右 佐 匹 克 隆 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 说 明 书 修 订 日 期 核 准 日 期 :2010 年 08 月 30 日 药 品 名 称 右 佐 匹 克 隆 片 注 册 商 标 伊 坦 宁 英 文 名 称 Dexzopiclone Tablets 汉 语 拼 音 Youzuopikelong Pian 成 份 本 品 的 活 性 成 份 为 右 佐 匹 克 隆 化 学 名 称 :(+)-6-(5- 氯 吡 啶 -2- 基 )-7-[(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 氧 基 ]-5,6- 二 氢 吡 咯 [3,4-b] 吡 嗪 -5- 酮 化 学 结 构 式 : 1 / 13
分 子 式 :C17H17ClN6O3 分 子 量 :388.81 性 状 本 品 为 薄 膜 衣 片, 除 去 薄 膜 衣 后 显 类 白 色 适 应 症 用 于 治 疗 失 眠 规 格 3mg 用 法 用 量 本 品 应 个 体 化 给 药, 成 年 人 推 荐 起 始 剂 量 为 入 睡 前 2mg, 由 于 3mg 可 以 更 有 效 地 延 长 睡 眠 时 间, 可 根 据 临 床 需 要 起 始 剂 量 为 3mg 或 增 加 到 3mg 主 诉 入 睡 困 难 的 老 年 患 者 推 荐 起 始 剂 量 为 睡 前 1mg, 必 要 时 可 增 加 到 2mg 有 睡 眠 维 持 障 碍 的 老 年 患 者 推 荐 剂 量 为 入 睡 前 2mg( 见 注 意 事 项 ) 如 高 脂 肪 饮 食 后 立 刻 服 用 右 佐 匹 克 隆 有 可 能 会 引 起 药 物 吸 收 缓 慢, 导 致 右 佐 匹 克 隆 对 睡 眠 潜 伏 期 的 作 用 降 低 ( 见 药 代 动 力 学 ) 特 殊 人 群 : 严 重 肝 脏 损 伤 患 者 应 慎 重 使 用 本 品, 初 始 剂 量 为 1mg 合 用 CYP 抑 制 剂 : 与 CYP3A4 强 抑 制 剂 合 用, 本 品 初 始 剂 量 不 应 大 于 1mg, 必 要 时 可 增 加 至 2mg 2 / 13
不 良 反 应 根 据 国 外 临 床 试 验 的 报 道 : 右 佐 匹 克 隆 上 市 前 研 究 中, 大 约 有 400 名 正 常 受 试 者 参 加 了 临 床 药 理 / 药 代 动 力 学 研 究, 大 约 1500 名 患 者 参 加 了 安 慰 剂 对 照 的 临 床 有 效 性 研 究 ( 相 当 于 大 约 263 个 患 者 暴 露 / 年 ) 上 市 前 研 究 中 右 佐 匹 克 隆 治 疗 的 条 件 及 疗 程 差 异 较 大, 包 括 开 放 试 验 和 双 盲 试 验, 住 院 病 人 和 门 诊 病 人, 长 期 和 短 期 试 验 不 良 反 应 是 通 过 收 集 不 良 事 件, 评 估 体 格 检 查 生 命 体 征 体 重 实 验 室 检 测 ECG 等 结 果 来 进 行 评 价 的 通 过 问 诊 和 临 床 研 究 者 使 用 自 己 选 择 的 专 业 术 语 记 录 不 良 事 件 下 面 的 表 格 中 使 用 COSTART 术 语 分 类 报 道 不 良 反 应 安 慰 剂 对 照 的 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 导 致 停 药 的 不 良 事 件 对 老 年 人 进 行 的 安 慰 剂 平 行 对 照 试 验 中,208 名 使 用 安 慰 剂 的 患 者 中 有 3.8%,215 名 服 用 2mg 右 佐 匹 克 隆 的 患 者 中 有 2.3%,72 名 服 用 1mg 右 佐 匹 克 隆 的 患 者 中 有 1.4%, 均 由 于 不 良 事 件 停 止 治 疗 在 对 成 年 人 的 6 周 的 平 行 组 对 照 研 究 中,3mg 右 佐 匹 克 隆 治 疗 的 患 者 中 没 有 一 例 因 为 不 良 事 件 停 止 治 疗 在 成 年 失 眠 患 者 的 6 个 月 长 期 研 究 中,195 例 服 用 安 慰 剂 的 患 者 中 有 7.2%,593 例 服 用 3mg 右 佐 匹 克 隆 的 患 者 中 有 12.8%, 由 于 不 良 事 件 停 止 试 验 而 非 发 生 不 良 事 件 原 因 退 出 试 验 的 发 生 率 高 于 2% 对 照 试 验 中 发 生 率 大 于 2% 的 不 良 事 件 表 1 显 示 一 项 为 期 44 天 的 Ⅲ 期 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中, 成 年 患 者 服 用 2mg 或 3mg 右 佐 匹 克 隆, 与 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 的 发 生 率 本 表 中 仅 包 括 与 安 慰 剂 组 相 比,2mg 或 3mg 右 佐 匹 克 隆 组 大 于 2% 的 不 良 事 件 表 1 成 年 患 者 服 用 右 佐 匹 克 隆 共 6 周 的 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中 与 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 的 发 生 率 不 良 事 件 一 般 情 况 安 慰 剂 组 (n=99) 2mg 右 佐 匹 克 隆 (n=104)3mg 右 佐 匹 克 隆 (n=105) 头 痛 13 21 17 3 / 13
病 毒 感 染 1 3 3 消 化 系 统 口 干 3 5 7 消 化 不 良 4 4 5 恶 心 4 5 4 呕 吐 1 3 0 神 经 系 统 焦 虑 0 3 1 迷 糊 0 0 3 抑 郁 0 4 1 眩 晕 4 5 7 幻 觉 0 1 3 性 欲 减 退 0 0 3 紧 张 3 5 0 嗜 睡 3 10 8 呼 吸 系 统 感 染 3 5 10 皮 肤 皮 疹 1 3 4 感 觉 异 常 味 觉 异 常 3 17 34 泌 尿 生 殖 系 统 痛 经 ( 女 性 ) 0 3 0 男 性 乳 房 发 育 ( 男 性 ) 0 3 0 注 : 与 安 慰 剂 组 相 当 或 发 生 率 小 于 安 慰 剂 组 的 不 良 事 件 包 括 异 常 梦 境 意 外 创 伤 胃 痛 腹 泻 流 感 肌 痛 疼 痛 喉 痛 鼻 炎 表 1 可 见 成 年 患 者 与 剂 量 相 关 的 不 良 事 件 包 括 病 毒 感 染 口 干 眩 晕 幻 觉 感 染 皮 疹 味 觉 异 常, 其 中 味 觉 异 常 的 剂 量 相 关 性 最 明 显 4 / 13
表 2 显 示 在 多 项 Ⅲ 期 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中, 老 年 患 者 ( 年 龄 65-86 岁 ) 服 用 1mg 或 2mg 右 佐 匹 克 隆 给 药 时 与 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 的 发 生 率, 给 药 疗 程 为 14 天, 表 中 仅 包 括 与 安 慰 剂 组 相 比,1mg 或 2mg 右 佐 匹 克 隆 组 不 良 事 件 大 于 2% 的 事 件 表 2 老 年 患 者 ( 年 龄 65-86 岁 ) 服 用 右 佐 匹 克 隆 2 周 的 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中 与 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 的 发 生 率 不 良 事 件 安 慰 剂 组 1mg 右 佐 匹 克 隆 (n=72)2mg 右 佐 匹 克 隆 (n=215) (n=208) 一 般 情 况 意 外 创 伤 1 0 3 头 痛 14 15 13 疼 痛 2 4 5 消 化 系 统 腹 泻 2 4 2 口 干 2 3 7 消 化 不 良 2 6 2 中 枢 神 经 系 统 异 常 梦 境 0 3 1 眩 晕 2 1 6 紧 张 1 0 2 神 经 痛 0 3 0 皮 肤 瘙 痒 1 4 1 感 觉 异 常 味 觉 异 常 0 8 12 泌 尿 生 殖 系 统 泌 尿 感 染 0 3 0 注 : 与 安 慰 剂 组 相 当 或 发 生 率 小 于 安 慰 剂 组 的 不 良 事 件 包 括 腹 痛 衰 弱 恶 心 红 疹 嗜 睡 表 2 可 见 老 年 患 者 中 与 剂 量 相 关 的 副 反 应 包 括 : 疼 痛 口 干 味 觉 异 常, 其 中 味 觉 异 常 与 剂 量 相 关 性 最 为 明 显 由 于 临 床 试 验 中 患 者 特 征 及 其 他 因 素 的 不 同, 这 些 数 据 不 能 用 来 预 测 正 常 医 疗 实 践 中 不 良 事 5 / 13
件 的 发 生 率 同 样, 由 于 治 疗 药 物 使 用 方 法 与 临 床 评 价 者 的 不 同, 本 试 验 中 所 引 用 的 数 据 与 其 他 临 床 试 验 的 数 据 是 不 可 比 的 但 是 这 些 数 字 可 以 为 临 床 医 生 提 供 一 些 参 考 禁 忌 对 本 品 及 其 成 分 过 敏 者, 失 代 偿 的 呼 吸 功 能 不 全 患 者, 重 症 肌 无 力 重 症 睡 眠 呼 吸 暂 停 综 合 症 患 者 禁 用 注 意 事 项 特 别 注 意 由 于 睡 眠 障 碍 可 能 是 生 理 和 / 或 心 理 紊 乱 的 表 现, 仅 在 仔 细 对 患 者 进 行 评 价 后 方 采 取 对 症 治 疗 7-10 天 治 疗 后 若 失 眠 仍 然 出 现 则 表 明 存 在 原 发 性 心 理 和 / 或 医 学 疾 病 失 眠 的 恶 化 或 出 现 新 的 想 法 及 行 为 的 异 常 都 有 可 能 是 未 被 认 知 的 心 理 或 生 理 障 碍 的 结 果 镇 静 / 催 眠 药 物, 包 括 右 佐 匹 克 隆 治 疗 期 间 有 可 能 出 现 上 述 情 况 由 于 佐 匹 克 隆 的 一 些 副 反 应 是 剂 量 相 关 的, 使 用 最 低 有 效 剂 量 是 非 常 重 要 的, 尤 其 对 老 年 患 者 有 报 道, 服 用 镇 静 / 催 眠 药 物 会 产 生 一 系 列 的 异 常 想 法 和 行 为 改 变 有 一 些 变 化 类 似 于 酒 精 及 其 他 中 枢 神 经 系 统 抑 制 剂 的 作 用, 例 如 进 攻 性 及 与 性 格 不 符 的 外 向 其 他 有 报 道 的 行 为 变 化 包 括 行 为 奇 怪 激 动 幻 觉 和 失 去 人 格 不 可 预 见 的 有 可 能 出 现 健 忘 和 其 他 神 经 精 神 的 症 状 抑 郁 的 患 者 服 用 镇 静 / 催 眠 药 物 有 抑 郁 加 重 包 括 出 现 自 杀 想 法 的 报 道 很 难 确 定 上 述 的 异 常 行 为 是 否 是 药 物 引 起 的 自 发 的 或 心 理 或 生 理 紊 乱 的 结 果 然 而, 任 何 新 的 行 为 体 征 或 症 状 的 出 现 均 应 仔 细 评 价 使 用 镇 静 / 催 眠 药 物 剂 量 快 速 下 降 或 突 然 停 药 时, 有 可 能 与 其 他 CNS 抑 制 剂 一 样 出 现 类 似 的 戒 断 体 征 或 症 状 与 其 他 催 眠 药 物 一 样, 右 佐 匹 克 隆 有 中 枢 抑 制 作 用 由 于 快 速 起 效, 右 佐 匹 克 隆 应 仅 在 上 床 准 备 睡 觉 前 服 用 或 已 经 上 床 但 入 睡 困 难 时 服 用 在 服 用 该 药 物 后 及 第 二 天, 患 者 应 小 心 从 事 包 括 需 要 完 全 警 觉 或 行 为 协 调 等 危 险 性 的 工 作 ( 例 如, 操 作 仪 器 或 开 车 ) 与 其 他 催 眠 药 物 一 样, 右 佐 匹 克 隆 与 其 他 精 神 科 药 物 抗 惊 厥 药 物 抗 组 胺 药 物 酒 精 和 其 它 产 生 CNS 抑 制 作 用 的 药 物 合 用 可 能 产 生 额 外 的 CNS 抑 制 作 用 右 佐 匹 克 隆 不 可 与 酒 精 同 服 由 于 可 能 产 生 相 加 的 作 用, 右 佐 匹 克 隆 与 其 他 CNS 抑 制 剂 合 用 应 进 行 剂 量 的 调 整 6 / 13
服 药 时 间 右 佐 匹 克 隆 应 在 临 睡 前 服 用 服 用 镇 静 / 催 眠 药 物 有 可 能 产 生 短 期 记 忆 损 伤 幻 觉 协 调 障 碍 眩 晕 和 头 晕 眼 花 老 年 和 / 或 虚 弱 患 者 使 用 老 年 患 者 和 / 或 虚 弱 患 者 使 用 镇 静 / 催 眠 药 物 应 考 虑 到 重 复 使 用 或 对 药 物 敏 感 引 起 的 运 动 损 伤 和 / 或 认 知 能 力 损 伤 对 于 此 类 患 者 推 荐 起 始 剂 量 为 1mg 伴 有 其 他 疾 病 的 患 者 对 伴 有 其 他 疾 病 的 患 者 服 用 右 佐 匹 克 隆 的 临 床 经 验 有 限 伴 有 可 能 对 代 谢 或 血 液 动 力 学 造 成 影 响 的 疾 病 的 患 者 应 慎 用 右 佐 匹 克 隆 对 健 康 志 愿 者 进 行 的 一 项 临 床 研 究 中, 服 用 推 荐 剂 量 2 倍 (7mg) 的 右 佐 匹 克 隆 不 产 生 呼 吸 抑 制 作 用 但 是 若 患 有 呼 吸 障 碍 疾 病 的 患 者 使 用 右 佐 匹 克 隆, 建 议 引 起 注 意 患 有 严 重 肝 损 伤 的 患 者 由 于 系 统 暴 露 量 为 正 常 肝 功 能 患 者 的 2 倍, 服 用 右 佐 匹 克 隆 剂 量 应 降 低 到 1mg 对 于 轻 微 或 中 度 肝 功 能 损 伤 的 患 者 没 必 要 进 行 剂 量 调 整 由 于 小 于 10% 的 右 佐 匹 克 隆 通 过 尿 液 以 原 形 药 物 代 谢, 肾 功 能 损 伤 患 者 没 必 要 进 行 剂 量 调 整 当 与 CYP3A4 强 抑 制 剂, 如 酮 康 唑 合 用 时, 应 降 低 右 佐 匹 克 隆 的 剂 量 右 佐 匹 克 隆 与 有 CNS 抑 制 作 用 的 药 物 合 用 时 也 建 议 减 小 剂 量 抑 郁 患 者 使 用 有 抑 郁 症 状 的 患 者 应 小 心 服 用 镇 静 / 催 眠 药 物 由 于 此 类 患 者 有 可 能 出 现 自 杀 倾 向, 有 可 能 需 要 保 护 这 类 患 者 常 常 故 意 过 量 服 用 药 物 因 此, 每 次 处 方 量 应 尽 可 能 的 最 低 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 本 品 由 于 具 有 适 当 的 亲 脂 性, 容 易 进 入 大 脑, 右 佐 匹 克 隆 及 其 代 谢 产 物 可 部 分 通 过 胎 盘 屏 障, 同 时 本 品 在 乳 汁 中 浓 度 可 能 较 高, 因 此 妊 娠 妇 女 及 哺 乳 期 妇 女 慎 用 此 药 儿 童 用 药 有 关 18 岁 以 下 儿 童 用 药 的 安 全 性 有 效 性 尚 未 确 立, 不 推 荐 服 用 此 药 7 / 13
老 年 用 药 用 药 时, 可 先 从 小 剂 量 开 始 逐 渐 增 量, 以 便 得 到 适 合 于 患 者 的 剂 量 参 见 用 法 用 量 项 药 物 相 互 作 用 1. 具 CNS 活 性 药 物 酒 精 : 右 佐 匹 克 隆 与 0.70g/kg 酒 精 合 用 可 对 神 经 运 动 功 能 产 生 相 加 作 用 影 响, 可 持 续 4 小 时 帕 罗 西 汀 : 每 天 合 用 3mg 右 佐 匹 克 隆 及 2mg 帕 罗 西 汀, 共 7 天, 无 药 代 动 力 学 及 药 效 学 间 的 相 互 作 用 劳 拉 西 泮 : 合 用 3mg 右 佐 匹 克 隆 及 2mg 劳 拉 西 泮 无 临 床 相 关 性 的 药 效 学 及 药 代 动 力 学 的 影 响 奥 氮 平 : 合 用 3mg 右 佐 匹 克 隆 及 10mg 奥 氮 平 使 DSST 评 分 降 低 相 互 作 用 为 药 效 学 的 改 变 而 非 药 代 动 力 学 的 改 变 2. 抑 制 CYP3A4 的 药 物 ( 酮 康 唑 ) CYP3A4 是 右 佐 匹 克 隆 消 除 的 主 要 代 谢 通 道 与 400mg 酮 康 唑 ( 一 种 CYP3A4 的 强 抑 制 剂 ) 合 用 5 天 可 使 右 佐 匹 克 隆 AUC 增 加 2.2 倍 Cmax 和 t1/2 分 别 增 加 1.4 倍 和 1.3 倍 其 他 CYP3A4 的 强 抑 制 剂 可 能 产 生 相 似 的 作 用 ( 例 如 : 伊 曲 康 唑 克 拉 霉 素 奈 法 唑 酮 竹 桃 霉 素 利 托 那 韦 奈 非 那 韦 ) 3. 诱 导 CYP3A4 的 药 物 ( 利 福 平 ) 与 CYP3A4 的 强 诱 导 剂 利 福 平 合 用 可 使 消 旋 佐 匹 克 隆 的 暴 露 率 降 低 80% 右 佐 匹 克 隆 可 能 产 生 相 似 的 作 用 4. 血 浆 蛋 白 结 合 力 强 的 药 物 右 佐 匹 克 隆 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 不 是 很 强 (52%-59%); 因 此, 右 佐 匹 克 隆 的 分 布 不 应 对 蛋 白 结 合 敏 感 患 者 服 用 3mg 右 佐 匹 克 隆 及 蛋 白 结 合 力 强 的 药 物 不 应 该 改 变 两 种 药 物 的 游 离 浓 度 5. 治 疗 指 数 窄 的 药 物 8 / 13
地 高 辛 : 服 用 地 高 辛 第 一 天 0.5mg 一 天 两 次, 随 后 6 天 每 天 0.25mg, 不 影 响 单 剂 量 3mg 右 佐 匹 克 隆 的 药 代 动 力 学 参 数 华 法 林 : 服 用 3mg 右 佐 匹 克 隆 5 天 不 影 响 (R) 与 (S) 华 法 林 的 药 代 动 力 学 参 数 ; 口 服 25mg 华 法 林, 不 影 响 右 佐 匹 克 隆 的 药 效 学 参 数 药 物 过 量 大 剂 量 使 用 右 佐 匹 克 隆 上 市 前 临 床 试 验 是 有 限 的 右 佐 匹 克 隆 的 临 床 试 验 中 报 道 了 一 例 使 用 36mg 超 剂 量 右 佐 匹 克 隆 的 患 者 完 全 康 复 使 用 消 旋 佐 匹 克 隆 超 剂 量 340mg 的 患 者 也 完 全 康 复 ( 相 当 于 右 佐 匹 克 隆 最 大 推 荐 剂 量 的 56 倍 ) 症 状 和 体 征 临 床 前 药 效 作 用 的 放 大 可 被 认 为 是 服 用 中 枢 神 经 系 统 抑 制 剂 过 量 的 症 状 和 体 征 意 识 损 伤 的 程 度 从 嗜 睡 到 昏 迷 不 醒 等 消 旋 佐 匹 克 隆 在 欧 洲 上 市 后, 曾 有 超 剂 量 致 死 的 报 道, 但 这 类 事 件 多 与 其 他 中 枢 神 经 系 统 抑 制 剂 合 用 超 剂 量 后 推 荐 的 治 疗 方 法 尽 快 洗 胃 对 症 及 支 持 治 疗 必 要 时 静 脉 补 液, 氟 马 西 尼 可 能 有 用 在 所 有 超 剂 量 使 用 药 物 的 病 例 中, 应 对 病 人 的 呼 吸 脉 搏 血 压 进 行 监 测, 同 时 采 用 一 些 全 身 性 支 持 疗 法, 对 低 血 压 和 中 枢 神 经 系 统 抑 制 的 病 例 应 该 进 行 监 测 和 采 取 相 应 的 治 疗 措 施 透 析 法 的 价 值 未 知 药 理 毒 理 药 理 作 用 右 佐 匹 克 隆 是 一 种 非 苯 二 氮 卓 类 催 眠 药 右 佐 匹 克 隆 催 眠 作 用 的 确 切 机 制 尚 不 清 楚, 但 认 为 是 作 用 于 与 苯 二 氮 卓 受 体 偶 联 的 GABA 受 体 复 合 物 引 起 的 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 右 佐 匹 克 隆 的 小 鼠 淋 巴 瘤 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 结 果 阳 性 CHO 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 结 果 不 明 确,Ames 试 验 UDS 试 验 小 鼠 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 右 佐 匹 克 隆 代 谢 产 物 (S) 9 / 13
-N- 脱 甲 基 - 佐 匹 克 隆 的 CHO 细 胞 人 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 结 果 为 阳 性,Ames 试 验 32P- 末 端 标 记 DNA 加 合 试 验 小 鼠 在 体 骨 髓 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 在 生 育 力 与 早 期 胚 胎 发 育 毒 性 试 验 中, 雄 性 与 雌 性 大 鼠 经 口 给 予 右 佐 匹 克 隆 分 别 达 45 180mg/Kg/ 天, 两 种 性 别 动 物 的 生 育 力 均 降 低, 雌 雄 动 物 在 高 剂 量 给 药 时, 雌 性 动 物 未 发 生 妊 娠, 未 见 影 响 剂 量 均 为 5mg/Kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推 算, 相 当 于 人 最 大 推 荐 剂 量 的 16 倍 ) 其 他 影 响 包 括 着 床 前 丢 失 增 加 ( 无 影 响 剂 量 为 25mg/Kg) 动 情 周 期 异 常 ( 无 影 响 剂 量 为 25mg/Kg), 以 及 精 子 数 量 与 活 动 度 降 低 形 态 异 常 的 精 子 数 增 加 ( 无 影 响 剂 量 为 5mg/Kg) 在 胚 胎 - 胎 仔 发 育 毒 性 试 验 中, 妊 娠 大 鼠 与 家 兔 在 器 官 形 成 期 经 口 给 药, 在 所 测 试 的 最 高 剂 量 下 未 见 致 畸 毒 性 ( 分 别 为 250 与 16mg/Kg/ 天, 按 mg/m 2 推 算 分 别 相 当 于 人 最 大 推 荐 剂 量 的 800 与 100 倍 ) 在 大 鼠 中, 在 出 现 母 体 毒 性 的 剂 量 125 150mg/Kg/ 天 时, 可 见 胎 仔 重 量 轻 微 降 低, 发 育 迟 缓, 但 剂 量 为 62.5mg/Kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推 算 相 当 于 人 最 大 推 荐 剂 量 的 200 倍 ) 时 未 见 改 变 在 围 产 期 毒 性 试 验 中, 大 鼠 在 妊 娠 与 哺 乳 期 经 口 给 予 右 佐 匹 克 隆 达 180mg/Kg/ 天 可 见 各 剂 量 组 着 床 后 丢 失 增 加, 幼 仔 体 重 与 存 活 率 降 低, 幼 仔 惊 吓 反 应 增 强 最 低 剂 量 为 60mg/Kg/ 天, 按 mg/m 2 推 算 分 别 相 当 于 人 最 大 推 荐 剂 量 的 200 倍 试 验 中 未 见 明 显 的 母 体 毒 性, 对 子 代 其 他 行 为 指 标 或 生 殖 功 能 未 见 影 响 致 癌 性 SD 大 鼠 经 口 给 予 右 佐 匹 克 隆 的 致 癌 性 试 验 中 未 见 肿 瘤 发 生 率 增 加, 最 高 剂 量 为 16mg/Kg/ 天, 血 浆 水 平 (AUC) 估 测 为 人 最 大 推 荐 剂 量 下 血 浆 水 平 的 80 倍 ( 雌 性 动 物 ) 和 20 倍 ( 雄 性 动 物 ) 但 在 SD 大 鼠 掺 食 法 给 予 消 旋 佐 匹 克 隆 的 致 癌 性 试 验 中, 在 剂 量 为 100mg/Kg/ 天 时, 右 佐 匹 克 隆 血 浆 水 平 高 于 上 述 右 佐 匹 克 隆 致 癌 性 试 验 中 所 达 到 的 血 浆 水 平, 可 见 雌 性 动 物 乳 腺 癌 雄 性 动 物 甲 状 腺 泡 膜 细 胞 腺 瘤 与 癌 发 生 率 增 加 此 时, 右 佐 匹 克 隆 的 血 浆 水 平 估 测 为 人 最 大 推 荐 剂 量 下 水 平 的 150 倍 ( 雌 性 动 物 ) 和 70 倍 ( 雄 性 动 物 ) 乳 腺 癌 的 发 生 机 理 尚 不 清 楚 甲 状 腺 肿 瘤 的 发 生 率 增 加, 认 为 是 循 环 中 甲 状 腺 激 素 代 谢 增 加 继 发 TSH 水 平 升 高 所 致, 该 机 制 认 为 与 人 类 无 相 关 性 10 / 13
在 B6C3F1 小 鼠 致 癌 性 试 验 中, 掺 食 法 给 予 消 旋 佐 匹 克 隆, 在 最 高 剂 量 100mg/Kg/ 天 时, 可 见 雌 性 动 物 肺 脏 肿 瘤 发 生 率 增 加, 雄 性 动 物 皮 肤 纤 维 瘤 与 肉 瘤 发 生 率 增 加 上 述 剂 量 下 右 佐 匹 克 隆 的 血 浆 水 平 为 人 最 高 推 荐 剂 量 下 水 平 的 8 倍 ( 雌 性 动 物 ) 和 20 倍 ( 雄 性 动 物 ) 皮 肤 肿 瘤 的 发 生 是 由 于 动 物 攻 击 行 为 所 致, 与 人 类 无 相 关 性 在 一 项 CD-1 小 鼠 的 致 癌 性 试 验 中, 经 口 给 予 右 佐 匹 克 隆 达 100mg/Kg/ 天, 未 见 肺 脏 与 皮 肤 肿 瘤 发 生 率 增 加 该 试 验 中 最 高 剂 量 下 血 浆 水 平 估 测 为 人 最 大 推 荐 剂 量 下 水 平 的 90 倍, 即 达 到 了 上 述 消 旋 体 试 验 中 暴 露 量 的 12 倍 在 P53 转 基 因 小 鼠 试 验 中, 在 经 口 给 药 剂 量 达 到 300mg/Kg/ 天 时, 未 见 肿 瘤 发 生 率 增 加 药 代 动 力 学 对 健 康 志 愿 者 ( 成 人 及 老 人 ) 及 肝 肾 疾 病 者 进 行 了 药 代 动 力 学 研 究 健 康 受 试 者 中, 单 剂 量 最 高 剂 量 达 到 7.5mg, 并 且 进 行 了 7 天 连 续 给 药 试 验, 剂 量 分 别 为 1,3 和 6mg 本 品 可 被 快 速 吸 收, 大 约 1 小 时 达 峰 (tmax), 消 除 半 衰 期 大 约 为 6 小 时 健 康 成 人 连 续 服 用 本 品 不 蓄 积, 在 1-6mg, 分 布 与 剂 量 呈 线 性 关 系 吸 收 与 分 布 口 服 后 本 品 快 速 吸 收 口 服 后 大 约 1 小 时 达 到 血 浆 浓 度 峰 值 血 浆 蛋 白 结 合 率 低, 为 52%-59% 红 细 胞 非 选 择 性 吸 收 代 谢 口 服 后, 本 品 主 要 通 过 氧 化 与 去 甲 基 化 代 谢 主 要 血 浆 代 谢 物 为 N- 氧 化 右 佐 匹 克 隆 与 N- 去 甲 基 右 佐 匹 克 隆 N- 去 甲 基 右 佐 匹 克 隆 与 GABA 受 体 结 合 率 远 低 于 右 佐 匹 克 隆,N- 氧 化 右 佐 匹 克 隆 与 GABA 受 体 结 合 不 紧 密 体 外 实 验 显 示 右 佐 匹 克 隆 的 代 谢 与 CYP3A4 与 CYP2E1 相 关 右 佐 匹 克 隆 对 低 温 储 藏 肝 细 胞 不 显 示 任 何 对 CYP450 1A2,2A6,2C9, 2C19,2D6,2E1,3A4 的 抑 制 作 用 消 除 口 服 吸 收 后, 右 佐 匹 克 隆 消 除 半 衰 期 大 约 为 6 小 时 口 服 消 旋 佐 匹 克 隆, 剂 量 的 75% 以 代 谢 物 的 形 式 在 尿 液 中 排 出 右 佐 匹 克 隆 的 消 除 与 佐 匹 克 隆 相 似, 小 于 10% 口 服 剂 量 的 右 佐 匹 克 隆 以 原 形 药 物 从 尿 液 中 消 除 11 / 13
食 物 健 康 成 人 服 用 高 脂 食 物 后 口 服 3mg 右 佐 匹 克 隆,AUC 未 发 生 变 化, 平 均 Cmax 降 低 21%, tmax 延 迟 1 小 时 半 衰 期 未 发 生 变 化, 大 约 为 6 小 时 若 在 进 食 高 脂 食 物 过 程 中 和 之 后 立 即 服 用 右 佐 匹 克 隆, 右 佐 匹 克 隆 对 睡 眠 潜 伏 期 的 作 用 可 能 降 低 特 殊 人 群 用 药 年 龄 与 成 年 人 相 比,65 岁 以 上 的 患 者 AUC 增 加 41%, 半 衰 期 大 约 为 9 小 时,Cmax 未 发 生 明 显 变 化 性 别 男 性 与 女 性 的 药 代 动 力 学 参 数 相 似 种 族 对 Ⅰ 期 临 床 所 有 受 试 者 数 据 进 行 分 析, 所 有 人 种 的 药 代 动 力 学 结 果 相 似 肝 损 伤 16 名 健 康 志 愿 者 及 8 名 患 有 轻 度 中 度 重 度 肝 病 患 者 进 行 了 服 用 2mg 右 佐 匹 克 隆 的 药 代 动 力 学 研 究 严 重 肝 损 伤 患 者 与 健 康 志 愿 者 相 比, 暴 露 量 增 加 了 2 倍,Cmax 与 tmax 未 发 生 变 化 严 重 肝 损 伤 患 者 服 用 的 最 高 剂 量 应 为 2mg 轻 度 至 中 度 肝 损 伤 患 者 没 必 要 进 行 剂 量 调 整 肝 损 伤 患 者 服 用 右 佐 匹 克 隆 应 注 意 ( 见 用 法 用 量 项 ) 肾 损 伤 24 名 轻 度 中 度 或 重 度 肾 损 伤 患 者 进 行 了 药 代 动 力 学 研 究 与 健 康 对 照 者 相 比,AUC 与 Cmax 相 似 由 于 口 服 右 佐 匹 克 隆 仅 有 小 于 10% 通 过 尿 液 排 泄, 因 此 肾 损 伤 患 者 没 必 要 进 行 剂 量 调 整 贮 藏 密 封, 在 干 燥 处 保 存 包 装 铝 塑 板,7 片 / 盒 12 / 13
有 效 期 12 个 月 执 行 标 准 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 标 准 YBH02302010 批 准 文 号 国 药 准 字 H20100074 生 产 企 业 企 业 名 称 : 成 都 康 弘 药 业 集 团 股 份 有 限 公 司 生 产 地 址 : 成 都 市 金 牛 区 蜀 西 路 36 号 邮 政 编 码 :610036 免 费 咨 询 电 话 :800-8861866 电 话 号 码 :028-87509966 传 真 号 码 :028-87505658 网 址 :www.cn-kanghong.com ( 仅 供 参 考 ) 13 / 13