25 单中心血液科细菌感染病原菌分布及耐药性分析 王晶石, 崔华, 熊梅, 杨凌志, 黄达永, 付丽, 王婷婷, 魏娜, 王旖旎, 吴林, 王昭 [ 摘要 ] 目的探讨血液科患者细菌感染的特点, 为临床治疗提供病原学依据 方法采用回顾性分析方法对北京友谊医院血液科 2008 年 7 月 -2011 年 7 月住院患者临床分离出细菌的情况进行分析 结果共培养出细菌 232 株, 革兰阴性杆菌占 62 9%, 革兰阳性球菌占 37 1% 革兰阴性杆菌主要来源: 血 29 4%, 痰 46 6%, 尿 10 3%; 革兰阳性球菌主要来源 : 血 14 0%, 痰 47 7%, 尿 10 4% 革兰阴性杆菌对碳青霉烯类敏感率达到 90% 以上 铜绿假单胞菌亚胺培南耐药率为 19 0%, 鲍曼不动杆菌亚胺培南耐药率为 14 3%, 而丁胺卡那霉素和妥布霉素对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌敏感率为 100 0% 革兰阳性球菌对克林霉素和各种喹诺酮类均显示出很高的耐药性, 但对利奈唑胺和万古霉素较敏感 屎肠球菌对万古霉素的敏感率只有 71 4%, 而对利奈唑胺敏感率为 100 0% 结论血液病患者是院内感染的高发人群, 致病菌以革兰阴性杆菌为主, 呼吸道是主要感染部位 对合并感染的血液病患者应及时留取标本寻找病原学证据, 并依据药敏试验调整用药, 以便有效地控制感染和防止耐药性的产生 [ 关键词 ] 血液病 ; 细菌 ; 耐药性 [ 中图分类号 ]R378;R978 1 [ 文献标志码 ]B [ 文章编号 ]2095 3097(2012)01 0025 05 doi:10 3969/j isn 2095 3097 2012 01 007 Analysisofthedistributioncharacteristicsanddrugresistanceof infectionpathogensinhematologycenter WANGJing shi,cuihua,xiongmei,yangling zhi,huangda yong, FULi,WANGTing ting,weina,wangyi ni,wulin,wangzhao (DepartmentofHematology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China) [Abstract]Objective Toanalysisthecharacteristicsofnosocomialinfectionofhematological disease,soastoprovidereferenceforclinicaltherapy.methods Thecharacteristicsofclinicaly isolatedbacterium from thepatientsinhematologydepartmentofbeijingfriendshiphospitalfrom thejuly2008tojuly2011wasanalyzed.results Amongthetotalof232isolatesofbacterium,the Gram negativebaciliwas62 9%,theGram positivecocciwas37 1%.TherateofGram negative bacilifromblood,sputumandurineculturewas29 4%,46 6% and10 3%,respectively.The rateofgram positivecoccifromblood,sputumandurineculturewas14%,47 7% and10 4%, respectively.gram negativebaciliweremostsensitivetocarbapenems,thesensitiveratewasmore than90%.the19% ofpseudomonasaeruginosawasresistanttoimipenem,andthe14 3% of acinetobacterbaumanniwasresistanttoimipenem.theamikacinsulphateandtobramycinwere moresensitivetothem,thesensitiveratewas100%.thegram positivecocciweremoresensitiveto linezolidandvancomycin,butresistanttoclindamycinandmultiplequinolones.thesensitiverateof Enterococcusfaecium tovancomycinwasonly71 4%,andthesensitiveratetolinezolidwas 100%.Conclusion Patientswithhematopathyarethemainpopulationofnosocomialinfections, thegram negativebaciliarethemostcommonpathogens.respiratorytractistheimportantsite. Thepromptmicrobiologcalexaminationanddrugsensitivitytestsareimportanttorationalyselectan tibiotics,reduceinfectionincidence,anddecreasetheoccurenceofdrugresistantstrainsinhema tologydepartment. [Keywords] Hematologicdisease;Dacterium;Drugresistance [ 作者单位 ]100050 北京, 首都医科大学北京友谊医院血液科 ( 王晶石, 崔华, 熊梅, 杨凌志, 黄达永, 付丽, 王婷婷, 魏娜, 王旖旎, 吴林, 王昭 ) [ 通讯作者 ] 王昭,E mail:wangjingshi987@sina com
26 转化医学杂志 2012 年 8 月第 1 卷第 1 期 血液系统疾病, 尤其是恶性血液病患者由于其本身免疫功能缺陷及反复化疗所致骨髓抑制 中性粒细胞减少, 容易引起医院感染 我们对北京友谊医院血液科 2008 年 7 月 -2011 年 7 月住院患者分离出的 232 株细菌的分布和耐药性情况进行回顾性分析, 为临床治疗提供病原学依据 1 资料与方法 1 1 临床资料北京友谊医院 2008 年 7 月 -2011 年 7 月血液科住院的感染患者 167 例, 其中男性 92 例 女性 75 例, 年龄 12~91(48 0±20 1) 岁 疾病分布 : 非霍奇淋巴瘤 73 例, 霍奇金病 2 例, 急性髓系白血病 35 例, 急性淋巴细胞白血病 7 例, 混合细胞白血病 3 例, 慢性粒细胞白血病 4 例, 慢性淋巴细胞白血病 1 例, 骨髓增生异常综合征 3 例, 多发性骨髓瘤 20 例, 噬血细胞综合征 17 例, 再生障碍性贫血 2 例 1 2 细菌培养鉴定和药敏试验培养出的阳性菌株药敏结果依据 2006 年和 2007 年美国临床实验室标准化研究所推荐的纸片扩散法结果判读 所有的药敏纸片均购自中国药品生物制品检定所 细菌药敏试验采用 Mueler Hinton 培养基购自 BBL 公司 质控菌株为 ATCC3 个标准菌株 : 大肠埃希氏菌 (ATCC25922) 铜绿假单胞菌 (ATCC27853) 金黄色葡萄球菌 (ATCC25923), 均由卫生部药品生物制品检定所提供 1 3 研究方法采用回顾性分析方法, 对细菌种类分布 标本来源 药敏试验结果进行分析 2 结果 2 1 细菌种类送检标本共培养出细菌 232 株, 其中革兰阴性杆菌 146 株 (62 9%) 革兰阳性球菌 86 株 (37 1%), 见表 1 表 1 血液科感染细菌种类 病原菌 株数 ( 株 ) 比例 革兰阴性菌 146 62.9 铜绿假单胞菌 36 15.5 大肠埃希菌 30 12.9 肺炎克雷伯菌 28 12.1 嗜麦芽窄食单胞菌 14 6.0 阴沟肠杆菌 11 4.8 鲍曼不动杆菌 9 3.9 黏质沙雷菌 4 1.7 聚团肠杆菌 4 1.7 产酸克雷白菌 3 1.3 产气肠杆菌 3 1.3 沙门菌 3 1.3 皮氏罗尔斯顿菌 1 0.4 革兰阳性菌 86 37.1 粪肠球菌 33 14.2 表皮葡萄球菌 26 11.2 溶血葡萄球菌 11 4.8 屎肠球菌 7 3.0 金黄色葡萄球菌 6 2.6 溶血性链球菌 3 1.3 2 2 细菌标本来源分布革兰阴性杆菌主要来源 : 血 29 4% 痰 46 6% 尿 10 3%, 革兰阳性球菌主要来源 : 血 14 0% 痰 47 7% 尿 10 4%, 见表 2 血培养阳性标本 55 株, 主要致病菌依次是大肠埃希菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌和肺炎克雷白菌 痰培养阳性标本 109 株, 主要致病菌依次是铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌和粪肠球菌 尿培养阳性标本 24 株, 主要致病菌依次是大肠埃希菌和粪肠球菌 表 2 细菌的标本来源 血 痰 尿 咽拭子 其他 病原菌比例比例比例比例比例株株株株株 革兰阴性菌 43 29.4 68 46.6 15 10.3 14 9.6 6 4.1 铜绿假单胞菌 7 19.4 23 63.9 0 0.0 5 13.9 1 2.8 大肠埃希菌 11 36.7 4 13.3 13 43.3 1 3.3 1 3.3 肺炎克雷伯菌 7 25.0 18 64.3 0 0.0 1 3.6 1 3.6 嗜麦芽窄食单胞菌 1 7.1 9 64.3 0 0.0 3 21.4 1 7.1 阴沟肠杆菌 10 90.9 1 9.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 鲍曼不动杆菌 1 11.1 8 88.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 黏质沙雷菌 1 25.0 0 0.0 0 0.0 2 50.0 1 25.0 聚团肠杆菌 2 50.0 2 50.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 产酸克雷白菌 0 0.0 2 66.7 0 0.0 1 33.3 0 0.0 其他 3 42.8 1 14.3 1 14.3 1 14.3 1 14.3 革兰阳性菌 12 14.0 41 47.7 9 10.4 19 22.1 5 5.8 粪肠球菌 0 0.0 18 54.5 6 18.2 9 27.3 0 0.0 表皮葡萄球菌 6 23.1 11 42.3 1 3.8 6 23.1 2 7.7 溶血葡萄球菌 2 18.2 6 54.5 1 9.1 1 9.1 1 9.1 屎肠球菌 2 28.6 2 28.6 0 0.0 2 28.6 1 14.3 金黄色葡萄球菌 1 16.7 2 33.3 1 16.7 1 16.7 1 16.7 溶血性链球菌 1 33.3 2 66.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 注 : 其他为分泌物
27 2 3 革兰阴性杆菌药敏率及耐药率革兰阴性杆菌对于丁胺卡那 厄它培南 亚胺培南 头孢哌酮 / 舒巴坦 妥布霉素 哌拉西林 / 他唑巴坦 氨曲南 头孢他定 头孢吡肟和庆大霉素 10 种的敏感率达 70% 以上, 其中对于厄它培南和头孢吡肟的敏感率均为 100%, 而对亚胺培南的敏感率为 93 9%(4 株铜绿假单胞菌和 1 株鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药 ), 见表 3 产超广谱 β 内酰胺酶 (extendedspec trumbeta lactamases,esbls) 大肠埃希菌 9 株, 产酶率为 30%; 产 ESBLs 肺炎克雷伯菌 2 株, 产酶率为 7 1% 常见革兰阴性杆菌耐药率见表 4 表 3 革兰阴性杆菌药敏率和耐药率 革兰阴性杆菌敏感率耐药率 ( 株 ) 丁胺卡那 117 98.3 1.7 优力新 89 39.3 60.7 头孢替坦 88 58.0 42.0 厄它培南 57 100.0 0.0 呋喃妥因 97 61.9 38.1 亚胺培南 82 93.9 6.1 头孢哌酮 / 舒巴坦 118 93.2 6.8 妥布霉素 92 89.1 10.9 哌拉西林 / 他唑巴坦 111 95.5 4.5 氨曲南 118 70.3 29.7 头孢他定 119 80.7 19.3 头孢吡肟 96 100.0 0.0 庆大霉素 115 75.7 24.3 2 4 革兰阳性球菌药敏率及耐药率革兰阳性球菌对氨苄西林 利奈唑胺 莫西沙星 利福平和万古霉素 5 种的敏感率在 70% 以上, 其中利奈唑胺的敏感率达 100%, 而对万古霉素的敏感率为 95 2%(1 株表皮葡萄球菌和 2 株屎肠球菌对万古霉素耐药 ), 见表 5 常见革兰阳性球菌耐药率见表 6 表 5 革兰阳性球菌药敏率及耐药率 革兰阳性球菌 ( 株 ) 敏感率 耐药率 氨苄西林 36 72.2 27.8 环丙沙星 63 44.4 55.6 氯洁霉素 35 11.4 88.6 红霉素 75 18.7 81.3 呋喃妥因 133 48.1 51.9 庆大霉素 73 41.1 58.9 左氧氟沙星 67 55.2 44.8 利奈唑胺 67 100.0 0.0 莫西沙星 37 81.1 18.9 苯唑西林 41 17.1 82.9 利福平 37 89.2 10.8 复方磺胺甲口恶唑 53 26.4 73.6 四环素 69 39.1 60.9 万古霉素 62 95.2 4.8 青霉素 82 36.6 63.4 克林霉素 12 25.0 75.0 表 6 常见革兰阳性球菌耐药率 表 4 常见革兰阴性杆菌耐药率 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 溶血性 葡萄球菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 鲍曼 不动杆菌 环丙沙星 25.0 73.7 33.3 100.0 85.7 氯洁霉素 33.3 81.8 100.0 100.0 丁胺卡那 6.9 0.0 0.0 0.0 优力新 57.7 100.0 12.5 100.0 头孢替坦 0.0 100.0 4.5 100.0 厄它培南 0.0 0.0 呋喃妥因 6.9 100.0 18.2 100.0 亚胺培南 0.0 19.0 0.0 14.3 头孢哌酮 / 舒巴坦 7.4 50.0 3.4 14.3 妥布霉素 33.3 0.0 0.0 0.0 哌拉西林 / 他唑巴坦 0.0 10.0 4.2 14.3 氨曲南 51.7 32.4 10.7 50.0 头孢他定 50.0 9.1 10.7 28.6 头孢吡肟 0.0 0.0 0.0 0.0 庆大霉素 64.3 9.4 7.7 42.9 红霉素 50.0 83.3 75.0 100.0 100.0 呋喃妥因 50.0 50.0 50.0 87.5 100.0 庆大霉素 33.3 41.7 66.7 100.0 77.8 左氧氟沙星 50.0 60.0 16.0 100.0 58.3 利奈唑胺 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 莫西沙星 50.0 19.0 9.1 苯唑西林 33.3 91.7 100.0 利福平 25.0 14.3 0.0 复方磺胺甲口恶唑 25.0 75.0 100.0 100.0 33.3 四环素 75.0 42.9 87.5 50.0 27.3 万古霉素 0.0 4.0 0.0 28.6 0.0 青霉素 100.0 95.8 18.5 100.0 66.7 氨苄西林 11.1 100.0 0.0 克林霉素 50.0 80.0 100.0
28 转化医学杂志 2012 年 8 月第 1 卷第 1 期 3 讨论血液科患者由于原发疾病, 化疗药物的应用导致免疫力低下, 易受致病菌侵袭 感染是常见并发症, 也是造成血液病患者死亡的常见原因之一 广谱的广泛应用使得大部分感染得到较好控制, 但随之而来的是细菌的耐药性日趋严重和条件致病菌感染概率增加 经验治疗在血液科感染患者的抗菌药物早期选择上起着重要作用, 但经验用药非盲目用药, 应结合血液病患者感染特点 常见致病菌分布和耐药性选择有效 细菌以革兰阴性杆菌为主, 占 62 9% 革兰阴性杆菌前 3 位分别是铜绿假单胞菌 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 ; 革兰阳性球菌前 3 位分别是粪肠球菌 表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌 铜绿假单胞菌 粪肠球菌和大肠埃希菌成为本科室最为常见的细菌 本研究中, 致病菌主要来源为痰培养 (46 6%), 提示血液科的感染以呼吸道感染为主 血液科患者病情较重 抵抗力低下 清除口腔和呼吸道分泌物能力下降, 抗肿瘤药物及免疫抑制剂对呼吸道纤毛黏液系统 IgA 及纤维素等细菌清除系统均有破坏作用, 加之呼吸道与外界环境直接相通, 病原体易通过空气飞沫传播等是造成呼吸道感染的主要原因 本研究中呼吸道感染的主要细菌依次是铜绿假单胞菌 肺炎克雷白菌和粪肠球菌 其次为血培养 (29 4%), 提示败血症的发病率也很高, 这与文献报道的结构基本一致 [1] 败血症比例较高, 与大部分血液病患者都需要化学治疗, 导致白细胞减少, 免疫功能低下, 损害皮肤 口腔 消化道及膀胱黏膜, 使细菌易通过损害的黏膜入血 本研究中产生败血症的主要细菌依次为大肠埃希菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌和肺炎克雷白菌 泌尿系统感染常见细菌为大肠埃希菌和粪肠球菌 革兰阴性杆菌对碳青霉烯类敏感率达 90% 以上, 提示碳青霉烯类在革兰阴性杆菌经验治疗中的重要地位, 但也发现 5 株亚胺培南耐药的病原菌 (4 株铜绿假单胞菌和 1 株鲍曼不动杆菌 ) 加 β 内酰胺酶抑制剂的头孢三代和青霉素类, 如头孢哌酮 / 舒巴坦和哌拉西林 / 他唑巴坦, 对革兰阴性杆菌敏感性较高, 四代头孢类头孢吡肟的敏感率为 100% 近年来产 ESBLs 的阴性菌的分离菌显著升高, 产 ESBLs 的阴性菌对大多数抗菌药物的耐药性明显高于非产 ESBLs 的阴性菌 由于产 ESBLs 菌和非产 ESBLs 菌引起感染的治疗不同, 临床医师应根据药敏结果选择治疗药物, 以减轻的选择性压力 [2] 此外, 本研究发现大肠埃希菌对头孢替坦 厄它培南 亚胺培南 哌拉西林 / 他唑巴坦和头孢吡肟敏感性较高 肺炎克雷伯菌对丁胺卡那霉素 厄它培南 亚胺培南 头孢吡肟和妥布霉素敏感性较高 随着碳青霉烯类抗菌药物临床的广泛应用, 文献报道铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染发生率和耐药率在逐年上升, 特别是对碳青霉烯类耐药的泛耐药株也逐渐上升 [3,4] 而从本研究发现, 铜绿假单胞菌亚胺培南耐药率为 19 0%, 鲍曼不动杆菌亚胺培南耐药率为 14 3%, 而丁胺卡那霉素和妥布霉素对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌敏感率为 100% 本研究发现革兰阳性球菌耐药情况非常严重, 对各种喹诺酮类和克林霉素等均显示出很高的耐药性, 但对利奈唑胺和万古霉素较敏感 值得注意的是革兰阳性球菌中发现 3 株耐万古霉素的病原菌 (1 株表皮葡萄球菌和 2 株屎肠球菌 ), 没有检出对利奈唑胺耐药的病原菌 金黄色葡萄球菌对环丙沙星 利奈唑胺 利福平 复方复方磺胺甲口恶唑和万古霉素等 5 种较敏感, 其中耐苯唑西林的金黄色葡萄球菌高达 33 3%, 所有金黄色葡萄球菌对利奈唑胺和万古霉素均敏感, 故临床上治疗耐苯唑西林的金黄色葡萄球菌首选利奈唑胺和万古霉素 本研究表明, 表皮葡萄球菌对利奈唑胺 莫西沙星 利福平和万古霉素较敏感 溶血性葡萄球菌对利奈唑胺 莫西沙星 利福平 四环素 万古霉素和氨苄西林较敏感 粪肠球菌对左氧氟沙星 利奈唑胺 万古霉素 青霉素和氨苄西林较敏感 本研究发现, 屎肠球菌耐药已经非常严重, 仅对利奈唑胺和万古霉素 2 种敏感率达到 70% 以上, 且对万古霉素的敏感率只有 71 4% 肠球菌属在使用万古霉素治疗时, 通过合成低亲和力的黏肽前体, 使细菌的黏肽链末端成分发生改变,D 丙氨酰 D 乳酸 (D Ala D Lac) 或 D 丙氨酸 D 丝氨酸 (D Ala D Ser) 代替了 D 丙氨酸 D 丙氨酸 (D Ala D Ala), 改变了万古霉素的作用位点, 消除了与万古霉素结合的靶位, 导致耐万古霉素肠球菌的产生 耐万古霉素肠球菌可分为 vana vanb vanc vand vane 和 vang 不同表型和基因型, 不同分型决定了对万古霉素的不同耐药性 [5], 且肠球菌耐药性还存在明显的差异, 屎肠球菌的耐药性比粪肠球菌要严重得多, 提示必须严格控制万古霉素应用的适应证, 以延缓耐药性的产生
29 总之, 血液病患者细菌感染发生率高, 以条件致病菌为主 临床上一旦发现血液病患者特别是粒细胞减少患者并发感染, 要求医生经验性选用, 及时送检标本寻找病原学证据, 并依据药敏试验调整用药, 以便有效地控制感染和防止耐药性的产生, 为治疗原发疾病赢得时间 参考文献 [1] 李登举, 刘文励, 孙自庸, 等. 血液科病房感染致病菌分布特点及药物敏感性分析 [J]. 中国实验血液学杂志, 2004,12(6):861 865. [2]SkrlinJ,BacicVrcaV,MarusicS,etal.Impactofceftriax onede restrictionontheoccurenceofesbl positivebac terialstrainsandantibioticconsumption[j].jchemother, 2011,23(6):341 344. [3] SouliM,GalaniI,GiamarelouH.Emergenceofextensively drug resistantandpandrug resistantgram negativebacili ineurope[j].eurosurveil,2008,20:13(47). [4] KiratisinP,ApisarnthanarakA,KaewdaengS.Synergistic activitiesbetween carbapenemsand otherantimicrobial agentsagainstacinetobacterbaumanniincludingmulti drug resistantandextensivelydrug resistantisolates[j]. IntJAntimicrobAgents,2010,36(3):243 246. [5] ReynoldsPE,CourvalinP.Vancomycinresistanceinen terococciduetosynthesisofprecursorsterminatingind alanyl D serine[j].antimicrobagentschemother,2005, 49(1):21 25. ( 收稿日期 :2012 05 29 本文编辑 : 冯博 ) 櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏櫏 资讯 2012 年全国肿瘤分子标志学术大会与国际肿瘤转化医学论坛暨第七届中国中青年肿瘤专家论坛 2012 年 7 月 21-22 日, 由中国抗癌协会肿瘤指标专业委员会主办 山西医科大学第二医院和山西省肿瘤医院承办的 2012 年全国肿瘤分子标志学术大会与国际肿瘤转化医学论坛暨第七届中国中青年肿瘤专家论坛 在山西省太原市召开 本次大会的主题是 肿瘤分子标志 个体化治疗 转化医学 2004 年诺贝尔奖获得者以色列生物学家 AaronCiechanover, 美国科学院院士 Chaeles Cantor, 中国工程院院士陈志南 于金明等国内外知名专家分别作了主题演讲 400 多名来自全国各医疗机构的肿瘤及相关专家参加了论坛, 是一次前所未有的肿瘤盛会 会议就肿瘤分子标志及应用与肿瘤生物学及临床应用两大方面进行探讨, 主要包括肿瘤早期诊断分子标志的筛选鉴定与应用 ; 肿瘤分子标志与肿瘤复发 转移 耐药及药物毒性反应预测 ; 以及肿瘤生 物治疗与免疫治疗 ; 肿瘤多学科综合治疗等十八大议题 AaronCiechanover 博士说 : 我们跨入了一个 个体化医疗 的新时代, 可以根据患者的分子或变异特征为其定制治疗方案 与以前不同的是, 了解疾病的机制将会促进新药的开发 国内外专家表示, 肿瘤的个体化治疗是未来肿瘤治疗的关键, 随着对肿瘤生物学行为的深入研究, 在未来的 10~20 年将会有更多的分子靶向治疗药物问世, 并有望成为大部分肿瘤治疗的主导 与化学治疗相比, 分子靶向治疗能够更有效地结合患者及其疾病的特征, 选择性地使用不同的药物进行治疗 有望实现把恶性肿瘤转变为慢性病治疗的目标, 使更多患者能够 带瘤生存 大会的举办, 对拓展当前肿瘤生物学与预测 预防及个体化医学的研究和临床应用转化, 提高我国肿瘤防治水平具有重要意义 ( 编辑部 )