腎功能逐漸退化, 可能導致胰島素需求量減少 重度肝功能不全之病患, 由於糖質新生作用及胰島素代謝下降, 而使胰島素需求量可能減少 當血糖控制不良, 或有低血糖症或高血糖症的情況時, 考慮調整劑量之前應先評估下面可能的因素 : 病患遵囑性 注射部位與注射方法是否正確或其他相關的因素 2
3 低血糖症低血糖症發生的時間, 會受到使用之胰島素作用類型的影響, 因此治療方式改變可能會影響低血糖發作的時間 因 Lantus 能提供較穩定且持久的基礎胰島素, 故發生低血糖的機會夜間較少, 清晨較多 發生低血糖症對於下列病患在臨床上可能發生危險性 : 冠狀動脈或供應腦部的血管狹窄 ( 低血糖症可能造成心臟或腦部併發症 ), 以及罹患增生性視網膜病變病患, 尤其是未用光凝固療法者 ( 低血糖可能引發暫時失明 (transient amaurosis) 的危險性 ) 應特別注意上述病患之反應, 並加強血糖監測 病患應該特別注意低血糖症的警訊可能減少的幾種情況 在下列情況, 低血糖症的警訊可能改變 比較不明顯或完全消失 : - 血糖控制有明顯改善者, - 低血糖症緩慢出現者, - 高齡患者, - 從動物胰島素轉換至人體胰島素, - 患有某些自主神經病變者, - 長期性糖尿病患, - 患有精神疾病, - 併用其他特定藥物治療 ( 見 [ 藥物交互作用 ] 節 ), 在這些情況下, 病患在並未注意到有低血糖前, 即可能已發生重度低血糖症 ( 甚至喪失意識 ) 長效型皮下 Insulin glargine 可能延長低血糖症恢復的時間 如果糖化血紅素值為正常或有降低的情形, 應注意是否有復發性或未被檢測出 ( 特別是夜間 ) 的低血糖症發生 遵照劑量用藥及飲食控制 正確使用胰島素及對低血糖的症狀保持警覺, 是減少低血糖症危險性的重要因素 所有增加此危險性的因素都必須要特別嚴密監測, 必要時可能需要調整劑量, 這些因素包括 : - 改變注射部位 - 增加胰島素的敏感度 ( 如 : 去除壓力 ) - 不當的運動或運動量增加 - 併發性疾病 ( 如 : 嘔吐 腹瀉 ) - 不當飲食 - 漏掉進食 - 喝酒 - 某些代償性不全的內分泌異常 ( 如 : 甲狀腺功能減退或腦下垂體前葉或腎上腺皮質功能不全 ) - 併用其他藥物治療 併發疾病若中途有疾病併發時, 需要加強監測病患之代謝情形 許多情況下, 需要進行尿酮檢查, 或調整胰島素劑量 通常胰島素需求量要增加 第一型糖尿病病患至少必須持續且規律地攝取少量的碳水化合物, 即使他們只能少量進食或無法進食或甚至發生嘔吐等, 也絕對不能完全捨棄胰島素 [ 藥物交互作用 ] 有些藥物可能會影響葡萄糖的代謝, 因此可能需要調整 insulin glargine 的劑量
併用口服抗糖尿病藥 ACE 抑制劑 disopyramide fibrates fluoxetine MAO 抑制劑 pentoxifylline propoxyphene 水楊酸鹽 (Salicylates) 或磺胺類 (sulfonamide) 抗生素等, 都可能會增加降血糖效果而容易造成低血糖症 併用皮質類固醇 danazol diazoxide 利尿劑 glucagon isoniazid 雌激素及黃體素 ( 如口服避孕藥 ) phenothiazine 衍生物 somatropin 擬交感神經作用藥 ( 如腎上腺素 adrenaline salbutamol terbutaline) 甲狀腺荷爾蒙 非典型抗精神病藥物 ( 如 clozapin and olanzapine) 或蛋白質酵素抑制劑可能會減弱降血糖效果 β- 抑制劑 clonidine 鋁鹽或酒精可能會加強或減弱胰島素的降血糖效果 ; 而 pentamidine 可能造成低血糖症, 有時候又接著發生高血糖症 此外,β- 抑制劑 clonidine guanethidine reserpine 等藥物由於其交感神經抑制作用, 可能會減弱或甚至完全抑制腎上腺反調節機制 [ 懷孕或授乳 ] 迄今尚無懷孕時期使用 insulin glargine 的臨床資料 動物實驗也未證實對於懷孕 胚胎發育或胎兒生長 分娩或產後發育有任何直接或間接的損害 ( 見 [ 臨床試驗前安全性資料警告 ] 及 [ 注意事項 ]) 糖尿病或妊娠型糖尿病的婦女在懷孕時必需保持良好的代謝控制 在妊娠期在前三個月, 胰島素需求量可能會減少, 但隨後的三到六個月通常會增加, 而產後胰島素需求量又立刻減少 ( 增加低血糖症的危險性 ), 故小心監測血糖很重要 授乳婦女可能需要調整劑量及控制飲食 [ 開車或操作機械的影響 ] 低血糖症 高血糖症或例如視力受損的結果, 可能會影響注意力及反應力, 因此可能在某些重要的活動進行中造成危險 ( 例如開車或操作機械 ) 須告知病人在開車時要注意避免低血糖症的發生, 這對那些忽略或無法辨識低血糖症警訊的病患或經常出現低血糖症的病患特別重要 在這些情況下應慎重考慮患者是否適合開車或操作機械 [ 副作用 ] 低血糖症低血糖症是胰島素補充療法最常見的副作用, 當胰島素劑量超過需求量時即可能發生 重度低血糖症特別是復發時可能會導致神經損害 而嚴重或過久的低血糖症可能致命 許多病人在神經血糖過少 (neuroglycopenia) 出現前會先出現腎上腺反調節機制 一般來說, 若血糖下降得越快, 則腎上腺反調節機制及其症狀就會越明顯 眼睛血糖濃度明顯變化可能造成短暫性視力受損, 原因是眼晶體膨脹度 (turgidity) 及折射率暫時改變 長期良好的血糖控制會降低糖尿病視網膜病變進展的危險性 然而, 胰島素過度治療使得血糖濃度突然改善可能導致短暫性糖尿病視網膜病變的惡化 對於患有增生性視網膜病變之病患, 特別是未用光凝固療法治療者, 可能會因重度低血糖症而引起短暫性失明 4
5 脂肪代謝障礙 (lipodystrophy) 如同其他胰島素補充療法, 注射部位的皮下脂肪組織可能萎縮或膨脹 ( 脂肪組織萎縮或肥大 ), 因而延緩胰島素局部吸收效果 臨床試驗發現, 包括 Lantus 在內的療法約會造成 1~2% 的病患有脂肪組織膨脹的情形, 而脂肪組織萎縮則罕見 在注射區域內每次轉換不同注射部位有助於降低或避免這些反應 注射部位及過敏反應臨床試驗中包括 Lantus 在內的療法, 其發生注射部位的過敏反應之比率約為 3~4% 注射部位可能有的反應, 包括變紅 疼痛 搔癢 尋麻疹 腫脹或發炎, 這些反應通常於幾天或幾週內會消失 立即的過敏反應相當罕見 這些對胰島素 ( 包括 insulin glargine) 或賦形劑的過敏反應可能跟下列情況有關, 例如 : 大片的皮膚反應 血管性水腫 支氣管痙攣 血壓下降 低血壓以及休克, 並可能致命 其他反應使用胰島素可能產生胰島素抗體 臨床試驗發現, 中效型 (NPH) 胰島素跟 insulin glargine 兩組會產生分別與人體胰島素和 insulin glargine 交互反應之胰島素抗體的機率相同 在有這些抗體存在的少數案例中可能需要調整胰島素劑量, 以免造成高血糖症或低血糖症的可能性 胰島素極少引起鈉滯留及水腫, 尤其是加強胰島素治療後, 原本不佳的代謝控制可明顯改善 [ 過量 ] 症狀胰島素過量可能導致重度 長期或致命性的低血糖症 處置輕度低血糖症通常可使用口服碳水化合物治療 也可能需要調整劑量 飲食形態或運動 昏迷 抽搐或有神經性損傷等較重度的低血糖症, 可用肌肉或皮下注射之 glucagon 或靜脈注射濃縮葡萄糖溶液來加以治療 低血糖症恢復後仍可能再發, 因此需要持續吃碳水化合物並觀察 藥理性質 [ 藥物動力學 ] 藥理分類 : 抗糖尿病藥 胰島素及其類似物, 長效型 ATC 編碼 :A10A E04 Insulin glargine 是人體胰島素類似物, 在中性 ph 值下溶解度低 在酸性 ph 環境如 Lantus 注射液 (ph 值為 4) 中會完全溶解 在注入皮下組織後, 酸性溶液會被中和形成微細沉澱物, 持續釋出少量的 insulin glargine, 因而有平穩 無尖峰並且可預測的藥物濃度 / 時間曲線圖, 且作用時間長 胰島素受體結合 :Insulin glargine 與人體胰島素就受體結合動力學來說相當類似, 故可視為與人體胰島素作用在同一受體 胰島素與 insulin glargine 的主要作用都是調節血糖的代謝 胰島素及其類似物藉由刺激週邊組織葡萄糖的回收, 特別是骨骼肌或脂肪等組織, 以及抑制肝臟生成葡萄糖來達到降血糖的作用 臨床藥理試驗發現, 靜脈注射同劑量 insulin glargine 和人體胰島素具有相同的效果 如同所有類型的胰島素,insulin glargine 作用的時間會受運動或其他因素的影響
以健康受試者或第 1 型糖尿病患所進行的 euglycaemic clamp( 正常血糖注入技術 ) 試驗發現, 皮下注射的 insulin glargine 的起始作用比起 NPH( 中效型 ) 人體胰島素來得慢, 而作用的曲線較平穩 無尖峰, 且作用時間長 下圖顯示病患使用後的效果 : 圖 1 第 I 型糖尿病患的作用圖 橫軸 : 皮下注射後的時間 ( 小時 ) 縱軸 : 葡萄糖利用率 *(mg/kg/min) 觀察終止 * 依維持血漿葡萄糖濃度穩定而注射葡萄糖的量 ( 每小時平均值 ) 來計算 Insulin glargine 因為吸收速率較慢, 故作用時間長, 一天用藥一次即可 胰島素和 insulin glargine 的作用時間可能會因個體內與個體間的差異而有所不同 一臨床試驗發現, 對於健康受試者和第 1 型糖尿病患, 靜脈注射人體胰島素和 insulin glargine 所造成的低血糖症或反調節荷爾蒙反應的症狀接近 [ 藥效學性質 ] 與人體 NPH( 中效型 ) 胰島素相比, 皮下注射 insulin glargine 後, 在健康受試者與糖尿病患之胰島素血漿濃度圖顯示本藥吸收慢 時間長, 未出現尖峰濃度 此濃度與 insulin glargine 藥動學時間曲線圖一致 上圖圖 1 顯示 Insulin glargine 及 NPH 胰島素隨時間變化的作用圖 一天一次的 insulin glargine, 於首次注射後 2 至 4 天內藥物濃度達到穩定狀態 Insulin glargine 和人體胰島素以靜脈注射時, 兩者清除的半衰期接近 在人體內皮下組織,insulin glargine 會在 Beta 鏈羧基 (caboxyl) 末端被部份降解 (degradation) 而 A A B 形成 21P P-Gly-insulin 及 21P P-Gly-des-30P P-Thr-insulin 這兩種活性代謝物 而未被降解的 insulin glargine 及其降解產物也會存在於血漿中 臨床試驗中,insulin glargine 組根據年齡 性別的組間分析, 並未發現和整個試驗群組有任何安全性或療效的差異 [ 臨床試驗前安全性資料 ] 從藥理學安全性 重複劑量毒性 生殖毒性 基因毒性 致癌性的傳統試驗所得的臨床試驗前安全性資料顯示, 並未發現對人體有任何的危險性 藥物特性 [ 賦形劑 ] 氯化鋅 (zinc chloride) 間 - 甲酚 (m-cresol) 甘油 (glycerol) 鹽酸 (hydrochloric acid) 氫氧化鈉 (sodium hydroxide) 注射用水 6
並進行安全性測試 [ 不相容性 ] Lantus 不可與其他藥品混合 請務必確保注射筒內不含有其它藥品殘留 [ 保存期限 ] 3 年 注射筆開啟後保存期限 :4 週 [ 儲存 ] 儲存於 2 至 8 ( 冰箱中冷藏 ) 存放在外包裝紙盒內 請勿冷凍 注射匣請勿置入冷凍室或冷凍盒中 第一次使用前, 注射筆需先存放在室溫下 1 到 2 小時 使用期間請勿儲存在高於 25 的環境 開封後的注射筆不要放入冰箱 [ 包裝 ] 3 ml 第一類無色玻璃注射匣, 附有黑色三溴甲烷 (bromobutyl) 橡膠柱塞 (plunger) 及有聚異戊二烯 (polyisoprene) 的黑色三溴甲烷膠塞 (rubber stopper) 之凸緣鋁蓋 每一注射匣含有 3ml 的注射液 ( 含 300IU Insulin glargine) 有 5 支注射匣裝可供選擇 [ 使用及操作說明 ] 使用前先檢查注射匣 溶液需是透明 無色 無固體顆粒, 而且像水一樣時才能使用 因為 Lantus 是溶液, 使用前不需要再振搖 用完的筆不可以重覆使用, 並且應該適當地丟棄之 為了避免可能的疾病傳播, 每支筆應只限用於一個病人 胰島素筆的操作 包裝內的說明書中有使用說明, 使用 OptiSet 前應詳細閱讀之 筆蓋 針頭外蓋 針頭內蓋 胰島素儲存區 黑色柱塞 plunger 劑量箭號 注射鈕 針頭 色帶 胰島素的殘留量刻度 劑量選擇鈕 胰島素注射筆的概要圖解 Lantus OptiSet 使用上的重要資訊 : 每次使用前,U 必須先套上新的針頭 U 注射鈕拉出後就不可以再旋轉劑量選擇鈕了 若 OptiSet 出現問題, 應參考使用說明之 問題的解決 " 章節 若 OptiSet 已經損壞或無法正常運作 ( 因為機械性的受損 ), 則應丟棄之, 並使用一支新的 OptiSet 7
8 一般的注意事項 : - 注射鈕可用以確認實際的充填劑量 : 注射鈕應予以拉出 當注射鈕處於拉出的狀態時, 最後一條肉眼可見的粗線 ( 只有最上端可以被看到 ) 代表的是胰島素的充填量 如果看不清楚, 可將筆斜握一個角度以觀察之 - 胰島素筆不可以掉落或受物體撞擊 ; 否則, 在透明胰島素儲存區的胰島素匣會破裂, 胰島素筆將會無法使用 若有此情況發生, 應該使用一支新筆 步驟 1. 檢查胰島素 移除筆蓋後, 應檢查胰島素儲存區上的標籤, 以確定其內含有正確的胰島素 同時應檢查胰島素的外觀 : 胰島素溶液應為澄清 無色 無肉眼可見的固體顆粒 其稠度應與水類似 步驟 2. 套上針頭 只可使用核准用於 OptiSet 的針頭 針頭應該小心地直直的套入胰島素筆上 步驟 3. 安全性測試 每次注射前, 應先進行安全性測試 如為一支新的 未曾使用過的 OptiSet, 則劑量箭號應指向製造商的預設值,U 即數字 8U 若為使用過的 OptiSet 則可旋轉劑量選擇鈕直到劑量箭號指向 2 的位置 然後, 再儘可能地拉出注射鈕至最大距離 再將針頭的外蓋及內蓋移除 以針頭朝上的方向握住筆, 並以手指輕敲胰島素儲存區, 使任何的空氣氣泡往針頭處上升 然後, 注射鈕應完全壓下 若胰島素已自針尖流出, 則代表筆與針頭都能正常運作 若針尖無胰島素出現, 則應重覆步驟 3, 直到胰島素流出針尖為止 步驟 4. 胰島素劑量的設定與充填 劑量可以每次增減 2 單位的方式來設定, 可由最小的 2 單位增加至最高的 40 單位 若所需的劑量超過 40 單位, 則應該給予 2 次或 2 次以上的注射 劑量選擇鈕可以往任何一個方向旋轉, 直到劑量箭號指向所需的劑量 注射鈕應儘可能地拉出, 以便充填胰島素筆 步驟 5. 注射胰島素劑量 病患的健康照護專業人員應告知病患注射的技巧 針頭應插入皮膚 注射鈕應該完全壓下 在拔出針頭前, 應將注射鈕壓住 10 秒 這樣做是為了確保胰島素的劑量完全被注射進去 步驟 6. 移除針頭 每次注射後, 應將針頭移除並丟棄之 這樣做可防止污染以及滲漏 空氣的再次進入以及可能的針頭阻塞 針頭切勿重覆使用 筆蓋應重新蓋於筆上
檢查剩下之胰島素的儲存區 在透明胰島素儲存區中所指示的胰島素殘留刻度, 所代表的是 OptiSet 中所剩下的胰島素大約含量 這個刻度不應用於胰島素劑量的設定 實際的充填劑量應對照 一般說明 " 若病患不確定儲存區中的胰島素含量是否足夠, 則應丟棄這支 OptiSet 例如 : 若劑量箭號設定為 30 單位, 但劑量鈕卻只能被拉出至 12 單位, 則代表只有 12 單位的胰島素可以被注射 在這種情況下, 您可用另一支新的筆再注射不足量的 18 個單位, 或以一支新的筆來注射 30 個單位的全部劑量 製造廠 :Aventis Pharma Deutschland GmbH 廠址 :D-65926 Frankfurt am Main, Germany 藥商 : 台灣安萬特藥品股份有限公司地址 : 台北市復興北路 337 號 12, 13, 14 樓 ref. EMEA/H/C/000284/II/0022_27 April 2005 [OptiSet9311] 9