ODAY S UROLOGY SEP 2014 本 期 导 读 学 术 论 坛 近 十 年 来 α 1 受 体 阻 滞 剂 5α 还 原 酶 抑 制 剂 或 两 者 的 联 合 治 疗 是 BPH 药 物 治 疗 的 金 标 准 最 近 一 系 列 新 的 药 物, 如 磷 酸 二 酯 酶 5 抑

ODAY S UROLOGY SEP 2014

ODAY S UROLOGY SEP 2014 本 期 导 读 学 术 论 坛 近 十 年 来 α 1 受 体 阻 滞 剂 5α 还 原 酶 抑 制 剂 或 两 者 的 联 合 治 疗 是 BPH 药 物 治 疗 的 金 标 准 最 近 一 系 列 新 的 药 物, 如 磷 酸 二 酯 酶 5 抑 制 剂 (PDE - 5i) M 受 体 拮 抗 剂 和 β 3 受 体 激 动 剂 也 在 研 究 中 男 性 下 尿 路 症 状 药 物 治 疗 的 现 状 一 文 主 要 阐 述 各 类 药 物 的 相 关 研 究, 以 及 讨 论 BPH 药 物 治 疗 的 现 状 和 展 望 男 性 下 尿 路 症 状 中 储 尿 期 症 状 常 常 被 忽 视 治 疗 索 利 那 新 联 合 坦 索 罗 辛 OCAS 治 疗 男 性 排 尿 期 和 储 尿 期 下 尿 路 症 状 的 有 效 性 和 安 全 性 评 估 一 文 评 估 并 比 较 M 受 体 拮 抗 剂 ( 索 利 那 新 ) 联 合 α 受 体 阻 滞 剂 ( 坦 索 罗 辛 ) 或 单 独 使 用 坦 索 罗 辛 治 疗 男 性 下 尿 路 症 状 的 有 效 性 主 办 : 安 斯 泰 来 制 药 ( 中 国 ) 有 限 公 司 学 会 动 态 LUTS China Ⅱ 期 全 国 讲 者 团 会 议 于 2013 年 6 月 在 合 肥 举 行 第 七 届 今 日 泌 尿 外 科 论 坛 于 2013 年 7 月 在 上 海 举 行 地 址 : 北 京 市 朝 阳 区 建 国 门 外 大 街 8 号 IFC 大 厦 27 层 (100022) 本 期 审 稿 人 : 那 彦 群 叶 章 群 张 祥 华 泌 尿 新 技 术 本 期 邀 请 第 二 军 医 大 学 附 属 长 海 医 院 孙 颖 浩 教 授 介 绍 一 项 泌 尿 领 域 的 新 技 术 : 新 型 内 窥 镜 --Sun's 末 端 可 弯 输 尿 管 硬 镜 的 特 点 与 优 势 策 划 编 辑 : 邓 喆 E-mail:zhe.deng@astellas.com 尹 玲 E-mail:linda.yin@astellas.com 服 务 热 线 : 010-8521 6666 名 医 名 院 本 期 邀 请 徐 丹 枫 教 授 介 绍 第 二 军 医 大 学 附 属 长 征 医 院 泌 尿 外 科 的 科 室 风 采 品 味 生 活 本 期 邀 请 上 海 市 第 一 人 民 医 院 夏 术 阶 教 授 解 读 男 性 泌 尿 系 统 和 茶 壶 彼 此 之 间 的 一 种 天 然 联 系

1 最 新 资 讯 2013 EAU 男 性 LUTS 治 疗 专 家 会 议 摘 要 2 膀 胱 过 度 活 动 症 (OAB) 研 究 进 展 11 学 术 论 坛 男 性 下 尿 路 症 状 药 物 治 疗 的 现 状 15 索 利 那 新 联 合 坦 索 罗 辛 OCAS 治 疗 男 性 排 尿 期 和 储 尿 期 下 尿 路 症 状 的 有 效 性 和 安 全 性 评 估 : 来 自 临 床 Ⅱ 期 剂 量 探 索 性 研 究 结 果 24 学 会 动 态 LUTS China Ⅱ 期 调 查 全 国 专 家 研 讨 会 纪 实 报 道 31 贯 通 古 今 引 领 未 来 第 七 届 今 日 泌 尿 外 科 论 坛 纪 要 33 泌 尿 新 技 术 Sun's 末 端 可 弯 输 尿 管 硬 镜 的 研 发 及 临 床 应 用 36 名 医 名 院 第 二 军 医 大 学 附 属 长 征 医 院 38 品 味 生 活 壶 解 泌 尿 系 统 结 构 41

2 最 新 资 讯 News Express 2013 EAU 男 性 LUTS 治 疗 专 家 会 议 摘 要 介 绍 LUTS( 下 尿 路 症 状 ) 是 一 个 代 表 了 多 种 排 尿 期 储 尿 期 和 排 尿 后 症 状 的 术 语, 它 通 常 发 生 在 老 年 人 1,2 男 性 LUTS 可 由 多 种 病 因 引 起 过 去, 这 些 症 状 被 认 为 单 独 由 前 列 腺 增 生 引 起 现 在, 越 来 越 多 的 证 据 表 明 其 他 器 官, 如 膀 胱, 肿 瘤, 也 可 以 导 致 男 性 LUTS 3 根 据 这 些 对 男 性 LUTS 病 因 更 为 宏 观 的 认 识, 症 状 控 制 的 方 法 也 有 了 改 变 2012 年 EAU 指 南 4 的 男 性 LUTS 部 分 反 映 了 这 种 变 革 2013 年 3 月 14 日, 来 自 台 湾 中 国 韩 国 印 度 尼 西 亚 菲 律 宾 和 英 国 的 专 家 聚 集 一 堂, 就 男 性 LUTS 在 欧 洲 和 亚 洲 的 现 行 治 疗 方 法 进 行 了 讨 论 首 先,Drake 教 授 讨 论 了 过 去 十 年 来 男 性 LUTS 的 病 因 发 生 改 变, 引 发 EAU 指 南 的 变 迁 随 后,Reyes 医 生 和 陈 医 生 分 别 介 绍 了 菲 律 宾 和 台 湾 的 指 南 最 后, 来 自 亚 洲 的 专 家 分 享 了 4 个 病 例 然 后 以 这 些 病 例 为 基 础, 大 家 讨 论 了 男 性 LUTS 患 者 中 α 1 受 体 阻 滞 剂 5α 还 原 酶 抑 制 剂 M 受 体 拮 抗 剂 的 单 独 或 合 并 用 药 方 案 参 会 专 家 : Prof. Marcus Drake, Bristol Urological Institute, Bristol, UK Dr. Buenaventura J.B. Reyes, Institute of Urology, St. Luke s Medical Center, Quezon city, Philippines Dr. Edward C.S. Chen, Department of Urology, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan Prof. Suwandi Sugandi, Bandung Urology Center, University of Padjajaran, Bandung, Indonesia Dr. Li-Min Liao, Department of Urology, China Rehabilitation Research Center, Beijing, China Dr. Rico Y. Sampang, Mother Teresa of Calcutta Medical Center, Pampanga, Philippines Dr. Kyu-Sung Lee, Samsung Medical Center, Seoul, Korea 根 据 EAU 指 南 得 出 的 男 性 LUTS 的 病 理 生 理 诊 断 和 治 疗 Marcus Drake 教 授 EAU 指 南 : 男 性 LUTS 的 病 理 生 理 与 诊 断 最 初 男 性 LUTS 被 认 为 由 增 大 的 前 列 腺 引 起 现 在 越 来 越 多 的 证 据 表 明 下 尿 路 的 所 有 器 官 ( 膀 胱 尿 道 前 列 腺 ) 以 及 中 枢 和 外 周 神 经 系 统 均 可 以 导 致 这 些 症 状 的 发 生 3 根 据 国 际 尿 控 协 会 (ICS) 的 分 类, 男 性 LUTS 包 括 : 储 尿 期 排 尿 期 和 排 尿 后 症 状 值 得 注 意 的 是 男 性 LUTS 不 应 被 狭 义 理 解 为 排 尿 期 症 状, 而 经 尿 道 前 列 腺 电 切 术 (TURP) 也 不 总 是 必 要 的 确 实, 认 识 到 储 尿 期 症 状 是 男 性 LUTS 的 一 部 分 (EpiLUTS 研 究 中 报 告 46% 的 患 者 有 储 尿 期 症 状 5 ) 是 很 重 要 的 长 期 研 究 (MTOPS 6 和 ALITESS 7 ) 显 示 男 性 LUTS 是 一 个 随 年 龄 进 展 的 状 态, 年 轻

3 人 中 发 病 率 低, 老 年 人 中 发 病 率 高 为 了 正 确 诊 断, 应 在 一 系 列 评 估 后 进 行 全 面 系 统 的 理 解 ( 图 1) EAU 4 推 荐 由 生 活 质 量 (QoL) 问 卷 全 面 的 病 史 和 体 检 ( 除 外 其 他 疾 病 ) 尿 常 规 ( 除 外 感 染 和 恶 性 疾 病 ) 血 液 分 析 ( 非 必 须 ) 和 前 列 腺 膀 胱 肾 脏 的 超 声 ( 非 必 须 ) 开 始 尿 流 率 检 查 (Qmax 尿 流 率 残 余 尿 ) 和 排 尿 日 记 分 别 对 于 定 义 排 尿 障 碍 和 夜 尿 原 因 是 很 有 价 值 的 如 果 所 有 的 初 始 检 查 结 果 均 为 阴 性, 通 常 可 归 结 为 良 性 前 列 腺 增 生 和 / 或 膀 胱 疾 病 引 起 的 LUTS, 前 者 如 良 性 前 列 腺 增 生 (BPH) 或 良 性 前 列 腺 梗 阻 (BPO), 后 者 如 膀 胱 过 度 活 动 症 (OAB): 逼 尿 肌 过 度 活 动 或 活 动 度 低 下 只 有 达 到 一 定 的 条 件 才 适 合 开 始 治 疗, 如 : 症 状 困 扰 生 活 质 量 受 影 响 和 合 并 尿 路 并 发 症 但 是, 对 于 存 在 疾 病 进 展 风 险 或 无 症 状 的 BPO 患 者, 仍 缺 乏 可 靠 的 指 标 来 支 持 开 始 治 疗 图 (1) EAU 的 治 疗 原 则 : 辅 助 治 疗 和 药 物 治 疗 LUTS 治 疗 起 始 于 生 活 方 式 和 / 或 药 物 干 预 EAU 治 疗 程 序 ( 图 2) 4 帮 助 定 义 患 者 特 性, 了 解 谁 将 从 何 种 治 疗 中 受 益 最 多 等 待 观 察 适 用 于 受 到 症 状 困 扰 较 轻 的 患 者 (IPSS<7) 受 到 症 状 困 扰 (IPSS>7) 以 及 夜 间 多 尿 的 患 者, 建 议 使 用 去 氨 加 压 素 开 始 用 药 前 应 检 查 血 钠 储 尿 期 症 状 为 主 的 患 者 应 使 用 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 排 尿 症 状 为 主 的 患 者, 前 列 腺 体 积 <40ml 或 前 列 腺 体 积 >40ml 寻 求 短 期 治 疗 者, 应 给 予 α 1 受 体 阻 滞 剂 对 于 前 列 腺 体 积 >40ml 需 长 期 治 疗 的 患 者, 应 采 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 5α 还 原 酶 抑 制 剂 的 联 合 治 疗 最 后, 若 在 α 1 受 体 阻 滞 剂 治 疗 后 发 生 仍 存 在 储 尿 期 症 状, 应 给 予 另 一 种 联 合 治 疗 (α 1 受 体 阻 滞 剂 +M 受 体 拮 抗 剂 )

4 最 新 资 讯 News Express 男 性 LUTS 症 状 困 扰 IPSS>7? 只 有 夜 间 多 尿? 前 列 腺 体 积 >40ml? 只 有 储 尿 期 症 状 或 储 尿 期 症 状 为 主? 教 育 / 调 整 生 活 方 式 加 或 不 加 α 1 受 体 阻 滞 剂 长 期 治 疗? 残 余 储 尿 期 症 状 等 待 观 察 加 或 不 加 教 育 / 调 整 生 活 方 式 加 用 M 受 体 拮 抗 剂 + 持 续 的 教 育 / 调 整 生 活 方 式 教 育 / 调 整 生 活 方 式 加 或 不 加 5α 还 原 酶 抑 制 ±α 1 受 体 阻 滞 剂 教 育 / 调 整 生 活 方 式 加 或 不 加 M 受 体 拮 抗 剂 教 育 / 调 整 生 活 方 式 加 或 不 加 去 氨 加 压 素 图 (2) 在 开 始 症 状 控 制 之 前, 医 生 应 首 先 排 除 前 列 腺 癌 EAU 4 建 议 给 LUTS 患 者 提 供 调 整 生 活 方 式 的 建 议, 因 为 它 能 缓 解 症 状 延 缓 疾 病 进 展 这 种 教 育 非 常 重 要, 应 在 药 物 治 疗 之 前 就 开 始 单 药 治 疗 三 类 治 疗 男 性 LUTS 的 主 要 药 物 中, 两 类 作 用 于 前 列 腺 (α 1 受 体 阻 滞 剂 和 5α 还 原 酶 抑 制 剂 ), 一 类 作 用 于 膀 胱 (M 受 体 拮 抗 剂 ) α 1 受 体 阻 滞 剂 8,9 10 α 1 受 体 阻 滞 剂 快 速 ( 几 天 内 ) 改 善 症 状 虽 然 它 们 的 作 用 是 缓 解 排 尿 期 LUTS, 但 也 显 示 出 短 效 和 长 效 的 改 善 储 尿 期 LUTS 的 作 用 不 过, 它 们 对 前 列 腺 体 积 和 长 期 并 发 症 ( 如 急 性 尿 潴 留 BPH 相 关 手 术 ) 没 有 影 响 除 了 偶 发 的 4 不 良 事 件 ( 乏 力 眩 晕 体 位 性 高 血 压 射 精 异 常 ) 外,α 1 受 体 阻 滞 剂 总 的 来 说 耐 受 性 良 好 EAU 指 南 高 度 推 荐 中 到 重 度 男 性 LUTS 患 者 使 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 ( 证 据 等 级 1a, 推 荐 等 级 A) 5α 还 原 酶 抑 制 剂 5α 还 原 酶 抑 制 剂 也 能 帮 助 缓 解 症 状, 但 患 者 应 被 告 知 它 们 起 效 缓 慢 (6 至 12 个 月 起 效 ) 它 们 目 前 在 亚 洲 应 用 广 泛, 但 证 据 表 明, 最 大 受 益 的 是 大 前 列 腺 体 积 的 患 者 ( 降 低 前 列 腺 体 积 18-28%) 5α 还 原 酶 抑 制 剂 还 显 示 可 以 延 缓 疾 病 进 展 ( 急 性 尿 潴 留 和 手 术 需 求 ) 同 样, 这 类 药 物 的 耐 受 性 好, 最 常 见 的 不 良 事 件 报 告 是 性 功 能 相 关 的 副 作 用 ( 性 欲 下 降 勃

5 起 功 能 障 碍 ) 根 据 EAU 4,5α 还 原 酶 抑 制 剂 应 该 应 用 于 前 列 腺 增 大 (>40 ml) 或 PSA 水 平 升 高 (>1.4 ng/ml) 的 中 重 度 LUTS 患 者 FDA 修 改 了 5α 还 原 酶 抑 制 剂 的 说 明 书 中 的 警 告 与 谨 慎 用 药 章 节, 提 到 5α 还 原 酶 抑 制 剂 会 增 加 高 级 别 前 列 腺 癌 的 发 生 风 险 M 受 体 拮 抗 剂 ( 或 抗 毒 蕈 碱 药 物 ) M 受 体 拮 抗 剂 在 男 性 LUTS 中 常 被 忽 视, 但 现 在 人 们 认 识 到 了 它 的 价 值 一 项 4 个 Ⅲ 期 随 机 对 照 试 验 的 亚 组 分 析 (N=582 例 OAB 患 者 ) 11 显 示,M 受 体 拮 抗 剂 显 著 缓 解 尿 急 尿 失 禁 和 尿 频 的 症 状 除 最 常 见 的 不 良 事 件 ( 口 干 便 秘 眩 晕 ) 以 外, 大 多 数 患 者 对 M 受 体 拮 抗 剂 耐 受 良 好 ( 脱 落 率 与 安 慰 剂 组 相 似 ) 最 初 的 关 于 其 潜 在 的 PVR 和 尿 潴 留 风 险 的 警 告 是 合 乎 逻 辑 的, 但 根 据 多 个 研 究 12,M 受 体 拮 抗 剂 用 于 男 性 储 尿 期 症 状 是 安 全 的 在 今 后 的 几 年, 其 证 据 等 级 (1b) 和 推 荐 等 级 (B) 应 继 续 提 高 现 在,EAU 4 声 明 M 受 体 拮 抗 剂 可 以 考 虑 用 于 男 性 中 重 度 LUTS 患 者 ( 以 储 尿 期 症 状 为 主 者 ) 对 于 膀 胱 出 口 梗 阻 (BOO) 的 患 者, 推 荐 常 规 随 访, 如 对 PVR 的 监 测 等 4 联 合 治 疗 当 单 药 治 疗 不 足 以 减 轻 患 者 症 状 时, 联 合 治 疗 (α 1 受 体 阻 滞 剂 +5α 还 原 酶 抑 制 剂 或 α 1 受 体 阻 滞 剂 + 抗 毒 蕈 碱 药 物 ) 有 时 可 以 成 功 α 1 受 体 阻 滞 剂 +5α 还 原 酶 抑 制 剂 这 种 治 疗 非 常 适 用 于 希 望 避 免 外 科 手 术 以 及 快 速 持 久 改 善 症 状 的 患 者 确 实, 二 者 联 用, 由 于 作 用 机 制 不 同, 将 协 同 改 善 症 状 因 为 α 1 受 体 阻 滞 剂 而 能 快 速 起 效, 因 为 5α 还 原 酶 抑 制 剂 而 作 用 持 久 ( 如 CombAT 研 究 13 ) 同 时, 联 合 用 药 较 单 药 能 在 预 防 疾 病 进 展 方 面 更 为 有 效 ( 如 MTOPS 研 究 6 ) 然 而, 似 乎 对 于 大 前 列 腺 (>=40 ml) 患 者, 才 有 减 缓 疾 病 进 展 的 效 果 14 EAU 4 建 议 在 中 重 度 LUTS 大 前 列 腺 体 积 (>=40 ml) 且 Qmax 下 降 的 患 者 ( 即 有 疾 病 进 展 风 险 的 患 者 ) 中 使 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 +5α 还 原 酶 抑 制 剂 联 合 治 疗 应 注 意 这 种 联 合 治 疗 不 应 作 为 短 期 治 疗 (<1 年 ) α 1 受 体 阻 滞 剂 +M 受 体 拮 抗 剂 α 1 受 体 阻 滞 剂 +M 受 体 拮 抗 剂 联 合 治 疗 能 给 患 者 带 来 α 1 受 体 阻 滞 剂 之 外 的 收 益 证 据 显 示 二 者 联 合 治 疗 缓 解 储 尿 期 症 状 的 疗 效 优 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 15-17 另 外,M 受 体 拮 抗 剂 会 提 高 逼 尿 肌 过 度 活 动 的 患 者 的 治 疗 反 应 率 18 4 EAU 指 南 阐 明 α 1 受 体 阻 滞 剂 +M 受 体 拮 抗 剂 联 合 治 疗 可 在 单 药 治 疗 作 用 不 充 足 的 中 重 度 LUTS 患 者 中 使 用, 在 怀 疑 BOO 的 患 者 中 应 谨 慎 使 用 ( 证 据 等 级 1b, 推 荐 等 级 B) 耐 受 性 和 联 合 治 疗 报 告 的 不 良 事 件 多 数 是 联 合 治 疗 中 应 用 的 药 物 的 典 型 不 良 事 件 一 般 认 为 联 合 治 疗 会 导 致 不 良 事 件 发 生 率 上 升, 但 这 仍 需 要 进 一 步 证 实 新 型 治 疗 目 前 出 现 了 一 些 值 得 关 注 的 新 型 治 疗, 比 如 5 型 磷 酸 二 酯 酶 (PDE-5) 抑 制 剂 和 β 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 PDE-5 抑 制 剂 ( 目 前 ) 只 有 少 数 国 家 批 准 应 用 PDE-5 抑 制 剂 治 疗 男 性 LUTS 和 勃 起 功 能 障 碍 这 种 制 剂 可 以 单 独 应 用 或 与 α 1 受 体 阻 滞 剂 联 合 应 用, 但 除 外 多 沙 唑 嗪 和 特 拉 唑 嗪, 与 此 二 者 合 用 会 增 加 低 血 压 的 发 生 率 服 用 钾 离 子 通 道 开 放 剂 或 尼 克 地 尔 片 的 患 者 禁 用 它 已 在 勃 起 功 能 障 碍 合 并 LUTS 的 研 究 中 显 示 了 疗 效 和 好 的 耐 受 性 虽 然 证 据 等 级 有 限 (1b), 但 是 EAU

6 最 新 资 讯 News Express 推 荐 使 用 这 种 新 型 药 物 治 疗 男 性 LUTS 患 者 或 是 患 有 勃 起 功 能 障 碍 的 LUTS 患 者 ( 推 荐 等 级 A) β 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 β 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 属 于 一 类 新 型 的 治 疗 OAB 药 物 它 可 以 通 过 激 动 β 肾 上 腺 素 能 受 体 松 弛 膀 胱 逼 尿 肌 中 的 平 滑 肌, 现 在 已 在 多 个 国 家 获 得 批 准 和 上 市 ( 如 β 3 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 米 拉 贝 隆 在 日 本 美 国 和 欧 洲 获 批 ) 研 究 显 示 这 类 药 物 在 未 接 受 过 M 受 体 拮 抗 剂 以 及 终 止 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 的 患 者 中 有 效 ( 缓 解 症 状 和 提 高 生 活 质 量 ), 耐 受 性 好 ( 不 良 事 件 轻 微 ) 19 在 M 受 体 拮 抗 剂 难 治 型 患 者 中 作 为 二 线 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性 的 试 验 目 前 正 在 进 行 中 β 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 在 最 新 的 EAU 指 南 中 未 提 及, 但 β 3 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 米 拉 贝 隆 ( 证 据 等 级 2, 推 荐 等 级 B) 和 β 2 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 ( 证 据 等 级 3, 推 荐 等 级 C) 在 2012 年 国 际 尿 控 咨 询 (ICI) 指 南 中 出 现 更 多 的 来 自 临 床 经 验 的 数 据 仍 在 更 新 中 关 键 信 息 男 性 LUTS 由 多 种 病 因 导 致, 发 病 率 随 年 龄 增 长 而 升 高 男 性 LUTS 的 治 疗 应 根 据 患 者 个 体 的 症 状 特 点 ( 种 类 程 度 困 扰 ) 和 患 者 本 身 特 点 ( 合 并 疾 病 疾 病 进 展 风 险 偏 好 ) 而 个 性 化 针 对 治 疗 2012 年 EAU 男 性 LUTS 指 南 提 供 了 基 于 循 证 医 学 证 据 的 推 荐 : -α 1 受 体 阻 滞 剂 作 为 一 线 治 疗, 可 快 速 缓 解 储 尿 期 和 排 尿 期 症 状 -5α 还 原 酶 抑 制 剂 起 效 缓 慢, 适 用 于 大 前 列 腺 体 积 和 疾 病 进 展 风 险 大 的 患 者 -M 受 体 拮 抗 剂 应 在 以 储 尿 期 症 状 为 主 的 患 者 中 考 虑 使 用, 注 意 在 BOO 患 者 中 应 用 要 谨 慎 菲 律 宾 LUTS 指 南 介 绍 Buenaventura Reyes 教 授 菲 律 宾 目 前 没 有 关 于 LUTS 诊 断 和 治 疗 的 指 南 唯 一 相 关 的 推 荐 是 关 于 BPH 的 ( 菲 律 宾 泌 尿 外 科 学 会 [PUA]2003,St. Luke s 医 学 中 心 2007 国 家 肾 脏 与 移 植 研 究 所 [NKTI]2012), 而 且 没 有 基 于 循 证 医 学 证 据 St. Luke s 医 学 中 心 拥 有 菲 律 宾 20% 有 资 质 的 泌 尿 外 科 医 生, 因 此 决 定 编 写 第 一 部 菲 律 宾 男 性 LUTS 指 南 其 目 的 是 就 诊 断 和 治 疗 ( 药 物 及 外 科 ) 方 面, 基 于 菲 律 宾 泌 尿 外 科 临 床 实 践 的 可 用 证 据 达 成 共 识 这 部 指 南 将 考 虑 到 本 地 的 ( 费 用 技 术 和 文 化 ) 限 制, 并 将 交 予 PUA 审 批, 可 能 会 在 2013 年 底 通 过 他 们 主 要 参 考 了 EAU 和 AUA 关 于 男 性 LUTS 的 最 新 推 荐 而 编 写

7 介 绍 台 湾 LUTS 指 南 陈 志 硕 教 授 台 湾 是 一 个 老 龄 化 社 会, 所 以 管 理 LUTS/BPH 患 者 在 临 床 和 经 济 方 面 的 负 担 将 越 来 越 重 虽 然 国 际 的 LUTS/BPH 指 南 可 以 参 考, 但 它 们 并 不 包 括 台 湾 本 地 临 床 环 境 的 特 点 : 仪 器 健 康 管 理 系 统 文 化 和 语 言 20 台 湾 泌 尿 外 科 学 会 (TUA) 准 备 基 于 循 证 医 学 证 据 在 2013-2014 更 新 台 湾 的 LUTS/BPH 诊 断 和 治 疗 指 南 在 这 些 推 荐 中,LUTS/BPH OAB 和 夜 尿 是 同 样 的 处 置 流 程 ( 图 3) IPSS 排 尿 期 / 储 尿 期 (IPSS-V/S) 分 组 评 分 被 使 用, 因 为 它 在 男 性 LUTS 中 显 示 出 了 诊 断 价 值 21 前 列 腺 体 积 和 PSA 水 平 的 分 层 点 特 别 为 台 湾 人 而 个 性 化 :35 ml( 前 列 腺 体 积 ) 和 (PSA) 基 于 谷 值 的 升 高 程 度 前 列 腺 解 剖 ( 前 列 腺 向 膀 胱 内 突 出 [IPP]) 在 治 疗 的 选 择 时 被 考 虑 进 来 如 果 可 能, 推 荐 在 治 疗 OAB 前 先 治 疗 BOO 该 指 南 一 旦 发 表, 需 要 在 临 床 实 践 中 充 分 的 散 播 和 利 用 LUTS 困 扰 没 有 或 很 小 (IPSS<7) 复 诊 与 自 我 控 制 夜 尿 为 主 频 率 尿 量 图 夜 间 多 尿 症 24 小 时 尿 量 3 升 生 活 方 式 调 整 液 体 摄 入 限 制 推 荐 用 于 LUTS 的 检 查 病 史 LUTS 程 度 (IPSS) 与 困 扰 DRE PSA 尿 液 分 析 排 尿 日 记 ( 可 选 ) LUTS 困 扰 (IPSS>8) 推 荐 检 查 : 尿 流 率 残 余 尿 可 选 检 查 : 超 声 尿 动 力 学 膀 胱 镜 提 示 BPO 确 诊 BPO 复 杂 LUTS DRE 疑 似 血 尿 PSA 异 常 疼 痛 感 染 神 经 系 统 疾 病 进 一 步 评 估 OAB 无 BOO 证 据 引 用 OAB 指 南 夜 间 多 尿 症 33% 的 尿 量 在 夜 间 液 体 摄 入 限 制 考 虑 去 氨 加 压 素 OAB 与 BPO 混 合 存 在 外 科 手 术 符 合 MIST 或 TURP 指 征 根 据 前 列 腺 大 小 (>35g) 和 解 剖 (IPP) α 1 受 体 阻 滞 剂 +/-5α 还 原 酶 抑 制 剂 先 治 疗 BPO, 并 注 意 PV α 1 受 体 阻 滞 剂 +/-5α 还 原 酶 抑 制 剂 增 加 二 线 治 疗 +/-M 受 体 拮 抗 剂 ( 排 除 高 危 患 者 后 ) 不 满 意 重 新 评 估 IPSS 的 V/S 以 及 调 整 用 药 图 (3)

8 最 新 资 讯 News Express 病 例 学 习 1 Suwandi Sugandi 教 授 患 者 情 况 69 岁 男 性 性 生 活 活 跃 症 状 持 续 2-3 年 ( 近 6 个 月 加 重 ) 储 尿 期 症 状 : 日 间 排 尿 5-6 次, 夜 尿 1-2 次 排 尿 期 症 状 : 排 尿 踌 躇 尿 流 减 弱 排 尿 费 力 终 末 滴 沥 排 尿 后 症 状 : 尿 不 尽 感 IPSS: 总 分 25,QoL 5 分 初 始 检 查 Qmax 7.5 ml/s PSA 1.9 ng/ml PVR 60 ml 合 并 疾 病 : 轻 度 糖 尿 病, 服 用 二 甲 双 胍 排 尿 时 间 75s 前 列 腺 体 积 35 ml EAU 推 荐 : 单 药 治 疗 ( 和 / 或 生 活 方 式 干 预 ):α 1 受 体 阻 滞 剂 病 例 学 习 2 廖 利 民 教 授 患 者 情 况 79 岁 男 性 完 全 勃 起 功 能 障 碍 症 状 持 续 20 年 ( 困 扰 程 度 不 是 很 高 ) 储 尿 期 症 状 : 夜 尿 排 尿 期 症 状 : 排 尿 踌 躇 间 断 排 尿 尿 流 减 弱 排 尿 后 症 状 : 尿 不 尽 感 IPSS: 总 分 10 分, 排 尿 期 7 分, 储 尿 期 3 分,QoL 3 分 初 始 检 查 : Qmax 10 ml/s PSA 1.3 ng/ml PVR 30 ml 前 列 腺 体 积 50 ml(dre 阴 性 ) 合 并 疾 病 : 轻 度 高 血 压 EAU 推 荐 : 合 并 治 疗 ( 和 / 或 生 活 方 式 干 预 ):α 1 受 体 阻 滞 剂 +5α 还 原 酶 抑 制 剂 病 例 学 习 3 Rico Sampang 教 授 患 者 情 况 70 岁 男 性 轻 度 脑 血 管 意 外 (2 年 前 ) 无 后 遗 症

9 症 状 储 尿 期 症 状 : 日 间 尿 频 ( 每 2 小 时 ), 夜 尿 (4-5 次 ), 尿 急, 尿 失 禁 排 尿 期 症 状 : 排 尿 踌 躇, 尿 流 减 弱 排 尿 后 症 状 : 无 IPSS: 总 分 25 初 始 检 查 : Qmax 10ml/s PSA 2 ng/ml PVR 20 ml 前 列 腺 体 积 35ml 合 并 疾 病 : 轻 度 高 血 压, 使 用 ACEI 治 疗 初 始 治 疗 :α 1 受 体 阻 滞 剂 对 排 尿 期 症 状 有 效 但 储 尿 期 症 状 改 善 很 小, 患 者 对 当 前 治 疗 不 满 意 EAU 推 荐 : 合 并 治 疗 ( 和 / 或 生 活 方 式 干 预 ):α 1 受 体 阻 滞 剂 +M 受 体 拮 抗 剂 病 例 学 习 4 Kyu-Sung Lee 教 授 患 者 情 况 56 岁 男 性 症 状 持 续 1 年 储 尿 期 症 状 : 尿 频 ( 每 1-2 小 时 ), 尿 急, 尿 失 禁 ( 每 天 2-3 次 ) 排 尿 期 症 状 : 无 排 尿 后 症 状 : 无 IPSS: 总 分 13, 排 尿 期 5 分, 储 尿 期 8 分,QoL 5 分 初 始 检 查 : Qmax 20.5 ml/s PSA 1.9 ng/ml PVR 10 ml 前 列 腺 体 积 30 ml(dre 阴 性 ) 排 尿 量 333 ml EAU 推 荐 : 单 药 治 疗 ( 和 / 或 生 活 方 式 干 预 ):M 受 体 拮 抗 剂 References 1. Kupelian V, Wei JT, O'Leary MP et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) Survey. Arch Intern Med. 2006; 166:2381-2387 2. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006; 50:1306-1314 3. Chapple CR, Wein AJ, Abrams P et al. Lower urinary tract symptoms revisited: a broader clinical perspective. Eur Urol. 2008; 54:563-569 4. Guidelines on the management of male lower urinary tract symptoms (LUTS), incl. benign prostatic obstruction (BPO). European Association of Urology (EAU) - February 2012 update 5. Sexton CC, Coyne KS, Vats V et al. Impact of overactive bladder on work productivity in the United States: results from EpiLUTS. Am J Manag Care. 2009; 15(4 Suppl):S98-S107

10 最 新 资 讯 News Express 6. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003; 349:2387-2398 7. Roehrborn CG. Alfuzosin 10 mg once daily prevents overall clinical progression of benign prostatic hyperplasia but not acute urinary retention: results of a 2-year placebo-controlled study. BJU Int. 2006; 97:734-741 8. Van Kerrebroeck P, Jardin A, Laval KU et al. Efficacy and safety of a new prolonged release formulation of alfuzosin 10 mg once daily versus alfuzosin 2.5 mg thrice daily and placebo in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2000; 37:306-313 9. Chapple CR, Al-Shukri SH, Gattegno B et al. Tamsulosin Oral Controlled Absorption System (OCAS) in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH): efficacy and tolerability in a placebo and active comparator controlled phase 3a study. Eur Urol Suppl. 2005; 4:33-44 10. Narayan P, Evans CP, Moon T. Long-term safety and efficacy of tamsulosin for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2003; 170:498-502 11. Chapple CR, Cardozo L, Steers WD et al. Solifenacin significantly improves all symptoms of overactive bladder syndrome. Int J Clin Pract. 2006; 60:959-966 12. Herschorn S, Jones JS, Oelke M et al. Efficacy and tolerability of fesoterodine in men with overactive bladder: a pooled analysis of 2 phase III studies. Urology. 2010; 75:1149-1155 13. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT Study. Eur Urol. 2010; 57:123-131 14. Roehrborn CG, Barkin J, Siami P et al. Clinical outcomes after combined therapy with dutasteride plus tamsulosin or either monotherapy in men with benign prostatic hyperplasia (BPH) by baseline characteristics: 4-year results from the randomized, double-blind Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) trial. BJU Int. 2011; 107:946-954 15. MacDiarmid SA, Peters KM, Chen A et al. Efficacy and safety of extended-release oxybutynin in combination with tamsulosin for treatment of lower urinary tract symptoms in men: randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc. 2008; 83:1002-1010 16. Chapple C, Herschorn S, Abrams P et al. Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with α-blockers. Eur Urol. 2009; 56:534-541 19. Khullar V, Amarenco G, Angulo JC et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol. 2013; 63:283-295 20. Tong YC. Commitment to the Taiwanese Continence Society in the development of clinical practice guidelines for male lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia. Incont Pelvic Floor Dysfunct 2008;2:1-2 21. Liao CH, Chung SD, Kuo HC. Diagnostic value of International Prostate Symptom Score voiding-to-storage subscore ratio in male lower urinary tract symptoms. Int J Clin Pract 2011;65:552-558 Abbreviations 5-ARI 5α-reductase inhibitor ACEI angiotensin-converting enzyme inhibitor AR adrenoceptor AUA American Urological Association BPH benign prostatic hyperplasia BOO bladder outlet obstruction BPO benign prostatic obstruction DRE digital rectal examination EAU European Association of Urology Edu education FDA Food and Drug Administration ICI International Consultation on Incontinence ICS International Continence Society IPP intravesical prostatic protrusion IPSS International Prostate Symptom Score IPSS-V/S International Prostate Symptom Score voiding-to-storage subscore ratio LUTS lower urinary tract symptoms MIST minimally invasive surgical technique N/A not applicable NKTI National Kidney and Transplant Institute OAB overactive bladder PDE-5 phosphodiesterase 5 inhibitors PSA prostate-specific antigen PUA Philippine Urological Association PV prostate volume PVR post-void residual Qmax maximum urinary flow rate QoL quality of life TRUS transrectal ultrasound TUA Taiwan Urology Association TURP transurethral resection of the prostate UDS urodynamic tests 17. Kaplan SA, McCammon K, Fincher R et al. Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to α-blocker treated men with residual urgency and frequency. J Urol. 2009; 182:2825-2830 18. Lee JY, Kim HW, Lee SJ et al. Comparison of doxazosin with or without tolterodine in men with symptomatic bladder outlet obstruction and an overactive bladder. BJU Int. 2004; 94:817-820

11 膀 胱 过 度 活 动 症 (OAB) 研 究 进 展 来 自 第 43 届 国 际 尿 控 协 会 (ICS) 年 会 的 报 道 中 国 康 复 中 心 廖 利 民 在 2012 年 中 国 北 京 成 功 举 办 第 42 届 国 际 尿 控 协 会 (ICS) 年 会 之 后,2013 年 8 月 26 日 -30 日, 第 43 届 ICS 年 会 在 西 班 牙 巴 塞 罗 纳 如 期 召 开 会 议 针 对 当 今 尿 控 领 域 的 热 点 问 题 进 行 了 深 入 讨 论 与 研 究 2002 年,ICS 将 膀 胱 过 度 活 动 症 (OAB) 定 义 修 改 为 : 尿 急 伴 有 或 不 伴 有 急 迫 性 尿 失 禁, 通 常 伴 有 尿 频 和 夜 尿, 且 如 果 不 能 证 明 感 染 或 其 他 明 显 病 理 状 态 的 存 在 下 一 种 症 候 群 OAB 对 患 者 本 人 和 社 会 都 带 来 严 重 的 负 担 OAB 的 治 疗 包 括 行 为 治 疗 药 物 治 疗 ( 口 服 M 受 体 拮 抗 剂 等 或 膀 胱 内 注 射 ) 生 物 反 馈 疗 法 电 刺 激 和 手 术 治 疗 等 其 中 药 物 治 疗 占 有 相 当 重 要 的 地 位, 且 近 年 来 取 得 较 大 的 进 展, 现 将 本 届 ICS 年 会 上 有 关 OAB 研 究 进 展 尤 其 是 药 物 治 疗 方 面 的 进 展 报 告 如 下 一 OAB 流 行 病 学 研 究 1. OAB 及 尿 失 禁 依 然 具 有 较 高 的 发 生 率 一 项 在 土 耳 其 进 行 的 下 尿 路 症 状 (LUTS) OAB 和 尿 失 禁 发 病 率 的 调 查 结 果 显 示 :71% 的 研 究 人 群 报 告 至 少 有 1 种 LUTS, 其 中 储 尿 期 症 状 排 尿 期 症 状 和 排 尿 后 症 状 的 发 生 率 分 别 为 56.1% 39.3% 和 30.7%; 所 有 储 尿 期 症 状 和 大 多 数 排 尿 期 症 状 排 尿 后 症 状 的 发 生 率 随 着 年 龄 的 增 加 而 升 高, 而 且 尿 滴 沥 和 排 尿 后 滴 沥 是 发 生 率 最 高 的 排 尿 期 和 排 尿 后 症 状 另 外 一 项 针 对 967 例 日 本 女 性 OAB 患 者 进 行 的 研 究 结 果 显 示 : 对 于 年 龄 < 50 岁 的 患 者, 最 困 扰 的 症 状 是 白 天 尿 频 和 尿 急 ;50 岁 60 岁 和 70 岁 年 龄 组 的 患 者, 最 困 扰 的 症 状 是 尿 急 ;80 岁 以 上 人 群 的 患 者, 最 困 扰 的 症 状 是 夜 间 尿 频 和 急 迫 性 尿 失 禁 一 项 研 究 报 道 : 相 比 一 般 人 群 而 言, 糖 尿 病 患 者 的 OAB 症 状 发 生 更 常 见, 并 且 年 龄 和 疾 病 持 续 时 间 是 糖 尿 病 患 者 OAB 症 状 发 生 的 危 险 因 素 ; 需 要 注 意 的 是, 全 球 超 过 142 百 万 人 罹 患 糖 尿 病, 因 此 将 有 很 大 比 例 的 糖 尿 病 患 者 会 出 现 OAB 症 状 一 项 针 对 中 年 女 性 尿 失 禁 发 生 率 的 研 究 结 果 显 示 :20% 的 中 年 女 性 会 新 发 尿 失 禁, 并 且 压 力 性 尿 失 禁 依 然 是 最 常 见 的 类 型, 其 发 生 率 高 于 急 迫 性 尿 失 禁 和 混 合 性 尿 失 禁 然 而, 不 论 尿 失 禁 类 型, 经 治 疗 后 均 能 获 得 较 高 的 缓 解 率 就 尿 失 禁 发 生 影 响 因 素 而 言, 体 重 指 数 (BMI) 与 混 合 性 尿 失 禁 发 生 率 增 加 相 关, 女 性

12 最 新 资 讯 News Express 的 绝 经 过 渡 期 与 急 迫 性 尿 失 禁 缓 解 率 相 关 性 较 低 另 外 一 项 研 究 探 讨 压 力 性 尿 失 禁 术 后 急 迫 性 尿 失 禁 持 续 存 在 的 影 响 因 素, 结 果 显 示 : 高 龄 高 BMI 以 及 既 往 POP 手 术 与 压 力 性 尿 失 禁 术 后 急 迫 性 尿 失 禁 持 续 存 在 有 显 著 相 关 性, 因 此 手 术 治 疗 女 性 混 合 性 尿 失 禁 患 者 时, 需 要 考 虑 上 述 因 素 2. OAB 症 状 对 患 者 生 活 质 量 依 然 有 严 重 影 响 老 年 OAB 患 者 跌 倒 的 风 险 将 大 为 增 加 : 一 项 针 对 老 年 OAB 患 者 进 行 的 研 究 结 果 显 示, 老 年 OAB 患 者 的 步 态 速 度 减 慢, 步 幅 缩 短, 但 是 他 们 的 步 态 变 异 性 增 加, 从 而 导 致 他 们 步 行 的 稳 定 性 降 低, 跌 倒 的 风 险 增 加 OAB 还 会 严 重 影 响 患 者 的 睡 眠 质 量 : 一 项 针 对 阻 塞 性 睡 眠 呼 吸 暂 停 综 合 征 (OSA) 对 OAB 影 响 的 研 究 结 果 显 示, 呼 吸 障 碍 指 数 (AHI) 与 OABSS 评 分 相 关, 轻 度 OSA 患 者 的 OABSS 评 分 显 著 低 于 重 度 OSA 患 者 ; 但 就 OAB 症 状 而 言, 只 有 夜 尿 次 数 是 唯 一 影 响 睡 眠 和 睡 眠 质 量 的 独 立 性 因 素 虽 然 OAB 的 发 生 率 较 高, 但 是 患 者 对 OAB 的 认 知 度 依 然 较 低 一 项 调 查 结 果 显 示 近 1/3 的 轻 中 度 OAB 女 性 患 者 关 注 膀 胱 健 康 问 题, 并 且 有 52% 的 女 性 OAB 患 者 担 心 公 共 场 所 发 生 意 外, 而 无 OAB 症 状 的 女 性 中 这 一 比 例 仅 为 7% 二 OAB 的 治 疗 行 为 治 疗 和 药 物 治 疗 是 OAB 患 者 的 首 选 治 疗 方 案 ( 一 ) 行 为 治 疗 : 大 多 数 女 性 OAB 患 者 宁 愿 进 行 生 活 方 式 调 整, 例 如 多 运 动 (78%) 饮 食 调 整 (69%), 而 不 是 服 用 药 物 (61%) 行 为 治 疗 能 增 强 药 物 治 疗 的 疗 效 : 针 对 行 为 治 疗, 一 项 针 对 107 例 初 始 接 受 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 的 OAB 患 者 的 研 究 结 果 显 示, 盆 底 训 练 能 增 强 药 物 治 疗 的 疗 效 尽 管 多 种 OAB 治 疗 指 南 推 荐 的 治 疗 疗 程 是 3 个 月, 但 是 并 不 足 以 完 全 缓 解 症 状 和 改 善 患 者 生 活 质 量, 因 此 需 要 进 行 更 为 长 期 的 治 疗 ( 二 ) 药 物 治 疗 :M 受 体 拮 抗 剂 仍 是 临 床 治 疗 OAB 的 一 线 药 物 1. M 受 体 拮 抗 剂 (1)M 受 体 拮 抗 剂 仍 然 是 治 疗 OAB 的 主 流 一 项 针 对 接 受 索 利 那 新 ( 高 选 膀 胱 及 M 3 受 体 的 新 型 M 受 体 拮 抗 剂 ) 治 疗 女 性 OAB 患 者 进 行 的 前 瞻 性 多 中 心 临 床 研 究, 旨 在 评 估 症 状 改 善 与 患 者 困 扰 生 活 质 量 之 间 的 相 关 性 : 入 组 523 例 患 者, 研 究 结 果 显 示 索 利 那 新 治 疗 能 改 善 OABSS 总 评 分 和 尿 急 尿 频 夜 尿 尿 失 禁 症 状 评 分, 也 能 改 善 患 者 的 生 活 质 量 ; 基 线 夜 间 尿 频 的 严 重 程 度 与 睡 眠 质 量 的 改 善 呈 正 相 关, 基 线 白 天 尿 频 的 严 重 程 度 与 应 对 社 交 的 改 善 呈 正 相 关 ;OAB 患 者 症 状 严 重 程 度 的 改 善 也 会 改 善 患 者 的 困 扰 和 生 活 质 量 1 另 一 项 研 究 比 较 了 索 利 那 新 托 特 罗 定 曲 司 氯 铵 治 疗 OAB 患 者 的 资 源 利 用 尿 垫 使 用 和 患 者 满 意 度, 研 究 结 果 显 示 索 利 那 新 治 疗 的 总 体 满 意 度 最 高, 并 且 相 比 托 特 罗 定 曲 司 氯 铵 治 疗 具 有 统 计 学 显 著 差 异 ; 就 满 意 度 而 言, 索 利 那 新 最 高, 达 47.8%, 其 次 是 托 特 罗 定 (27.3%) 曲 司 氯 铵 (14.7%), 研 究 对 治 疗 满 意 的 原 因 进 行 分 析, 结 果 显 示 疗 效 副 作 用 少 对 身 体 机 能 的 影 响 对 心 理 机 能 的 影 响 以 及 使 用 方 便 性, 其 中 对 于 接 受 索 利 那 新 治 疗 的 患 者 而 言, 疗 效 副 作 用 少 和 使 用 方 便 是 治 疗 满 意 的 最 主 要 原 因 ; 研 究 中 进 行 换 药 治 疗 的 患 者 比 例 较 低, 仅 为 7.5%; 本 研 究 中 的 OAB 患 者 愿 意 持 续 接 受 药 物 治 疗, 并 且 使 用 方 便 是 OAB 患 者 治 疗 满 意 的 重 要 因 素 另 Bosman 等 评 价 了 索 利 那 新 在 5-18 岁 神 经 源 性 逼 尿 肌 过 度 活 动 儿 童 中 的 药 动 力 学, 安 全 性 和 耐 受 性,7 名 青 少 年 (3 男 4 女, 平 均 14.4 岁 ) 和 7 名 儿 童 (4 男 3 女, 平 均 8.6 岁 ) 参 与 了 试 验, 发 现 口 服 儿 科 等 效 剂 量 5mg 的 索 利 那 新 均 有 良 好 耐 受 性 (2)M 受 体 拮 抗 剂 联 合 其 他 药 物 治 疗 OAB 是 研 究 热 点 一 项 依 据 下 尿 路 症 状 严 重 程 度 评 估 坦 索 罗 辛 联 合 索 利 那 新 治 疗 患 有 脑 梗 塞 的 男 性 OAB 患 者 的 疗 效 与 安 全 性, 将 入 组 患 者 依 据 症 状 严 重 程 度 分 为 两 组, 组 1 是 中 度 症 状, 组 2 是 重 度 症 状, 每 组 患 者 依 据 治 疗 方 案 不 同 分 为 坦 索 罗 辛 联 合 索 利 那 新 治 疗 组 与 坦 索 罗 辛 单 药 治 疗 组 研 究 持 续 3 个 月 结 果 显 示 : 对 于 组 1 患 者, 坦 索 罗 辛 联 合 索 利 那 新 治 疗 对 IPSS 评 分 的 改 善 与 坦 索 罗 辛 单 药 治 疗 组 相 当, 但 联 合 治 疗 组 的 生 活 质 量 改 善 和 OABSS 评 分 的 改 善 显 著 优 于 单 药 治 疗 组 对 于 组 2 患 者, 坦 索 罗 辛 联 合 索 利 那 新 治 疗 的 IPSS 评 分 生 活 质 量 和 OABSS 评 分 的 改 善 均 显 著 优 于 坦 索 罗 辛 单 药 治 疗 组 安 全 性 方 面, 联 合 治 疗 组 的 不 良 反 应 发 生 率 低, 其 中 口 干 的 发 生 率 为 6.3%, 便 秘 的 发 生 率 为 3.1%, 眩 晕 的 发 生 率 为 1.6% 这 些 不 良 反 应 均 为 轻 度, 并 且 不 需 要 采 取 特 殊 的 处 理 措 施 研 究 结 果 证 实 对 于 脑 梗 塞 的 男 性 OAB 患 者, 坦 索 罗 辛 联 合 索 利 那 新 治 疗 能 更 有 效 地 改 善 下 尿 路 症 状 和 生 活 质 量, 重 度 症 状 患 者 的 疗 效 要 优 于 中 度 症 状 组 2 但 在 临 床 中,M 受 体 拮 抗 剂 一 般 不 会 初 始 用 于 BPH/OAB 患 者, 因 为 担 心 M 受 体 拮 抗 剂 可 能 会 加 重 排 尿 困 难 症 状, 增 加 残 余 尿 量 及 可 能 增 加 急 性 尿 潴 留 风 险 等 不 良 事 件 的 发 生 对 此, 一 项 研 究 评 估 了 α 1 受 体 阻 滞 剂

13 与 M 受体拮抗剂联合初始治疗的疗效与安全性 研究入组了 50 例中重度症状的 BPH/OAB 患者 随机接受索利那新 5mg 联合坦索罗辛 0.2mg 治疗 初始联合治疗组 或坦索罗辛 0.2mg/ 天治疗 4 周后给予索利那新 5mg/ 天 对照组 治疗 持续 2 个月 结果显示 治疗 1 个月后初始联合治疗组 IPSS 储尿期症状评分和 OABSS 评分的改善显著优于对照组 不 论是初始联合治疗组 还是对照组 相比基线平均而言 IPSS 排尿期和储尿期评分与 OABSS 评分均得到改善 但是在治 疗 2 个月后初始联合治疗组与对照组间并未观察到显著差异 治疗 2 个月后两组患者的 Qmax 与 PVR 也无差异 安全性 方面 两组患者并无急性尿潴留和尿路感染等严重不良反应发生 研究结果显示采用索利那新与坦索罗辛的初始联合治疗 方案 相比延迟给予索利那新治疗而言 能快速改善患者的 IPSS 储尿期症状评分和 OABSS 评分 并未导致严重的不良 反应 因此对于 BPH/OAB 患者而言 初始联合坦索罗辛与索利那新治疗是一种安全有效的治疗选择 3 在新药联合治疗方面 Abrams 等报告了 SYMPHONY 研究 即一项Ⅱ期 随机 双盲 平行组 安慰剂和单药治疗 对照的临床研究 旨在评估全新机制的 β3 受体激动剂米拉贝隆联合索利那新治疗 OAB 患者的疗效与安全性 研究在欧洲 20 个国家 134 个地点进行 随机入组了 1307 个患者 研究结果显示 米拉贝隆 25mg 与 50mg 联合索利那新 5mg 治疗相比索利那新单药治疗 更有效地改善患者的每次排尿的平均排尿量和排尿次数 并且能更有效地改善患者的生活质 量和患者的治疗满意度 这一联合方案治疗的耐受性和安全性良好 因此 对于需要增加疗效和 / 或改善耐受性的患者 米拉贝隆联合索利那新治疗可能是一种安全有效的治疗选择 4 2. 新药研究 Palea 等学者研究报道 DFL14817 一种新的强效选择性 TRPM8 拮抗剂 可以用来阻断病理状态下扩大的膀胱传入 刺激 从而抑制膀胱过度活动 在成年雌性 Wistar 大鼠的体内实验中 通过静脉应用或膀胱内灌注的方法观察药物的效应 结果发现其明显抑制节律性膀胱收缩的发生 静脉应用 DFL14817 对排尿幅度没有效应提示其选择性影响排尿反射的传入 支而对传出通路没有作用 因此 强效选择性 TRPM8 拮抗剂是一种有希望的新的 OAB 治疗药物 在本次年会上 β3 受体激动剂米拉贝隆成为焦点 Diaz 等报道了 3 个米拉贝隆治疗 OAB 的大样本随机 双盲 安 慰剂对照的Ⅲ期临床试验的荟萃分析 受试者口服米拉贝隆 50mg 每天 1 次 与安慰剂组相比 无论是客观结果指标 24 小时尿失禁次数 还是患者报告的结果 PPBC 和 OAB-q 均获得统计学意义上的明显改善 米拉贝隆目前在欧洲 美国和日本已经获得批准用于治疗 OAB 在选择性 M 受体拮抗剂和选择性 β3 受体激动剂的联合使用方面也有相关研究 Korstanje 等在体内研究膀胱功能的大鼠实验中 发现索利那新和米拉贝隆在增加膀胱储尿功能方面具有叠加效应 5 三 OAB 专家会议 本届 ICS 年会期间举行了亚太 OAB 专家会议 会议主席为荷兰的 Philip Van Kerrebroeck 他首先介绍会议的目的是 汇总亚太地区各地专家关于当前临床实践和未满足医疗需求的观点 确定改善各自国家对 OAB 认识和接受度的措施 获 得关于 M 受体拮抗剂和 β3 受体激动剂临床数据的反馈以及两者在 OAB 治疗中地位的建议 与会专家就各自国家对 OAB 认识 接受程度及治疗选择进行了总结 并就如何改进诊断和治疗提出了各自的观点 今日泌尿外科.indd 13 14-9-16 下午2:06

14 最 新 资 讯 News Express 中 国 的 廖 利 民 教 授 首 先 介 绍 了 中 国 OAB 的 现 状 : 在 中 国, 泌 尿 科 医 师 对 OAB 的 认 识 比 妇 科 医 师 和 内 科 医 师 要 好 的 多 在 中 国 没 有 全 科 医 师 也 没 有 专 业 护 士 处 理 OAB, 因 此 患 者 直 接 到 医 院 寻 求 治 疗 在 老 年 女 性 中, 多 数 人 认 为 OAB 症 状 是 正 常 的 老 年 进 程 对 OAB 接 受 度 很 低 原 因 是 多 方 面 的, 包 括 :1. 文 化 差 异 : 如 女 性 羞 于 谈 论 排 尿 问 题 尤 其 面 对 男 医 师 ; 2. 成 本 问 题 : 如 索 利 那 新 没 有 纳 入 医 疗 保 险 患 者 必 须 自 己 买 单, 由 于 工 资 低 而 无 法 负 担 ; 中 国 医 务 人 员 正 推 动 索 利 那 新 进 入 医 保, 以 便 提 供 OAB 治 疗 更 多 的 选 择 性 ;3. A 型 肉 毒 毒 素 治 疗 OAB 在 中 国 有 见 报 道, 但 也 不 予 以 报 销 4. 中 国 国 内 各 地 医 疗 质 量 参 差 不 齐, 北 京 上 海 等 大 城 市 对 于 OAB 的 认 识 与 治 疗 要 好 于 其 他 省 份 廖 教 授 进 一 步 列 出 了 决 定 OAB 治 疗 的 最 重 要 因 素 依 次 为 :(1) 有 效 性 耐 受 性 二 者 平 衡,(2) 医 疗 保 险 的 覆 盖,(3) 临 床 经 验 廖 利 民 教 授 最 后 总 结 : 未 来 通 过 对 医 护 人 员 和 公 众 的 健 康 教 育 改 善 医 疗 保 险 的 覆 盖 等 方 式, 可 以 提 高 中 国 OAB 的 诊 疗 现 状 英 国 的 Con Kelleher 教 授 描 述 了 世 界 范 围 内 OAB 的 患 病 率, 认 为 美 国 加 拿 大 欧 洲 和 亚 洲 男 性 和 女 性 中 OAB 患 病 率 相 似 随 着 老 龄 人 口 的 增 加 患 病 率 会 增 加, 将 来 的 治 疗 需 求 也 会 增 加 OAB 对 社 会 造 成 巨 大 的 负 担 和 影 响, 首 先 对 患 者 的 生 活 质 量 有 明 显 的 影 响, 对 经 济 负 担 也 有 影 响 然 后 Con Kelleher 回 顾 了 现 在 的 OAB 治 疗 选 择 M 受 体 拮 抗 剂 仍 然 是 治 疗 的 主 流, 通 过 不 同 的 meta 分 析 已 经 证 实 其 比 安 慰 剂 有 效 为 获 得 最 大 的 临 床 满 意 度 必 须 要 考 虑 的 关 键 因 素 有 : 诊 断 正 确, 找 到 一 种 具 有 最 佳 有 效 性 和 耐 受 性 平 衡 的 治 疗 不 幸 的 是 临 床 实 践 中 患 者 不 能 坚 持 服 用 M 受 体 拮 抗 剂, 到 3 个 月 时 大 多 数 患 者 已 经 停 止 了 治 疗 Con Kelleher 对 不 能 坚 持 或 治 疗 失 败 的 患 者 提 出 了 以 下 建 议 :(1) 停 止 治 疗,(2) 调 整 剂 量 : 如 索 利 那 新 可 增 加 到 10 毫 克 用 于 症 状 更 加 严 重 的 患 者,(3) 改 变 药 物 种 类 : 如 从 服 用 托 特 罗 定 改 为 服 用 索 利 那 新,(4) 应 用 新 的 作 用 机 制 药 物 : 如 米 拉 贝 隆 成 为 一 种 新 的 有 效 和 耐 受 性 良 好 的 治 疗 选 择,(5) 联 合 应 用 不 同 的 药 物 : 如 SYMPHONY 研 究 显 示 联 合 使 用 米 拉 贝 隆 和 索 利 那 新 可 能 是 将 来 有 效 和 安 全 的 治 疗 OAB 的 选 择 6 荷 兰 Philip Van Kerrebroeck 介 绍 了 关 于 OAB 治 疗 的 关 键 国 际 指 南 的 最 新 进 展 关 于 β 3 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂, 2013 年 欧 洲 泌 尿 外 科 学 会 指 南 (EAU Guidelines 2013) 已 经 推 荐 米 拉 贝 隆 用 于 治 疗 OAB 7 美 国 泌 尿 外 科 指 南 (AUA Guidelines 2012) 与 EAU 指 南 相 似, 但 没 有 包 括 米 拉 贝 隆 英 国 的 NICE 指 南 推 荐 对 于 M 受 体 拮 抗 剂 禁 忌 或 无 效 的 OAB 患 者 或 出 现 不 可 接 受 副 作 用 的 OAB 患 者, 米 拉 贝 隆 是 一 种 治 疗 选 择 8 最 后 Philip Van Kerrebroeck 总 结 了 支 持 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 LUTS 的 数 据, 指 出 虽 然 有 急 性 尿 潴 留 的 风 险, 但 风 险 较 小, 临 床 应 用 在 开 始 增 多, 其 呈 现 的 索 利 那 新 Ⅲ 期 试 验 的 数 据 中 急 性 尿 潴 留 的 发 生 率 不 到 1-2% 9 他 同 时 指 出, 迄 今 为 止 的 数 据 表 明, 米 拉 贝 隆 导 致 急 性 尿 潴 留 的 风 险 很 小 References 1. [Bosman B, et al. ICS 2013, abstract 296.] 2. [Shim K S, et al. ICS 2013, abstract 533.] 3. [Cho Y S, et al. ICS 2013, abstract 681.] 4. [Abrams P, et al. ICS 2013, abstract 295.] 5. [Korstanje C, et al. ICS 2013, abstract 81.] 6. [Abrams P, et al. ICS 2013, abstract 295.] 8. Diagnosis and treatment of overactive bladder (nonneurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline. 2012. 9. VESICARE (solifenacin succinate) tablet, film coated [Astellas Pharma Technologies, Inc.][ http://dailymed. nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=9acee910-cdb2-4052-b8b3-c26aff1c8716]. Revised: 10/2013 7. M. Oelke, et al. 2013 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.benign Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology. 2013.

学 术 论 坛 Academic Forum 15 男 性 下 尿 路 症 状 药 物 治 疗 的 现 状 F. Strittmatter et al. Current pharmacological treatment options for male lower urinary tract symptoms. Expert Opin Pharmacother. 2013 Jun;14(8):1043-54. doi: 10.1517/14656566.2013.789020. Epub 2013 May 4. 翻 译 : 吴 阶 平 泌 尿 外 科 中 心 周 哲 摘 要 : 介 绍 : 良 性 前 列 腺 增 生 症 (BPH) 是 老 年 男 性 的 常 见 病, 严 重 影 响 生 活 质 量 BPH 患 者 常 主 诉 合 并 下 尿 路 症 状 (LUTS), 包 括 储 尿 期 和 排 尿 期 症 状 合 并 轻 中 度 LUTS 患 者 首 选 药 物 治 疗 内 容 : 近 十 年 来 α 1 受 体 阻 滞 剂 5α 还 原 酶 抑 制 剂 或 两 者 的 联 合 治 疗 是 BPH 药 物 治 疗 的 金 标 准 最 近 一 系 列 新 的 药 物, 如 磷 酸 二 酯 酶 5 抑 制 剂 (PDE - 5i) M 受 体 拮 抗 剂 和 β 3 受 体 激 动 剂 也 在 研 究 中 本 文 主 要 阐 述 各 类 药 物 的 相 关 研 究, 以 及 讨 论 BPH 药 物 治 疗 的 现 状 和 展 望 专 家 观 点 : 对 于 小 体 积 前 列 腺 患 者,α 1 受 体 阻 滞 剂 是 合 并 轻 度 LUTS 的 BPH 患 者 药 物 治 疗 的 金 标 准 对 于 合 并 轻 中 度 LUTS 的 大 体 积 BPH 患 者, 目 前 的 研 究 推 荐 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 5α 还 原 酶 抑 制 剂 的 联 合 治 疗 PDE5i 适 用 于 合 并 LUTS 和 勃 起 功 能 障 碍 的 患 者, 而 M 受 体 拮 抗 剂 适 用 于 储 尿 期 症 状 明 显 的 患 者 β 3 受 体 激 动 剂 治 疗 合 并 LUTS 的 BPH 患 者 仍 需 进 一 步 的 研 究 关 键 词 : 良 性 前 列 腺 增 生 症, 联 合 治 疗, 药 物 治 疗, 单 药 治 疗 1 背 景 良 性 前 列 腺 增 生 症 (BPH) 是 老 年 男 性 的 常 见 病 之 一 临 床 上 BPH 导 致 患 者 出 现 下 尿 路 症 状 (LUTS), 包 括 储 尿 期 排 尿 期 和 排 尿 后 症 状 一 直 以 来,LUTS 都 认 为 和 BPH 相 关,BPH 可 以 导 致 良 性 前 列 腺 增 大 (BPE), 可 能 导 致 良 性 前 列 腺 梗 阻 (BPO) 然 而, 最 近 的 研 究 显 示 并 不 只 有 前 列 腺 疾 病 和 LUTS 有 关 膀 胱 疾 病 也 可 导 致 LUTS, 比 如 逼 尿 肌 过 度 活 动 低 容 量 膀 胱 或 逼 尿 肌 肌 力 减 弱 1,2 疾 病 的 表 现 和 严 重 程 度 各 不 相 同 尿 流 率 和 前 列 腺 体 积 与 症 状 的 严 重 程 度 并 不 相 关 3 因 此,LUTS 的 病 理 生 理 机 制 是 由 多 种 因 素 导 致 的 由 于 BPH 在 老 年 男 性 中 的 高 发 病 率, 最 佳 的 患 者 个 体 化 治 疗 方 案 非 常 关 键 4,5 药 物 治 疗 的 最 主 要 目 的 是 改 善 LUTS 以 及 提 高 生 活 质 量, 其 次 是 预 防 并 发 症, 比 如 尿 路 感 染 尿 潴 留 上 尿 路 积 水 等 合 并 LUTS 患 者 的 治 疗 包 括 观 察 等 待 药 物 治 疗 和 手 术 治 疗 治 疗 方 案 的 选 择 取 决 于 症 状 的 分 类 以 及 症 状 的 严 重 程 度 6,7 治 疗 LUTS 的 药 物 种 类 很 多 6, 包 括 α 1 - 肾 上 腺 受 体 阻 滞 剂 (α 1 受 体 阻 滞 剂 ) 5α 还 原 酶 抑 制 剂 (5ARI) 毒 蕈 碱 能 受 体 拮 抗 剂 (M 受 体 拮 抗 剂 ) 以 及 近 来 被 批 准 用 于 BPH/LUTS 的 磷 酸 二 酯 酶 5 抑 制 剂 (PDE5i) 他 达 那 非 近 来 被 证 实 能 缓 解 膀 胱 过 度 活 动 的 β 3 受 体 激 动 剂 米 拉 贝 隆 也 对 BPH/LUTS 有 效 8 然 而, 关 于 β 3 受 体 激 动 剂 的 报 道 还 很 少, 仍 需 进 一 步 的 研 究 目 前 β 3 受 体 激 动 剂 并 不 推 荐 用 于 治 疗 BPH/LUTS, 本 文 不 加 以 阐 述 不 同 药 物 的 联 合 治 疗 会 产 生 不 同 的 效 果 本 文 总 结 了 用 于 治 疗 BPH 所 致 LUTS 的 药 物, 并 阐 述 指 南 中 的 单 药 和 联 合 治 疗 的 依 据 2 α 1 - 肾 上 腺 素 能 受 体 阻 滞 剂 (α 1 受 体 阻 滞 剂 ) 2.1 作 用 机 制 α 1 受 体 的 激 活 可 以 导 致 内 源 性 去 甲 肾 上 腺 素 的 释 放, 从 而 通 过 Rho 激 酶 和 Ca 2+ / 钙 调 素 依 赖 性 机 制 收 缩 平 滑 肌, 增 加 前 列 腺 张 力 9,10 最 近 的 研 究 提 示 还 有 MAP 11- 激 酶 机 制 MAP 激 酶 负 责 细 胞 循 环 细 胞 分 化 和 凋 亡 13 α 1 受 体, 尤 其 是 α 1 A 受 体, 能 够 调 节 前 列 腺 张 力, 因 此,α 1 受 体 阻 滞 剂 可 以 松 弛 前 列 腺 平 滑 肌 细 胞, 从 而 改 善 BPH 患 者 的 LUTS 以 及 降 低 BPO 然 而, 许 多 研 究 发 现 α 1 受 体 阻 滞 剂 对 梗 阻 作 用 不 明 显, 并 且 梗 阻 的 改 善 与 症 状 的 减 轻 无 关 14,15 因 此,α 1 受 体 阻 滞 剂 可 能 通 过 前 列 腺 外 ( 膀 胱 和 / 或 脊 髓, 和 / 或 传 入 神 经 纤 维 ) 的 α 1 受 体 产 生 作 用

16 学 术 论 坛 Academic Forum 临 床 用 于 治 疗 LUTS 的 α 1 受 体 阻 滞 剂 包 括 非 选 择 性 的 阿 呋 唑 嗪 多 沙 唑 嗪 和 特 拉 唑 嗪, 选 择 性 阻 滞 α 1 A 受 体 和 α 1 D 受 体 强 于 α 1 B 受 体 的 坦 索 罗 辛, 以 及 高 选 择 性 阻 滞 α 1 A 受 体 的 赛 洛 多 辛 16 这 些 α 1 受 体 阻 滞 剂 在 使 用 足 够 剂 量 治 疗 时 效 果 相 当 然 而, 这 些 药 物 的 耐 受 性 有 所 不 同 导 致 耐 受 性 不 同 的 首 要 原 因 就 是 药 物 的 选 择 性 α 1 受 体 阻 滞 剂 多 沙 唑 嗪 和 特 拉 唑 嗪 也 可 用 于 治 疗 高 血 压 萘 哌 地 尔 是 另 一 个 治 疗 LUTS 的 α 1 受 体 阻 滞 剂, 只 在 日 本 和 韩 国 被 批 准 使 用 与 赛 洛 多 辛 及 坦 索 罗 辛 相 比, 萘 哌 地 尔 对 α 1 D 受 体 的 亲 和 力 是 α 1 A 受 体 的 3 倍 本 文 介 绍 了 一 些 关 于 萘 哌 地 尔 在 亚 洲 人 群 的 临 床 有 效 性 和 安 全 性 的 研 究 17-21 2.2 有 效 性 各 种 α 1 受 体 阻 滞 剂 在 治 疗 效 果 上 基 本 相 同 和 5ARI 相 比,α 1 受 体 阻 滞 剂 的 疗 效 与 前 列 腺 体 积 无 关, 在 数 小 时 至 数 天 内 快 速 起 效 因 此,α 1 受 体 阻 滞 剂 被 用 于 一 线 治 疗 6,7,22 从 改 善 症 状 方 面 进 行 评 估,α 1 受 体 阻 滞 剂 是 最 有 效 的 治 疗 方 案 多 个 安 慰 剂 对 照 研 究 发 现, α 1 受 体 阻 滞 剂 可 以 使 国 际 前 列 腺 症 状 评 分 (IPSS) 下 降 35-40%, 最 大 尿 流 率 (Qmax) 增 加 20-25% 23-25 多 个 开 放 研 究 ( 无 洗 脱 期 ) 显 示, 症 状 评 分 可 以 改 善 达 50%, 而 且 最 大 尿 流 率 可 增 加 至 40% 22,26 Wilt 等 对 14 篇 关 于 坦 索 罗 辛 的 文 章 进 行 Meta 分 析, 共 有 4122 名 合 并 中 度 LUTS 的 患 者 纳 入 研 究, 治 疗 周 期 为 4 至 26 周, 患 者 接 受 安 慰 剂 坦 索 罗 辛 0.4mg 或 0.8mg 治 疗 和 安 慰 剂 组 相 比, 坦 索 罗 辛 0.4mg 和 0.8mg 组 的 症 状 评 分 分 别 比 安 慰 剂 组 多 改 善 12% 和 16% 27 MacDonald 等 对 阿 呋 唑 嗪 和 安 慰 剂 的 研 究 进 行 Meta 分 析, 另 外 还 有 两 篇 是 关 于 阿 呋 唑 嗪 和 其 他 两 种 α 1 受 体 阻 滞 剂 进 行 比 较 的 研 究 和 Wilt 等 研 究 一 致, 阿 呋 唑 嗪 在 合 并 中 重 度 LUTS 的 BPH 患 者 耐 受 性 很 好 患 者 症 状 和 最 大 尿 流 率 的 改 善 显 著 优 于 安 慰 剂 组, 数 小 时 至 数 天 短 期 内 的 治 疗 效 果 也 优 于 非 那 雄 胺 组 24 Chapple 等 对 最 新 的 α 1 受 体 阻 滞 剂 - 赛 洛 多 辛 治 疗 合 并 LUTS 的 BPH 患 者 与 坦 索 罗 辛 和 安 慰 剂 进 行 比 较 这 是 一 项 多 中 心 双 盲 安 慰 剂 和 阳 性 对 照 平 行 组 研 究 共 有 955 名 症 状 评 分 13, 最 大 尿 流 率 为 4-15ml/s 的 50 岁 男 性 纳 入 研 究 随 机 分 组,381 人 服 用 赛 洛 多 辛,384 人 服 用 坦 索 罗 辛 0.4mg,190 人 服 用 安 慰 剂, 共 治 疗 12 周 赛 洛 多 辛 组 和 坦 索 罗 辛 组 的 症 状 评 分 改 善 显 著 优 于 安 慰 剂 组 (p<0.001) 对 于 储 尿 期 症 状 和 排 尿 期 症 状 以 及 生 活 质 量 的 改 善, 赛 洛 多 辛 组 和 坦 索 罗 辛 组 也 显 著 优 于 安 慰 剂 组 研 究 结 束 时, 三 组 的 最 大 尿 流 率 改 善 以 及 最 大 尿 流 率 改 善 的 比 例 均 没 有 统 计 学 差 异 ( 赛 洛 多 辛 组 坦 索 罗 辛 组 和 安 慰 剂 组 分 别 为 46.6%,46.5% 和 40.5%) 与 坦 索 罗 辛 组 相 比, 赛 洛 多 辛 组 治 疗 效 果 相 似, 只 有 赛 洛 多 辛 组 的 夜 尿 改 善 优 于 安 慰 剂 组 ( 赛 洛 多 辛 组 坦 索 罗 辛 组 和 安 慰 剂 组 的 夜 尿 改 善 较 基 线 下 降 分 别 为 0.9,0.8 和 0.7; 赛 洛 多 辛 组 和 安 慰 剂 组 的 p<0.013) 28 Shirakawa 等 对 萘 哌 地 尔 和 赛 洛 多 辛 进 行 了 多 中 心 随 机 研 究 121 名 受 试 者 随 机 接 受 赛 洛 多 辛 4mg 或 萘 哌 地 尔 50mg, 每 日 一 次, 共 4 至 8 周 两 组 患 者 的 症 状 和 生 活 质 量 均 显 著 改 善 在 未 改 服 坦 索 罗 辛 的 受 试 者 中, 赛 洛 多 辛 组 的 症 状 改 善 显 著 优 于 萘 哌 地 尔 组 29 α 1 受 体 阻 滞 剂 不 能 缩 小 前 列 腺 体 积, 或 延 缓 疾 病 的 临 床 进 展, 因 此 不 能 降 低 尿 潴 留 的 发 生 率 和 外 科 干 预 的 风 险 然 而,α 1 受 体 阻 滞 剂 长 期 使 用 的 效 果 能 维 持 至 少 4 年 α 1 受 体 阻 滞 剂 在 治 疗 尿 潴 留 方 面 也 非 常 值 得 研 究 关 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 可 以 增 加 尿 潴 留 患 者 试 拔 管 (TWOC) 成 功 率 的 研 究 也 有 不 少 30-33 Fitzpatrick 等 对 6074 名 前 列 腺 增 生 导 致 尿 潴 留 行 留 置 导 尿 的 患 者 进 行 研 究 其 中, 4289 名 (71%) 名 患 者 为 自 发 性 尿 潴 留,1785 名 (29%) 名 因 麻 醉 或 酗 酒 等 所 致 的 继 发 性 尿 潴 留 在 尿 潴 留 的 男 性 患 者 中,BPH 约 占 44% 在 中 位 数 5 天 后, 有 78% 的 患 者 试 拔 管, 约 89.8% 的 患 者 需 要 再 次 导 尿 在 接 受 α 1 受 体 阻 滞 剂 治 疗 的 患 者 中, 试 拔 管 的 成 功 率 显 著 提 高 多 元 回 归 分 析 发 现 试 拔 管 前 使 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 可 以 增 加 成 功 率 (OR 1.92,95% CI 1.52-2.42,p<0.001) 30 作 者 认 为 试 拔 管 是 尿 潴 留 患 者 的 标 准 治 疗 项 目, 在 试 拔 管 前 使 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 显 著 提 高 成 功 率 但 是 根 据 目 前 的 研 究, 还 不 能 推 荐 α 1 受 体 阻 滞 剂 是 此 类 患 者 的 最 佳 选 择 2.3 耐 受 性 和 安 全 性 由 于 坦 索 罗 辛 和 赛 洛 多 辛 对 α 1 A 受 体 的 高 选 择 性, 所 以 耐 受 性 和 安 全 性 较 高 阿 呋 唑 嗪 特 拉 唑 嗪 和 多 沙 唑 嗪 不 具 有 α 1 A 受 体 选 择 性 基 本 上 α 1 受 体 阻 滞 剂 都 有 较 好 的 耐 受 性, 常 见 的 副 作 用 包 括 : 无 力 头 痛 鼻 炎 射 精 障 碍 和 体 位 性 低 血 压 多 沙 唑 嗪 和 特 拉 唑 嗪 的 扩 血 管 作 用 比 较 常 见, 阿 呋 唑 嗪 坦 索 罗 辛 和 赛 洛 多 辛 则 比 较 少 见 多 沙 唑 嗪 和 特 拉 唑 嗪 能 增 加 血 管 相 关 事 件 的 发 生, OR 分 别 为 3.32(95% CI 2.10-5.23) 和 3.71(95% CI 2.48-5.53) 26 临 床 工 作 中 对 于 合 并 心 血 管 疾 病 和 / 或 服 用 心 血 管 药 物 的 患 者 应 予 以 注 意 34 与 其 他 几 种 α 1 受 体 阻 滞 剂 相 比, 坦 索 罗 辛 的 射 精 功 能 障 碍 的 发 生 率 相 对 较 高, 但 赛 洛 多 辛 更 高 前 述 的

17 Chapple 等 研 究 发 现, 赛 洛 多 辛 组 最 常 见 的 不 良 事 件 就 是 性 高 潮 时 射 精 减 少 和 不 射 精, 占 14%, 而 坦 索 罗 辛 组 仅 为 2% 这 个 副 作 用 为 可 逆 性 的, 只 有 约 1.3% 的 患 者 因 此 而 停 药 28 有 文 献 报 道 术 中 虹 膜 松 弛 综 合 征, 出 现 于 正 在 服 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 同 时 接 受 白 内 障 手 术 的 患 者 报 道 显 示 选 择 性 α 1 A 受 体 阻 滞 剂 的 发 生 率 最 高, 达 1.1% 35-38 术 中 虹 膜 松 弛 综 合 征 表 现 为 虹 膜 平 滑 肌 无 张 力 因 为 术 中 虹 膜 脱 垂, 临 床 表 现 为 瞳 孔 缩 小 虹 膜 波 动 35 直 到 最 近 才 发 现, 长 期 用 药 会 导 致 虹 膜 形 态 学 改 变, 白 内 障 术 前 应 停 药 3 5α 还 原 酶 抑 制 剂 3.1 作 用 机 制 雄 激 素 通 过 睾 酮 和 双 氢 睾 酮 (DHT) 作 用 导 致 前 列 腺 体 积 增 大 睾 酮 通 过 5α 还 原 酶 转 化 为 双 氢 睾 酮 39 5α 还 原 酶 在 体 内 存 在 两 种 形 式,5α 还 原 酶 Ⅰ 型 和 5α 还 原 酶 Ⅱ 型 目 前 临 床 上 有 两 种 5α 还 原 酶 抑 制 剂 非 那 雄 胺 为 5α 还 原 酶 Ⅱ 型 抑 制 剂, 度 他 雄 胺 为 5α 还 原 酶 Ⅰ 型 和 Ⅱ 型 双 重 抑 制 剂 治 疗 6 至 12 周 后,5α 还 原 酶 Ⅰ 型 和 5α 还 原 酶 Ⅱ 型 抑 制 剂 通 过 诱 导 前 列 腺 上 皮 细 胞 凋 亡 使 前 列 腺 体 积 缩 小 18-20%, 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (PSA) 水 平 下 降 约 50% 40 一 项 随 机 前 瞻 性 研 究 (EPICS) 显 示, 非 那 雄 胺 和 度 他 雄 胺 之 间 无 统 计 学 差 异 41 目 前 无 临 床 资 料 建 议 双 重 抑 制 的 效 果 更 好 3.2 有 效 性 与 安 慰 剂 相 比,5α 还 原 酶 抑 制 剂 在 治 疗 6 至 12 个 月 后 起 效 治 疗 2 至 4 年 后, 症 状 改 善 15-30%, 最 大 尿 流 率 改 善 1.5-2ml/s 42,43 在 前 列 腺 体 积 大 于 30ml 且 PSA 水 平 较 高 的 临 床 进 展 风 险 高 的 患 者,5α 还 原 酶 抑 制 剂 的 效 果 更 明 显 非 那 雄 胺 和 度 他 雄 胺 治 疗 能 改 善 症 状 和 最 大 尿 流 率, 与 α 1 受 体 阻 滞 剂 相 比 能 缩 小 前 列 腺 体 积 另 外, 急 性 尿 潴 留 的 发 生 率 显 著 降 低 在 CombAT 研 究 中, 共 有 4844 名 前 列 腺 体 积 30ml 的 患 者 (PV=55ml±23ml) 纳 入 患 者 服 用 坦 索 罗 辛 度 他 雄 胺 或 两 者 联 合 治 疗 接 受 坦 索 罗 辛 治 疗 的 患 者 在 最 初 的 15 个 月 症 状 改 善 明 显, 治 疗 过 程 中 坦 索 罗 辛 效 果 逐 渐 下 降 44 一 些 直 接 比 较 的 随 机 研 究 显 示, 与 α 1 受 体 阻 滞 剂 相 比,5α 还 原 酶 抑 制 剂 改 善 症 状 的 效 果 较 差 45 3.3 耐 受 性 和 安 全 性 5α 还 原 酶 抑 制 剂 大 多 患 者 的 耐 受 性 较 好 最 常 见 副 作 用 与 性 功 能 相 关, 包 括 性 欲 下 降 (2%) 射 精 功 能 障 碍 (2%) 勃 起 功 能 障 碍 (4%) 和 男 性 乳 房 发 育 (1-2%) 40 目 前 仍 有 争 议 的 是,5α 还 原 酶 抑 制 剂 增 加 高 危 前 列 腺 癌 (Gleason 7) 的 发 生 率 2011 年 9 月 美 国 FDA 做 出 警 示 46, 并 要 求 药 厂 相 应 的 更 改 5α 还 原 酶 抑 制 剂 说 明 书 中 的 注 意 事 项 REDUCE 和 PCPT 研 究 显 示,5α 还 原 酶 抑 制 剂 单 药 治 疗 可 能 减 少 低 级 别 的 前 列 腺 癌 发 生 率 约 25%, 可 以 增 加 PSA 检 出 前 列 腺 癌 的 效 能 47,48 然 而, EAU 指 南 中 说 明 只 要 定 期 的 进 行 PSA 检 查, 并 不 影 响 5α 还 原 酶 抑 制 剂 的 使 用, 但 应 充 分 告 知 患 者 相 关 信 息 4 联 合 治 疗 4.1 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 5α 还 原 酶 抑 制 剂 到 目 前 为 止, 共 有 6 个 关 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 5α 还 原 酶 抑 制 剂 联 合 治 疗 的 随 机 对 照 研 究, 研 究 周 期 为 6 个 月 至 4 年 其 中, 有 5 个 研 究 分 析 了 药 物 对 LUTS 的 影 响, 包 括 VA-COOP,ALFIN,MTOPS,PREDICT 和 CombAT 研 究 42-45,49 在 上 述 的 几 个 研 究 中, 患 者 的 纳 入 标 准 ( 如 : 前 列 腺 体 积 ) 和 治 疗 周 期 存 在 差 异 只 有 MTOPS 和 CombAT 研 究 周 期 长 达 1 年 以 上 (4 至 6 年 ) 与 其 他 研 究 相 比, CombAT 研 究 只 纳 入 了 前 列 腺 体 积 大 于 30ml 及 临 床 进 展 风 险 高 的 患 者 所 有 研 究 的 评 估 标 准 结 果 如 症 状 评 分 最 大 尿 流 率 和 年 龄 基 本 相 似 4.1.1 症 状 VA-COOP,ALFIN 和 PREDICT 研 究 显 示, 与 非 那 雄 胺 和 安 慰 剂 相 比, 联 合 治 疗 组 症 状 改 善 明 显, 但 与 α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 组 相 比 症 状 改 善 并 无 优 势 导 致 这 种 结 果 可 能 是 因 为 这 几 个 研 究 的 周 期 均 少 于 1 年 因 此,5α 还 原 酶 抑 制 剂 治 疗 1 年 后 的 效 果 可 能 未 得 到 体 现 MTOPS 研 究 在 治 疗 12 个 月 时 也 得 到 相 似 的 结 论, 但 在 此 之 后, 与 单 药 治 疗 组 相 比, 多 沙 唑 嗪 和 非 那 雄 胺 联 合 治 疗 组 有 统 计 学 差 异 MTOPS 研 究 在 治 疗 4.5 年 后, 联 合 治 疗 组 在 症 状 改 善 方 面 优 于 单 药 治 疗 组, 而 CombAT 研 究 在 治 疗 9 个 月 后 就 得 到 同 样 的 结 论 CombAT 研 究 在 治 疗 的 最 初 9 至 12 个 月, 坦 索 罗 辛 单 药 治 疗 组 的 症 状 改 善 优 于 度 他 雄 胺 组, 但 是 在 治 疗 12 个 月 后 这 种 优 势 就 不 再 明 显 在 治 疗 18 个 月 后, 度 他 雄 胺 组 的 症 状 改 善 要 优 于 坦 索 罗 辛 组 在 治 疗 3 个 月 时, 联 合 治 疗 组 的 症 状 改 善 要 显 著 优 于 度 他 雄 胺 组, 在 9 个 月 时 联 合 治 疗 组 优 于 坦 索 罗 辛 组 在 治 疗 4 年 后, 联 合 治 疗 组 的 症 状 评 分 下 降 6.3 分, 要 显 著 优 于

18 学 术 论 坛 Academic Forum 坦 索 罗 辛 组 (3.8 分 ) 和 度 他 雄 胺 组 (5.3 分 ) MTOPS 和 CombAT 研 究 结 果 不 同 的 原 因 在 于 纳 入 人 群 标 准 不 同 和 α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 相 比, 前 列 腺 体 积 越 大, 联 合 治 疗 的 效 果 就 越 好 51 4.1.2 客 观 指 标 治 疗 周 期 小 于 1 年 的 研 究 显 示, 与 5α 还 原 酶 抑 制 剂 单 药 治 疗 和 安 慰 剂 相 比, 联 合 治 疗 组 的 最 大 尿 流 率 显 著 改 善 然 而, 联 合 治 疗 组 与 α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 相 比 则 没 有 统 计 学 差 异 长 期 的 研 究 (MTOPS 和 CombAT) 显 示, 联 合 治 疗 组 的 最 大 尿 流 率 显 著 改 善, 为 2.4-3.7ml/s, 而 5α 还 原 酶 抑 制 剂 组 和 α 1 受 体 阻 滞 剂 组 分 别 改 善 2.0-2.2ml/s 和 0.7-2.5ml/s 安 慰 剂 组 的 最 大 尿 流 率 改 善 达 1.4ml/s 44,45 在 治 疗 4 年 后, 联 合 治 疗 组 和 5α 还 原 酶 抑 制 剂 组 在 缩 小 前 列 腺 体 积 方 面 效 果 相 当, 为 19-28%, 但 是 α 1 受 体 阻 滞 剂 组 的 前 列 腺 体 积 要 增 加 4.6-24% α 1 受 体 阻 滞 剂 组 的 前 列 腺 体 积 增 长 速 度 与 安 慰 剂 组 相 似, 可 以 认 为 是 前 列 腺 的 自 然 生 长 在 MTOPS 研 究 中, 临 床 进 展 的 定 义 为 AUA 症 状 评 分 增 加 4 分 或 以 上 急 性 尿 潴 留 的 出 现 肾 功 能 损 害 反 复 泌 尿 系 感 染 或 难 以 接 受 的 尿 失 禁 安 慰 剂 组 的 患 者 临 床 进 展 的 年 发 生 率 为 4.5% 在 所 有 临 床 进 展 的 情 况 中, 症 状 加 重 发 生 率 最 高, 为 78% 在 4 年 的 治 疗 期 间, 安 慰 剂 组 多 沙 唑 嗪 组 非 那 雄 胺 组 和 联 合 治 疗 组 的 临 床 进 展 发 生 率 分 别 为 17% 10% 10% 和 5% 在 降 低 急 性 尿 潴 留 和 / 或 需 要 外 科 干 预 的 风 险 方 面, 非 那 雄 胺 组 和 联 合 治 疗 组 基 本 相 当, 均 优 于 多 沙 唑 嗪 组 CombAT 研 究 也 得 到 同 样 的 结 果 和 度 他 雄 胺 组 相 比, 联 合 治 疗 组 的 相 对 风 险 下 降 率 (RRR) 为 65.8%, 没 有 显 著 性 差 异 在 治 疗 8 个 月 后, 这 种 效 果 得 以 体 现 44 当 治 疗 超 过 8 个 月 后, 在 增 加 最 大 尿 流 率 和 降 低 临 床 进 展 风 险 方 面, 联 合 治 疗 要 优 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 4.1.3 亚 组 分 析 CombAT 研 究 显 示, 只 有 在 前 列 腺 体 积 >42ml 的 患 者 中, 在 出 现 尿 潴 留 和 需 要 外 科 干 预 方 面, 联 合 治 疗 组 与 坦 索 罗 辛 组 的 相 对 风 险 下 降 率 才 有 统 计 学 意 义 在 前 列 腺 体 积 基 线 值 为 42-57.8ml 时, 两 者 的 相 对 风 险 下 降 率 为 69.3%, 而 在 基 线 值 >57.8ml 时, 则 为 72.6% 在 症 状 改 善 方 面, 联 合 治 疗 组 要 比 任 一 单 药 治 疗 组 有 效 这 种 优 势 与 前 列 腺 体 积 基 线 值 有 关 前 列 腺 体 积 越 大, 这 种 优 势 出 现 的 越 早 与 坦 索 罗 辛 相 比, 度 他 雄 胺 只 在 前 列 腺 体 积 >49ml 的 患 者 更 为 有 效 比 较 MTOPS 和 CombAT 研 究, CombAT 研 究 认 为 对 于 前 列 腺 体 积 >40ml 或 PSA>4ng/ ml 的 患 者 联 合 治 疗 比 单 药 治 疗 更 为 有 效 产 生 这 种 不 同 的 主 要 原 因 是, 只 有 CombAT 研 究 纳 入 的 患 者 前 列 腺 体 积 均 大 于 30ml(MTOPS 研 究 患 者 平 均 前 列 腺 体 积 36±20ml,CombAT 研 究 为 55±23ml) 总 之, 从 亚 组 分 析 的 结 果 提 示, 在 大 体 积 前 列 腺 (>30-40ml) 和 PSA>4ng/ml 的 患 者, 联 合 治 疗 的 长 期 效 果 更 好 联 合 治 疗 的 效 果 与 前 列 腺 体 积 线 性 相 关 4.1.4 耐 受 性 和 安 全 性 在 前 述 的 几 个 研 究 中, 联 合 治 疗 组 的 药 物 相 关 副 作 用 的 发 生 率 均 显 著 高 于 单 药 治 疗 组 α 1 受 体 阻 滞 剂 组 和 联 合 治 疗 组 的 α 1 受 体 阻 滞 剂 特 异 性 副 作 用 的 发 生 率 高 于 5α 还 原 酶 抑 制 剂 组 5α 还 原 酶 抑 制 剂 组 和 联 合 治 疗 组 的 抗 雄 副 作 用 的 发 生 率 高 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 组 联 合 治 疗 组 的 副 作 用 发 生 率 高 于 任 何 一 种 单 药 治 疗 组 两 种 药 物 的 副 作 用 只 是 简 单 的 叠 加, 并 不 存 在 协 同 作 用 各 治 疗 组 均 未 出 现 严 重 的 副 作 用, 停 药 率 基 本 相 同 (6-12.6%) 42,43,45 在 CombAT 研 究 最 初 的 2 年, 联 合 治 疗 组 坦 索 罗 辛 组 和 度 他 雄 胺 组 的 药 物 副 作 用 发 生 率 分 别 为 24% 16% 和 18% 然 而, 各 组 的 严 重 副 作 用 (<1%) 和 停 药 率 (<5%) 基 本 相 同 治 疗 4 年 后, 联 合 治 疗 组 坦 索 罗 辛 组 和 度 他 雄 胺 组 的 药 物 副 作 用 相 关 的 停 药 率 分 别 为 6% 4% 和 4% 联 合 治 疗 组 度 他 雄 胺 组 和 坦 索 罗 辛 组 的 性 功 能 障 碍 ( 比 如 性 欲 消 失 和 射 精 功 能 障 碍 ) 的 发 生 率 分 别 为 9% 7% 和 5% 逆 行 射 精 的 发 生 率 分 别 为 4% <1% 和 1%, 性 欲 减 退 的 发 生 率 分 别 为 4% 3% 和 2% 51 4.2 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 M 受 体 拮 抗 剂 近 些 年 有 一 些 关 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 M 受 体 拮 抗 剂 联 合 治 疗 的 研 究 其 中 大 多 数 为 α 1 受 体 阻 滞 剂 基 础 上 加 用 M 受 体 拮 抗 剂 的 研 究 52 只 有 Kaplan 等 进 行 了 一 个 前 瞻 性 研 究, 比 较 了 M 受 体 拮 抗 剂 和 安 慰 剂 α 1 受 体 阻 滞 剂 以 及 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 M 受 体 拮 抗 剂 联 合 治 疗, 即 TIMES 研 究 53 这 个 研 究 的 局 限 性 在 于 研 究 者 限 定 了 入 组 患 者 的 残 余 尿 (PVR) 上 限 值 和 最 大 尿 流 率 底 限 值 因 此, 结 论 认 为 M 受 体 拮 抗 剂 在 PVR<200ml 且 最 大 尿 流 率 >5ml/s 的 患 者 是 安 全 有 效 的 第 二 个 不 足 就 是 随 访 时 间 短,α 1 受 体 阻 滞 剂 和 M 受 体 拮 抗 剂 联 合 治 疗 的 患 者 随 访 时 间 短 于 4 个 月 ( 大 部 分 患 者 随 访 时 间 为 4-12 周 ) 52 因 此,α 1 受 体 阻 滞 剂 和 M 受 体 拮 抗 剂 长 期 联 合 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性 目 前 无 法 明 确 4.2.1 症 状 正 如 前 述 的 那 样,TIMES 研 究 是 目 前 唯 一 的 一 个 比 较 M 受 体 拮 抗 剂 和 安 慰 剂 α 1 受 体 阻 滞 剂 以 及 α 1 受 体

19 阻 滞 剂 和 M 受 体 拮 抗 剂 联 合 治 疗 的 前 瞻 性 研 究 患 者 随 机 接 受 安 慰 剂 (222 名 ) 托 特 罗 定 4mg(217 名 ) 坦 索 罗 辛 0.4mg(215 名 ) 托 特 罗 定 和 坦 索 罗 辛 (225 名 ), 共 12 周 53 入 组 标 准 为 40 岁 的 男 性 IPSS 12 分 QOL 3 分 中 重 度 膀 胱 症 状 困 扰 以 及 排 尿 日 记 提 示 尿 频 ( 8 次 / 天 ) 和 尿 急 ( 3 次 / 天 ) 随 访 12 周, 只 有 联 合 治 疗 组 症 状 评 分 和 QOL 显 著 改 善, 而 托 特 罗 定 单 药 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 比 较 没 有 显 著 差 异 而 且, 只 有 联 合 治 疗 组 IPSS 评 分 中 储 尿 期 症 状 显 著 改 善 治 疗 12 周 后, 坦 索 罗 辛 组 的 症 状 评 分 显 著 改 善, 但 QOL 无 改 善 53 在 PSA<1.3ng/ml 或 前 列 腺 体 积 <29ml 的 患 者, 托 特 罗 定 单 药 治 疗 能 显 著 改 善 储 尿 期 症 状 55,56 在 α 1 受 体 阻 滞 剂 治 疗 后 仍 有 尿 急 的 患 者,M 受 体 拮 抗 剂 可 以 作 为 添 加 治 疗 Chapple 等 对 650 名 患 者 进 行 了 同 样 的 治 疗 模 式, 患 者 随 机 分 组, 分 别 接 受 托 特 罗 定 4mg 和 安 慰 剂 对 照 治 疗 12 周 后, 对 于 合 并 膀 胱 过 度 活 动 症 (OAB) 的 患 者, 托 特 罗 定 治 疗 组 在 改 善 储 尿 期 症 状 和 症 状 困 扰 方 面 优 于 安 慰 剂 组 和 α 1 受 体 阻 滞 剂 组 此 项 研 究 没 有 评 估 PVR 和 最 大 尿 流 率 的 变 化 57 4.2.2 客 观 指 标 这 些 研 究 显 示 添 加 治 疗 并 不 能 改 善 最 大 尿 流 率, 但 是 可 以 显 著 改 善 尿 频 和 尿 急 TIMES 研 究 显 示, 只 有 在 前 列 腺 体 积 >29ml 的 患 者, 仅 有 联 合 治 疗 能 改 善 尿 频 在 前 列 腺 体 积 <29ml 的 患 者, 托 特 罗 定 单 药 治 疗 也 能 改 善 尿 频 治 疗 1 周 后, 尿 频 症 状 就 能 显 著 改 善 53 总 之, 联 合 治 疗 不 能 改 善 最 大 尿 流 率, 但 能 改 善 尿 频 和 尿 急 和 主 观 指 标 一 样, 在 前 列 腺 体 积 <30ml 的 患 者, M 受 体 拮 抗 剂 单 药 治 疗 与 联 合 治 疗 同 样 有 效 4.2.3 耐 受 性 和 安 全 性 所 有 研 究 中 最 常 见 的 副 作 用 为 口 干, 而 联 合 治 疗 时 α 1 受 体 阻 滞 剂 组 和 M 受 体 拮 抗 剂 的 副 作 用 均 可 出 现 在 大 部 分 研 究 中,PVR 有 所 增 加, 但 尿 潴 留 的 发 生 率 很 低 (0-2%) 然 而, 必 须 指 出 的 是 所 有 研 究 的 周 期 均 较 短, 而 且 在 随 机 入 组 时 排 除 了 合 并 BPO 的 患 者 52 因 此, 研 究 的 结 果 以 及 推 荐 意 见 只 能 适 用 于 临 床 进 展 风 险 相 似 的 患 者 Kaplan 等 最 近 对 222 名 合 并 LUTS 和 梗 阻 性 BPH (BPO 指 数 大 于 20) 的 患 者 进 行 研 究 将 患 者 随 机 分 为 坦 索 罗 辛 组 坦 索 罗 辛 和 索 利 那 新 联 合 治 疗 组 以 及 对 照 组, 共 治 疗 12 周 研 究 显 示, 联 合 治 疗 组 并 不 增 加 尿 潴 留 的 风 险 然 而, 合 并 BPO 的 患 者 长 期 联 合 治 疗 的 安 全 性 仍 有 待 做 进 一 步 研 究 59 5 其 他 药 物 和 联 合 治 疗 5.1 磷 酸 二 酯 酶 -5 抑 制 剂 (PDE-5i) 5.1.1 作 用 机 理 一 氧 化 氮 (NO) 是 通 过 NO 合 成 酶 将 L- 精 氨 酸 合 成 根 据 组 织 来 源 不 同, 已 发 现 的 途 径 分 为 神 经 细 胞 途 径 (nno 途 径 ), 内 皮 细 胞 途 径 (eno 途 径 ) 和 免 疫 细 胞 途 径 (ino 途 径 ) NO 合 成 后 弥 散 入 细 胞, 通 过 CGMP 酶 使 cgmp 水 平 升 高, 细 胞 内 Ca 2+ 下 降 和 收 缩 蛋 白 敏 感 下 降, 平 滑 肌 松 弛 磷 酸 二 酯 酶 (PDE) 可 以 促 进 CGMP 的 水 解 失 活 PDE-5 抑 制 剂 可 以 使 CGMP 浓 度 增 加 以 及 活 性 延 长, 降 低 了 逼 尿 肌 前 列 腺 和 尿 道 平 滑 肌 张 力 NO 可 能 是 通 过 抑 制 脊 髓 反 射 途 径 和 尿 道 前 列 腺 或 膀 胱 部 位 的 神 经 传 递 来 改 善 排 尿 61 到 目 前 为 止, 共 有 11 种 不 同 的 PDE 被 发 现, 其 中, 下 尿 路 中 最 主 要 的 为 PDE4 和 PDE5 62 目 前, 在 欧 洲 上 市 用 于 治 疗 勃 起 功 能 障 碍 (ED) 的 有 西 地 那 非 他 达 拉 非 和 伐 地 那 非 它 们 之 间 主 要 是 药 代 动 力 学 不 同 西 地 那 非 和 他 达 拉 非 也 用 于 治 疗 肺 动 脉 高 压 63-65 最 近, 他 达 拉 非 在 欧 洲 和 美 国 批 准 用 于 治 疗 合 并 LUTS 的 BPH 患 者 5.1.2 有 效 性 研 究 显 示 PDE-5 抑 制 剂 可 以 改 善 症 状 约 17-35% PDE-5 抑 制 剂 改 善 储 尿 期 和 排 尿 期 症 状 基 本 相 同 而 且, 在 多 数 研 究 中 PVR 没 有 变 化 66-68 Oelke 等 进 行 了 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 平 行 组 研 究 比 较 了 他 达 拉 非 和 坦 索 罗 辛 入 组 标 准 为 为 40 岁 的 男 性 IPSS 13 分 和 最 大 尿 流 率 4-15ml/s 172 名 患 者 接 受 安 慰 剂 治 疗,171 名 每 天 接 受 他 达 那 非 5mg, 168 名 每 天 接 受 坦 索 罗 辛 4mg, 共 治 疗 12 周 他 达 那 非 组 和 坦 索 罗 辛 组 在 症 状 改 善 方 面 相 似, 显 著 优 于 安 慰 剂 组 和 其 他 研 究 不 同, 与 安 慰 剂 组 相 比, 他 达 那 非 组 和 坦 索 罗 辛 组 的 显 著 改 善 最 大 尿 流 率 ( 分 别 为 2.4ml/s,p=0.009 和 2.2ml/s,p=0.014) 有 趣 的 是, 与 安 慰 剂 组 相 比, 他 达 那 非 组 显 著 改 善 QOL 和 治 疗 满 意 度, 而 坦 索 罗 辛 组 没 有 (p 值 分 别 为 <0.05 和 >0.1) 69 5.1.3 耐 受 性 和 安 全 性 PDE-5 抑 制 剂 的 副 作 用 有 头 痛 潮 红 眩 晕 消 化 不 良 鼻 腔 充 血 低 血 压 晕 厥 和 耳 鸣 ( 2%) 70 在 使 用 硝 酸 酯 类 药 物 或 开 放 钾 离 子 通 道 的 尼 可 地 尔 的 患 者 禁 止 使 用, 可 以 导 致 低 血 压 冠 状 动 脉 疾 病 的 患 者 出 现 心 肌 缺 血 或 者 脑 血 管 出 血 另 外, 在 服 用 多 沙 唑 嗪 或 特 拉 唑

20 学 术 论 坛 Academic Forum 嗪 的 患 者 也 不 建 议 使 用 7 在 采 用 单 药 治 疗 和 联 合 治 疗 (α 1 受 体 阻 滞 剂 和 PDE-5 抑 制 剂 ) 时, 应 予 以 注 意, 尤 其 是 在 一 些 老 年 患 者 更 易 出 现 这 些 不 良 反 应 Donatucci 等 评 价 了 每 日 他 达 拉 非 5mg 长 期 治 疗 BPH 患 者 的 LUTS 的 有 效 性 和 安 全 性 共 有 299 名 患 者 完 成 研 究 57.6% 的 患 者 出 现 了 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 (TEAEs) 轻 度 不 良 事 件 占 44%, 中 度 占 45% 治 疗 1 个 月 和 每 3 个 月 进 行 安 全 性 和 有 效 性 评 估 有 效 性 的 指 标 有 :IPSS 刺 激 症 状 评 分 和 梗 阻 症 状 评 分 QOL 以 及 BPH 影 响 指 数 研 究 结 束 时,IPSS 下 降 5.0±6.7 分 研 究 显 示 他 达 拉 非 治 疗 男 性 LUTS 患 者 是 安 全 有 效 的 70 5.1.4 联 合 治 疗 目 前 关 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 PDE-5 抑 制 剂 联 合 治 疗 的 研 究 只 有 一 些 小 规 模 的 临 床 初 步 研 究 与 单 药 治 疗 相 比,α 1 受 体 阻 滞 剂 和 西 地 那 非 或 他 达 那 非 联 合 治 疗 能 更 大 程 度 的 改 善 症 状 最 大 尿 流 率 和 PVR 但 是, 其 中 只 有 Bechara 的 研 究 显 示 联 合 治 疗 和 α 1 受 体 阻 滞 剂 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 这 是 交 叉 研 究, 共 有 30 名 合 并 LUTS( 不 一 定 合 并 ED) 的 BPH 患 者, 结 果 显 示 联 合 治 疗 组 症 状 改 善 优 于 α 1 受 体 阻 滞 剂 ( 分 别 下 降 9.2 分 和 6.7 分,p<0.05) 73 Gacci 等 对 上 述 的 研 究 进 行 Meta 分 析 74 共 有 278 名 患 者 接 受 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 PDE-5 抑 制 剂 联 合 治 疗 结 果 显 示, 与 α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 相 比, 联 合 治 疗 症 状 评 分 改 善 1.8 分, 勃 起 功 能 评 分 (IEFF) 改 善 3.6 分, 而 且 最 大 尿 流 率 增 加 1.5ml/s 最 近, 他 达 那 非 通 过 了 美 国 和 欧 洲 FDA 批 准, 可 以 用 于 LUTS/BPH 患 者 以 及 同 时 患 有 LUTS/BPH 和 ED 的 患 者, 剂 量 为 每 日 5mg 有 趣 的 是, 研 究 中 的 剂 量 要 大 于 每 日 5mg 由 于 所 有 联 合 治 疗 的 研 究 周 期 均 较 短 ( 随 访 6 至 12 周 ), 联 合 治 疗 对 疾 病 进 展 的 影 响 以 及 长 期 联 合 治 疗 的 有 效 性 尚 不 明 确, 所 以 将 来 还 有 待 一 些 前 瞻 性 随 机 安 慰 剂 对 照 的 研 究 联 合 治 疗 的 不 良 事 件 发 生 率 为 6.8%,α 1 受 体 阻 滞 剂 单 药 治 疗 的 不 良 事 件 为 5.1% 总 体 来 说 没 有 出 现 严 重 的 不 良 事 件,α 1 受 体 阻 滞 剂 和 PDE-5 抑 制 剂 联 合 治 疗 的 耐 受 性 良 好 目 前 有 一 些 临 床 研 究, 是 在 使 用 α 1 受 体 阻 滞 剂 治 疗 的 基 础 上, 针 对 ED 考 虑 到 安 全 性 从 而 间 断 服 用 PDE-5 抑 制 剂 这 些 研 究 的 结 果 均 表 明 α 1 受 体 阻 滞 剂 和 PDE-5 抑 制 剂 联 合 治 疗 是 安 全 的, 虽 然 有 一 些 轻 微 的 血 流 动 力 学 变 化, 但 并 不 会 出 现 临 床 症 状 75-79 断 方 法, 针 对 患 者 的 症 状 和 困 扰 来 进 行 选 择 治 疗 方 案 旨 在 改 善 症 状, 提 高 生 活 质 量 和 避 免 并 发 症 治 疗 方 案 和 随 访 计 划 应 予 以 明 确 由 于 患 者 的 症 状 和 疾 病 存 在 临 床 进 展 的 风 险, 目 前 出 现 多 种 药 物 用 于 治 疗 BPH 所 致 的 LUTS 大 量 的 研 究 表 明,α 1 受 体 阻 滞 剂 能 改 善 症 状 QOL 和 最 大 尿 流 率, 但 不 能 延 缓 BPH 的 临 床 进 展 因 此,α 1 受 体 阻 滞 剂 适 用 于 临 床 进 展 风 险 低 的 患 者 不 同 α 1 受 体 阻 滞 剂 的 有 效 性 相 似, 并 维 持 达 4 年 以 上 药 物 的 选 择 取 决 于 患 者 的 耐 受 性 和 心 血 管 风 险 以 及 药 物 间 的 相 互 作 用 5α 还 原 酶 抑 制 剂 可 以 改 善 大 体 积 前 列 腺 患 者 的 症 状 最 大 尿 流 率, 降 低 临 床 进 展 和 尿 潴 留 的 风 险 5α 还 原 酶 抑 制 剂 的 有 效 性 取 决 于 治 疗 时 间, 在 治 疗 12 个 月 后 效 果 最 好 度 他 雄 胺 和 非 那 雄 胺 的 有 效 性 相 似 5α 还 原 酶 抑 制 剂 治 疗 适 用 于 前 列 腺 体 积 增 大 有 进 展 风 险 的 患 者 与 单 药 治 疗 相 比, 只 有 在 大 体 积 前 列 腺 患 者,5α 还 原 酶 抑 制 剂 和 α 1 受 体 阻 滞 剂 联 合 治 疗 才 更 有 效 在 α 1 受 体 阻 滞 剂 治 疗 后 仍 有 储 尿 期 症 状 的 患 者, 研 究 显 示 M 受 体 拮 抗 剂 添 加 治 疗 有 效 在 M 受 体 拮 抗 剂 使 用 前, 需 要 先 评 估 患 者 的 PVR 对 5α 还 原 酶 抑 制 剂 和 M 受 体 拮 抗 剂 联 合 治 疗 合 并 OAB 的 BPH 患 者 的 研 究 较 少 只 有 一 项 开 放 研 究 评 估 了 托 特 罗 定 和 度 他 雄 胺 联 合 治 疗 80 因 此, 不 推 荐 M 受 体 拮 抗 剂 和 5α 还 原 酶 抑 制 剂 联 合 治 疗 最 近 有 一 篇 综 述 分 析 了 M 受 体 拮 抗 剂 治 疗 男 性 急 迫 性 尿 失 禁 81 尽 管 研 究 显 示 PDE-5 抑 制 剂 单 药 治 疗 可 以 改 善 症 状, 但 是 此 类 药 物 治 疗 BPH/LUTS 仍 需 要 进 一 步 阐 述 需 要 更 长 周 期 的 与 α 1 受 体 阻 滞 剂 比 较 和 大 样 本 调 查 研 究 来 评 估 他 达 拉 非 单 药 治 疗 BPH 患 者 的 LUTS 在 α 1 受 体 阻 滞 剂 治 疗 的 基 础 上,PDE-5 抑 制 剂 能 进 一 步 改 善 最 大 尿 流 率 他 达 那 非 可 以 用 于 合 并 ED 的 BPH 患 者 6 专 家 观 点 BPH 患 者 的 LUTS 治 疗 方 案 需 要 通 过 临 床 评 估 和 诊

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