投稿類別 : 生物類 篇名 : 生物製劑於類風濕性關節炎之減緩機制與成效比較 作者 : 林雨萱 市立北一女中 一年良班 指導老師 : 陳怡旴老師 1
壹 前言 一 研究動機 每當提到類風濕性關節炎, 我們會想到什麼? 老人病? 杏林子? 骨頭磨損? 除此這些片段的印象 ( 甚至是繆思 ) 之外, 我發現我對它一無所知 在上網查詢資料後, 才知道類風濕性關節炎與免疫反應有關, 並且從類風濕性關節的治療介紹中發現了更是陌生的名詞 : 生物製劑 究竟生物製劑是在類風濕性關節炎致病機轉的哪些環節大顯身手? 這其中又是運用什麼方法才能如此聰明的控制免疫反應? 在 生物製劑 這樣的大範疇裡, 又各自有不同的特性, 是否能做出一些統一性的成效比較? 本文希望能借由各類文獻的閱讀與整理, 了解並釐清這些疑惑 貳 正文 一 名詞解釋 ( 一 ) 類風濕性關節炎 (Rheumatoid Arthritis, 簡稱 RA) 類風濕性關節炎是一種慢性 全身性結締組織發炎的自體免疫疾病, 常常侵犯多個關節, 導致局部關節及周邊組織長期發炎, 使病患患處疼痛 腫脹和僵硬 且相較於其它的關節炎, 其引起的對襯性關節損傷與嚴重的發炎對病患造成不良的影響 此外, 類風濕關節炎可能誘發的心血管疾病 憂鬱症 認知功能障礙 營養不良, 更會造成病患的生活品質惡化 發病年齡高峰是 45-65 歲, 男女罹患率比約 1:3 醫學界對類風濕性關節炎的確切病因還不明瞭, 但當前較合理的解釋包括 : 遺傳 感染 環境 ( 吳,2007) ( 二 ) 生物製劑 (biologicalagents) 生物製劑是一種人工合成的蛋白質藥物, 針對自體免疫疾病可以如同導彈般精確地瞄準特定的免疫分子 ( 指引發或造成發炎的免疫分子 ), 而降低非相關的細胞或組織的傷害 目前生物製劑在醫學上被應用於治療類風濕性關節炎 乾癬 僵直性脊椎炎 幼年型類風濕性關節炎 乾癬性關節炎 多發性肌炎 紅斑狼瘡 皮肌炎 修格蘭氏症候群等 ( 曾, 2006) 二 類風濕性關節炎致病機轉 目前認為 RA 的致病機轉是由於一未知抗原 (antigen) 進入抗原呈現細胞 (antigen presenting cell, APC) 內, 細胞內的酵素將其中的蛋白質分解為一些較小的片段, 稱為 抗原片段 (antigenfragments) 在下方圖一可以看到, 抗原片段會與第二型組織相容性複體 (class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II) 結合, 隨後已結合的抗原片段與 MHC II 會被帶到細胞表面, 即 抗原呈現 (antigen presentation), 並和 T 細胞上的 T 細胞受體 (T cell receptor, TCR) 連結 同時, 為了提升 TCR 和抗原片段的結合親和力 (binding affinity), 需要其他協同刺激分子 (costimulating molecules,cm) 的協助, 促進 APC 與 T 細胞的接觸, 其中就以 CD28 和 B7 (CD80 CD86) 的作用最為重要 這些連結會活化 T 細胞, 而 T 細胞也會與 B 細胞及巨噬細胞 (macrophage) 產生類似的連結, 產生發炎性的細胞激素, 如介白素 1,6(interleukins 1 and 6, IL-1,6) 及腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factorα,tnf-α) 等 另外,T 細胞 2
的 RANK-L 也會與蝕骨細胞 (osteoclast) 上的 RANK 接合, 進而活化蝕骨細胞 這些分子會促使發炎細胞進入關節腔, 造成滑液囊的發炎 TNF-α, IL-1, IL-6 這些發炎細胞激素會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是 matrix metalloproteinases(mmps), 造成軟骨的破壞 ( 曾,2006)( 魏等,2014) 圖一 : 類風濕性關節炎制病機轉與生物製劑作用區位 (Choy & Panayi, 2001) 三 各類生物製劑的減緩機制 針對類風溼性關節炎的致病機轉, 目前已研發出不同藥理作用的生物製劑臨床用藥 其中, 腫瘤壞死因子拮抗劑, 是藉由與 TNF-α 結合, 減緩發炎反應 ( 如圖二 );B 細胞 anti- CD20 受體拮抗劑, 可與 B 細胞表面之 CD20 結合, 可抑制 B 細胞數量以控制病情 ( 如圖三 );T 細胞協同刺激抑制劑, 是以人工合成融合蛋白與 APC 的 CD80/86 結合, 抑制 T 細胞活化 ( 如圖四 );IL-6 受體拮抗劑, 則是和介白素 IL-6 與 IL-6 接受體結合來阻斷發炎反應的進行 ( 如圖五 ) (Woodrick & Ruderman, 2011) 各類生物製劑臨床用藥, 分述如下 : ( 一 ) 腫瘤壞死因子拮抗劑 1 藥名 :Etanercept 英文商品名 :Enbrel 中文商品名 : 恩博 恩博是一種可溶性受體, 由人類免疫球蛋白分子 IgG1 Fc 區和 p75 腫瘤壞死因子受體組合而成, 可結合患者體內過多的腫瘤壞死因子 (TNF-α), 進而抑制免疫細胞引發一連串發炎反應 ( 吳,2007)( 黃,2013) 2 藥名 :Adalimumab 英文商品名 :Humira 中文商品名 : 復邁 3
復邁是全人類的免疫球蛋白 (IgG1) 單株抗體 利用基因重組的抗腫瘤壞死因子單株抗體, 復邁對可溶性腫瘤壞死因子有高度的親和性和專一性, 也會阻斷 TNF-α 與 p55 和 p75 細胞表面 TNF 接受器的交互作用, 而中和 TNF-α 的生物活性 ( 吳,2007)( 黃,2013) 3 藥名 :Golimumab 英文商品名 :Simponi 中文商品名 : 欣普尼 欣普尼是一種全人類單株抗體, 屬於腫瘤壞死因子抑制劑, 這是由專利的新的基因轉殖鼠技術所製造, 與人體結構相符, 具高溶解度 欣普尼 (Simponi) 可與腫瘤壞死因子結合使其活性降低, 進而治療與腫瘤壞死因子相關之慢性發炎疾病 ( 吳,2007)( 黃,2013) 圖二 : 腫瘤壞死因子拮抗劑作用機制示意圖 (Woodrick & Ruderman, 2011) ( 二 )B 細胞 anti-cd20 受體拮抗劑 1 藥名 :Rituximab 英文商品名 :Mabthera 中文商品名 : 莫須瘤 Rituximab 是抗 CD20 的單株抗體, 它是一種 B 細胞標靶治療, 可以專一性與 B 細胞表面之 CD20 結合, 經由活化補體系統 細胞免疫毒殺作用或誘發細胞凋亡, 將絕大部分 B 細胞耗竭 能與特定的 B 細胞結合並促使其溶解, 將造成關節炎的自體免疫的 B 細胞加以移除, 因此可用來治療類風濕性關節炎 ( 吳,2007)( 黃,2013) 圖三 :B 細胞 anti-cd20 受體拮抗劑作用機制示意圖 (Woodrick & Ruderman, 2011) 4
( 三 )T 細胞協同刺激抑制劑 生物製劑於類風溼性關節炎之減緩機制與成效比較 1 藥名 :Abatacept 英文商品名 :Orencia 中文商品名 : 恩瑞舒 Abatacept 是第一個 T 細胞共同刺激路徑阻斷劑, 是由人類 CTLA-4 蛋白質的細胞外區域連結到改良後的人類 lgg1 Fc 部分所組成的融合蛋白 (CTLA4-lg), 會與 APC 的 CD80/86 結合, 降低 T 細胞的活化與增生 ( 吳,2007)( 黃,2013) 圖四 :T 細胞協同刺激抑制劑作用機制示意圖 (Woodrick & Ruderman, 2011) ( 四 )IL-6 受體拮抗劑 1 藥名 :Tocilizumab 英文商品名 :Actemra 中文商品名 : 安挺樂 安挺樂是一個專一結合 IL-6 receptor 的重組人類化單株抗體, 藉由抑制 IL-6 與 IL-6 接受體結合來阻斷發炎反應的進行 ( 吳,2007)( 黃,2013)( 全民健康保險藥事小組會議參考資料安挺樂 (Actemra Solution for Infusion) 醫藥科技評估報告 ) 圖五 :IL-6 受體拮抗劑作用機制示意圖 (Woodrick & Ruderman, 2011) 四 生物製劑之成效比較以下依照不同面向考量, 做出成效比較 : ( 一 ) 療效考量 5
參照財團法人醫藥品查驗中心 (Center For Drug Evaluation) 之 全民健康保險藥事小組會議參考資料安挺樂 (Actemra Solution for Infusion) 醫藥科技評估報告 及 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 (Orencia Injection for subcutaneous use 125mg per syringe) 醫藥科技評估報告 財團法人醫藥品查驗中心彙整資料補充 全民健康保險藥事小組會議參考資料欣普尼注射液 (Simponi Solution for Injection) 醫藥科技評估報告, 腫瘤壞死因子拮抗劑中,Etanercept, Adalimumab, Golimumab 三種藥物的療效差異不大 ; 對於未使用過 methotrexate 的受試者 methotrexate 治療無效的受試者以及 TNF-α 治療失敗者中,abatacept, golimumab 與 tocilizumab 都表現出治療效果 但整體而言, 由 ACR 及 DAS28 得分評估臨床上類風濕性關節炎病患使用療效, 發現生物製劑與傳統療程相比, 療效指標上都表現出顯著的臨床療效 ( 二 ) 安全性考量 安全性考量以一般性與懷孕安全分別分析 : 1 常見副作用比較 由於生物製劑誠如前文所述, 是針對類風濕性關節炎的作用機制, 抑制過度活化的免疫系統並減輕關節發炎, 但同時也因為耗弱了病患的免疫功能, 而可能造成感染等副作用 ( 參見表一整理 ) 表一 : 生物製劑常見副作用比較 ( 全民健康保險藥事小組會議參考資料安挺樂 (Actemra Solution for Infusion) 醫藥科技評估報告 )( 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 (Orencia Injection for subcutaneous use 125mg per syringe) 醫藥科技評估報告 )( 財團法人醫藥品查驗中心彙整資料補充 )( 全民健康保險藥事小組會議參考資料欣普尼注射液 (Simponi Solution for Injection) 醫藥科技評估報告 ) 以上副作用大部分都是輕微的, 如肺結核 肝炎 心臟衰竭 神經病變等嚴重副作用, 是比較少見的 6
2 FDA(U.S. Food and Drug Administration) 懷孕安全級數比較 由表二可看出, 若病患為孕婦, 依照建保局規範, 皆不可施打生物製劑 ; 若預備懷孕者, 建議一年前停藥 表二 : 生物製劑 FDA 懷孕安全級數比較 ( 全民健康保險藥事小組會議參考資料安挺樂 (Actemra Solution for Infusion) 醫藥科技評估報告 )( 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 (Orencia Injection for subcutaneous use 125mg per syringe) 醫藥科技評估報告 )( 財團法人醫藥品查驗中心彙整資料補充 )( 全民健康保險藥事小組會議參考資料欣普尼注射液 (Simponi Solution for Injection) 醫藥科技評估報告 ) 目前 Rituximab(Mabther) 並無任何針對孕婦安全的研究 但已知免疫球蛋白 IgG 會穿過胎盤障礙, 可能引起胎兒 B 細胞衰竭, 故不建議孕婦使用 ( 三 ) 成本考量 在整理各類生物製劑售價時, 我發現各類生物製劑的施打頻率及藥品單價皆不相同, 所以做出了如表三的詳細整理 另外, 我將表三資訊加以分析, 做出了年總花費的柱狀圖比較 ( 如表四 ), 可發現生物製劑普遍造價高昂, 配合療程的情況下, 每年總花費階突破十萬元新台幣, 以 Golimumab 為例, 一年開銷甚至逼近五十萬元 表三 : 生物製劑成本比較 ( 全民健康保險藥事小組會議參考資料安挺樂 (Actemra Solution for Infusion) 醫藥科技評估報告 )( 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 (Orencia Injection for subcutaneous use 125mg per syringe) 醫藥科技評估報告 )( 財團法人醫藥品查驗中心彙整資料補充 )( 全民健康保險藥事小組會議參考資料欣普尼注射液 (Simponi Solution for Injection) 醫藥科技評估報告 ) 7
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表四 : 生物製劑療程一年總花費比較 ( 全民健康保險藥事小組會議參考資料安挺樂 (Actemra Solution for Infusion) 醫藥科技評估報告 )( 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 (Orencia Injection for subcutaneous use 125mg per syringe) 醫藥科技評估報告 )( 財團法人醫藥品查驗中心彙整資料補充 )( 全民健康保險藥事小組會議參考資料欣普尼注射液 (Simponi Solution for Injection) 醫藥科技評估報告 ) 參 結論 類風溼性關節炎是一種只能控制而無法根治的疾病, 病痛與活動不便皆造成病患的生活 品質受到極大的影響 隨著科學界對於人體免疫系統越來越了解, 進而利用人工技術合成蛋 白質藥物 所謂的 生物製劑, 精巧的在免疫反應的各個環節中作用, 比傳統藥物更有效 的減緩了病情 但目前生物製劑因為價格昂貴, 一般病患無法自行負擔, 需要向健保局申 請, 且這種新興的療法仍有不確定的風險因素, 未來生物製劑相關研究的進行, 是否能夠突 破當前困境? 我認為這是值得我們期待的 肆 引註資料 全民健康保險藥事小組會議參考資料安挺樂 (Actemra Solution for Infusion) 醫藥科技評估報告 全民健康保險藥事小組會議參考資料欣普尼注射液 (Simponi Solution for Injection) 醫藥科技評估報告 恩瑞舒針筒裝皮下注射劑 125 毫克 (Orencia Injection for subcutaneous use 125mg per syringe) 醫藥科技評估報告 9
財團法人醫藥品查驗中心彙整資料補充 生物製劑於類風溼性關節炎之減緩機制與成效比較 吳正欽 (2007) 類風濕關節炎的治療 高醫醫訊月刊,26(8),13 陳宏曙 呂春美 許清祥 (2009) 類風濕性關節炎療法進展之介紹 台灣醫界,52(8), 394-398 黃文男 (2013) 類風溼關節炎之生物製劑治療 台灣免疫風濕疾病關懷協會會刊,5, 27 曾智偉 (2006) 台灣免疫風濕疾病關懷協會會刊,5,46-48 鍾楊聰 業開溫 崔文慧 蕭淑娟 徐歷鵬 ( 譯 )(2014) 生物學 ( 第八版 ) 台北市 : 偉銘圖書有限公司 Choy, Ernest H.S. & Gabriel S. Panayi(2001). Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine, 344(12), 907-916. Woodrick, Robert S. & Eric M. Ruderman(2011). Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology, 7, 639-652. 魏正宗 自體免疫疾病治療新進展 http://www.sle.org.tw/ezcatfiles/nw19/img/img/400/6204.pdf 10