Department of Pharmacy Changhai Hospital 药物剂型的临床价值 高申 第二军医大学附属长海医院
内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见药物剂型的特点和正确使用
影响药物作用和使用的制剂因素 临床药物治疗常常会遇到 : 疗效不佳或无效 疗效发生改变如何处置? 出现不良反应 治疗方案, 病理生理状态, 药理学和药效学
影响药物作用和使用的制剂因素 原料药 晶型 药学因素 : 原料 制剂 给药方法 溶解度和溶出度 对映体和有关物质 辅料和制备工艺 剂型 : 普通 速释 缓释 定位 定时 脉冲
影响药物作用和使用的制剂因素 晶型 : 药物分子排列组合亚稳定型 溶出特性 稳定型 稳定型 晶形 : 物质的宏观形态 柱状 粒状 片状 针状 亚稳定型 无定型 不同晶形具有不同的溶出特性, 影响药物的吸收
影响药物作用和使用的制剂因素 不同厂家 批号药品疗效不同? 那些药物易发生差异? 溶解度 : 小于 0.1%~1% 的药物 溶出度 : 药物在规定介质中溶出的速度和程度 反映吸收情况, 是重要的内在质量标准 k > 1mg min -1 cm -2 不需要溶出度检查 k<01 0.1mg min -1 cm 1-2 需要溶出度检查 影响溶出的因素 : 粒径 晶型 辅料 压力 难溶性药物的溶出控制非常重要
影响药物作用和使用的制剂因素 光学异构体 : 维拉帕米 外消旋体 S 构型延长 PR 间期作用是 R 构型的 10-20 倍 S 构型的清除率是 R 构型的 2 倍 口服 :R 构型的 BE 为 S 构型 2.5 倍 ; 血浆中 S/R 型比率为 0.23±0.050.05 静注 : 血浆中 S/R 型比率为 0.56±0.100.10 有些光学异构体是作为杂质控制 : 氯吡格雷 不同光学活性药物具有不同 PK/PD 特征
影响药物作用和使用的制剂因素 常见辅料 :( 润滑剂 填充剂 崩解剂 粘合剂 缓释剂 分散剂 ) 硬脂酸 滑石粉 淀粉 糊精 乳糖 MC HPC HPMC CMCNa CMSNa MCC CCNa PVPP PVP PVA PEG 表面活性剂 壳聚糖 卡波姆 EC 辅料的影响 : 均匀分散, 高效崩解, 易于溶出 ; 辅料结壳, 不溶出, 改变晶型 不同厂家处方不一样, 导致吸收的差异
影响药物作用和使用的制剂因素 工艺和剂型的影响 : 压力 : 晶型改变 崩解和溶出改变 均匀性 : 药物剂量差异大 普通剂型 : 注射剂 片剂 胶囊 新型 DDD: 膜控 骨架 贴片 不同厂家工艺不一致, 导致吸收的差异
内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见药物剂型的正确使用
临床用药对制剂的基本要求 常规治疗 : 使用方便 ( 口服制剂 ) 急救治疗 : 速效作用 ( 注射 舌下和吸入 ) 时辰治疗 : 定时作用 ( 脉冲释放制剂 ) 慢病治疗 : 疗效平稳, 依从性好 ( 缓控释 )
内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见剂型的特点和正确使用
普通片 分散片 口崩片 泡腾片 薄膜包衣片 肠溶包衣片 膜控缓释片 骨架控缓释片 肠溶胶囊 缓释胶囊 膜控贴片 皮肤控释贴片 注射液 粉针 微粒制剂 吸入剂型 : 雾化 干粉
美托洛尔口服制剂 酒石酸盐 : 胶囊 酒石酸盐 : 普通片 酒石酸盐 : 缓释片 琥珀酸盐 : 控释片
美托洛尔不同剂型比较 普通片 200mg 缓释片 200mg 普通片 : 生物利用度 50-60% 控释片 : 生物利用度 30-40% 首过效应? 结肠吸收? 控释片 200mg 控释片血浓平稳 安全 作用时间长
美托洛尔控释片 琥珀酸盐 : 零级释放 微囊包衣技术 ( 药物 + 乙基纤维素膜 )
美托洛尔控释片 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否咀嚼或研磨? 为什么? 3. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么?
已上市的美托洛尔制剂 酒石酸美托洛尔控释片 50 mg 国药准字 H20030018 广州白云山天心制药酒石酸美托洛尔控释片 100mg 国药准字 H20030019 广州白云山天心制药 酒石酸美托洛尔控释片 25 mg 国药准字 H20030017 广州白云山天心制药酒石酸美托洛尔缓释片 0.15 g 国药准字 H10950118 江西南昌济生制药厂 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H20033021 江西南昌济生制药厂 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H20064784 江苏晨牌药业酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H10940155 西南药业 酒石酸美托洛尔缓释片 50 mg 国药准字 H20033191 西南药业酒石酸美托洛尔缓释片 25 mg 国药准字 H20033190 西南药业 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H10940107 四川省瑞康制药 酒石酸美托洛尔缓释片 150mg 国药准字 H10940108 四川省瑞康制药酒石酸美托洛尔缓释片 50 mg 国药准字 H20084505 四川省瑞康制药 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H20083415 安徽济人药业酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H20073964 山东仁和堂药业 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H20066315 安徽万森制药 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H20067071 苏州俞氏药业 琥珀酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 J20150045 AstraZeneca AB
已上市的美托洛尔制剂 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H32020407 常州四药制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H44021496 广州白云山制药总厂 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H44021341 广东三才石岐制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H31020832 上海衡山药业 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H44022939 广州白云山何济公制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H23023149 哈尔滨泰华药业股份 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H20073371 山东华鲁制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H31020962 上海信谊百路达药业 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H37020848 山东华鲁制药
坦索罗辛 口崩缓释片
口崩缓释片的优点 : 无需用水, 快速崩解, 入口即化 缓释微粒 <200μm, 口内无砂砾感 略带甜味, 口感好, 患者的依从性更高
口腔崩解 小微丸完 小微丸在 药物吸收 成小微丸 整通过胃 肠道释药 进入体内 新哈乐 的体内过程
微丸剂型的特点 微丸压片, 大部分情况下可以掰开 包衣片 : 大部分情况不能掰开 薄膜包衣 : 需具体分析 原则上都不能研磨和咀嚼 有划痕就可以掰?
格列齐特缓释片 30mg 亲水基质 采用 HPMC 作为骨架材料 : 骨架片表面药物遇水迅速释放获 得治疗作用的首剂量 HPMC 遇水形成凝胶屏障层, 控 凝胶骨架释药技术 有效成份按需释放 Pharm Acta. 1980;55 :189 制药物缓慢释放 HPMC 最终完全溶蚀, 药物全 部释放, 生物利用度高 24
格列齐特缓释片 30mg 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么? 3. 能否咀嚼或研磨? 为什么?
格列齐特缓释片 ( 达美康 )60mg 新上市 ( 单元化的凝胶骨架片 ) 格列齐特包裹在若干个微细颗粒中 微细颗粒嵌合在亲水骨架中 刻痕是最理想的设计 掰开药片后, 可保证有相同的释放曲线 2 个半片 = 1 整片 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或鼻饲? 1 个半片 =1 片 30 mg 3. 能否咀嚼或研磨?
) 百分比 (%) 的活性成分百所释放的 (h) 格列齐特缓释片 ( 达美康 )60 任意半片药物活性成分释放曲线 达美康 缓释片 60mg 专利
曲美他嗪 ( 万爽力 ) 缓释片 ( 凝胶骨架 ) 亲水基质 采用 HPMC 作为骨架材料 : 骨架片表面药物遇水迅速释放获 药物 得治疗作用的首剂量 HPMC 遇水形成凝胶骨架, 控制药 物缓慢释放, 维持血药浓度 HPMC 亲水凝胶可使药物全部释 放, 生物利用度高 每日口服两次, 早晚餐时服用
清晨药物谷浓度显著提高 31%( 清晨心肌保护 ) 曲美他嗪嗪血浆浓度 (μg/l) 100 80 60 40 20 0 缓释片 35mgbid 普通片 20mgtid 72 76 80 84 88 92 96 时间 (h) n=12, 健康志愿者, 曲美他嗪普通片 (20mg tid) 和缓释片 (35mg bid), 服药 4 天 Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2004, 29(1):61
曲美他嗪缓释片 问题 : 亲水基质 药物 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么? 3. 能否咀嚼或研磨? 为什么?
硝苯地平 普通片 : 难溶, 吸收慢, 生物利用度低缓释片 : 凝胶骨架 微丸技术控释片 : 双层渗透泵片 ( 拜新同 欣然 )
渗透泵片工艺 :2 次压片,2 次包衣, 激光打孔
硝苯地平 渗透泵控释片结构 半透膜材 :AC 助渗剂 :NaCl PEO 双层片 : 药物层 推动层 激光打孔 每日一次, 零级释放, 不受体内因素影响
问题 : 硝苯地平 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 服用后整片排出, 为什么? 3. 片内仍有许多残留物, 如何解释?
已上市的硝苯地平制剂 硝苯地平滴丸 5 mg 国药准字 H20080530 山东禹王制药硝苯地平注射液 2.5mg 国药准字 H10980059 武汉滨湖双鹤药业硝苯地平缓释胶囊国药准字 H19980107 哈药集团制药总厂硝苯地平缓释胶囊国药准字 H10950309 华润三九 ( 北京 ) 药业硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H20133345 广东环球制药硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H20103238 北京红林制药硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H20123392 太极集团重庆涪陵制药硝苯地平缓释片 10mg 国药准字 H20094073 鲁抗医药集团赛特制药硝苯地平缓释片 10mg 国药准字 H44024160 广东环球制药硝苯地平控释片 30mg 国药准字 H20000079 上海现代制药硝苯地平控释片 30mg 国药准字 H20130332 Bayer Pharma AG 硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H31020023 上海东海制药硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H31020241 上海信谊延安药业硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H45021523 桂林南药股份有限公司硝苯地平软胶囊 10mg 国药准字 H42020305 国药集团武汉中联四药药业
储库型 储库 : 芬太尼 + 乙醇 +HEC 控释膜 : 乙烯 - 醋酸乙烯共聚物 芬太尼贴剂 骨架扩散型 骨架 : 芬太尼 + 聚丙烯酸盐胶黏层
已上市的芬太尼贴剂 芬太尼透皮贴剂 2.5mg ( 国药准字 H20163127 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 5mg g( 国药准字 H20163277 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H20057054 常州四药 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H20057055 常州四药 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H20163279 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H20163278 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 J20160062 JANSSEN-CILAG NV ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 J20160061 JANSSEN-CILAG NV )
纳米制剂的被动靶向转运 EPR 效应 Lymph drainage Normal cells Tumor cells
微粒的细胞吞噬和长循环 调理素介导识别 巨噬细胞结合和内吞 普通脂质体 干扰调理素识别 延长体内循环时间 长循环脂质体 ( 隐形 立体稳定 ) 长循环技术可延长半衰期
脂质体 : 紫杉醇 阿霉素 紫杉醇 : 南京思科 阿霉素 : 复旦张江生物医药股份 ALZA 公司
脂质体制剂的特点 (liposome) 优点 : 亲脂长链 亲水头基 脂质双分子层 问题 : 毒性减低 被动靶向 疗效提高? 半衰期 靶向性 稳定性
阿霉素脂质体的特点和使用注意 优点 : 增溶, 载药量大 100nm, 不易被吞噬 PEG 化长循环 被动靶向, 无需抗敏 注意 : 复溶时粒径增大 物理稳定性, 聚集 稀释后, 立即使用 易被吞噬
紫杉醇脂质体的特点和使用注意 优点 : 增溶, 载药量大 被动靶向, 毒性降低 无需抗敏? 注意 : 复溶时粒径增大 易聚集 稀释后, 立即使用 易被吞噬 紫杉醇说明书 : 用法用量常用剂量为 135-175mg/m,... 500ml 5%GS 中, 采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注 3 小时 为预防紫杉醇可能发生的过敏反应, 在使用本品前 30 分钟, 请进行以下预处理 : 静脉注射地塞米松 5-10mg; 肌肉注射苯海拉明 50mg; 静脉注射西米替丁 300mg
纳米粒 : 紫杉醇白蛋白纳米粒 Abraxis BioScience 研发 美国已上市, 已进口 商品名 : Abraxane
紫杉醇白蛋白纳米粒特点和使用注意 平均粒径 = 130 nm 优点 : 长循环 紫杉醇 (1 份 ) 白蛋白 (9 份 ) 靶向 ( 与 sparc 蛋白特异结合 无需抗敏预防 注意 : 缓慢稀释防气泡 纳米粒的结构示意 稀释后, 即用
紫杉醇两种剂型比较 品名 紫杉醇注射剂紫杉醇白蛋白纳米粒注射剂 临床处置 含 Cremophor EL: 乙醇 =1:1) 抗过敏预处理 ( 常规支持 ) 地塞米松 10mg,po, 前 12hr 前 6hr 苯海拉明 50mg,po/m H 2 受体拮抗剂西咪替丁 0.3g, 给药前 30min 需输注 3 h 以上 不含 Cremophor-EL;130 nm 可以 2 倍剂量, 在 30min 内完成释药 无需先用激素和抗组胺预防过敏
长效微球 商品名药物生产厂家剂型特点适应症 Lurpon Depot 亮丙瑞林武田制药皮下,1 月前列腺癌 Solidified Zoladex 诺雷德戈舍瑞林 Astra-Zeneca Viadur 亮丙瑞林 J&J 制药 Suprefact_Depot 布舍瑞林 Sanofi-Aventis 皮下注射, 前列腺癌 1,3 个月 乳腺癌 皮下埋植, 12 个月 前列腺癌 In situ forming 皮下注射, 前列腺癌 1 个月 drug delivery 乳腺癌 system decapeptyl 达菲林 / 达必佳 曲谱瑞林 Ipsen 肌注, 前列腺癌 Watson 1,3 个月 乳腺癌
长效微球
小 结 药物治疗的药学思维 1. 原料药 : 晶型 ( 优选和稳定 ) 有关物质 2. 生产工艺 : 厂家 批号 ( 对吸收的影响 ) 3. 剂型 : 特点 给药途径和方法 ( 对吸收影响 ) 4. 依从性 : 病人 护士 5. 治疗方案 : 药理 生理和病理 6.PK/PD: 血药浓度 基因多态性 相互作用 7..
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