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作 用 于 肾 上 腺 素 能 受 体 的 药 Drugs Affecting Adrenergic Receptor 1

肾 上 腺 素 能 药 物 作 用 于 传 出 神 经 系 统 神 经 系 统 胆 碱 能 药 物 肾 上 腺 素 能 药 物 外 周 神 经 系 统 中 枢 神 经 系 统 传 出 神 经 系 统 传 入 神 经 系 统 镇 静 催 眠 药 阿 片 类 镇 痛 药 神 经 退 行 性 疾 病 自 主 神 经 系 统 运 动 神 经 系 统 局 麻 药 交 感 神 经 系 统 副 交 感 神 经 系 统 2

传 出 神 经 系 统 3

肾 上 腺 素 受 体 的 天 然 配 基 : 去 甲 肾 上 腺 素 norepinephrine, NE, OR noradrenaline, NA 肾 上 腺 素 epinephrine, E, OR adrenaline, AD 肾 上 腺 素 能 药 物 adrenergic drugs 拟 肾 上 腺 素 药 adrenergic agents 抗 肾 上 腺 素 药 adrenergic antagonists 4

AD 和 NA 的 基 本 结 构 : 含 有 儿 茶 酚 catechol 结 构 儿 茶 酚 胺 catecholamines 肾 上 腺 素 能 受 体 生 理 功 能 : 调 节 血 压 心 率 心 力 调 节 胃 肠 运 动 和 支 气 管 平 滑 肌 张 力 5

肾 上 腺 素 受 体 的 分 类 分 布 和 效 应 肾 上 腺 素 受 体 α 受 体 β 受 体 受 体 亚 型 α1 α2 β1 β2 β3 主 要 分 布 心 脏 血 管 平 滑 肌 毛 发 平 滑 肌 血 管 平 滑 肌 突 触 前 膜 和 后 膜 心 脏 肾 脏 气 管 子 宫 脂 肪 组 织 激 动 后 主 要 效 应 选 择 性 激 动 剂 强 心 升 压 降 压 强 心 升 压 平 喘 舒 张 支 气 管 和 子 宫 肌 去 氧 AD 甲 氧 明 可 乐 定 ( 胍 类 ) 多 巴 酚 丁 胺 特 布 他 林 尼 定 类 特 罗 类 分 解 脂 肪 增 加 氧 耗 治 疗 糖 尿 病 和 肥 胖 非 选 择 性 激 动 剂 选 择 性 阻 断 剂 非 选 择 性 阻 断 剂 NA 间 羟 胺 ( 强 心 升 压 ) 异 丙 肾 上 腺 素 ( 强 心 升 压 ) AD DA( 多 巴 胺 ) 麻 黄 碱 PPA( 苯 丙 醇 胺 ) ( 强 心 升 压 平 喘 ) 哌 唑 嗪 ( 唑 嗪 类 ) 育 亨 宾 阿 替 洛 尔 美 托 洛 尔 倍 他 洛 尔 艾 司 洛 尔 - 妥 拉 唑 啉 酚 妥 拉 明 酚 卞 明 普 萘 洛 尔 噻 吗 洛 尔 索 他 洛 尔 - 拉 贝 洛 尔 卡 维 地 洛 6

儿 茶 酚 胺 类 递 质 的 生 物 合 成 途 径 7

儿 茶 酚 胺 类 递 质 的 代 谢 途 径 消 除 途 径 :1 由 突 触 前 膜 主 动 再 摄 取 转 入 囊 泡 储 存 2 经 COMT 和 / 或 MAO 代 谢 消 除 末 梢 内 降 解 突 触 间 隙 降 解 8

肾 上 腺 素 受 体 的 结 构 : G 蛋 白 偶 联 受 体 基 本 结 构 7 次 跨 膜 结 构 各 亚 基 氨 基 酸 残 基 数 目 不 同, 结 合 部 位 不 同 受 体 部 分 7TM 鸟 苷 酸 调 节 蛋 白 (G 蛋 白 ) 部 分 腺 苷 酸 环 化 酶 部 分 9

β 2 肾 上 腺 素 受 体 与 AD 结 合 的 模 型 图 Hydrogen bonding Hydrogen bonding Ionic bonding Hydrophobic interaction 10

β 2 肾 上 腺 素 受 体 与 AD 结 合 的 模 型 图 11

第 一 节 拟 肾 上 腺 素 药 物 Adrenergic Agents 拟 肾 上 腺 素 药 物 adrenergic agents 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 adrenergic agonists 拟 交 感 作 用 药 sympathomimetics 拟 交 感 胺 sympathomimetic amines 12

拟 肾 上 腺 素 药 物 的 分 类 直 接 作 用 药 能 直 接 与 肾 上 腺 素 受 体 结 合 发 挥 兴 奋 作 用 儿 茶 酚 胺 类, 如 异 丙 肾 上 腺 素 间 接 作 用 药 本 身 不 直 接 与 肾 上 腺 素 受 体 反 应, 但 能 促 进 释 放 递 质 非 儿 茶 酚 胺 类, 如 可 乐 定, 伪 麻 黄 碱 混 合 作 用 药 兼 具 直 接 和 间 接 作 用, 如 麻 黄 碱 一 非 选 择 性 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 本 节 内 容 二 选 择 性 α 受 体 激 动 剂 三 选 择 性 β 受 体 激 动 剂 四 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 的 构 效 关 系 13

一 非 选 择 性 肾 上 腺 素 受 体 激 动 药 non selective adrenergic agonists 肾 上 腺 素 Adrenaline R 化 学 名 : (R)- 4-[2-( 甲 氨 基 )-1- 羟 基 乙 基 ]-1,2- 苯 二 酚 水 中 微 溶, 制 成 盐 酸 盐 或 酒 石 酸 盐 注 射 液 生 理 作 用 : 抗 休 克 平 喘 强 心 等 14

在 中 性 或 碱 性 水 溶 液 中 不 稳 定 遇 碱 性 肠 液 能 分 解, 口 服 无 效 与 空 气 或 日 光 接 触 易 氧 化 15

加 热 水 溶 液 或 室 温 放 置 后 发 生 消 旋 而 降 低 效 用 酸 性 可 加 速 消 旋 HO HO H OH NHCH C 3 H + HO H 2 HO H + OH 2 + NHCH + C 3 H HOH.. Ä H 2 HO HO + H 2 O H C H 2 + NHCH 3 H -H + HO HO HO H NHCH C 3 H 2 16

合 成 方 法 : 氯 乙 酰 化 邻 苯 二 酚, 再 经 甲 胺 胺 化, 氢 化, 最 后 经 拆 分 制 得 17

盐 酸 多 巴 胺 Dopamine Hydrochloride 化 学 名 :4-(2- 氨 基 乙 基 )-1,2- 苯 二 酚 盐 酸 盐 露 置 空 气 中 及 遇 光 颜 色 渐 变 深 极 性 较 大, 不 易 透 过 BBB 生 理 作 用 : 主 要 为 外 周 作 用 兴 奋 α 和 β 受 体 轻 微 收 缩 外 周 血 管, 扩 张 肾 脏 肠 系 膜 及 冠 状 血 管, 为 选 择 性 血 管 扩 张 药 临 床 应 用 : 抗 休 克 强 心 18

盐 酸 (-)- 麻 黄 碱 Ephedrine hydrochloride R S 化 学 名 :(1R, 2S)-2- 甲 氨 基 -1- 苯 丙 烷 -1- 醇 盐 酸 盐 水 溶 液 稳 定, 不 易 被 空 气 日 光 热 破 坏 代 谢 和 排 泄 较 慢, 作 用 持 久 临 床 应 用 : 升 压, 平 喘, 过 敏 性 反 应 及 鼻 黏 膜 充 血 肿 胀 引 起 的 鼻 塞 等 的 治 疗 19

含 两 个 手 性 碳, 构 型 1R,2S, 赤 藓 糖 型 3 3 3 3 3 3 3 3 erethreo threo (1R,2S) (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R) 具 直 接 和 间 接 作 用 只 有 间 接 作 用 无 直 接 作 用, 中 枢 作 用 小 选 择 性 收 缩 上 呼 吸 道 毛 细 血 管, 减 轻 鼻 咽 部 充 血, 作 感 冒 药 配 方 伪 麻 黄 碱 Pseudo-ephedrine 20

制 备 方 法 : 从 麻 黄 中 提 取 药 品 管 理 : 为 第 二 类 精 神 药 品 生 产 流 通 和 剂 量 管 理 特 殊 N- 甲 基 苯 丙 胺 Methamphetamine 去 氧 麻 黄 碱, 冰 毒 3,4- 亚 甲 基 二 氧 基 甲 基 苯 丙 胺 MDMA, 摇 头 丸 麻 黄 碱 苯 丙 醇 胺 Phenylpropanolamine PPA, 去 甲 麻 黄 碱 21

二 选 择 性 α 受 体 激 动 剂 Selective α agonists 选 择 性 α 受 体 激 动 剂 选 择 性 α 1 受 体 激 动 剂 选 择 性 α 2 受 体 激 动 剂 缺 乏 选 择 性 的 α 1 α 2 受 体 激 动 剂 22

去 甲 肾 上 腺 素 Norepinephrine α1/a2 化 学 名 :R-4-[(2- 氨 基 -1- 羟 基 乙 基 -1,2- 苯 二 酚 药 理 作 用 : 内 源 性 活 性 物 质, 对 α 1 和 α 2 受 体 均 有 激 动 作 用, 收 缩 血 管 和 升 高 血 压 作 用 较 AD 强, 而 兴 奋 心 脏 扩 张 支 气 管 作 用 较 弱 临 床 应 用 : 各 种 原 因 引 起 的 周 围 循 环 衰 竭 23

间 羟 胺 Metaraminol α1/a2 兼 具 直 接 和 间 接 作 用, 作 用 于 α 和 β 受 体, 以 α 受 体 为 主 可 被 肾 上 腺 素 能 神 经 末 梢 摄 取, 进 入 囊 泡, 通 过 置 换 作 用 促 使 NA 释 放 较 强 的 收 缩 周 围 血 管 和 中 度 增 加 心 肌 收 缩 力 作 用 临 床 用 途 : 升 压 24

去 氧 肾 上 腺 素 Phenylephirine 苯 福 林 α1 选 择 性 作 用 于 α 1 受 体, 具 收 缩 血 管 升 压 作 用 不 含 儿 茶 酚 结 构, 不 被 儿 茶 酚 -O- 甲 基 转 移 酶 (COMT) 代 谢, 作 用 时 间 长 中 等 升 压 作 用, 不 增 加 心 输 出 量, 不 用 于 抗 休 克 可 兴 奋 虹 膜 瞳 孔 扩 大 肌 临 床 用 途 : 散 瞳 升 压 25

甲 氧 明 Methoxamine α1 选 择 性 作 用 于 α1 受 体, 具 收 缩 血 管 升 压 作 用 不 含 儿 茶 酚 结 构, 不 被 COMT 代 谢, 作 用 时 间 长, 可 口 服 中 等 升 压 作 用, 不 增 加 心 输 出 量, 不 用 于 抗 休 克 临 床 用 途 : 升 压 26

甲 基 多 巴 Methyldopa α2 β α 左 旋 多 巴 Levodopa 的 同 系 物 药 物 使 用 的 是 d l 体, 其 中 d 体 的 活 性 较 强,α2 受 体 活 性 是 l 体 的 23 倍,α1 受 体 活 性 是 l 的 2 倍. 中 枢 降 压 药 27

盐 酸 可 乐 定 Clonidine Hydrochloride 氯 压 定 α2 直 接 激 动 中 枢 突 触 后 α2 受 体, 降 压 有 亚 胺 型 和 氨 基 型 互 变 异 构 体, 主 要 以 亚 胺 型 形 式 存 在 优 势 构 象 式 为 苯 环 平 面 与 咪 唑 平 面 呈 74 角 胍 啶 28

与 NA 虽 结 构 不 同, 但 药 效 构 象 相 似 H N Cl Cl N H N H 0.128-0.136nm HO HO OH H NH 3 0.12-0.14nm 0.50-0.51nm 质 子 化 可 乐 定 0.51-0.52nm 质 子 化 去 甲 肾 上 腺 素 0.51 nm N + 0.13 nm 与 α2 受 体 作 用 的 空 间 特 征 2 点 作 用 29

Cl Cl N H N N H. HCl 质 子 化 可 乐 定 与 质 子 化 去 甲 肾 上 腺 素 的 优 势 构 象 重 叠 图

可 乐 定 的 构 效 关 系 : (1) 苯 环 上 以 邻 位 取 代 最 佳, 若 无 取 代 基 则 活 性 消 失 ; 邻 位 上 单 取 代 则 活 性 减 弱 (2) 分 子 中 的 氢 化 咪 唑 环 ( 咪 唑 啉 环 ) 以 含 氮 六 元 环 取 代, 则 活 性 消 失 (3) 将 分 子 中 连 接 链 中 的 亚 胺 基 以 次 甲 基 或 硫 原 子 代 替, 可 保 留 生 物 活 性 ; 延 长 连 接 链, 活 性 减 弱 或 消 失 31

与 可 乐 定 结 构 相 关 的 用 于 抗 高 血 压 的 α2 激 动 剂 胍 啶 类 似 物 : α2 利 美 尼 定 Rilmenidine 胍 那 苄 Guanabenz 胍 法 辛 Guanfacine 莫 索 尼 定 Moxonidine 胍 啶 32

三 选 择 性 β 受 体 激 动 剂 Selective β agonists 盐 酸 异 丙 肾 上 腺 素 Isoprenaline hydrocholride β1/β2 为 最 早 的 人 工 合 成 品, 用 其 盐 酸 盐 外 消 旋 体 能 兴 奋 β 1 和 β 2 受 体, 有 强 心 扩 张 外 周 血 管 和 松 弛 支 气 管 平 滑 肌 的 作 用, 有 加 快 心 率 副 作 用 但 产 生 心 悸 心 动 过 速 等 较 强 的 心 脏 兴 奋 副 作 用 平 喘 强 心 33

盐 酸 多 巴 酚 丁 胺 Dobutamine hydrochloride β1 化 学 名 :(±)4-{2-[[1- 甲 基 -3-(4- 羟 基 苯 基 ) 丙 基 ] 氨 基 ] 乙 基 }-1,2- 苯 二 酚 盐 酸 盐 为 选 择 性 兴 奋 心 脏 的 β 1 受 体 激 动 剂 有 正 性 肌 力 作 用, 增 加 心 肌 收 缩 力 和 心 搏 量, 而 不 影 响 动 脉 压 和 心 率 d 体 比 l 体 β 1 受 体 激 动 作 用 更 强, 而 d 体 又 有 α 1 受 体 阻 断 作 用 临 床 上 使 用 dl 体, 使 兴 奋 α 1 受 体 的 血 管 收 缩 副 作 用 与 兴 奋 β 受 体 的 血 管 舒 张 作 用 抵 消 临 床 用 途 : 治 疗 心 衰, 强 心 34

普 瑞 特 罗 Prenalterol β1 扎 莫 特 罗 Xamoterol β1 HO O N O O * N H HO NH OH O N H OH 选 择 性 β1 受 体 激 动 剂, 对 β2 无 明 显 作 用 兴 奋 心 肌, 正 性 肌 力 作 用 强, 对 心 率 影 响 不 明 显 临 床 用 途 : 急 慢 性 心 力 衰 竭 患 者 的 治 疗 选 择 性 作 用 于 β 1 受 体, 有 一 定 β2 受 体 激 动 作 用 临 床 用 途 : 用 于 伴 有 心 肌 梗 塞 的 心 力 衰 竭, 特 别 适 用 于 哮 喘 及 疲 劳 症 状 使 活 动 受 限 的 患 者 是 β1 受 体 阻 断 药, 但 具 有 β2 受 体 阻 断 药 的 基 本 结 构! 35

β2 β 2 受 体 激 动 剂 类 平 喘 药 terols 特 罗 类 对 儿 茶 酚 胺 结 构 进 行 改 造 得 到 选 择 性 β 2 受 体 激 动 剂 一 般 都 具 儿 茶 酚 胺 结 构 选 择 性 β 2 受 体 激 动 剂 作 用 : * 松 弛 支 气 管 平 滑 肌 * 扩 张 外 周 血 管 * 稳 定 平 滑 肌 细 胞 膜 * 抑 制 组 胺 慢 反 应 物 质 等 过 敏 性 介 质 的 释 放, 减 轻 由 此 引 起 的 支 气 管 痉 挛 和 呼 吸 道 黏 膜 充 血 对 呼 吸 道 的 作 用 全 面, 是 一 类 较 优 良 的 平 喘 药 36

硫 酸 沙 丁 胺 醇 Salbutamol Sulfate 舒 喘 灵 β2 HO OH * H N CH 3 CH 3. 1/2 H 2 SO 4 HO CH 3 选 择 性 激 动 支 气 管 平 滑 肌 β 2 受 体, 有 明 显 舒 张 作 用, 比 异 丙 肾 上 腺 素 强 10 倍 以 上 对 心 脏 β 1 受 体 激 动 作 用 较 弱, 仅 为 异 丙 肾 上 腺 素 的 1/7 临 床 用 途 : 治 疗 喘 息 型 支 气 管 炎 支 气 管 哮 喘 肺 气 肿 患 者 的 支 气 管 痉 挛 等. 比 较 : 盐 酸 多 巴 酚 丁 胺 选 择 性 心 脏 的 β1 受 体 激 动 剂 37

特 布 他 林 Terbutaline 博 利 康 尼 HO OH * H N CH 3 CH 3 CH 3. 1/2 H 2 SO 4 β2 OH 对 气 管 β 2 受 体 选 择 性 较 高, 扩 张 支 气 管 作 用 与 沙 丁 胺 醇 相 近 对 心 脏 的 作 用 仅 为 异 丙 肾 上 腺 素 的 1/100 对 子 宫 肌 层 的 β 2 受 体 有 兴 奋 作 用, 可 抑 制 子 宫 自 发 性 收 缩 临 床 用 途 : 治 疗 支 气 管 哮 喘 哮 喘 型 支 气 管 炎 和 支 气 管 痉 挛, 预 防 早 产 比 较 : HO OH * H N CH 3 CH 3. 1/2 H 2 SO 4 硫 酸 沙 丁 胺 醇 HO CH 3 选 择 性 激 动 支 气 管 平 滑 肌 β2 受 体 38

克 仑 特 罗 Clenbuterol 克 喘 素 β2 瘦 肉 精 β 2 受 体 选 择 性 比 沙 丁 胺 醇 更 强 临 床 用 途 : 治 疗 哮 喘 和 支 气 管 痉 挛 比 较 : 盐 酸 多 巴 酚 丁 胺 选 择 性 心 脏 的 β1 受 体 激 动 剂 硫 酸 沙 丁 胺 醇 选 择 性 激 动 支 气 管 平 滑 肌 β2 受 体 HO HO OH * H N CH 3 CH 3 CH 3. 1/2 H 2 SO 4 39

用 于 平 喘 的 β 2 受 体 激 动 剂 β1 受 体 激 动 剂 可 尔 特 罗 (Colterol) 克 伦 特 罗 (Clenbuterol) 马 布 特 罗 (Mabuterol) 妥 洛 特 罗 (Tulobuterol) 吡 布 特 罗 (Pirbuterol)) 非 诺 特 罗 (Fenoterol) 福 莫 特 罗 (Fomoterol) R β2 OH * H N R' 扎 莫 特 罗 β1 HO O N H OH 普 瑞 特 罗 β1 O NH N O 沙 美 特 罗 (Salmeterol) 丙 卡 特 罗 (Procaterol) terols 特 罗 类 40

β2 Agonists β1/β2 Agonists β1 Agonists 硫 酸 沙 丁 胺 醇 异 丙 肾 上 腺 素 多 巴 酚 丁 胺 扎 莫 特 罗 O N O HO NH HO 特 布 他 林 OH * H N CH 3 CH 3 O OH N H H 2 N OH CH 3 β 受 体 激 动 剂 的 结 构 比 较 克 仑 特 罗 普 瑞 特 罗 41

β3 受 体 激 动 剂 β3 Adrenoceptor agonist 新 发 现 的 β 亚 型 存 在 部 位 : 脂 肪 组 织 胆 囊 小 肠 和 膀 胱 药 理 活 性 : 促 进 脂 肪 代 谢, 降 低 血 糖, 激 动 剂 可 发 展 成 减 肥 和 抗 糖 尿 病 药 物 42

四 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 的 构 效 关 系 SAR of Adrenergic Receptor Agonists 1 基 本 结 构 为 羟 基 苯 乙 胺 β α 药 效 基 团 单 元 质 子 化 氨 基 离 子 键 侧 链 β- 羟 基 氢 键 苯 环 疏 水 键 苯 环 间 位 酚 羟 基 氢 键 43

2 苯 环 上 羟 基 有 利 于 肾 上 腺 素 作 用,3,4- 二 羟 基 化 合 物 活 性 大 于 含 一 个 羟 基 的 化 合 物 > 肾 上 腺 素 100 :1 麻 黄 碱 HO β α H N 44

3 β 碳 原 子 构 型 影 响 活 性 (R > S) β α AD 支 气 管 扩 张 作 用 ER R/S = 45 优 映 体 (eutomer) R 构 型 ; 劣 映 体 (distomer) S 构 型 对 映 体 活 性 比 (eudismic ratio, ER) 反 映 构 型 与 活 性 的 差 异 支 气 管 扩 张 作 用 ER R/S = 800 异 丙 肾 上 腺 素 45

4 侧 链 氨 基 上 烷 基 对 活 性 的 影 响 N- 取 代 基 愈 大, 对 β 受 体 选 择 性 也 愈 大, 而 对 α 受 体 的 亲 和 力 愈 小, 但 氨 基 上 必 须 保 留 一 个 氢 NA α 激 动 活 性 AD α+β 激 动 活 性 异 丙 肾 上 腺 素 β 激 动 活 性 沙 丁 醇 胺 β 2 激 动 活 性 46

5 儿 茶 酚 胺 α 烷 基 的 影 响 无 甲 基 有 利 于 β 2 受 体 的 支 气 管 扩 张 作 用, 但 较 大 烷 基 取 代 降 低 β 2 受 体 活 性 HO OH * H N CH 3 CH 3 H 2 N OH CH 3 麻 黄 碱 ( 平 喘 治 疗 鼻 塞 升 压 等 ) Terols 如 : 克 仑 特 罗 ( 平 喘 ) α+β 激 动 活 性 β 2 激 动 活 性 47

6. 引 入 α 烷 基 可 阻 碍 MAO 对 氨 基 的 氧 化 脱 氨 代 谢, 延 长 作 用 时 间 麻 黄 碱 α+β 激 动 活 性 甲 氧 明 α1 激 动 活 性 间 羟 胺 α 激 动 活 性 48

7 α- 或 β- 碳 原 子 可 被 杂 原 子 取 代 可 乐 定 利 美 尼 定 胍 那 苄 胍 法 辛 α- 碳 原 子 和 侧 链 氨 基 氮 原 子 可 构 成 杂 环 的 一 部 分 咪 唑 环 可 开 环 成 胍 基 可 乐 定 萘 甲 唑 林 利 美 尼 定 胍 法 辛 胍 那 苄 49

8 构 代 关 系 SMR 含 儿 茶 酚 胺 结 构 易 被 COMT 代 谢 破 坏, 作 用 时 间 短, 不 宜 口 服 ; 无 儿 茶 酚 胺 结 构 作 用 持 久, 口 服 有 效 > 作 用 时 间 : 麻 黄 碱 8 :1 肾 上 腺 素 N- 取 代 基 为 叔 丁 基 或 异 丙 基, 可 增 加 β 2 受 体 的 选 择 性, 还 能 抵 抗 MAO 的 氧 化 脱 氨 作 用, 延 长 作 用 时 间, 可 口 服 或 喷 雾 给 药 沙 丁 胺 醇 β2 50

儿 茶 酚 胺 的 苯 环 3,4-OH 为 硫 酸 激 酶 和 COMT 的 作 用 点, 被 取 代 或 换 成 其 他 芳 环, 使 药 物 不 易 被 代 谢, 作 用 时 间 延 长 沙 丁 胺 醇 克 伦 特 罗 51

N- 取 代 基 为 长 链 亲 脂 性 基 团 时, 脂 溶 性 和 作 用 时 间 增 加 沙 丁 胺 醇, logp = 0.66, 作 用 时 间 = 4 hr 沙 美 特 罗, logp = 3.88, 作 用 时 间 = 12 hr 52

HO NH 2 O 结 合 位 点 Asp 113 结 合 位 点 Ser 204/207 脱 离 结 合 位 点 HO OH OH TM5 β 2 受 体 OH OH TM5 β 2 受 体 NH 2 TM3 TM4 TM3 TM4 O 149~158 残 基 强 疏 水 键 结 合 再 次 结 合, 兴 奋 受 体 沙 美 特 罗, logp = 3.88, 作 用 时 间 = 12 hr 53

第 二 节 抗 肾 上 腺 素 药 Adrenergic Antagonists 抗 肾 上 腺 素 药 α 受 体 阻 断 剂 β 受 体 阻 断 剂 α 1 受 体 阻 断 药 α 2 受 体 阻 断 药 非 选 择 性 的 α 受 体 阻 断 药 α/β 受 体 阻 断 剂 54

一 α 受 体 阻 断 药 α Adrenergic Blockers ( 一 ) 非 选 择 性 α 受 体 阻 断 药 Non Selective α Adrenergic Blockers ( 一 般 α 受 体 阻 断 药 General α Blockers) 临 床 用 途 : 外 周 血 管 痉 挛 性 疾 病 的 治 疗 ; 防 止 高 血 压 危 象 有 增 加 心 输 出 量 副 作 用, 现 已 不 作 常 规 降 压 药 55

妥 拉 唑 林 Tolazoline 酚 妥 拉 明 Phenotolamine 咪 唑 啉 类 短 效 α 受 体 阻 断 药 的 代 表 药 物 含 组 胺 的 部 分 结 构, 有 组 胺 样 作 用 常 见 皮 肤 潮 红, 胃 酸 分 泌 增 加, 易 诱 发 溃 疡 病 等 不 良 反 应 56

盐 酸 酚 苄 明 Phenoxybenzamine Hydrochloride 最 早 的 代 表 性 β- 卤 代 烷 胺 类 长 效 α 受 体 阻 断 药 化 学 结 构 含 卤 代 烷 基, 与 α 受 体 的 亲 核 基 团 发 生 烷 基 化 反 应, 生 成 稳 定 的 共 价 键, 不 能 被 递 质 逆 转 易 与 其 它 酶 反 应, 故 毒 性 和 副 作 用 较 多 临 床 用 途 : 治 疗 前 列 腺 增 生 引 起 的 排 尿 困 难, 改 善 外 周 血 管 痉 挛 性 疾 病 受 体 亲 核 基 团 氨 基 为 :Nu 吖 丙 啶 鎓 离 子 为 E+ 57

( 二 ) 选 择 性 α 1 受 体 阻 断 药 主 要 用 作 降 压 药 选 择 性 阻 滞 突 触 后 α 1 受 体, 使 外 周 小 动 脉 扩 张, 外 周 阻 力 降 低, 使 血 压 下 降, 而 心 排 血 量 无 明 显 变 化, 并 较 少 引 起 心 动 过 速 的 副 作 用, 降 压 效 果 良 好 58

盐 酸 哌 唑 嗪 Prazosin Hydrochloride 脉 宁 平, 降 压 嗪 化 学 名 :1-(4- 氨 基 -6,7- 二 甲 氧 基 -2- 喹 唑 啉 基 )-4-(2- 呋 喃 甲 酰 ) 哌 嗪 盐 酸 盐 为 第 一 个 选 择 性 α 1 受 体 阻 断 剂 临 床 用 途 : 治 疗 各 种 病 因 引 起 的 高 血 压 和 充 血 性 心 力 衰 竭 59

其 他 唑 嗪 类 α 1 受 体 阻 断 药 : 哌 唑 嗪 Prazosin 特 拉 唑 嗪 Terazosin 多 沙 唑 嗪 Doxazosin 特 拉 唑 嗪 ( 降 压 灵 ) 较 哌 唑 嗪 亲 水 性 大, 高 度 选 择 性 抑 制 α 1 受 体, 舒 张 外 周 血 管 而 降 压, 还 可 松 驰 前 列 腺 平 滑 肌 毒 性 降 低, 半 衰 期 增 大, 长 效 用 于 治 疗 中 轻 度 高 血 压, 良 性 前 列 腺 肥 大 多 沙 唑 嗪 半 衰 期 更 长 60

非 喹 唑 啉 类 的 α1 受 体 阻 断 药 : 坦 洛 新 Tamsulosin 吲 哚 拉 明 Indoramin 用 于 治 疗 原 发 性 高 血 压 肾 性 高 血 压 等 症 61

( 三 ) 选 择 性 α2 受 体 阻 断 药 育 亨 宾 Yohimbine Pausinystlia yohimbe 树 皮 中 分 离 得 到 的 吲 哚 类 生 物 碱 对 α 2 受 体 的 选 择 性 大 于 α 1 受 体, 常 作 研 究 α 2 受 体 的 工 具 药, 也 用 于 治 疗 体 位 低 血 压 男 性 性 功 能 障 碍 等 62

二 β 受 体 阻 断 药 β Adrenergic Blockers 按 对 受 体 亚 型 的 亲 和 力 非 选 择 性 β 受 体 阻 断 剂, 一 般 β 受 体 阻 断 药, general β-blocker 同 时 阻 断 β 1 和 β 2 受 体 由 于 衰 竭 心 脏 β 2 受 体 比 例 较 大, 阻 断 两 个 亚 型 作 用 更 强, 用 于 治 疗 心 衰 可 引 起 阻 断 β 2 副 作 用, 如 支 气 管 痉 挛 和 糖 代 谢 紊 乱, 故 哮 喘 和 糖 尿 病 患 者 禁 用 选 择 性 β 1 受 体 阻 断 药,selective β 1 blocker 主 要 拮 抗 心 脏 β 1 受 体, 用 于 心 绞 痛 心 律 失 常 降 压 ; 对 气 管 和 糖 代 谢 影 响 较 少, 可 慎 用 于 哮 喘 和 糖 尿 病 患 者 选 择 性 β 2 受 体 阻 断 药,selective β 2 blocker 选 择 性 拮 抗 支 气 管 或 血 管 平 滑 肌 的 β 2 受 体, 对 心 脏 β 1 受 体 作 用 较 弱 无 临 床 药 物 主 要 用 于 治 疗 心 绞 痛 心 律 失 常 降 压 63

( 一 )β 受 体 阻 断 药 的 基 本 结 构 类 型 和 常 用 药 物 化 学 结 构 : 绝 大 多 数 含 β 受 体 激 动 药 NA 基 本 骨 架 苯 乙 醇 胺 类 phenylethanolamines n = 0 芳 氧 丙 醇 胺 类 aryloxypropanolamines n = 1 64

盐 酸 普 萘 洛 尔 Propranolol Hydrochloride 心 得 安 β1/β2 药 理 作 用 : 为 非 选 择 性 β 受 体 阻 断 药, 使 心 率 减 慢, 心 肌 收 缩 力 减 弱, 心 输 出 量 减 少, 心 肌 耗 氧 量 下 降, 降 低 心 肌 自 律 性, 降 低 血 压 临 床 用 途 : 预 防 心 绞 痛, 治 疗 心 率 失 常 主 要 缺 点 : 游 离 碱 亲 脂 性 强, 易 透 过 神 经 组 织, 产 生 中 枢 效 应 ; 有 较 强 的 抑 制 心 肌 收 缩 力 和 引 起 支 气 管 痉 挛 及 哮 喘 的 副 作 用 65

马 来 酸 噻 吗 洛 尔 Timolol Maleate β1/β2 化 学 名 :S-(-)-1-( 叔 丁 氨 基 )-3-[(4- 吗 啉 基 -1,2,5- 噻 二 唑 -3- 基 ) 氧 ]-2- 丙 醇 顺 丁 烯 二 酸 盐 强 效 非 选 择 性 β 受 体 阻 断 剂, 作 用 比 普 萘 洛 尔 强 8 倍 以 上, 无 内 源 性 拟 交 感 活 性 临 床 用 途 : 治 疗 心 绞 痛 和 高 血 压 还 能 减 少 眼 房 水 生 成 降 低 眼 内 压, 用 于 治 疗 青 光 眼 抗 高 血 压 活 性 ER S/R = 50~90 但 减 少 眼 液 生 成 作 用 ER S/R = 3 用 于 治 疗 青 光 眼 时, 使 用 R(+) 体, 虽 作 用 较 小, 但 无 β 阻 断 作 用, 且 不 缩 小 瞳 孔, 对 眼 无 刺 激 性 无 局 部 麻 醉 作 用 66

阿 替 洛 尔 Atenolol β1 化 学 名 :4-(3- 异 丙 氨 基 -2- 羟 基 丙 氧 基 ) 苯 乙 酰 胺 药 理 作 用 :β 1 受 体 选 择 性 很 好, 对 血 管 和 支 气 管 的 作 用 小, 可 使 心 脏 收 缩 力 减 弱, 心 率 减 慢, 无 内 源 性 拟 交 感 作 用 因 脂 溶 性 低,CNS 有 关 副 作 用 少 临 床 用 途 : 有 效 地 治 疗 心 绞 痛 高 血 压 和 心 律 失 常, 降 压 作 用 出 现 较 快, 作 用 持 久 67

美 托 洛 尔 Metoprolol 倍 他 洛 克 β1 化 学 名 :1-[4-(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 苯 氧 基 ]-3-(1- 甲 基 乙 基 氨 基 )-2- 丙 醇 具 有 4- 醚 取 代 芳 氧 丙 醇 胺 结 构, 为 选 择 性 β 1 受 体 阻 断 剂,β 1 /β 2 = 3 有 轻 度 局 部 麻 醉 作 用, 无 内 源 性 拟 交 感 活 性 临 床 用 途 : 治 疗 心 绞 痛 心 律 失 常 和 高 血 压 等 68

倍 他 洛 尔 Betaxolol β1 结 构 类 型 同 美 托 洛 尔, 选 择 性 β1 受 体 阻 断 剂,β1 受 体 阻 滞 作 用 为 普 萘 洛 尔 的 4 倍 能 显 著 降 低 血 压 和 减 慢 心 率 无 部 分 激 动 作 用 抑 制 心 肌 作 用 较 轻 脂 溶 性 较 大, 口 服 后 在 胃 肠 道 易 于 吸 收, 半 衰 期 较 长 69

盐 酸 艾 司 洛 尔 Esmolol hydrochloride β1 HCl 化 学 名 :(±)-3-{4-[2- 羟 基 -3-( 异 丙 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苯 基 } 丙 酸 甲 酯 盐 酸 盐 芳 香 环 侧 链 含 有 酯 基, 易 被 酯 酶 水 解, 血 浆 内 半 衰 期 约 为 10 分 钟, 为 超 短 作 用 的 β1 受 体 阻 断 剂 临 床 用 途 : 治 疗 室 上 性 快 速 心 律 失 常 不 稳 定 型 心 绞 痛 心 肌 梗 死 等 70

( 二 )β 受 体 阻 断 剂 的 构 效 关 系 1 取 代 基 结 构 要 求 较 宽 n = 0, 苯 乙 醇 胺 类 n = 1, 芳 氧 丙 醇 胺 类 Ar = 苯 萘 芳 杂 环 脂 杂 环 等 环 上 取 代 基 = 吸 电 子 或 斥 电 子 基 环 过 大 或 环 上 取 代 基 过 大, 活 性 下 降 芳 氧 丙 醇 胺 类 芳 环 上 2- 或 3- 取 代 基 活 性 最 佳,4- 位 最 差 ; 双 取 代 时 以 3,5- 二 取 代 最 好,2,6- 位 均 被 取 代 的 化 合 物 活 性 最 低 邻 位 单 取 代 烯 基 和 烯 氧 基 化 合 物 有 较 好 活 性 71

2 两 类 结 构 阻 断 剂 的 共 同 活 性 构 象 O OH H N OH H N O OH OH H N 芳 氧 丙 醇 胺 类 与 苯 乙 醇 胺 类 侧 链 长 度 不 同, 但 采 取 类 似 的 活 性 构 象, 两 者 侧 链 -OH 和 -NH 2 空 间 上 位 置 相 近 72

3 基 本 骨 架 与 阻 断 活 性 的 关 系 苯 乙 醇 胺 类 分 子 中 只 有 一 个 分 子 内 氢 键, 柔 性 较 大,N 原 子 与 芳 环 的 间 距 可 变, 因 此 与 β 受 体 结 合 程 度 差 芳 氧 丙 醇 胺 类 存 在 分 子 内 双 氢 键 结 构, 构 象 有 一 定 刚 性, 使 N 原 子 与 芳 环 的 间 距 符 合 与 β 受 体 结 合 的 空 间 要 求, 因 此 β 受 体 阻 断 作 用 比 苯 乙 醇 胺 类 强 H O H H H H O N Ar H R H H H Ar HH N O H H R H 芳 氧 丙 醇 胺 类 双 氢 键 构 象 苯 乙 醇 胺 类 单 氢 键 构 象 73

4 苯 乙 醇 结 构 侧 链 构 型 与 阻 断 活 性 的 关 系 HO HO OH OH OH H H N N O R R R R S H N R 激 动 剂 苯 乙 醇 胺 类 阻 断 剂 芳 氧 丙 醇 胺 类 阻 断 剂 阻 断 剂 侧 链 和 激 动 剂 侧 链 分 别 与 β 受 体 结 合 部 位 相 同, 立 体 选 择 性 一 致, 绝 对 构 型 一 致 R/S 命 名 与 基 团 优 先 顺 序 有 关 芳 氧 丙 醇 胺 类 阻 断 剂 的 优 映 体 为 S 型 激 动 剂 苯 环 部 分 大 多 为 儿 茶 酚 类 结 构, 而 阻 断 剂 则 大 多 带 有 较 大 取 代 基 74

5 芳 环 和 环 上 取 代 基 的 位 置 与 β1 受 体 选 择 性 的 关 系 芳 氧 丙 醇 胺 类 中 芳 环 为 萘 基 或 类 似 萘 的 结 构 对 β 1 和 β 2 受 体 选 择 性 较 低, 为 一 般 β 受 体 阻 断 剂 引 入 酰 胺 基 等 取 代 基, 虽 β 阻 断 作 用 减 少, 但 β 1 选 择 性 增 加 75

苯 环 4- 位 取 代 基 为 醚 结 构 时 对 β 1 受 体 有 较 高 特 异 性, 为 选 择 性 β 1 受 体 阻 断 剂 β1 Agonists 多 巴 酚 丁 胺 扎 莫 特 罗 O N O HO NH O OH N H 普 瑞 特 罗 76

6 脂 溶 性 与 心 脏 和 CNS 副 作 用 的 关 系 苯 环 上 引 入 极 性 的 甲 磺 酰 胺 基 或 乙 酰 胺 基 可 降 低 脂 溶 性, 避 免 产 生 抑 制 心 脏 和 CNS 副 作 用 77

7 侧 链 α- 位 取 代 基 对 阻 断 活 性 和 选 择 性 的 影 响 β 受 体 阻 断 剂 的 侧 链 α- 位 通 常 无 取 代 基 如 α- 位 被 烃 基 或 芳 基 取 代 阻 断 作 用 减 弱, 取 代 基 越 大, 减 弱 程 度 越 大 ; 但 α- 位 引 入 甲 基, 可 增 加 β 2 受 体 选 择 性 选 择 性 β 2 受 体 阻 断 剂 的 结 构 特 征 通 常 为 含 有 α- 甲 基 的 苯 乙 醇 胺 类 化 合 物, 并 且 苯 环 上 的 羟 基 一 般 被 其 他 基 团 取 代 78

8 侧 链 氨 基 上 取 代 基 对 阻 断 活 性 的 影 响 N 上 取 代 基 : - 叔 丁 基 > - 异 丙 基 > - 仲 丁 基,- 异 丁 基,- 仲 戊 基 > -H 烷 基 碳 链 更 长, 或 碳 原 子 小 于 3, 或 N,N- 双 取 代, 活 性 下 降 芳 基 或 金 刚 烷 类 基 团 取 代, 无 活 性 氮 原 子 季 铵 化, 活 性 很 低 79

9 药 物 亲 脂 性 大 小 与 代 谢 排 泄 的 关 系 亲 脂 性 大 的 药 物 主 要 在 肝 脏 清 除, 适 用 于 肾 衰 竭 病 人 脂 水 分 配 系 数 P: 20.40 0.89 亲 脂 性 小 的 药 物 则 主 要 在 肾 脏 清 除, 适 用 于 肝 损 害 病 人 脂 水 分 配 系 数 P 0.008 80

三 对 α 和 β 受 体 都 有 阻 断 作 用 的 药 物 Mixed α/β-adrenergic Blockers β 受 体 阻 断 后,α 受 体 收 缩 血 管 的 效 应 失 去 抗 衡 以 α 受 体 阻 断 剂 哌 唑 嗪 与 β 受 体 阻 断 剂 普 萘 洛 尔 合 用, 发 现 有 协 同 作 用 同 一 分 子 中 能 产 生 α 和 β 受 体 双 重 阻 断 作 用 的 药 物 为 药 物 设 计 的 新 思 路 将 β 受 体 阻 断 剂 分 子 中 氨 基 上 取 代 烷 基 改 成 芳 烷 基, 可 产 生 α 受 体 阻 断 作 用 81

拉 贝 洛 尔 Labetalol 柳 安 苄 心 定 第 一 个 具 α 1 β 1 和 β 2 阻 断 活 性 的 抗 高 血 压 药 物 阻 断 活 性 比 β/α= 1.5 含 两 个 手 性 碳 原 子 临 床 上 使 用 4 个 立 体 异 构 体 的 混 合 物 降 低 全 身 血 管 阻 力 产 生 降 压 作 用 临 床 用 途 : 治 疗 原 发 性 高 血 压 82

S,S 和 R,S 无 活 性 S,R α 1 受 体 阻 断 剂, 对 α 受 体 的 亲 和 力 比 酚 妥 拉 明 弱 1R, 1'R R,R 地 来 洛 尔,Dilevalol, 具 β 受 体 阻 断 活 性, 阻 断 活 性 约 为 α 受 体 阻 断 活 性 的 3 倍, 为 普 萘 洛 尔 的 1/2 ~ 1/3 曾 作 为 上 市 药 物, 但 因 肝 脏 毒 性 而 淘 汰 消 旋 的 拉 贝 洛 尔 无 肝 脏 毒 性 现 仍 以 外 消 旋 体 作 为 药 物 83

卡 维 地 洛 Carvedilol 非 选 择 性 β1 α1 受 体 阻 断 药 β1 受 体 活 性,ERS/R = 100 α1 的 阻 断 作 用 较 弱 临 床 使 用 外 消 旋 体, 用 于 治 疗 高 血 压 84

肾 上 腺 素 受 体 的 分 类 分 布 和 效 应 肾 上 腺 素 受 体 α 受 体 β 受 体 受 体 亚 型 α1 α2 β1 β2 β3 主 要 分 布 心 脏 血 管 平 滑 肌 毛 发 平 滑 肌 血 管 平 滑 肌 突 触 前 膜 和 后 膜 心 脏 肾 脏 气 管 子 宫 脂 肪 组 织 激 动 后 主 要 效 应 选 择 性 激 动 剂 强 心 升 压 降 压 强 心 升 压 平 喘 舒 张 支 气 管 和 子 宫 肌 去 氧 AD 甲 氧 明 可 乐 定 ( 胍 类 ) 多 巴 酚 丁 胺 特 布 他 林 尼 定 类 特 罗 类 分 解 脂 肪 增 加 氧 耗 治 疗 糖 尿 病 和 肥 胖 非 选 择 性 激 动 剂 选 择 性 阻 断 剂 非 选 择 性 阻 断 剂 NA 间 羟 胺 ( 强 心 升 压 ) 异 丙 肾 上 腺 素 ( 强 心 升 压 ) AD DA( 多 巴 胺 ) 麻 黄 碱 PPA( 苯 丙 醇 胺 ) ( 强 心 升 压 平 喘 ) 哌 唑 嗪 ( 唑 嗪 类 ) 育 亨 宾 阿 替 洛 尔 美 托 洛 尔 倍 他 洛 尔 艾 司 洛 尔 - 妥 拉 唑 啉 酚 妥 拉 明 酚 卞 明 普 萘 洛 尔 噻 吗 洛 尔 索 他 洛 尔 - 拉 贝 洛 尔 卡 维 地 洛 85

教 学 要 点 1. 熟 悉 作 用 于 肾 上 腺 素 能 受 体 药 的 结 构 类 型 和 作 用 机 理 2. 掌 握 肾 上 腺 素 麻 黄 碱 沙 丁 胺 醇 的 结 构 化 学 名 称 理 化 性 质 体 内 代 谢 及 用 途 3. 熟 悉 盐 酸 多 巴 胺 盐 酸 哌 唑 嗪 的 结 构 及 用 途 4. 了 解 作 用 于 肾 上 腺 素 能 受 体 药 的 构 效 关 系 86