无处不在 糖皮质激素的临床使用 中国医科大学附属盛京医院 郝良纯 2

2011-7-17 1 郝良纯中国医科大学中国医科大学中国医科大学中国医科大学附属盛京医院附属盛京医院附属盛京医院附属盛京医院小儿血液科主任小儿血液科主任小儿血液科主任小儿血液科主任中华医学会儿科分会血液学组委员中华医学会儿科分会血液学组委员中华医学会儿科分会血液学组委员中华医学会儿科分会血液学组委员国外医学国外医学国外医学国外医学国外医学国外医学国外医学国外医学 儿科学分册编委儿科学分册编委儿科学分册编委儿科学分册编委儿科学分册编委儿科学分册编委儿科学分册编委儿科学分册编委中国小儿急救医学杂志编委中国小儿急救医学杂志编委中国小儿急救医学杂志编委中国小儿急救医学杂志编委中国小儿急救医学杂志编委中国小儿急救医学杂志编委中国小儿急救医学杂志编委中国小儿急救医学杂志编委中国实用儿科杂志编委中国实用儿科杂志编委中国实用儿科杂志编委中国实用儿科杂志编委中国实用儿科杂志编委中国实用儿科杂志编委中国实用儿科杂志编委中国实用儿科杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国中西医结合儿科学杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委中国小儿血液与肿瘤杂志编委

无处不在 糖皮质激素的临床使用 中国医科大学附属盛京医院 郝良纯 2

总 论 肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理作用 肾上腺糖皮质激素的药理作用 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症 糖皮质激素应用的不良反应及处理对策 肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 2011-7-17 3

肾上腺皮质激素来源 天然的肾上腺皮质激素 (adrenocortical hormones) 肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成 C21 属于类固醇激素 ( 甾体激素 ) 21 甾体 作为药物, 人工合成的肾上腺皮质激素分为两类 : 1 与天然结构类似的化合物 2 对天然产物进行改构的化合物 2011-7-17 4

天然肾上腺糖皮质激素结构 氢化可的松 2011-7-17 5

肾上腺皮质激素分类 按生理功能分类 肾上腺糖皮质激素 (glucocorticoids glucocorticoids) 正常人体内主要为皮质醇 (cortisol 考的索 ), 称氢化可的松 (hydrocortisone) 健康成人每天分泌量为 15~25 mg 合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 调节 肾上腺盐皮质激素 (mineralocorticoids) 主要为醛固酮, 去氧皮质酮和皮质酮健康成人每天醛固酮分泌量为 200 µg 在体内有很强的保钠排钾作用 2011-7-17 6

按合成激素的结构分类 分 类 人工合成的类似天然类似天然的肾上腺糖皮质激素氢化可的松 ( 皮质醇 可的索 ) 人工合成并改变结构改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松 (cortisone acetate) 可的松 (cortisone, 考的松, 皮质素 ) 醋酸泼尼松 (prednisone acetate, 强的松 ) 泼尼松龙 (prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松 ) 甲基泼尼松龙 (methylprednisolone, 甲基强的松龙, 甲强龙 ) 曲安西龙 (triamcinolone, 去炎松 ) 曲安奈德 (triamcinolone acetonide, 曲安缩松 ) 地塞米松 (dexamethasone, 氟美松 ) 倍他米松 (betamethasone) 帕拉米松 (paramethasone) 氟西奈德 (fluocinolone acetonide, 氟轻松, 肤轻松 ) 等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松, 如曲安西龙 倍他米松 地塞米松分别较氢化可的松强 2 5 7 倍 2011-7-17 7

人工合成的糖皮质激素的特点 与血浆皮质激素结合球蛋白 (CBG) 结合较少, 游离部分多 在血浆和组织中的 t1/2 较长, 作用较持久 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强, 增强了抗炎或免疫抑制作用, 减轻了水 钠潴留等不良反应 2011-7-17 8

分 类 人工合成的肾上腺盐皮质激素醋酸氟氢可的松 (fludrocortisone acetate) 醋酸去氧皮质酮 (deoxycortone acetate) 氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激素作用抗炎作用为氢化可的松的 15 倍水盐代谢作用为氢化可的松的 100-125 125 倍 2011-7-17 9

持续时间短效 按作用持续时间分类 代表药物 氢化可的松 可的松 作用时间 ( 小时 ) 8-12 中效 泼尼松 泼尼松龙 甲基泼尼松龙 12-36 长效 地塞米松 倍他米松 36-54 按给药途径分类 口服 注射 吸入 局部外用 2011-7-17 10

肾上腺糖皮质激素的生理作用 2011-7-17 11

生理作用 生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命, 影响糖 蛋白质 脂肪 水 电解质等代谢过程及多种组织器官的功能 糖代谢 -- 机体调节糖代谢的重要激素之一升高血糖的机制 : 抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用, 提供糖异生所需底物促进肝糖原合成, 增加肝糖原和肌糖原含量减慢葡萄糖氧化分解过程肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病, 缺乏则可发生低血糖反应 2011-7-17 12

蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成, 导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩 骨质疏松 伤口愈合延缓, 影响儿童生长 脂肪代谢 促进脂肪分解 -- 直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌, 促进脂肪合成, 增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布, 形成满月脸和向心性肥胖 2011-7-17 13

水和电解质代谢 生理浓度促进钠再吸收和钾 钙 磷排泌, 有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用 肾上腺糖皮质激素过多时与 11β- 羟类固醇脱氢酶结合达饱和, 故可与盐皮质激素受体结合, 促进肾远曲小管钠 钾交换, 导致水 钠潴留和钾丢失 肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强, 使钾从细胞内释出 2011-7-17 14

糖皮质激素的药理作用 ⒈ 抗炎作用 -- 药理剂量 抑制感染性和非感染性炎性反应 对抗物理 化学 生理 免疫所致炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出 水肿和炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化 粘连及瘢痕形成 2011-7-17 15

抗炎作用 糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径 : 基因组信号传递 ( 细胞核内 DNA 调节 ) 非基因组激活 ( 胞奖浆内 NO 合成酶活化 ) 最终诱导产生抗炎蛋白 2011-7-17 16

引自 N Engl J Med 2005,353:1711 2011-7-17 17

⒉ 免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理, 减弱对抗原的反应 抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应 减少 T 淋巴细胞 单核细胞 嗜酸性细胞数目, 降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力 抑制白介素的合成与释放, 降低 T 淋巴细胞向淋巴母细胞转化, 抑制原发免疫反应的扩展 2011-7-17 18

⒉ 免疫抑制作用 抑制免疫复合物通过基底膜, 减少补体成分及免疫球蛋白浓度 动物实验小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量肾上腺糖皮质激素抑制 B 淋巴细胞转化成浆细胞, 减少抗体生成, 干扰体液免疫 抑制细胞因子 降低机体防御功能, 可致感染扩散加重 2011-7-17 19

⒊ 抗休克作用 扩张血管, 增强心肌收缩力 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性, 改善微循环 稳定溶酶体膜, 提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克, 特别是感染性休克的治疗 2011-7-17 20

其他药理作用 刺激骨髓造血功能 使红细胞和血红蛋白含量增加 改变血细胞与基质细胞的相互作用, 改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例, 使外周血粒细胞数增多 大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞, 减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞 ; 大剂量使血小板增多, 提高纤维蛋白原浓度 缩短凝血时间 提高中枢神经系统兴奋性, 出现欣快 激动 失眠 ; 可诱发精神失常, 儿童服用大剂量时可发生惊厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多 食欲增加 消化能力提高, 大剂量可诱发或加重消化道溃疡 2011-7-17 21

肾上腺糖皮质激素类药物适应证 利用激素的抗炎 免疫抑制作用治疗多种疾病 自身免疫性疾病系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 原发性干燥综合征 多发性肌病 / 皮肌炎 系统性硬化症和系统性血管炎 天疱疮 大疱性类天疱疮 重症肌无力等疾病的最基本治疗 免疫相关性疾病风湿热 风湿性心肌炎 风湿性关节炎 特发性肺间质纤维化 自身免疫性肝病 炎性肠病等疾病 过敏性疾病急性荨麻疹 血管性水肿 过敏性鼻炎 / 枯草热 花粉症 血清病 支气管哮喘 外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等 2011-7-17 22

器官移植 异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗 异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾 暴发型流行性脑脊髓膜炎 重型肺炎等, 在有效抗生素治疗同时, 进行辅助治疗 病毒性疾病如急性重型肝炎 人禽流感等 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重 严重急性呼吸综合征 (SARS), 作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时, 都要注意严格掌握适应证 2011-7-17 23

预防某些炎性反应后遗症 早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生, 如组织粘连 瘢痕挛缩等抗休克 广泛用于各种类型的休克, 尤其是感染性休克, 可补充性应用糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病 特发性血小板减少性紫癜 免疫性溶血及再生障碍性贫血等 ; 作为联合化疗, 用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病 淋巴瘤 多发性骨髓瘤等疾病 2011-7-17 24

补充或替代治疗 内分泌性疾病 治疗原发性或继发性 ( 垂体性 ) 肾上腺皮质功能减退症生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗 治疗合成糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病 各型先天性肾上腺皮质增生症 21- 羟化酶 17α- 羟化酶 11β- 羟化酶缺陷 治疗甲状腺危象 严重的 Graves 眼病 亚急性非化脓性甲状腺炎 高钙血症 2011-7-17 25

内分泌性疾病诊断试验用药 大 小剂量地塞米松抑制试验 用于库欣综合征 ( 皮质醇增多症 ) 的诊断 病因诊断和鉴别诊断 地塞米松 - 醛固酮抑制试验 用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的鉴别诊断 2011-7-17 26

眼病 其他疾病 虹膜炎 角膜炎 视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎 皮肤疾病 重症药物性皮炎 药物热 皮炎 湿疹等多种皮肤疾患 肾脏疾病 新月体性肾小球肾炎 肾病综合征等 结节病 脑水肿 特发性肺纤维化等 局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等 2011-7-17 27

慎用糖皮质激素类药物 库欣综合征 动脉粥样硬化 肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用 肝功能不全 有血栓形成倾向的患者尽可能不用 感染性疾病 心脏病或急性心力衰竭 糖尿病 情绪不稳定或有精神病倾向 青光眼 肝功能损害 血脂谱异常症 高血压 甲状腺功能减退症 重症肌无力 骨质疏松 胃十二指肠溃疡 肾结石 凝血酶原过少症以及妊娠 哺乳期妇女应慎用 感染性疾患必须与有效的抗生素合用, 病毒性感染患者慎用 长期使用可抑制儿童生长发育, 故儿童应慎用 2011-7-17 28

禁 忌 对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者 既往或现在患有严重精神病 癫痫 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术后 骨折 创伤修复期 单纯疱疹性角 结膜炎 溃疡性角膜炎 角膜溃疡 严重高血压 严重糖尿病者应禁用 如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时, 虽然合并上述情况, 但也可在积极治疗原发性疾病, 严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物 2011-7-17 29

GCs 在人体内的作用 生理作用药理作用 副作用 2011-7-17 30

肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理作用 肾上腺糖皮质激素的药理作用 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症 糖皮质激素应用的不良反应及处理对策 肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 2011-7-17 31

GCs 副作用的受累器官 肾上腺 萎缩 代谢 糖尿病, Cushing s 综合征, 脂代谢异常 心血管系统 高血压 血栓形成 血管炎 消化系统 消化性溃疡, 消化道出血, 胰腺炎 中枢神经系统 行为 认知 情绪改变 免疫系统 广泛抑制, 潜在病毒激活 骨骼肌肉系统 骨质疏松和骨坏死, 肌肉萎缩, 生长停滞 肾脏 排钾 保钠 皮肤 痤疮 青斑, 毛细血管扩张, 多毛, 伤口 愈合延迟 眼 青光眼, 白内障 2011-7-17 32

GS 的副作用 2011-7-17 33

GCs 副作用严重程度的分类 轻度 器官受损 危及生命 皮肤骨质疏松 坏死免疫抑制导致感染 Cushing s 综合征高血压消化道出血 精神症状 糖尿病 青光眼 2011-7-17 34

GCs 引起的副作用与服用剂量的关系 Pinar Ce 等於 2006 年观察了 33 例多发性硬化的患者, 他们在两年中服用了 10g 以上的甲泼尼龙, 5 例 (15.5% 15.5%) ) 发生了骨坏死 对照组未接受 GC 的 27 例 MS 患者无一例发生骨坏死 Eur J Neurology,2006 2006: 13(8):857-861 857-861 2011-7-17 35

英国 Panoulas 等报告 在 400 例 RA 患者中, 有高血压者 282 例, 占 70.5% 其中 : 281 例未曾服用或服用 GC 少于 3m 者,189 例 (67.3% 67.3%) ) 患有高血压 58 例每日服用 Prednisolone < 7.5mg/ 日 持续 6m 以上者,41 例 (70.7% 70.7%) 发生高血压 ; 而 59 例每日服用 Prednisolone 7.5mg/d 持续 6m 以上者 50 例 (84.7% 84.7%) ) 发生高血压 Rheumatology,2008 2008;47(1) 47(1):72-75 72-75 2011-7-17 36

喷雾吸入 GCs 的副作用 每日吸入 GCs 量 > 1.5mg 同样会出现全身副作用 B. Lipworth, Arch. Int Med,1999 2011-7-17 37

激素类药物临床应用的基本原则 临床医师应根据不同疾病, 按临床适应证, 正确选择肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素类药物的种类 通过对肾上腺皮质激素的结构改造, 而获得人工合成人工合成的肾上腺糖皮质激素类或盐皮质激素类药物 肾上腺糖皮质激素糖皮质激素类以氢化可的松为代表, 主要调节糖, 蛋白质和脂肪代谢, 并具有抗炎 免疫抑制等药理作用 ; 肾上腺盐皮质激素盐皮质激素类如去氧皮质酮和氟氢可的松则主要影响水 盐代谢 2011-7-17 38

临床应用的基本原则 2 应按不同治疗目的选择生理性或药理性的 不同剂量 生理剂量肾上腺糖皮质激素是维持生命所必需的主要激素之一, 对蛋白质 糖 脂肪 水 电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响 ; 药理剂量肾上腺糖皮质激素具有抗炎 抗过敏和免疫抑制等药理作用, 临床应用剂量范围很宽. 2011-7-17 39

临床应用的基本原则 3 肾上腺皮质激素类药物的给药途径 全身用药 ( 口服 注射 ) 局部用药治疗皮肤 眼 耳 鼻 喉 呼吸道等疾病应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的给药途径根据病情变化适时改换给药途径 2011-7-17 40

不良反应 肾上腺皮质激素类药物的应用生理剂量作为替代治疗时, 无明显不良反应 ; 应用药理剂量时, 不良反应多与疗程 剂量 用药种类 用法及给药途径等有密切关系 应注意药理剂量的不良反应 2011-7-17 41

药物使用注意事项 剂量从足量开始 长期使用后撤 停时逐渐减量 长期用药应寻找最适合的最小维持量 出现反跳现象应及时处理 密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应 2011-7-17 42

药物使用的注意事项 2 因服用后有抑制免疫系统的作用, 使患者更易感染, 或掩盖感染, 故应特别注意 用药期间应定期检测血压 体重 血糖 血电解质 粪潜血, 并进行眼科检查 长期大剂量应用时, 还应注意定期行双侧髋关节 X 线片检查及骨密度测定, 必要时行 MRI 检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松 如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素 D, 以防止骨质疏松和骨折的发生 对感染 ( 包括结核感染 ) 者, 应定期行胸部 X 线片等相关检查, 并同时使用有效抗生素 2011-7-17 43

避免 GCs 副作用的原则 1. 严格掌握适应证和禁忌症 2. 患者已存在与 GCs 副作用相关的疾病时, 慎重衡量应用 GCs 的利弊 3. 在保证疗效的前提下, 尽量减少 GCs 的用量与使用时间 4. 采用预防 GCs 副作用的措施 注意补钾 补钙或使用双膦酸盐 抗酸药或质子泵抑制剂 合理膳食 避免与肝素 NSAID 类药同时应用 戒烟 酒 5. 一旦发生严重副作用, 及时减 停 GCs 2011-7-17 44

GCs 撤停综合征 在长期服用 GCs 后, 减量或停用时出现乏力 困倦 纳差 周身不适等症状, 为 激素撤停综合征 注意与 GCs 副作用或疾病复发相鉴别 2011-7-17 45

不合理的使用现象 无指征滥用 有指征不敢用 品种和剂量的错误选择 使用方法及疗程的不合理安排 使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命 2011-7-17 46

规范使用糖皮质激素的重要性 糖皮质激素作用广泛, 副作用同样累及各个器官, 有时非常严重, 甚至致命 虽然当前对 GCs 的作用和副作用的发生机理有了较深入的研究, 但尚未将二者在药物结构和制备上作出区分 因此, 使用 GCs 几乎不可避免出现一种或多种副作用, 临床医师应严格掌握适应证与禁忌症 2011-7-17 47

中国医科大学盛京医院小儿血液科 Thanks! 2011-7-17 48